SK9399A3 - Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors - Google Patents

Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors Download PDF

Info

Publication number
SK9399A3
SK9399A3 SK93-99A SK9399A SK9399A3 SK 9399 A3 SK9399 A3 SK 9399A3 SK 9399 A SK9399 A SK 9399A SK 9399 A3 SK9399 A3 SK 9399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
triazolo
phenyl
ylmethoxy
methyl
pyridazine
Prior art date
Application number
SK93-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Barff Broughton
William Robert Carling
Pineiro Jose Luis Castro
Alexander Richard Guiblin
Andrew Madin
Kevin William Moore
Michael Geoffrey Russel
Leslie Joseph Street
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9615645.0A external-priority patent/GB9615645D0/en
Priority claimed from GBGB9625397.6A external-priority patent/GB9625397D0/en
Priority claimed from GBGB9714420.8A external-priority patent/GB9714420D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of SK9399A3 publication Critical patent/SK9399A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Triazolopyridazínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných triazolopyridazinových derivátov, použiteľných na liečebné účely. Vynález sa tiež týka spôsobu výroby týchto látok a farmaceutického prostriedku s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Receptory pre hlavný nervový prenášač s inhibičným účinkom, kyselinu gama-aminomaslovú, GABA je možné rozdeliť na dve hlavné skupiny: 1) receptory GABAa, ktoré patria do skupiny iónových kanálov a 2) receptory GABAa, ktoré môžu patriť do skupiny receptorov, viazaných na bielkovinu G. Vzhľadom na to, že cDNA pre jednotlivé podjednotky receptora GABAa už boli klonované, rozrástol sa počet známych členov týchto receptorov u cicavcov až na 13, z toho ide o 6 alfapodjednotiek, 3 beta-podjednotky, 3 gama-podjednotky a 1 delta-podjednotku. Je možné, že existujú ešte iné podjednotky, od roku 1993 však nebola žiadna nová podjednotka nájdená.
Aj napriek tomu, že rozmanitosť génov pre receptory GABAa znamená veľký pokrok v porozumení tohto iónového kanála, je poznanie rozsahu rozmanitosti tohto podtypu stále ešte vo veľmi ranom štádiu. Bolo dokázané, že alfapodjednotka, beta-podjednotka a gama-podjednotka sú minimálnou požiadavkou na vytvorenie plne funkčného receptora GABAa pri jeho expresii po prechodnej transfekcii buniek príslušnou cDNA. Ako však už bolo uvedené, existuje aj deltapodjednotka, je však prítomná len v malom rozsahu.
Štúdie veľkosti receptora a jeho zviditeľnenie elektrónovým mikroskopom dovoľujú uzavrieť, že rovnako ako ostatné látky, patriace do skupiny iónových kanálov, existuje natívny receptor GABAa v pentamernej forme. Voľba najmenej jednej podjednotky alfa, beta a gama z možných 13 umožňuje existenciu viacej ako 10 000 kombinácií pentamerných podjednotiek. Okrem toho tento výpočet neberie
do úvahy ďalšie permutácie, ktoré by boli možné v prípade, že usporiadanie podjednotky okolo iónového kanála by nebolo viazané žiadnym obmedzením, bolo by teda 120 možných variant pre receptor, zložený z piatich rôznych podjednotiek.
Z existujúcich postupov receptorov je možné uviesť napríklad α1β2γ2 a α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, αδβδ a α4βδ. Podtypy s obsahom podjednotky alfal sú prítomné vo väčšine oblastí mozgu a tvorí zrejme viac ako 40 % všetkých receptorov GABAa u potkanov. Podtypy s obsahom podjednotiek alfa2 a alfa3 tvorí zrejme 25 a 17 % receptorov GABAa u potkanov. Podtypy s podjednotkou alfa5 sú exprimované prevažne z hipokampu a mozgovej kôre a tvoria zrejme približne 4 % receptorov GABAa u potkanov.
Charakteristickou vlastnosťou všetkých známych receptorov GABAa je prítomnosť celého radu modulačných miest, z ktorých jedným je väzbové miesto pre benzodiazepín BZ. Toto väzbové miesto je najexponovanejším miestom na receptore GABAa a je napríklad miestom, cez ktoré pôsobia protiúzkostné látky, ako diazepam a temazepam. Pred klonovaním skupiny génov pre receptory GABAa už bolo známe, že väzbové miesto pre benzodiazepíny je možné rozdeliť na dva podtypy, BZ1a BZ2, tento poznatok bol získaný na základe väzby rádioaktívnych látok. Potom bolo dokázané, že podtyp BZ1 je farmakologicky ekvivalentný receptoru GABAa s obsahom podjednotky alfal v kombinácii s podjednotkou beta a gama2. Ide o najčastejší podtyp receptorov GABAa a tvorí pravdepodobne takmer polovicu všetkých receptorov GABAa v mozgu.
Dvomi ďalšími veľkými skupinami sú podtypy α2βγ2 a <χ3βγ2/3, ktoré spoločne tvoria približne 35 % všetkých receptorov GABAa. Farmakologicky je táto kombinácia ekvivalentná podtypu BZ2, ako už bolo dokázané väzbou rádioaktívnych látok, hoci podtyp BZ2 môže taktiež zahrnovať niektoré zostavy s obsahom podtypu alfa5. Fyziologická úloha týchto podtypov bola až dosiaľ nejasná vzhľadom na to, že neboli k dispozícii dostatočne selektívne agonistické a antagonistické látky.
Teraz sa zdá byť pravdepodobné, že látky s BZ agonistickým účinkom na podjednotkách α1βγ2, α2βγ2 alebo α3βγ2 budú mať žiadúce protiúzkostné vlastnosti. Zlúčeniny, ktoré sú modulátormi na benzodiazepínovom väzbovom mieste receptora GABAa a pôsobia agonisticky sa označujú ako agonistické látky
receptora GABAa. Alfa 1-selektívna agonistická látka receptora GABA, alpidem a zolpidem sú hypnotické látky, takže je pravdepodobné, že aspoň určitý podiel sedatívneho účinku v prípade nových protiúzkostných látok, pôsobiacich v mieste pre väzbu BZ1 je sprostredkovaný cez receptory GABAa, obsahujúce podjednotku alfal. Na základe týchto poznatkov je pravdepodobné, že agonistické látky receptora GABAa, schopné sa účinnejšie viazať na podjednotku alfa2 a/alebo alfa3 ako na pojednotku alfal budú účinnejšie pri liečení úzkostných stavov a súčasne budú vyvolávať menšie množstvo sedatívnych účinkov. Taktiež látky, ktoré sú antagonistami alebo inverznými agonistami na podjednotke alfal by mohli byť použité na inhibíciu sedatívneho účinku alebo spánku, vyvolaných agonistami alfal.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívne väzbové látky pre receptory GABAa a je preto možné ich použiť na liečenie a/alebo na prevenciu rôznych porúch centrálneho nervového systému. Takýmito poruchami sú úzkostné poruchy, ako panické poruchy s alebo bez agorafóbie, agorafóbie bez panickej poruchy, fóbie, týkajúce sa zvierat a ďalšie fóbie, vrátane sociálnych, obsesných a nutkavých porúch, stresu, vrátane poúrazového a akútneho stresu a generalizované alebo podávaním niektorých látok vyvolané úzkostné poruchy, neurózy, kŕčové stavy, migréna, depresívne a bipolárne poruchy ako depresívne poruchy s jedinou epizódou alebo s návratnými epizódami, manické poruchy I a II a cykloidné poruchy.
V DE 2 741 763 a v US patentových spisoch č. 4 260 755, 4 260 756 a 4 654 343 sa opisujú rôzne skupiny 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínové deriváty, o ktorých sa uvádza, že je možné ich použiť ako protiúzkostné látky. Tieto zlúčeniny majú v polohe 6 triazolopyridazínového kruhového systému fenyl. Okrem toho obsahujú látky, opísané v US 4 260 756 heteroarylovú skupinu v polohe 6 alebo 8. Žiadny z uvedených patentových spisov však neopisuje 1,2,4-triazolo[4,4-b]pyridazínové deriváty, v ktorých by substituent v polohe 6 bol viazaný cez priamo viazaný atóm kyslíka.
Európske patentové spisy č. 85 840 a 134 946 opisujú príbuzné skupiny
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínových derivátov, o ktorých sa uvádza, že majú protiúzkostný účinok. V žiadnom z uvedených patentových spisov sa však nenavrhuje nahradiť benzénový kruh triazoloftalazínového kruhového systému akoukoľvek inou skupinou.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka skupiny triazolpyridazínových derivátov, ktoré majú žiadúce väzbové vlastnosti na rôznych podtypoch receptorov GABAa. Zlúčeniny podľa vynálezy majú dobrú afinitu pre podjednotky alfa2 a/alebo alfa3 ľudského receptora GABAa. Môžu sa tiež oveľa účinnejšie viazať na podjednotku alfa2 a/alebo alfa3 ako na podjednotku alfal. Uvedené látky majú tiež selektívnu účinnosť pre podjednotky alfa2 a/alebo alfa3 v porovnaní s podjednotkou alfal.
Nové deriváty podľa vynálezu sú schopné sa viazať na podtypy receptorov GABAa s väzbovou afinitou K, pre podjednotku alfa2 a/alebo alfa3 pri meraní ďalej uvedeným spôsobom zvyčajne 100 nM alebo menej, typicky 50 nM alebo menej a ideálne 10 nM alebo menej. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda mať najmenej dvojnásobnú, zvyčajne najmenej päťnásobnú a výhodne najmenej desaťnásobnú selektívnu afinitu pre podjednotku alfa2 a/alebo alfa3 relatívne k podjednotke alfal. Avšak tie látky, ktoré nie sú selektívne, na základe svojej väzbovej afinity pre podjednotku alfa2 a/alebo alfa3 relatívne k podjednotke alfal sú tiež zahrnuté do rozsahu vynálezu. Tieto látky stále ešte môžu mať funkčnú selektivitu a tým aj väčšiu selektívnu účinnosť na podjednotkách alfa2 a/alebo alfa3 v porovnaní s podjednotkou alfal.
Podstatu vynálezu tvoria triazolopyridazínové deriváty všeobecného vzorca I
N-N
(D
kde
Y znamená vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenyl so 4 až 7 atómami uhlíka, aryl, heterocykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroaryl alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované alebo
Y a Z môžu tvoriť spolu so susednými atómami uhlíka, na ktorý sú viazané kruh zo skupiny cykloalkenyl s 5 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkenyl so 6 až 10 atómami uhlíka, tetrahydropyridinyl, pyridinyl a fenyl, pričom ktorýkoľvek z týchto kruhov môže byť kondenzovaný s benzénovým kruhom a/alebo substituovaný,
R1 znamená cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, fenyl, furyl, tienyl alebo pyridinyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je pripadne substituovaná a
R2 znamená kyanoalkyl, hydroxyalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, propargyl, heterocykloalkylkarbonyl s 3 až 7 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkyl alebo heteroarylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je pripadne substituovaná, za predpokladu, že v prípade, že Y a Z tvoria spolu s 2 atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, fenylový kruh, prípadne substituovaný, potom R2 má význam, odlišný od hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako aj soli a prekurzory týchto zlúčenín.
Okrem toho sa vynález týka aj derivátov všeobecného vzorca I, ich solí alebo ich prekurzorov, v ktorých
Y znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, aryl, heterocykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heteroaryl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná, alebo
Y a Z tvoria spoločne s dvoma susednými atómami uhlíka, na ktoré sú viazané kruh zo skupiny cykloalkenyl s 5 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkenyl so 6 až 10 atómami uhlíka, tetrahydropyridinyl, pyridinyl a fenyl, pričom ktorýkoľvek z týchto kruhov je prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom a/alebo substituovaný a
R1 a R2 majú vyššie uvedený význam,
za predpokladu, že v prípade, že Y a Z tvoria spoločne s dvoma susednými atómami uhlíka, na ktorý sú viazané fenylový kruh, prípadne substituovaný, potom R2 má význam, odlišný od hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Vynález sa týka aj derivátov všeobecného vzorca I alebo ich solí alebo prekurzorov, v ktorých
Y znamená vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, aryl, heterocykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heteroaryl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná, alebo
Y a Z tvoria spolu s dvoma susednými atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, kruh zo skupiny cykloalkenyl s 5 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkenyl so 6 až 10 atómami uhlíka, tetrahydropyridinyl, pyridinyl a fenyl, pričom ktorýkoľvek z týchto kruhov je prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom a prípadne je substituovaný,
R1 má vyššie uvedený význam a
R2 znamená hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka valkylovej časti, heterocykloalkylkarbonylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkyl alebo heteroarylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná, za predpokladu, že v prípade, že Y a Z tvoria spolu s dvoma susednými atómami uhlíka, na ktorý sú viazané, fenylový kruh, prípadne substituovaný, potom R2 má význam odlišný od hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Vynález sa ďalej týka aj derivátov všeobecného vzorca I alebo ich solí alebo ich prekurzorov, v ktorých
Y znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, aryl, heterocykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heteroaryl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná, alebo
Y a Z tvoria spolu s dvoma susednými atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, kruh zo skupiny cykloalkenyl s 5 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkenyl so 6 až 10 atómami uhlíka, tetrahydropyridinyl alebo pyridinyl, pričom ktorýkoľvek z týchto kruhov je prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom a/alebo substituovaný,
R1 má vyššie uvedený význam a
R2 znamená hydroxyalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami v alkylovej časti, heterocykloalkylkarbonylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkyl alebo heteroarylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná.
V prípade, že Y a Z tvoria s dvoma susednými atómami uhlíka kruh, obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I príslušný cykloalkenylový, bicykloalkenylový, tetrahydropyridinylový, pyridinylový alebo fenylový kruh, kondenzovaný so stredovým triazolopyridazínovým kruhovým systémom, tak ako je znázornené vo všeobecnom vzorci I.
V prípade, že Y a Z tvoria s 2 susednými atómami uhlíka cykloalkenylový kruh s 5 až 9 atómami uhlíka, môže ísť o cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl alebo cyklononenyl, výhodne cyklohexenyl alebo cyklopentenyl,
V prípade, že Y a Z tvoria s 2 susednými atómami uhlíka bicykloalkenylový kruh so 6 až 10 atómami uhlíka, môže ísť o bicyklo[2.1.1]hex-2-enyl, bicyklo[2.2.1 ]hept-2-enyl, bicyklo[2.2.2]okt-2-enyl, bicyklo[3.2.2]non-6-enyl alebo bicyklo[3.3.2]dek-9-enyl, vhodným významom je bicyklo[2.2.1]-hept-2-enyl, bicyklo[2.2.2]okt-2enyl alebo bicyklo[3.2.2]non-6-enyl, výhodným významom je bicyklo[2.2.2]okt-2 enyl.
V prípade, že Y a Z tvoria s 2 susednými atómami uhlíka kruh, môže byť tento kruh kondenzovaný s benzénovým kruhom. Môže ísť napríklad o cyklohexenyl, kondenzovaný s benzénovým kruhom, takže výslednou skupinou je dihydronaftyl.
Skupiny Y, Z, R1 a R2 môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované jedným alebo väčším počtom, výhodne jedným alebo dvoma substituentami. Zvyčajne budú uvedené skupiny nesubstituované alebo monosubstituované. Ako príklady prípadných substituentov na týchto skupinách je
-8možné uviesť alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl, pyridylakyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu, helogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, kyanoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, hydroxymetyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, N-alkylpiperidinyl, pyrolidinylalkyl, piperazinylalkyl, morfolinylakyl, dialkylmorfolinylalkyl a imidazolylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach. Ako vhodné substituenty je možné uviesť alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl, pyridylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, kyanoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, hydroxymetyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, morfolinylalkyl a imidazolylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti. Výhodnými substituentami sú alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxyskupina, hydroxymetyl, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylalkoxyskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
Pojem „alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka“ zahrnuje metyl, etyl, propyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, butyl, pentyl a hexyl. Špecificky môže ísť o metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, terc-butyl a 1,1-dimetylpropyl. Odvodené pojmy, ako „alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ majú podobný význam.
Typickými cykloalkylovými skupinami s 3 až 7 atómami uhlíka sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Pojem „cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti“ zahrnuje cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl a cyklohexylmetyl.
Typickými cykloalkenylovými skupinami so 4 až 7 atómami uhlíka sú cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl.
Typickými arylovými skupinami sú fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
Pojem „arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti zahrnuje benzyl, fenyletyl, fenylpropyl a naftylmetyl.
Vhodnými heterocykloalkylovými skupinami môžu byť azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl s tiomorfolinyl.
Vhodnými heteroarylovými skupinami môžu byť pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benzotienyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzoimidazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl a tetrazolyl.
Pod pojmom „heteroarylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti“ sa rozumie furylmetyl, fýryletyl, tienylmetyl, tienyletyl, pyrazolylmetyl, oxazolylmetyl, oxazolyletyl, izoxazolylmetyl, tiazolylmetyl, tiazolyletyl, imidazolylmetyl, imidazolyletyl, benzimidazolylmetyl, oxadiazolyletyl, triazolylmetyl, triazolyletyl, tetrazolylmetyl, tetrazolyletyl, pyridinylmetyl, pyridinyletyl, pyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl.
Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najmä fluóru alebo chlóru.
Na použitie v lekárstve budú vhodné farmaceutický prijaterné soli derivátov všeobecného vzorca I. Ďalšie soli však môžu byť vhodné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu alebo na prípravu ich farmaceutický prijateľných solí. Farmaceutický prijateľné soli derivátov podľa vynálezu pritom zahrnujú adičné soli s kyselinami, ktoré je možné pripraviť napríklad zmiešaním roztoku derivátu podľa vynálezu s roztokom farmaceutický prijateľnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, sírovej, metánsulfónovej, fumarovej, maleínovej, jantárovej, octovej, benzoovej, šťavelovej, citrónovej, vinnej, uhličitej alebo fosforečnej. Okrem toho v prípade, že deriváty podľa vynálezu obsahujú kyslú skupinu, môžu farmaceutický prijateľné soli týchto látok zahrnovať soli s alkalickými kovmi, napríklad soli sodné alebo draselné, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad soli vápenaté alebo horečnaté a soli, vytvorené s vhodnými organickými skupinami, napríklad kvartérne amóniové soli.
Vynález zahrnuje aj prekurzory derivátov všeobecného vzorca I. Všeobecne je možné uviesť, že takéto prekurzory budú funkčné deriváty zlúčenín všeobecného
vzorca I, ktoré je možné in vivo ľahko premeniť na požadovaný derivát všeobecného vzorca I. Bežné postupy na výber a prípravu vhodných prekurzorových derivátov je možné nájsť napríklad v publikácii Design of Prodrugs, ed. H.
Bundgaard, Elsevier, 1985.
V prípade, že deriváty podľa vynálezu obsahujú aspoň jeden stred asymetrie, môžu existovať vo forme enantiomérov. V prípade, že tieto látky obsahujú dva alebo väčší počet stredov asymetrie, môžu okrem toho existovať ako diastereoizoméry. Je zrejmé, že všetky takéto prekurzory a ich zmesi v akomkoľvek pomere patria do rozsahu vynálezu.
Vhodným významom pre Y je atóm vodíka alebo metyl, najmä atóm vodíka.
Ako príklady vhodných významov substituenta Z je možné uviesť metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, 1,1-dimetylpropyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, metylcyklobutyl, cyklopentyl, metylcyklopentyl, cyklohexyl, cyklobutenyl, fenyl, pyrolidinyl, metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyridinyl, furyl, tienyl, chlórtienyl a dietylaminoskupina. Ako príklad týchto substituentov je možné uviesť metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, metylcyklobutyl, cyklopentyl, metylcyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, pyrolidinyl, metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyridinyl, furyl, tienyl a chlórtienyl. Typickými význammi pre symbol Z môžu byť metyl, etyl, fenyl, piperidinyl, pyridinyl a tienyl.
Podľa špecifického uskutočnenia môže substituent Z znamenať cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metyl. Výhodným významom je cyklobutyl.
V prípade, že Y a Z tvoria spolu s dvoma susednými atómami uhlíka, na ktorý sú viazané kruh, môžu zlúčeniny, ktoré majú tento význam uvedený v substituente, byť vyjadrené nasledujúcimi zlúčeninami so štruktúrou vzorca IA až IL, najmä IA až IK
(IA)
(IC)
kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam,
R3 znamená atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka valkylovej časti, atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxymetyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
R4 znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka.
Vhodným významom pre R3 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka alebo metyl.
Vhodným významom pre symbol R4 je atóm vodíka alebo metylový zvyšok.
Výhodné triazolopyridazínové deriváty podľa vynálezu zahrnujú tiež zlúčeniny, vyjadrené vyššie uvedeným vzorcom IE.
Ako príklady prípadných substituentov na skupine R1 je možné uviesť metyl, atóm fluóru a metoxyskupinu.
Reprezentačnými hodnotami pre R1 môžu byť cyklopropyl, fenyl, metylfenyl, fluórfenyl, difluórfenyl, metoxyfenyl, furyl, tienyl, metyltienyl a pyridinyl. Špecifickými príkladmi týchto skupín môžu byť cyklopropyl, fenyl, metylfenyl, fluórfenyl,
metoxyfenyl a pyridinyl. Výhodne môže R1 znamenať nesubstituovaný alebo monosubstituovaný fenyl a najmä fenyl.
Vhodným významom pre symbol R2 v derivátoch podľa vynálezu je napríkald kyanometyl, hydroxybutyl, cyklohexylmetyl, propargyl, pyrolidinylkarbonylmetyl, benzyl, pyrazolylmetyl, izoxazolylmetyl, tiazolylmetyl, tiazolyletyl, imidazolylmetyl, benzimidazolylmetyl, oxadiazolylmetyl, triazolylmetyl, tetrazolylmetyl, pyridinylmetyl, pyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je pripadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov. Typickými hodnotami pre symbol R2 sú hydroxybutyl, cyklohexylmetyl, imidazolylmetyl, triazolylmetyl, pyridinylmetyl, pyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne ďalej substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov.
Ako príklady prípadných substituentov na skupine R2 je možné uviesť alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylakyl, pyridylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, kyanoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkyl, diaalkylaminoalkyl, dialkylamino-karbonylalkyl, N-alkylpiperidinyl, pyrolidinylalkyl, piperazinylalkyl, morfolinylalkyl a dialkylmorfolinylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti. Ako príklad týchto substituentov je možné uviesť alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl, pyridylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, halogénalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, kyanoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl a morfolinylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti. Typické substituenty zahrnujú alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylakyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxymetyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a cykloalkoxyskupinu vo vyššie uvedenom význame.
Ako špecifické príklady určitých skupín vo význame R2 je možné uviesť metyl, etyl, n-propyl, benzyl, pyridinylmetyl, atóm chlóru, chlórmetyl, kyanoskupinu, kyanometyl, hydroxymetyl, etoxyskupinu, cyklopropylmetoxyskupinu, dimetylaminometyl, aminoetyl, dimetylaminoetyl, dimetylaminikarbonylmetyl, N-metylpiperidinyl, pyrolidinyletyl, piperazinyletyl, morfolinylmetyl a dimetylmorfolinylmetyl.
Špecifickými príkladmi určitých významov jednotlivých skupín symbolu R2 môžu byť metyl, etyl, n-propyl, benzyl, pyridinylmetyl, atóm chlóru, chlórmetyl, kyanoskupina, kyanometyl, hydroxymetyl, etoxyskupina, cyklopropyletoxyskupina, dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dimetylaminokarbonyl a morfolinylmetyl.
Reprezentačnými príkladmi významu R2 môžu byť kyanometyl, hydroxymetyl, hydroxybutyl, cyklohexylmetyl, propargyl, dimetylaminometylpropargyl, dimetylmorfolinylmetylpropargyl, pyrolidinylkarbonylmetyl, kyanobenzyl, hydroxymetylbenzyl, pyrazolylmetyl, dimetylpyrazolylmetyl, metylizoxazolylmetyl, tiazolylmetyl, metyltiazolylmetyl, etyltiazolylmetyl, metyltiazolylmetyl, imidazolylmetyl, metylimidazolylmetyl, etylimidazolylmetyl, benzylimidazolylmetyl, benzimidazolylmetyl, metyloxadiazolylmetyl, triazolylmetyl, metyltriazolylmetyl, propyltriazolylmetyl, benzyltriazolylmetyl, pyridinylmetyltriazolylmetyl, kyanometyltriazolylmetyl, dimetylaminoetyltriazolylmetyl, aminoetyltriazolylmetyl, dimetylaminometyltriazolylmetyl, dimetylaminokarbonylmetyltriazolylmetyl, N-metylpiperidinyltriazolylmetyl, pyrolidinyletyltriazolylmetyl, piperazinyletyltriazolylmetyl, morfolinyletyltriazolylmetyl, metyltetrazolylmetyl, pyridinylmetyl, metylpyridinylmetyl, dimetylpyridinylmetyl, etoxypyridinylmetyl, cyklopropylmetoxypyridinylmetyl, pyridazinylmetyl, chlórpyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl.
Ilustračnými význammi R2 môžu byť kyanometyl, hydroxybutyl, hydroxymetylcyklohexylmetyl, propargyl, dimetylaminometylpropargyl, hydroxy-metylbenzyl, pyrazolylmetyl, dimetylpyrazolylmetyl, metylizoxazolylmetyl, tiazolylmetyl, metyltiazolylmetyl, etyltiazolylmetyl, metyltiazolyletyl, imidazolylmetyl, metyl-imidazolylmetyl, etylimidazolylmetyl, benzylimidazolylmetyl, benzimidazolylmetyl, metyloxadiazolylmetyl, triazolylmetyl, metyltriazolylmetyl, propyltriazolylmetyl, benzyltriazolylmetyl, pyridinylmetyltriazolylmetyl, kyanometyltriazolylmetyl, dimetylaminometyltriazolylmetyl, dimetylaminoetyltriazolylmetyl, dimetylaminokarbonylmetyl
triazolylmetyl, morfolinyletyltriazolylmetyl, metyltetrazolylmetyl, pyridinylmetyl, metylpyridinylmetyl, dimetylpyridinylmetyl, etoxypyridinylmetyl, cyklopropylmetoxypyridinylmetyl, pyridazinylmetyl, chlórpyridazinylmetyl, pyrinidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinyl-metyl a chinoxalinylmetyl.
Vhodnými význammi pre R2 môžu byť hydroxybutyl, hydroxymetylcyklohexylmetyl, pyrolidinylkarbonylmetyl, kyanobenzyl, hydroxymetylbenzyl, pyrazolylmetyl, dimetylpyrazolylmetyl, tiazolylmetyl, metyltiazolylmetyl, etyltiazolylmetyl, imidazolylmetyl, metylimidazolylmetyl, etylimidazolylmetyl, benzylimidazolylmetyl, metyltriazolylmetyl, pyridinylmetyl, metylpyridinylmetyl, dimetylpyridinylmetyl, etoxypyridinylmetyl, cyklopropylmetoxypyridinylmetyl, pyridazínmetyl, chlórpyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl.
Výhodným významom pre symbol R2 môže byť metyltriazolylmetyl.
Špecifickú podskupinu derivátov podľa vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca IIA a ich soli s prekurzory,
(IIA)
kde
R1 má vyššie uvedený význam, n znamená 1, 2, 3 alebo 4, typicky 1 a R12 znamená hydroxyskupinu, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkylkarbonyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, aryl alebo heteroaryl, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované.
Ako príklad prípadných substituentov na skupine R12 je možné uviesť alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxymetyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti. Typickými substituentami sú metyl, etyl, benzyl,
-15atóm chlóru, kyanoskupina, hydroxymetyl, etoxyskupina a cyklopropylmetoxyskupina.
Špecifickými význammi symbolu R12 teda môžu byť hydroxyskupina, hydroxymetylcyklohexyl, pyrolidinylkarbonyl, kyanofenyl, hydroxymetylfenyl, pyrazolyl, dimetylpyrazolyl, tiazolyl, metyltiazolyl, etyltiazolyl, imidazolyl, metyl-imidazolyl, etylimidazolyl, benzylimidazolyl, metyltriazolyl, pyridinyl, metylpyridinyl, dimetylpyridinyl, etoxypyridinyl, cyklopropylmetoxypyridinyl, pyridazinyl, chlór-pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolyl a chinoxalinyl.
Ďalšiu podskupinu derivátov podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca IIB a ich soli s prekurzory
(HB) kde
Y1 znamená atóm vodíka alebo metyl,
Z1 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyi s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenyl so 4 až 7 atómami uhlíka, aryl, heterocykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroaryl alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej φ alkylovej časti, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná,
R1 má význam, uvedený vo vzorci I, m znamená 1 alebo 2, výhodne 1 a
R22 znamená aryl alebo heteroaryl, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná.
Do rozsahu vynálezu patria taktiež deriváty všeobecného vzorca IIB a ich soli alebo prekurzory, v ktorých
Z1 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyi s 3 až 7 atómami uhlíka, aryl, heterocykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo heteroaryl, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná a
Y1, R1, m a R22 majú význam uvedený vyššie.
-16Vhodným významom pre Y1 je atóm vodíka.
Ako príklady typických susbtituentov na skupine Z1 je možné uviesť alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm halogénu, najmä metyl alebo atóm chlóru.
Reprezentačnými význammi skupín Z1 môžu byť metyl, etyl, izopropyl, tercbutyl, 1,1-dimetylpropyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, metylcyklobutyl, cyklopentyl, metylcyklopentyl, cyklohexyl, cyklobutenyl, fenyl, pyrolidinyl, metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyridinyl, furyl, tienyl, chlórtienyl a dietylaminoskupina.
Špecifickými význammi Z1 môžu byť metyl, etyl, izopropyl, terc-butyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, metylcyklobutyl, cyklopentyl, metylcyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, pyrolidinyl, metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyridinyl, furyl, tienyl a tiež chlórtienyl, výhodným významom je cyklobutyl.
Typické substituenty vo význame symbolu R22 zahrnujú alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl, pyridylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, kyanoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxymetyl, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka vcykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, dialkylaminoalkyl, aminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl, N-alkylpiperidinyl, pyrolidinylalkyl, piperazinylalkyl a morfolinylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach. Reprezentačnými substituentami môžu byť alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkyl, pyridylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxymetyl, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkoxyskupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine, dialkylaminoalkyl, dialkylaminokarbonylalkyl a morfolinylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach.
Ako príklady špecifických substituentov vo význame R22 je možné uviesť metyl, etyl, n-propyl, benzyl, pyridinylmetyl, atóm chlóru, kyanoskupinu, kyanometyl, hydroxymetyl, etoxyskupinu, cyklopropylmetoxyskupinu, dimetylaminometyl, aminoetyl, dimetylaminoetyl, dimetylaminokarbonylmetyl, N-metylpiperidinyl, pyrolidinyletyl, piperazinyletyl a morfolinylmetyl.
Reprezentačnými príkladmi špecifických substituentov na skupine R22 môžu byť metyl, etyl, n-propyl, benzyl, pyridinylmetyl, atóm chlóru, kyanoskupina, kyanometyl, hydroxymetyl, etoxyskupina, cyklopropylmetoxyskupina, dimetylaminometyl, dimetylaminometyl, dimetylaminokarbonylmetyl a morfolinyl-metyl.
Špecifickými význammi symbolu R22 môžu byť kyanofenyl, hydroxymetylfenyl, pyrazolyl, dimetylpyrazolyl, metylizoxazolyl, tiazolyl, metyltiazolyl, etyltiazolyl, imidazolyl, metylimidazolyl, etylimidazolyl, benzylimidazolyl, benzimidazolyl, metyloxazolyl, triazolyl, metyltriazolyl, propyltriazolyl, benzyltriazolyl, pyridinylmetyltriazolyl, kyanometyltriazolyl, dimetylaminometyltriazolyl, aminoetyltriazolyl, dimetylaminoetyltriazolyl, dimetylaminokarbonylmetyltriazolyl, Nmetylpiperidinyltriazolyl, pyrolidinyletyltriazolyl, piperazinyletyltriazolyl, morfolinyletyltriazolyl, metyltetrazolyl, pyridinyl, metylpyridinyl, dimetylpyridinyl, etoxypyridinyl, cyklopropylmetoxypyridinyl, pyridazinyl, chlórpyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolyl, izochinolinyl a chinoxalinyl.
Špecifické významy symbolu R22 zahrnujú kyanofenyl, hydroxymetylfenyl, pyrazolyl, dimetylpyrazolyl, metylizoxazolyl, tiazolyl, metyltiazolyl, etyltiazolyl, imidazolyl, metylimidazolyl, etylimidazolyl, benzylimidazolyl, benzimidazolyl, metyloxadiazolyl, triazolyl, metyltriazolyl, propyltriazolyl, benzyltriazolyl, pyridinylmetyltriazolyl, kyanometyltriazolyl, dimetylaminometyltriazolyl, dimetylaminoetyltriazolyl, dimetylaminokarbonylmetyltriazolyl, morfolinyletyltriazolyl, metyltetrazolyl, pyridinyl, metylpyridinyl, dimetylpyridinyl, etoxypyridinyl, cyklopropylmetoxypyridinyl, pyridazinyl, chlórpyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl a chinoxalinyl.
Výhodným významom pre R22 je metyltriazolyl.
Špecifickú podskupinu zlúčenín vzorca IIB tvoria zlúčeniny vzorca IIC a ich farmaceutický prijateľné soli
-18kde
R1 má význam, uvedený vyššie vo vzorci I,
Q znamená zvyšok cyklopropylového, cyklobutylového, cyklopentylového alebo cyklohexylového kruhu,
R5 znamená atóm vodíka alebo metyl a
R6 znamená atóm vodíka alebo metyl.
Výhodným významom pre symbol R1 vo všeobecnom vzorci IIC je fenylový zvyšok.
V jednom z výhodných uskutočnení znamená Q zvyšok cyklobutylového kruhu.
Výhodným významom pre R5 je atóm vodíka a pre R6 metylová skupina.
Špecifickými derivátmi podľa vynálezu môžu byť nasledujúce látky:
3-feny l-6-(2-pyridy l)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3.7- difenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín, 3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7I8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
7.8- d imety l-3-feny l-6-(2-pyridyl)metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]py ridazí n,
7-metyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7- etyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7.8- benzo-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8I9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
8- mety I-3,7-d ifeny l-6-(2-pyridyl)mety loxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazí n,
3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-metán)-1l2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]naftalén,
3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]naftalén, 8-metyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,2-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-(7,8-pentán)-1,2I4-triazolo[4, 3-b]pyridazín,
8,8-dimetyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-7-(piperidin-1-yl)-6-(pyridin-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, 3-fenyl-7-(pyrid í η-4-y I)-6-( py rid ίη-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b] py ridazí n, 3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,8-pentaazacyklo-penta[alfajnaftalén, 3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,4a,4,7-pentaazacyklo-penta[alfajnaftalén, 7-metyl-3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopentafalfa] nafta lén, 3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-7-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, 3-fenyl-6-(pyridin-2-ylmetoxy)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-propán)-1,2I4-triazolo[3,4-a]ftalazin, 3-(4-metyl)fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-(3-metoxy)fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9110-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-(2-fluór)fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín, 3-cyklopropyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-[(6-metyl)-2-pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-[(3-metyl)-2-pyridyl]metoxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-[(4-metyl)-2-pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-[(5-metyl)-2-pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
a-fenyl-e-ťS-pyridyOmetyloxy-ľ.e.g.lO-tetrahydiO-íľ.lO-etárO-l ,2,4-triazolo[3.4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-(4-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-[2-(1-metyl)imidazolyl]metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(3-kyanofenyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-
a]-ftalazín,
6-[1 -(3,5-dimetyl)pyrazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,1O-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-[4-(2-metyl)tiazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazin,
3-fenyl-6-(2-chinoxalinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín,
3-fenyl-6-(3-pyridazinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydiO-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín,
6-(1-benzylimidazol-2-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-(izochinolín-1-yl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1I2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(1-etylimidazol-2-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-( 1 -py razoly l)mety loxy-7,8,9,10-tetrahyd ro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-(N-pyrolidinylkarbonyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-[4-(3-metyl)pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2I4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-(2-chinolinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahyd ro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-ajftalazín,
6-(2-imidazolyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahyd ro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-
a]-ftalazín,
3-fenyl-6-(2-tiazolyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,1 0-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín, 6-[2-(5-metyl)tiazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-[2-(4-metyl)tiazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(2-(3,5-dimetyl)pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-(2-pyridazinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazin,
6-(2-(4,6-dimetyl)pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-(4-tiazolyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazin,
6-[2-(5,6-dimetyl)pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(4-metylimidazol-2-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazin,
3-fenyl-6-(4-pyrimidinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín,
6-[4-(2-etyl)tiazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(6-chlórpyridazín-3-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(2-imidazolyl)metyloxy-3-(4-metylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(4-hydroxymetylfenyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(4-hydroxybutyl)oxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(4-hydroxymetylcyklohexyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
-226-(3-hydroxymetylfenyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(1 -metyl-1,2,4-triazol-3-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazin,
6-(2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazo lo[3,4-a]fta I az í n,
3-fenyl-6-(3-cyklopropylmetyloxy-2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
3-fenyl-6-(3-etoxy-2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(6-metylpyridín-2-yl)metyloxy-3-fenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]pyridazín, 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
3.7- difenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(2-metyl-2H-tetrazol-5-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
3.7- difenyl-6-(2-propyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1 2 4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
3.7- difenyl-6-(1 -propyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-( 1 -metyl-1 H-imidazol-4-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1 ^^-triazolofrS-blpyridazín, 6-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3l7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(5-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(3-metyl-3H-1,2,3-triazol-4-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-(4-metoxyfenyl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
6- (3-metylpyridín-2-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(piperidín-1-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7- (morfolín-4-yl)-3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-fenyl-7-(pyridín-3-yl)-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
8- metyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
6- (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7- cyklohexyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklohexyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7- cyklopenty l-6-(2-mety I-2H-1,2,4-triazol-3-y lmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazín,
8- metyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklobutyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-terc-butyl-6-(2-metyl-2H-1,2I4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklobutyl-6-(2-metyl-2H-1I2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-etyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1l2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
7-terc-buty l-6-( 1 -metyl-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-etyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-metyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-(1 -mety lcyklobutyl)-6-(2-metyl-2 H-1 t2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-metyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
7-cyklobutyl-3-fenyl-6-(2H-1,2I4-triazol-3-ylmetoxy)-1I2I4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 7-cyklopenty l-6-(py rid í n-2-ylmetoxy)-3-(tiofén-2-y l)-1,2,4-triazolo[4,3-b]py ridazí n, 7-cyklopentyl-3-(2,4-difluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklopentyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklopentyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazln.
7-cyklopentyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(pyridín-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo- . [4,3-bJpyridazín,
7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 7-cyklopentyl-3-(2,4-difluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 7-cyklopentyl-8-metyl-6-(2-metyl-2H-1.2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-(4-metylfenyl)-7-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-(4-metylfenyl)-6-(3-metylpyridín-2-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-( 1 -etyl-1 H-imidazol-2-ylmetoxy)-3-(4-metylfenyl)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-7-(tiomorfolín-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-[2-(4-metyltriazol-5-yl)etoxy]-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, (±)-7-(2-mety Ipyrolid í n-1 -y I)-3-feny l-6-(py rid í η-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
6- (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(pyridín-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,
7- cyklopentyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-izopropyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
3-cyklopropyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ymetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
-253-(2-fluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
3-(2-fluórfenyl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(pyridín-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(2-mety I-2 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1, 2,4-t riazo lo[4,3-bJpyridazín,
6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(pyridín-3-yl)-1,2,4-tiazolo[4,3-b]pyridazín,
3-(furán-3-yl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6- (5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7- fenyl-3-(tiofén-2-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-(furán-2-y 1)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-ΐπ3ζοΙο[4,3^]pyridazín,
6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(2-metyl-2H-1,2,4 -triazol-3-ylmetoxy)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-fenyl-7-(tiofén-3-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1l2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6- ( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(tlofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7- (furán-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-(furán-2-yl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
-266-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
3-(4-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
3.7- difenyl-6-(2H-1,2 4-triazol-4-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrimidí n,
3.7- difenyl-6-(pyrazín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
3-(4-metylfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(4-metyltiazol-2-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(5-metyltiazol-2-ylmetoxy)-3I7-difenyl-1,2l4-triazolo[4I3-b]pyridazínl
3.7- d ifeny I-6-(py rimid í η-4-ylmetoxy)-1,2,4-tri azo I o[4,3-b]-py rid azí n,
3.7- difenyl-6-(pyridazín-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
3.7- difenyl-6-(tiazol-4-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín, 6-(5-metylizoxazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-(3-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-(morfolín-4-yl)-1,2,4triazolo[4,3-b]-py ridazi n,
3.7- difenyl-6-(pyrimidín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6- (2-metyl-2H-1,2l3-triazol-4-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
7- (1-metylcyklobutyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazln,
7-izopropyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín,
7-terc-butyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklopentyl-3-(4-metoxyfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-(1-metylcyklopentyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-(1-metylcyklopentyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
-277-cyklopentyl-3-(furán-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-blpyridazín,
7-cyklopentyl-3-(furán-2-yl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
3-(3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yloxymetyl)-1,2,4-triazol-1-ylacetonitril,
7-(1-metylcyklopropyl)-6-(2-metyl-2H-1l2l4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1l2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-(1-metylcyklopropyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
3-(3-fluórfenyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín, 7-(1-metylcyklopentyl)-6-(3-metylpyridín-2-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín,
6-(1-metyl-1 H-1 ^.S-triazol^-ylmetoxyJ-S.ľ-difenyl-l ,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín, 3-(5-metyltiofén-2-yl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
2-[3-(3l7-difenyl-1l2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yloxymetyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N,Ndimetylacetamid,
3.7- difenyl-6-[1-(pyridín-2-ylmetyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy]-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín,
6-(1-benzyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín, 2-(5-(3,7-d ifenyl-1 ^Atriazolo^AbJpyridazín-e-yloxymetyO-l, 2,4-triazol-1 -yl]-acetamid, N-^-P-ÍS.ľ-difenyl-I^Atriazolo^.S-blpyridazín-e-yloxymetyO-I^Atriazol-l-yl]etyll-N.N-dimetylamín,
3.7- difenyl-6-(pyrimidín-5-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín, 6-[1-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-1 H-1,2 Atriazol-3-ylmetoxy]-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
6-(2-metyl-2H-1I2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(pyrolidin-1-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-bJ-pyridazín,
-287-( 5-ch I ó rti ofé n -2-y I )-6-(2-mety Ι-2 Η -1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-feny I-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
7-(5-ch lórtiofén-2-y 1)-6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6- (1H-benzimidazol-2-ylmetoxy)-3-(2,4-difluórfenyl)-7-(1-metylcyklopentyl)-1,2,4triazolo^.S-bJ-pyridazín,
3-(furán-3-yl)-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8I9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-b]-ftalazín,
7- cyklobutyl-3-fenyl-6-(prop-2-inyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínI (7-cyklobutyl-3-fenyl-1l2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yloxy)acetonitril,
N-[4-(7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yloxy)-but-2-inyl]-N,Ndimetylamín,
2-[3-(3,7-difenyl-1l2l4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yloxymetyl)-1l2l4-triazol-1-yl]etylamín,
3,7-difenyl-6-[1 -(2-(pyrolidín-1 -yl)etyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy]-1,2,4-triazolo- [4,3-bJ-pyridazín,
6- [1 -(1 -metylpiperid ín-4-yl)-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy]-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo- [4,3-b]pyridazín,
3,7-difenyl-6-[1 -(2-(piperazín-1 -yl)etyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy]-1,2,4-triazolo- [4,3-bJpyridazín,
7- ( 1 -mety lcyklopentyl)-6-(2-metyl-2 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2,4-d ifluór-feny Ο-
Ι ,2,4-triazolo[4,3-b]pyijdazln,
7-(cyklobut-1 -enyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-blpyridazín,
7-(furán-3-y 1)-6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-bJpyridazín,
N, N-diety l-N-[6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-ΙΠ3ζοΙο-[4,34)]pyridazín-7-yl]amín,
7-(1 -metylcyklopentyl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2,4-difluór-fenyl)-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazln,
7-(1,1-dimetylpropyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
-296-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(4-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(1-metyl-1 H-1 l2I4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(4-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4triazolo[4,3 - b] py ridazí n,
3-(2-fluórfenyl)-7-(1-metylcyklobutyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
3-(2-fluórfenyl)-7-(1-metylcyklobutyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4t ri azo lo [4,3-b ] py ridazí n,
6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
8-metyl-7-(1-metylcyklobutyl)-6-(1-metyl-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1 ,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
8-metyl-7-(1-metylcyklobutyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b] py ridazí n,
6- (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(pyrolidín-1-yl)-1,2,4-tríazolo[4,3-b]-pyridazín,
7- cyklobutyl-8-metyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-cyklobutyl-8-metyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
7-( 1 -metylcyklopentyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4triazolo[4,3-b] py ridazí n,
7-(1-metylcyklopentyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4triazolo[4,3-b] py ridazí n,
7-cyklobutyl-6-[4-(2,6-dimetylmorfolín-4-yl)but-2-inyloxy]-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, a soli a prekurzory týchto látok.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť na liečenie a/alebo na prevenciu úzkostných stavov, ako už bolo uvedené vyššie. Postupuje sa tak, že sa podáva
účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej prekurzor.
Pri použití zlúčenín podľa vynálezu je tiež možné liečiť a/alebo predchádzať kŕčovým stavom napríklad u chorých alebo ktorí trpia epilepsiou alebo podobnými stavmi. Aj v tom prípade sa podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej prekurzora.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú látky s protiúzkostným účinkom bez sedatívneho účinku, ide o modulátory miesta väzby benzodiazepínu na ľudský receptor AGBAa pri afinite K, pre podjednotku alfa3 tohto receptora 10 nM alebo nižšej, zlúčeniny vyvolávajú najmenej 40% potenciu odpovedi GABA EC20 po stálej transfekcii rekombinantných bunkových línií, u ktorých dochádza k expresii podjednotky alfa3 uvedeného receptora. V prípade bunkových línií po stabilnej transfekcii, u ktorých dochádza k expresii podjednotky alfal uvedeného receptora, dochádza najviac k 30% potencii odpovedi GABA EC20.
Väzbová afinita K, zlúčenín pre podjednotku alfa3 ľudského receptora GABAa má zvyčajne hodnoty, ktoré budú ďalej uvedené. Aby bola látka účinná, mala by mať túto afinitu 10 nM alebo nižšiu, výhodne 2 nM alebo nižšiu a najvýhodnejšie 1 nM alebo nižšiu.
’ Potenciu odpovede GABA EC20 u bunkových línií po stabilnej transfekcii, u ktorej dochádza k expresii podjednotiek alfa3 a alfal ľudského receptora GABAa je možné ľahko merať spôsobom podľa publikácie Wafford a ďalší, Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670 až 678. Postup sa zvyčajne uskutočňuje pri použití kultúr eukaryotických buniek po stabilnej transfekcii, typicky ide o bunky myších fibroblastov Ltk.
Zlúčeniny, vhodné na toto použitie budú vyvolávať najmenej 40%, výhodne najmenej 50% a najmä najmenej 60% potenciu odpovede GABA EC20 u rekombinantných bunkových línií po stálej transfekcii, u ktorých dochádza k expresii podjednotky alfa3 ľudského receptora GABAa. Okrem toho budú tieto látky vyvolávať najviac 30%, výhodne najviac 20% a najmä najviac 10% potenciu odpovede GABAa EC20 u rekombinantných bunkových línií po stabilnej transfekcii, u ktorých dochádza k expresii podjednotky alfal ľudského receptora GABAa.
-31 Zlúčeniny, spĺňajúce túto požiadavku majú protiúzkostný účinok, ako je možné dokázať testami na zvieratách podľa publikácie Dawson a ďalší, Psychopharmacology, 1995, 121, 109 až 117. Okrem toho tieto látky sú v podstate bez sedatívneho účinku, ako je možné potvrdiť aj pokusmi na zvieratách podľa publikácie Bayley a ďalší, J. Psychopharmacol., 1996,10, 206 až 213.
Uvedené látky majú taktiež protikŕčový účinok. Tento účinok je možné dokázať schopnosťou týchto látok potlačiť u potkanov a myší kŕče, vyvolané pentyléntetrazolom, ako bolo opísané v publikácii Bristow a ďalší, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492 až 501.
Ak majú mať uvedené látky tieto účinky, musia sa dostávať do centrálneho nervového systému. Musia teda byť schopné prekonať bariéru medzi krvným obehom a miechovým mokom. Výhodne sú tieto látky účinné po perorálnom podaní.
Ako príklad zlúčeniny, ktorá vyhovuje uvedeným požiadavkám, je možné uviesť 7-cyklobutyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín.
Uvedené látky je tiež možné využiť na sériové vyhľadávanie protiúzkostných látok bez sedatívneho účinku. Postupuje sa tak, že sa
1) séria skúmaných látok uvedie do styku a) s rekombinantnou bunkovou líniou po stabilnej transfekcii, u ktorej dochádza kexpresii podjednotky alfa3 ľudského receptora GABAa a b) s rekombinantnou bunkovou líniou po stabilnej transfekcii, u ktorej dochádza k expresii podjednotky alfa 1 ľudského receptora GABAa,
2) meria sa potencia odpovede GABAa EC20, vyvolanej skúmanými látkami u bunkových línií a) a b),
3) vyberajú sa tie látky, u ktorých dochádza najmenej k 40% potencii odpovede GABAa EC2o u bunkovej línie, u ktorej dochádza k expresii podjednotky alfa3 a najviac k 30% potencii uvedenej odpovede u bunkovej línie, u ktorej dochádza k expresii.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Uvedené prostriedky majú výhodne formy s obsahom jednotlivej dávky a ide napríklad o tablety, pilulky, kapsuly, prášky, granuláty, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, dávkované aerosóly alebo
I
-3Í
kvapalné spreje, kvapky, ampuly, čapíky alebo prostriedky na injekčné podanie, tieto prostriedky sú určené na perorálne, parenterálne alebo rektálne podanie, na podanie nosnou sliznicou alebo pod jazyk alebo na podanie inhaláciou alebo insufláciou. Pri príprave tuhého farmaceutického prostriedku, napríklad tabliet sa účinná zložka mieša s farmaceutickým nosičom, napríklad bežnými pomocnými látkami na výrobu tabliet, ako sú kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, kyselina stearová, stearan horečnatý, hydrogénfosforečnan vápenatý alebo rôzne gumy a ďalšie farmaceutické riedidlá, napríklad voda. Pri použití týchto zložiek sa vytvorí homogénna zmes zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli s týmito zložkami a táto zmes sa ďalej spracováva. Uvedením tejto zmesi ako homogénnej zmesi sa rozumie skutočnosť, že účinná látka je v tejto zmesi rovnomerne dispergovaná, takže zmes je možné priamo rozdeliť na rovnaké účinné liekové formy, napríklad tablety, pilulky alebo kapsuly. Zmes sa delí na liekové formy vyššie uvedeného typu, ktoré môžu obsahovať 0,1 až 500 mg účinnej zložky podľa vynálezu. Typické liekové formy s obsahom jednotlivej dávky môžu obsahovať 1 až 100 mg, napríklad 1, 2, 5, 10, 25, 50 alebo 100 mg účinnej látky. Takto pripravované tablety alebo pilulky je ešte možné opatriť povlakom alebo inak ďalej upravovať na získanie liekovej formy s predĺženým účinkom. Tableta alebo pilulka môže napríklad obsahovať vnútornú a vonkajšiu zložku, pričom vonkajšia zložka tvorí obal vnútornej zložky. Obe zložky môžu byť od seba oddelené enterosolventnou vrstvou, ktorá bráni rozpadu v žalúdku, takže vnútorná zložka prechádza bez zmeny do dvanástnika alebo sa z nej účinná látka uvoľní neskoršie. Na tvorbu takejto vrstvy alebo povlaku je možné použiť rad materiálov, napríklad niektoré polymérne kyseliny a zmesi polymérnych kyselín s ďalšími materiálmi, ako sú šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.
Kvapalné prostriedky s obsahom nových zlúčenín môžu byť určené na perorálne alebo injekčné podanie. Môže ísť o vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, suspenzie vo vode alebo v oleji a ochutené emulzie v jedlých olejoch, ako napríklad v oleji z bavlníkových semien, sezamovom, kokosovom alebo arašidovom oleji, môže tiež ísť o elixíry a s prostriedky s použitím ďalších farmaceutických nosných prostredí. Ako dispergačné alebo suspenzné činidlá pre vodné suspenzie
-33je možné uviesť syntetické a prírodné gumy, ako tragakant, akáciu, alginát, dextrán, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulózu, polyvinylpyrolidón alebo želatínu.
Pri liečení úzkosti sa vhodná dávka pohybuje v rozmedzí 0,01 až 250 mg/kg denne, výhodne 0,05 až 100 mg/kg denne a najmä 0,05 až 5 mg/kg denne. Uvedené účinné látky je možné podávať 1 až 4x denne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca III pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IV n-n
(H) (IV) kde
Y, Z, R1 a R2 majú vyššie uvedený význam a L1 znamená odštiepiteľnú skupinu.
Odštiepiteľnou skupinou vo význame L1 je typicky atóm halogénu, najmä atóm chlóru.
Reakcia medzi zlúčeninou vzorca III a IV dobre prebieha za miešania reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle, typicky v N,N-dimetylformamide v prítomnosti silnej bázy, ako hydridu sodíka alebo bis(trimetylsilyl)amidu lítneho.
Medziprodukt všeobecného vzorca III je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca V a v podstate ekvimolárnym množstvom hydrazínového derivátu všeobecného vzorca VI (V)
O
NHNH (VI)
kde
Y, Z, R1 a L1 majú vyššie uvedený význam a
L2 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, s následným prípadným rozdelením zmesi izomérov bežným spôsobom.
Odštiepiteľnou skupinou vo význame L2 je typicky atóm halogénu, najmä chlóru. V medziproduktoch vzorca V môžu byť odštiepiteľné skupiny L1 a L2 rovnaké alebo rôzne, výhodne sú rovnaké a znamenajú atómy chlóru.
Reakcia medzi zlúčeninami vzorca V a VI dobre prebieha pri zahriatí reakčných zložiek v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, typicky pri teplote varu pod spätným chladičom v inertnom rozpúšťadle, napríklad xyléne alebo 1,4dioxánu.
V prípade, že Y a Z majú odlišný význam, vznikne pri reakcii medzi zlúčeninami vzorca V a VI zvyčajne zmes izomérnych produktov v závislosti na tom, či hydrazínový derivát vzorca VI nahradí odštiepiteľnú skupinu L1 alebo L2.
To znamená, že okrem požadovaného produktu vzorca III sa získa ešte izomérna zlúčenina, v ktorej je význam skupín Y a Z opačný. Z tohto dôvodu je zvyčajne nutné rozdeliť výslednú zmes izomérov zvyčajným spôsobom, napríklad chromatografiou.
Podľa ďalšieho možného postupu je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I pripraviť aj tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca VII pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
OH (VII) (VIII) kde
Y, Z, R1 a R2 majú vyššie uvedený význam a
L3 znamená odštiepiteľnú skupinu.
Odštiepiteľnou skupinou L3 je napríklad atóm halogénu, typicky atóm chlóru alebo brómu.
-35Reakcia medzi zlúčeninami všeobecného vzorca VII a VIII sa ľahko uskutoční miešaním reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle, typicky v N,N-dimetylformamide v prítomnosti silnej bázy, napríklad hydridu sodíka.
Medziprodukty všeobecného vzorca VII je možné ľahko pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III s hydroxidom alkalického kovu, napríklad s hydroxidom sodným. Reakciu je možné ľahko uskutočniť v inertnom rozpúšťadle ako napríklad vo vodnom 1,4-dioxáne, ideálne pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.
Podľa ďalšieho postupu je možné pripraviť zlúčeniny vzorca I reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Z-CO2H so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
(IX) kde
Y, Z, R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, v prítomnosti dusičnanu strieborného a persíranu amónneho.
Reakcia dobre prebieha v kyslom prostredí vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad pri použití kyseliny sírovej vo vode alebo vo vodnom acetonitrile, typicky pri vyššej teplote.
Medziprodukty všeobecného vzorca IX zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca I, v ktorých Z znamená atóm vodíka a je teda možné ich pripraviť spôsobmi opísanými na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Podľa ďalšieho možného uskutočnenia je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I vo vyššie uvedenom význame reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
N-N Λ I v
z^ R* — Sn(Alk),
(X) (XI)
-36kde
Y, Z, R1 a R2 majú vyššie uvedený význam,
Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, typicky n-butyl,
L4 znamená odštiepiteľnú skupinu, v prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu.
Vhodnou odštiepiteľnou skupinou vo význame L4 je atóm halogénu, napríklad brómu.
Vhodným katalyzátorom na báze prechodného kovu na použitie pri reakcii medzi zlúčeninami všeobecného vzorca X a XI je dichlór-bis(trifenylfosfín)paládium (II).
Reakcia medzi zlúčeninami vzorca X a XI dobre prebieha v inertnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, typicky pri zvýšenej teplote.
Medziprodukty všeobecného vzorca X je možné pripraviť reakciou vyššie definovanej zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca XII
kde Y, Z, L1 a L4 majú vyššie uvedený význam, za podmienok, analogických podmienkam, ktoré boli opísané pre reakciu medzi zlúčeninami vzorca III a IV.
V prípade, že sa bežne nedodávajú, je možné východiskové látky vzorca IV, V, VI, VIII, XI a XII pripraviť postupmi, opísanými v nasledujúcich príkladoch alebo štandardnými postupmi, opísanými v literatúre.
Je zrejmé, že akúkoľvek zlúčeninu všeobecného vzorca I, získanú niektorým z vyššie uvedených postupov je možné ďalej premeniť na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I známymi postupmi. Napríklad zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca IJ alebo IK, v ktorých R3 znamená atóm vodíka, je možné podrobiť katalytickej hydrogenácii za štandardných podmienok za vzniku zodpovedajúcich
zlúčenín vzorca IG alebo IH, v ktorých R4 znamená atóm vodíka. Okrem toho je možné premeniť zlúčeniny vzorca IG alebo IH, v ktorých R4 znamená atóm vodíka, na zodpovedajúce zlúčeniny, v ktorých R4 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka bežnou redukčnou alkyláciou, napríklad pôsobením príslušného aldehydu alebo ketónu v prítomnosti redukčného činidla, ako napríklad kyanohydroborátu sodného. Podobné zlúčeniny vzorca I, v ktorých skupina R2 nie je substituovaná, je možné premeniť na zodpovedajúcu zlúčeninu so substituovanou skupinou R2, typicky štandardnou alkyláciou, napríklad pôsobením halogénalkylového derivátu v prítomnosti hydridu sodíka a Ν,Ν-dimetylformamidu alebo pôsobením hydroxyalkylového derivátu v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodikarboxylátu. Okrem toho je možné získanú zlúčeninu vzorca I, v ktorom R2 znamená kyanoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti premeniť na zodpovedajúci 3-substituovaný 1,2,4triazol-5-yl-alkylový analóg s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti pôsobením príslušného acylhydrazínového derivátu v prítomnosti bázy, napríklad metoxidu sodíka. Podobne je možné získanú zlúčeninu vzorca I, v ktorom R2 znamená propargyl, prípadne substituovaný, premeniť na zodpovedajúci 1,2,3-triazolylmetylový analóg pôsobením azidového aniónu. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom skupina R2 je substituovaná atómom halogénu, napríklad chlóru, môže byť premenená na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej je skupina R2 substituovaná dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, premena sa uskutočňuje pôsobením príslušného dialkylamínu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, typicky za zahrievania v rozpúšťadle, napríklad 1,4-dioxáne, v zatavenej trubici.
V prípade, že pri výrobe zlúčenín podľa vynálezu vzniknú zmesi stereoizomérov, je možné tieto izoméry od seba oddeliť bežnými postupmi, napríklad preparatívnou chromatografiou. Nové zlúčeniny je možné pripraviť v racemickej forme, jednotlivé enantioméry je možné pripraviť špecifickou syntézou alebo rozdelením zmesí. Nové zlúčeniny je napríklad možné rozdeliť na enantioméry bežnými postupmi, ako napríklad preparatívnou HPLC alebo tvorbou diastereomérnych párov cez tvorbu soli s opticky aktívnou kyselinou, napríklad kyselinou (-)-di-p-toluoyl-d-vinnou a/alebo (+)-di-p-toluoyl-l-vinnou s následnou frakčnou kryštalizáciou a izoláciou voľnej bázy. Nové látky je možné rozdeliť aj
tvorbou diastereomérnych esterov alebo amidov s následným chromatografickým rozdelením a odstránením pomocnej chirálnej látky.
V priebehu vyššie uvedenej syntézy môže byť nevyhnutné a/alebo žiadúce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny v molekulách východiskových látok. Toto je možné dosiahnuť pri použití bežných ochranných skupín, tak ako boli opísané vsúhrnych publikáciách Protective Groups in Organic Chemitry, ed. J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973 a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Po skončení reakcie sa ochranné skupiny odštiepia známym spôsobom.
Zlúčeniny podľa vynálezu spôsobujú účinnú inhibíciu väzby 3H-flumazenilu na miesto väzby pre benzodiazepín ľudského receptora GABAa s obsahom podjednotky alfa2 alebo alfa3, k stálej expresii ktorých dochádza v bunkách Ltk'.
Reakčné činidlo
- Fyziologický roztok NaCI s fosfátovým pufrom, PBS,
- Pufrovací roztok na uskutočnenie skúšky: 10 mM KH2PO4, 100 mM KCI, pH 7,4 pri teplote miestnosti,
- 3H-flumazenil, 18 nM pre bunky α1β3γ2, a 10 nM pre bunky α3β3γ2 v pufri na uskutočnenie skúšky,
- Flunitrazepam 100 μΜ v pufri na uskutočnenie skúšky,
- Bunky v suspenzii v tom istom pufri (jedna miska na 10 ml).
Izolácia buniek
Z buniek sa odstráni supernatant a pridá sa približne 20 ml PBS. Bunky sa oddelia a uložia do skúmavky pre odstredivku s objemom 50 ml. Postup sa opakuje s ďalšími 10 ml PBS, aby boli oddelené všetky bunky. Materiál sa odstredí 20 minút a prípadne sa zamrazí, usadenina sa resuspenduje v 10 ml pufra na 1 misku buniek s rozmerom 25 x 25 cm.
Uskutočnenie skúšky
Skúška sa uskutočňuje s 96 vyhĺbeninami alebo v skúmavkách. Každá skúmavka obsahuje:
- 300 μΙ pufra na uskutočnenie skúšky,
- 50 μΙ 3H-flumazenilu, 1,8 nM α1β3γ2,1,8 nM pre α2β3γ2 a 1,0 nM pre α3β3γ2,
- 50 μΙ pufra alebo rozpúšťadla, napríklad 10% DMSO, skúmaná látka alebo flunitrazepam na stanovenie nešpecifickej väzby, konečná koncentrácia 10 μΜ,
- 100 μΙ buniek.
Skúšobné vzorky sa inkubujú pri 40 °C a potom sa prefiltrujú pri použití zariadenia Tomtec alebo Brandel na filtroch GF/B, potom sa bunkový materiál premyje 3 x 3 ml ľadovo chladeného pufra na uskutočnenie skúšky. Filtráty sa sušia, následné odčítanie sa uskutočňuje pri použití kvapalinovej scintilácie. Očakávané hodnoty pre úplnú väzbu sú 3000 až 4000 dpm celkom a menej ako 200 dpm pre nešpecifickú väzbu pri použití kvapalinovej scintilácie alebo 1500 až 2000 dpm celkom a menej ako 200 dpm pre nešpecifickú väzbu pri použití tuhej scintilačnej látky meltilex. Parametre väzby sa stanovia metódou najmenších štvorcov a z výsledkov sa pre každú skúmanú látku vypočíta inhibičná konštanta K,.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov boli podrobené skúškam vyššie uvedeným spôsobom a bolo dokázané, že tieto látky majú pre náhradu 3H-Ro 151788 z podjednotky a2 a/alebo a3 ľudského receptora GABAa hodnotu K, 100 mM alebo nižšiu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
Stupeň a)
Príprava 4,5-diazatricyklo[6.2.2.2,7]dodek-2(7)-én-3,6-diónu
V zmesi, pripravenej zmiešaním 1,60 ml 50%-ného vodného roztoku kyseliny octovej, 55,50 g (1,2 mol ekvivalentu) trihydrátu acetátu sodného a 19,82 ml (1,20 molekvivalentu) hydrazínhydrátu, bolo rozpustených 60,80 g (0,342 mol) anhydridu
-40kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej, pripravenej analogickým spôsobom, opísaným v odbornom časopise J. Org. Chem., 6740 až 6744 (1993).
Vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 16 hodín a potom po ochladení, boli vzniknuté tuhé zložky izolované filtráciou a po následnom premytí vodou a dietyléterom, boli vysušené vo vákuovej sušiarni pri teplote 80 °C.
Bolo získaných 59,30 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny. Teplota topenia: 214 °C.
1H NMR (250 MHz, DMSO) (spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie): δ 1,16 (4H, d, J = 7,10 Hz), 1,69 (4H, d, J = 7,10 Hz), 3,18 (2H, s), 11,31 (2H, šs, NH). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 193,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 3,6-dichlór-4,5-diazatricyklo[6.2.2.2,7]dodek-2(7),3,5-triénu
V 300 ml oxychloridu fosforečného bolo rozpustených 59,20 g zlúčeniny, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príklad 1 a vzniknutá zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 14 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a zmes bola 2x spracovaná azeotropicky s toluénom. Zvyšok bol rozpustený v 200 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok bol za rýchleho miešania opatrne neutralizovaný prídavkom jednak tuhého, jednak vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Potom, keď penenie reakčnej zmesi ustalo, bola organická vrstva oddelená a vodná vrstva bola 2 x extrahovaná 200 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli vysušené so síranom horečnatým, prefiltrované a odparené.
Bolo získaných 59,50 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny. Teplota topenia: >370 °C.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,39 (4H, d, J = 8,10 Hz), 1,92 (4H, d, J 8,10 Hz), 3,47 (2H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 229 [MH+]·
Stupeň c)
Príprava 6-chlór-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
Do zmesi, pripravenej zmiešaním 50 ml xylénu, 1,65 g (1,1 molekvivalentu) trietylamínu, bolo nasuspendovaných 2,50 g (0,011 mol) zlúčeniny, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) príklad 1 a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 6 dní.
Potom bolo rozpúšťadlo z reakčnej zmesi za vysokého vákua odstránené a vzniknutý zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia 0 až 50%ného etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Následným prekryštalizovaním zo zmesi etylacetát:hexán, bolo získaných
1,30 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia: 166 až 168 °C.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,43 - 1,59 (4H, m), 1,91 - 2,05 (4H, m), 3,57 (1H, s), 4,07 (1H, s), 7,58 (3H, m), 8,58 (2H, d.d., J = 7,80 a 1,50 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 311,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C17H15CIN4: Vypočítané: C 65,70, H 4,87, N 18,03 %, Nájdené: C 65,56, H 4,83, N 17,74%.
Stupeň d)
Príprava 3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[4,4-a]ftalazínu
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,263 ml (0,0024 mol) 2pyridylkarbinolu v 20 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 0,113 g 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného (1,75 molekvivalentov) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 15 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo k reakčnej zmesi pridaných 0,50 g (0,0016 mol) zlúčeniny, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa c príklad 1 a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 1 hodiny.
Potom, po pridaní takého množstva vody, aby sa zmes zakalila a po následnom miešaní po dobu ďalších 15 minút, bola tuhá zložka izolovaná filtráciou. Tuhá látka bola potom prekryštalizovaná z etylacetátu.
Bolo získaných 0,112 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny.
-42Teplota topenia: 196 až 198 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,45 (4H, m), 1,95 (4H, m), 3,58 (1H, s), 4,00 (1H, s),
7,26 (1H, m), 5,48 (2H, s), 7,44-7,53 (4H, m), 7,77 (1 H, m), 8,40 (2H, dd, J = 7,80 a 1,50 Hz), 8,68(1 H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H21N5O: Vypočítané: C 72,04, H 5,52, N 18,26 %,
Nájdené: C 71,76, H 5,54, N 18,03%.
Príklad 2
Príprava 3,7-difenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci stupňov a), b), c) a d) príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej v stupni a) bol použitý anhydrid kyseliny fenylmaleínovej (anhydrid kyseliny fenyl(Z)-buténdiovej).
V rámci stupňa c) vzniknutý 7-fenyl-izomér, vykazuje pri chromatografii na tenkej vrstve pomalší posun ako 8-fenyl-izomér a tak delenie regioizomérov bolo v tomto štádiu uskutočnené pomocou chromatografie na silikagéli za použitia 0 až 5%-ného etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 203 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,65 (2H, s), 7,24 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 7,80 Hz),
7,53 (6H, m), 7,69 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 6,60 Hz), 8,65 (1H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 380,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H17N5O: Vypočítané: C 72,81, H 4,52, N 18,46%,
Nájdené: C 72,59, H 4,47, N 18,04%.
-43Príklad 3
Príprava 3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci stupňov a), b), c) a d) príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej v stupni a) bol použitý anhydrid kyseliny tetrahydroftálovej (anhydrid kyseliny tetrahydro-1,2-benzéndikarboxylovej).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 194 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,94 (4H, m), 2,74 (2H, m), 3,14 (2H, m), 5,56 (2H, s),
7,27 (1 H, m), 7,47 (4H, m), 7,73 (1H, m), 8,36 (2H, d, J = 6,60 Hz), 8,66 (1H, m). Hmotnostná spektrometria (ES*) m/e 358,0 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H19N5O: Vypočítané: C 70,57, H 5,76, N 19,59%,
Nájdené: C 70,50, H 5,25, N 19,27 %.
Príklad 4
Príprava 7,8-dimetyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci stupňov c) a d) príkladu 1, s tým rozdielom, že namiesto 3,6-dichlór-4,5-diazatricyklo[6.2.2.2.7]dodeka-2(7),3,5-triénu v stupni c) bol použitý 3,6-dichlór-4,5-dimetylpyridazín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 185 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,35 (3H, s), 2,69 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,27 (1H, m),
7,47 (4H, m), 7,75 (1 H. ddd, J = 7,80, 7,80 a 1,80 Hz), 8,37 (2H, d, J = 7,60 Hz), 8,65(1 H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 332,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H17N5O:
-44Vypočítané: C 68,87, H 5,17, N 21,13%, Nájdené: C 68,38, H 4,82, N 20,64 %.
Príklad 5
Príprava 7-metyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci stupňa c) a d) príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto 3,6-dichlór-4,5-diazatricyklo[6.2.2.2.7]-dodeka-2(7),3,5-triénu v stupni c) bol použitý 3,6-dichlór-4-metylpyridazin.
φ V rámci stupňa c) vzniknutý 7-metyl-izomér vykazuje pri chromatografii na tenkej vrstve pomalší posun ako 8-metyl-izomér a tak delenie regioizomérov bolo v tomto štádiu uskutočnené chromatografiou na silikagéli, za použitia 0 až 10%ného etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 199 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,42 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,49 (4H, m),
7,76 (1H, ddd, J = 7,80, 7,80 a 1,80 Hz), 7,83 (1H, s), 8,37 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,65 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 318,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca CieH15N5O:
(B Vypočítané: C 68,12, H 4,76, N 22,06%, Nájdené: C 68,09, H 4,31, N 22,01 %.
Príklad 6
Príprava 7-etyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu bishydrochloridu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci stupňa a), b), c) a d) príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej bol v stupni a) použitý anhydrid kyseliny etylmaleínovej (viď. publikácia v odbornom časopise Synth. Commun., 2491 (1990)).
V rámci stupňa c) vzniknutý 7-etyl-izomér, vykazuje pri chromatografii na tenkej vrstve pomalší posun ako 8-etyl-izomér a tak delenie regioizomérov bolo v tomto štádiu uskutočnené chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 0 až 10%-ného etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 193 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,31 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,81 (2H, k, J % 7,40 Hz),
5,85 (2H, s), 7,58 (3H, m), 7,80 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,90 Hz), 8,23 (3H, m), φ 8,34 (1 H, m), 8,84 (1 H, d, J = 4,70 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 332,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ci9Hi7N5O . HCI:
Vypočítané: C 56,45, H 4,74, N 17,32 %, Nájdené: C 56,20, H 4,53, N 17,28 %.
Príklad 7
Príprava 7,8-benzo-3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci stupňov a), b), c) a d) príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej, bol v stupni a) použitý anhydrid kyseliny 3,4-dihydro-1,2-naftaléndikarboxylovej.
V rámci stupňa c) vzniknutý 7,8-benzo-izomér vykazuje pri chromatografii na tenkej vrstve pomalší posun ako 9,10-benzoizomér a tak delenie regioizomérov bolo v tomto štádiu uskutočnené chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 0 až 3%-ného etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 240 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,02 (2H, t, J 7,90 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,90 Hz), 5,74 (2H, s), 7,31 (4H, m), 7,51 (4H, m), 7,74 (1H, m), 8,37 (3H, m), 8,71 (1H, m).
-46Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 406,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca 025Η19Ν50: Vypočítané: C 74,06, H 4,72, N 17,17%,
Nájdené: C 73,81, H 4,48, N 16,95 %.
Príklad 8
Príprava 8-metyl-3,7-difenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci stupňov a), b), c) a d) príkladu 1 s tým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej, bol v stupni a) použitý anhydrid kyseliny 3-metyl-4-fenyl-maleínovej.
V rámci stupňa c) vzniknutý 7-metyl-8-fenyl-izomér vykazuje pri chromatografii na tenkej vrstve pomalší posun ako 7-metyl-8-fenyl-izomér a tak delenie regioizomérov bolo v tomto štádiu uskutočnené chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 0 až 15%-ného etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 182 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 2,45 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,30 (2H, m), 7,54 (8H, m),
7,77 (1H, m), 8,25 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,58 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 394,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H19N5O . 0,5 etylacetát: Vypočítané: C 72,27, H 5,09, N 16,86 %,
Nájdené: C 72,05, H 4,94, N 16,55 %.
Príklad 9
Príprava (±)-3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-metán)-1,2,4triazolo-[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci stupňov a), b), c) a d) príkladu 1 s tým rozdielom, že
-ΑΊ namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej, bol v stupni
a) použitý anhydrid kyseliny 2-norbornén-2,3-dikarboxylovej v stupni a).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
Teplota topenia: 182 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,31 (2H, m), 1,69 (1H, d, J = 9,20 Hz), 1,95 (1 H, d, J = 9,20 Hz), 2,12 (2H, m), 3,76 (1H, s), 4,14 (1H, s), 5,59 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,48 (4H, m), 7,76 (1H, m), 8,36 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,68 (1 H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 370,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H19N5O: Vypočítané: C 72,08, H 5,13, N 18,89 %,
Nájdené: C 71,35, H 5,18, N 18,96%.
Príklady 10 a 11
Príprava 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu . 0,25 hydrátu a
3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu . 0,5 hydrátu
Stupeň a)
Príprava 5-chlór-3-fenyl-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu a
5-chlór-3-fenyl-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu
Zmes chlórimidátov (1:1) bola pripravená za použitia postupov, opísaných vyššie v rámci stupňov a), b) a c) z príkladu 1s tým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]okt-2-én-2,3-dikarboxylovej, bol použitý anhydrid kyseliny 3,4-pyridíndikarboxylovej.
Analytické údaje žiadanej v texte uvedenej zmesi chlórimidátov (1:1) boli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,54 - 7,62 (3H, m), 8,04 (0,5H, dd, J 7,30, 1,50 Hz),
8,38 - 8,46 (2H, m), 8,71 (0,5H, dd, J = 7,30, 1,50 Hz), 9,15 (0,5H, d, J = 8,00 Hz), 9,17 (0,5H, d, J = 8,00 Hz), 9,60 (0,5H, s), 10,11 (0,5H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 284,0 [MH]+, 282,0 [MH]+.
-48Stupeň b)
Príprava 3-fenyl-5-(pyrid í η-2-yl-metoxy)-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu . 0,25 hydrátu a
3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu . 0,5 hydrátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 180 ml (1,90 mmol) 2-pyridylkarbinolu v 10 ml vysušeného dimetylformamidu, bolo pridaných pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka 76,0 mg 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného (1,90 mmol) a po uplynutí 45 minút, bolo k reakčnej zmesi pridaných 380 mg (1,35 mmol) zmesi chlórimidátov, získaných v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa • a).
Po uplynutí ďalšej 1 hodiny, kedy bola reakčná zmes ponechaná pri teplote miestnosti v pokoji, bola zriedená s 200 ml vody a potom bola extrahovaná 400 ml dichlórmetánu a potom ešte 2 x 200 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli premyté 100 ml soľanky a potom, keď boli vysušené síranom horečnatým, boli prefiltrované a odparené.
Výsledný zvyšok bol prekryštalizovaný z metánu a bola získaná zmes 136 mg ftalazínov (1:1), ktoré nebolo možné konvenčnou chromatografiou oddeliť.
Dva izoméry boli oddelené pomocou preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie za použitia stĺpca typu Pirkle s náplňou 3,5dinitrobenzoylfenylglycínu a pri prvej elúcii bol získaný 3-fenyl-5-(pyridín-2-ylΦ metoxy)-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalén . 0,25 hydrát, vykazujúci nasledujúce analytické parametre: Teplota topenia: >190 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,79 (2H, s), 7,34 - 7,37 (1H, m), 7,52 - 7,58 (3H, m),
7,61 (1H, d, J = 7,90 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,70 Hz), 8,34 (2H, d, J = 8,90 Hz), 8,47 (1H, d, J = 7,80 Hz), 8,90 (1H, d, J = 4,00 Hz), 9,11 (1H, d, J = 5,30 Hz), 9,61 (1H, s). (Regiochemizmus bol stanovený pomocou NOE údajov; NOE -nukleárny Overhauserov efekt).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 355,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2oHi4N60.0,25H20: Vypočítané: 0 66,93, H 4,07, N 23,42 %,
-49Nájdené: C 67,00, H 3,87, N 23,37 %.
Pri druhej elúcii bol získaný 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopentafalfajnaftalén . 0,5 hydrát, vykazujúci nasledujúce analytické parametre:
Teplota topenia: >170 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,75 (2H, s), 7,33 - 7,37 (1H, m), 7,50 - 7,60 (4H, m), 7,82 (1 H. t, J = 7,80 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,30 Hz), 8,29 - 8,33 (2H, m), 8,68 - 8,70 (1H, m), 9,05 (1H, d, J = 5,30 Hz), 10,03 (1H, s). (Regiochemizmus bol stanovený pomocou NOE údajov).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 355,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca θ2οΗι4Ν6θ.Ο,5Η2θ: Vypočítané: C 66,11, H 4,16, N 23,13%,
Nájdené: C 66,25, H 3,89, N 22,73 %.
Príklad 12
Príprava (±)-8-metyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
Stupeň a)
Príprava etyl-4-metyl-2-(trifluórmetánsulfonyloxy)-cyklohex-1-én-karboxylátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 50 g (0,27 mol) etyl-4-metyl-2cyklohexanón-1-karboxylátu v 500 ml dichlórmetánu, bolo pridaných pri teplote -10 °C najskôr 52,0 ml (0,3 mol) Ν,Ν-diizopropyletylamínu a potom po kvapkách 57,0 ml (0,30 mol) trifluórmetánsulfonylchloridu, pričom teplote zmesi sa udržovala v teplotnom rozmedzí medzi -5 °C až -10 °C.
Potom bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti a následne bola miešaná počas 3 hodín. PO skončení vyššie uvedenej operácie bolo pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistené, že reakcia prebehla na 80 % a reakčná zmes bola opäť ochladená na -5 °C a bolo pridaných ďalších 14 ml (0,1 mol) N,Ndiizopropyletylamínu a potom ešte 15,5 ml (0,1 mol) trifluórmetánsulfonylchloridu. Táto reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Následne bola reakčná zmes postupne premytá 2 x 200 ml vychladenej vody, 2 x
-50200 ml vychladeného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec 1 x 200 ml soľanky.
Organická vrstva bola po vysušení síranom horečnatým prefiltrovaná a odparená.
Bolo získaných 85,0 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
1H NMR (259 MHz, CDCI3): δ 1,04 (3H, d, J = 6,50 Hz), 1,43 (3H, m), 1,73 - 2,09 (4H, m), 2,39 - 2,63 (3H, m), 4,25 (2H, m).
Stupeň b)
Príprava 1-etyl-2-metyl-4-metylcyklohex-1-én-1,2-dikarboxylátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 85,0 g (0,27 mol) zlúčeniny, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) z príkladu 12 v 500 ml dimetylformamidu a vychladenému na -20 °C bolo postupne pridaných 1,85 g (0,0083 mol) acetátu paladnatého (II), 9,0 g (0,0162 mol) bis-(difenylfosfín)ferocénu, 250 ml metanolu a 75,5 ml (0,54 mol) trietylamínu.
Vzniknutá reakčná zmes bola potom počas 15 minút prebublávaná oxidom uhoľnatým a potom, keď bola reakčná zmes zohriatá na teplotu 60 °C, bola ponechaná v atmosfére oxidu uhoľnatého počas 15 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená a rozpúšťadlo bolo za vysokého vákua odstránené. Výsledný zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a vzniknutý roztok bol postupne premytý 4 x 200 ml vody a 1 x 200 ml soľanky. Organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená.
Získaný surový produkt bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 0 až 10%-ného etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla.
Bolo získaných 27,0 g žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, vo forme svetložltej látky olejovitej konzistencie.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,12 (3H, d, J = 6,50 Hz), 1,33 (3H, m), 1,70 - 1,96 (4H, m), 2,35 - 2,61 (3H, m), 3,73 (3H, s), 4,25 (2H, m).
Stupeň c)
Príprava 4-metylcyklohex-1-én-1,2-dikarboxylovej kyseliny
K roztoku, pripravenému rozpustením 33,0 g (0,15 mol) zlúčeniny, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) z príkladu 12 v 200 ml etanolu, bol pridaný roztok, získaný rozpustením 32,70 g (0,60 mol) hydroxidu draselného v 20 ml vody a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 15 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená a po odstránení rozpúšťadla za vysokého vákua, bolo ku zvyšku pridaných 200 ml vody a toľko koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, aby sa získalo pH 2,0. Vodná vrstva bola potom extrahovaná 5 x 200 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty boli po premytí soľankou (1 x 200 ml) vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené.
Bolo získaných 16,70 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky olejovitej konzistencie.
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,21 (1H, m), 1,86 (3H, m), 2,37 (3H, m), 3,34 (2H, šs).
Stupeň d)
Príprava anhydridu kyseliny 4-metyl-(3,4,5,6-tetrahydro)-ftálovej
V 200 ml anhydridu kyseliny octovej bolo zahrievaných za refluxu pod spätným chladičom 16,50 g (0,89 mol) zlúčeniny, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa c) z príkladu 12 počas 15 hodín.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bol anhydrid kyseliny octovej za vysokého vákua odstránený a výsledný zvyšok bol rozpustený v toluéne a následne bol toluén odparený.
Bolo získaných 15,20 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme látky olejovitej konzistencie.
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1,03 (3H, d, J = 6,50 Hz), 1,24 (1 H, m), 1,96 (3H, m),
2,23 (3H, m).
Stupeň e)
Príprava 6-metyl-5,6,7,8-tetrahyclroftalazín-1,4-diónu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným v rámci príkladu 1, stupeň a) stým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej bol použitý anhydrid kyseliny 4-metyl-(3,4,5,6-tetrahydro)-fátovej.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1,13 (3H, d, J = 6,80 Hz), 1,19 (1 H, m), 1,76 (3H, m), 2,29 (1H, m), 2,50 (2H, m), 11,20 (2H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 181,0 [MH]+.
Stupeň f)
Príprava 1,4-dichlór-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydroftalzínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň b) stým rozdielom, že namiesto 4,5-diazatricyklo[6.2.2.2.7]dodek-2(7)-én-3,6-diónu bol použitý 6-metyl-
5,6,7,8-tetrahydroftalazín-1,4-dión.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,29 (3H, d, J = 7,00 Hz), 1,90 (4H, m), 2,54 (1H, m),
2,93 (1H, m), 3,18 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 217,0 + 219,0 [MH]+.
Stupeň g)
Príprava (±)-6-chlór-8-metyl-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu a (±)-6-chlór-9-metyl-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu
Zmes v nadpise uvedených, žiadaných zlúčenín, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 1, stupeň c) s tým rozdielom, že namiesto 3l6-dichlór-4,5-diazatricyklo[6.2.2.2.7]-dodek-(2(7),3l5-triénu bol použitý
1,4-d ich lór-6-mety I-5,6,7,8-tetrahyd roftalazí n.
Pri reakcii vznikla zmes v nadpise uvedených zlúčenín v približnom pomere 1:1. V tomto štúdiu neboli uvedené zlúčeniny oddelené.
-53Analytické údaje zmesi v nadpise uvedených zlúčenín boli nasledujúce: 1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,12 (3H, m), 1,44 (1H, m), 2,21 (2H, m), 2,77 (3H, m), 3,40 (1H, m), 7,74 (3H, m), 8,43 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 299,0 + 301,0 [MH]+.
Stupeň h)
Príprava (±)-8-metyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň d) s tým rozdielom, že namiesto 3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu bola použitá zmes, získaná v rámci vyššie opísané príkladu 12, stupeň g).
Za použitia chromatografie na silikagéli a zmesi 0 až 8%-ného metanolu v dichlórmetáne boli oddelené 2 produkty.
Produkt s vyšším Rf bol prekryštalizovaný zo zmesi etylacetát:dichlórmetán a bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, ktorá vykazovala nasledujúce analytické parametre.
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1,23 (3H, d, J = 6,30 Hz), 2,05 (2H, m), 2,35 (1H, m), 3,00 (2H, m), 3,24 (1H, m), 5,71 (2H, s), 7,58 (5H, m), 8,08 (1H, m), 8,36 (2H, m),
8.80 (1H. m).
Teplota topenia: 185 až 187 °C.
Hmotnsotná spektrometria (ES+) m/e 372 [MH]+.
Produkt s nižším Rf bol izolovaný a identifikovaný ako (±)-9-metyl-3-fenyl-6(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazín.
Analytické údaje, vyššie uvedenej zlúčeniny, boli vo forme trifiuóracetátovej soli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1,13 (3H, d, J = 6,50 Hz), 1,24 (1H, m), 1,96 (2H, m),
2.80 (3H, m), 3,16 (1H, m), 5,60 (2H, s), 7,70 (5H, m), 8,08 (1H, d, J = 7,80 Hz),
8,20 (2H, m), 8,65(1 H, m).
Teplota topenia: 152 až 154 °C.
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 372,0 [MH]+.
-54Štruktúra bola dokázaná metódou COSY a NOE experimentami.
Príklad 13
Príprava 3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-(7l8-pentán)-1,2l4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej bol použitý vstupní a) anhydrid kyseliny 1-cykloheptán-1,2-dikarboxylovej (viď publikácia v odbornom časopise Prac. Indián Acad. Sci. Sect. A, 87A(10), 371 • (1978)).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 208 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,71 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,99 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,38 (2H, m), 5,58 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,48 (4H, m), 7,76 (1H, m), 8,37 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,67 (1H, m).
Hmotnostná spektromatria (ES+) m/e 372,0 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H2iN3O.0,1H2O: Vypočítané: C 70,80, H 5,72, N 18,76%,
Nájdené: C 70,52, H 5,25, N 18,44%.
Φ Príklad 14
Príprava 8,8-dimetyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
Stupeň a)
Príprava dimetyl-4,4-(dimetyl)cyklohexán-1,2-dikarboxylátu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 12, stupeň a) za použitia 2karbometoxy-4,4-dimetylcyklohexanónu (viď aj publikácia v odbornom časopise Can. J. Chem., 66, 2345 až 2347 (1988) autori Liu H. J., Browne E. N. C., Chew S. Y.) vo výťažku 62,0 %.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,96 (6H, s), 1,42 (2H, t, J = 6,40 Hz), 2,12 (2H, t, J =
2,60 Hz), 2,38 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,76 (3H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 249,0 [M+Naf, 227,0 [M+H]+, 195,0 [M-PMe]+.
Stupeň b)
Príprava 4,4-(dimetyl)cyklohexán-1,2-dikarboxylovej kyseliny
Zmes, pripravená zmiešaním 3,78 g (16,70 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) z príkladu 14 a 3,50 g (66,90 mmol) hydroxidu draselného v 23,0 ml etanolu a 28,0 ml vody, bola zahrievaná pri teplote 80 °C počas 23 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená a po zahustení na približne 15 ml bola nanesená na stĺpec naplnený ionomeničovou živicou Dowex 50WX8-200 a následne bola eluovaná so zmesou 0 až 20%-ného metanolu a vody.
Bolo získaných 2,73 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlohnedej látky v tuhej forme.
1H NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 1,09 (9H, s), 1,61 (2H, t, J = 6,20 Hz), 2,26 (2H, t, J = 2,80 Hz), 2,48 (2H, m).
Stupeň c)
Príprava anhydridu kyseliny 4,4-(dimetyl)cyklohexén-1,2-dikarboxylovej
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným v rámci vyššie opísaného príkladu 12, stupeň d) za použitia produktu, získaného v rámci príkladu 14, stupeň c) vo výťažku 93,0 %.
1H NMR (250 MHz, de-DMSO): δ 0,96 (6H, s), 1,48 (2H, t, J = 6,20 Hz), 2,13 (2H, t, J = 2,80 Hz), 2,35 (2H, m).
Stupeň d)
Príprava 6,6-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydroftalazínu-1,4-diónu
-56V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň a) za použitia produktu, získaného v rámci príkladu 14, stupeň c) opísaného vyššie vo výťažku 92,0 %.
1H NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 0,92 (6H, s), 1,43 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,16 (2H, s),
2,38 (2H, t, J = 6,40 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 195,0 [M+Hf.
Stupeň e)
Príprava 1,4-dichlór-5,6,7,8-tetrahydro-6,6-dimetylftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 1, stupeň b) za použitia produktu, získaného v rámci príkladu 14, stupeň d) vo výťažku 99,0 %.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,04 (6H, s), 1,65 (2H, t, J = 6,60 Hz), 2,53 (2H, s),
2,78 (2H,t, J = 6,60 a 1,30 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 235/233/231 [M+Hf.
Stupeň f)
Príprava 6-chlór-7,8,9,10-tetrahydro-8,8-dimetyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazínu
Zmes, pripravená zmiešaním 2,53 g (10,90 mmol) produktu, získaného v rámci príkladu 14, stupeň e), opísaného vyššie, ďalej 1,83 ml (13,10 mmol) trietylamínu a 1,79 g (13,10 mmol) benzoylhydrazínu v 50 ml xylénu, bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom, na aparatúre vybavenej s DeanStarkovým odlučovačom počas 3 dní.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola rozpúšťadlo za vákua odstránené a k výslednému zvyšku bolo pridaných 50 ml dichlórmetánu. Po zamiešaní zmesi, boli odfiltrované tuhé zložky a filtrát bol za vákua odparený. Zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes 10 až 20%-ného etylacetátu a hexánu ako elučného činidla) a bolo získaných 2,18 g vo výťažku 64,0 % čiastočne rozdelenej zmesi 9,9-dimetyl-izoméru a v nadpise uvedeného, žiadaného produktu.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,10 (6H, s), 1,72 (2H, t, J = 6,50 Hz), 2,56 (2H, m),
3,26 (2H, m), 7,51 - 7,60 (3H, m), 8,42 - 8,47 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 315/313 [M+H]+.
Stupeň g)
Príprava 8,8-dimetyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8I9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
Za stáleho miešania bolo k zmesi, pripravenej zmiešaním 40,4 mg 60%-nej disperzie hydridu sodného (1,01 mmol) v 5 ml bezvodého dimetylformamidu, pridaných v atmosfére dusíka 95 ml (0,985 mmol) 2-pyridilkarbinolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny.
Uvedená reakčná zmes bola pridaná pomocou prívodnej trubice za stáleho miešania k zmesi, pripravenej zmiešaním 0,205 g (0,655 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho stupňa f), príklad 14, opísaného vyššie, v 5 ml dimetylformamidu a táto reakčná zmes bola miešaná po dobu ďalších 28 hodín, pričom po uplynutí 18 hodín bolo k zmesi pridaných 8,40 mg hydridu sodného a po uplynutí 25 hodín ešte 7,60 mg hydridu sodného.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes vytrepaná medzi 50 ml etylacetátu a 50 ml vody a po oddelení organickej a vodnej fázy, bola vodná fáza ďalej extrahovaná 2 x 50 ml etylacetátu.
Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným a potom boli za vákua odparené. Výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 2%-ného metanolu v dichlórmetáne a potom ešte na oxide hlinitom, za použitia zmesi 80%-ného etylacetátu v dichlórmetáne ako elučných činidiel.
Bolo získaných 71,40 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo výťažku 28 %.
Teplota topenia: 133 až 136 °C (dichlórmetán - etylacetát - hexán).
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 1,10 (6H, s), 1,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,53 (2H, m),
3,20 (2H, m), 5,59 (2H, s), 7,31 (1H, m), 7,47 - 7,54 (4H, m), 7,80 (1H, dd, J = 7,80 a 1,70 Hz), 8,37 (2H, dd, J = 8,00 a 1,30 Hz), 8,67 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 386,0 [M+H]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H23N5O:
Vypočítané: C 71,67, H 6,01, N 18,17%,
-58Nájdené: C 71,41, H 6,12, N 17,99 %.
Príklad 15
Príprava 3-fenyl-7-(piperidín-1 -yl)-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu . 0,45 hydrátu
Stupeň a) Príprava 4-bróm-1,2-dihydropyridazín-3,6-diónu
Zmes, pripravená zmiešaním 50,0 g (283,0 mmol) anhydridu kyseliny brómmaleínovej s 76,50 g (562,0 mmol) acetátu sodného v 750 ml zmesi 40% kyseliny octovej a vody, bola zmiešaná pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka so
16,5 ml (339,0 mmol) hyd razí n-monohydrátu.
Vzniknutá hnedo sfarbená reakčná zmes bola miešaná a zahrievaná pri teplote 100 °C počas 18 hodín. Potom bola ochladená a naliata do 1 I vody a následne bola extrahovaná 6 x 500 ml etylacetátu. Spojené extrakty boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené.
Bolo získaných 20 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme oranžovej tuhej látky vo výťažku 37 %.
1H NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 7,68 (1H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 193,0 [MH]+, 191,0 [MH]+.
Vyššie v stupni a) získaný materiál, bol použitý ďalej bez ďalšieho čistenia.
Stupeň b)
Príprava 4-bróm-3,6-dichlórpyridazínu
Roztok, pripravený rozpustením 10,0 g (52,0 mmol) 4-bróm-1,2dihydropyridazín-3,6-diónu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) v 100 ml oxychloridu fosforečného, bol miešaný a zahrievaný v atmosfére dusíka na teplotu 100 °C počas 16 hodín. Po ochladení bol prebytok oxychloridu fosforečného za zmesi za vákua odstránený a výsledný zvyšok bol spracovaný 2 x s toluénom a potom bol vybratý do zmesi dichlórmetánu a vody.
Vzniknutá zmes bola opatrne zalkalizovaná tuhým hydrogenuhličitanom sodným. Na získanie 2 čírych vrstiev bolo nutné reakčnú zmes ďalej zriediť.
-59Po oddelení organickej a vodnej vrstvy, bola vodná fáza extrahovaná 3 x dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené. Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia dichlórmetánu ako elučného činidla.
Bolo získaných 5 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky vo výťažku 42 %.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,68 (1H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 230,0 [MHf, 228,0 [MH]+.
Stupeň c)
Príprava 3,6-dichlór-4-(piperidín-1 -yl)pyridazinu
K zmesi, pozostávajúcej z roztoku a suspenzie 1,0 g (4,40 mmol) 4-bróm-3,6dichlórpyridazínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa
b) a 1,20 g (8,70 mmol) uhličitanu draselného, vo vysušenom dimetylformamide (40 ml) bolo pridaných za stáleho miešania v atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti 475 ml (4,80 mmol) piperidínu.
Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín a potom pri teplote 60 °C ešte ďalšie 3 hodiny. Potom bola reakčná zmes naliata do 250 ml vody a z vodného prostredia bola 3 x extrahovaná s etylacetátom. Spojené extrakty boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené. Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 0,5% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bol získaný 1 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bezfarebnej látky, olejovitej konzistencie vo výťažku 98 %.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,63 - 1,81 (6H, m), 3,24 - 3,29 (4H, m), 6,84 (1H, s). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 234,0 [MH]+, 232,0 [MHf.
Stupeň d)
Príprava 6-chlór-3-fenyl-7-(piperidín-1 -yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
Zmes, pripravená zmiešaním 0,55 g (2,40 mmol) 3,6-dichlór-4-(piperidín-1yl)pyridazínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa c), 370 mg (2,70 mol) benzoylhydrazínu, 375 ml (2,70 mmol) trietylamínu a 510 mg
(2,70 mmol) monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 10 ml xylénu (zmes izomérov), bola miešaná a zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 24 hodín.
Po skončení vyššie uvedenej operácie a po ochladení reakčnej zmesi, bol xylén za vákua odstránený a výsledný zvyšok bol vytrepaný medzi dichlórmetán a vodu. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná fáza ďalej extrahovaná 3 x dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným a po prefiltrovaní boli odparené. Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 30% etylacetátu a dichlórmetánu ako elučného činidla.
Bolo získaných 177 mg (23 %) nežiadúceho a menej polárneho regioizoméru a 383 mg (50 %) polárnejšieho v nadpise uvedeného žiadaného produktu, ktorý vykazoval nasledujúce analytické parametre:
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,62 - 1,86 (6H, m), 3,09 - 3,13 (4H, m), 7,42 (1H, s), 7,50 - 7,60 (3H, m), 8,40 - 8,44 (2H, m).
Stupeň e)
Príprava 3-fenyl-7-(piperidín-1 -yl)-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu. 0,45 hydrátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 104 mg (0,96 mmol) 2-pyridyl-karbinolu v 10 ml vysušeného dimetylformamidu, pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka, bolo pridaných za uvedených podmienok 39 mg (0,96 mmol) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného.
Po uplynutí 1 hodiny, keď bola reakčná zmes ponechaná v pokoji pri teplote miestnosti, bol k nej pridaný pomocou injekčnej striekačky roztok, pripravený rozpustením 200 mg (0,64 mmol) 6-chlór-3-fenyl-7-(piperidín-1-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-bjpyridazínu, získaného v rámci predchádzajúceho stupňa d) v 10 ml dimetylformamidu.
Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti po dobu 16 Hodín. Po skončení vyššie opísanej operácie, bol z reakčnej zmesi odstránený za vákua dimetylformamid a výsledný zvyšok bol vytrepaný medzi dichlórmetán a vodu. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná fáza ďalej extrahovaná 2 x
-61 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené.
Výsledný zvyšok (248 mg) bol prečistený dvojnásobnou kryštalizáciou zo zmesi etylacetát:hexán.
Bolo získaných 130 mg, žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo výťažku 53 %.
1H NMR (250 MHz, CDCh): δ 1,64 - 1,86 (6H, m), 3,20 - 3,26 (4H, m), 5,63 (2H, šs), 7,22 - 7,32 (2H, m), 7,42 - 7,56 (4H, m), 7,76 (1 H, td, J = 7,70, 1,60 Hz), 8,31 8,35 (2H, m), 8,66 (1 H, šs).
(Regiochemizmus bol stanovený pomocou NOE údajov).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 387,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca 022^2^0.0,45^0. Vypočítané: C 67,08, H 5,63, N 20,96 %,
Nájdené: 0 66,97, H 5,85, N 21,30%.
Príklad 16
Príprava 3-fenyl-7-(pyridíη-4-yI)-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu. 0,5 hydrátu
Stupeň a)
Príprava 3,6-dichlór-4-(pyridín-4-yl)pyridazínu
Zmes, pripravená zmiešaním 530 mg (2,80 mmol) 4-bróm-1,2-dihydropyridazín-3,6-diónu (viď príklad 15, stupeň a), ďalej 500 mg (3,70 mmol) dilítiovej soli 4-pyridyl-borónovej kyseliny a 800 mg (7,6 mmol) uhličitanu sodného v 20 ml 1,2-dimetoxyetánu, bola deoxygenovaná (zbavená kyslíka) pomocou trojnásobného cyklu, pozostávajúceho z naplnenia a následného evakuovania dusíka.
K vyššie uvedenej reakčnej zmesi bolo potom pridaných 350 mg (0,30 mmol) tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) a táto reakčná zmes bola opäť deoxygenovaná trojnásobným cyklom s naplnením a evakuovaním dusíka. Potom bola reakčná zmes miešaná a zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka a za neprístupu svetla po dobu 16 hodín. Po ochladení zmesi, boli prchavé zložky za vákua odstránené. Výsledný zvyšok bol ďalej použitý bez akéhokoľvek čistenia.
Tuhá látka, získaná v rámci vyššie opísaného postupu, bola vybratá 10 ml oxychloridu fosforečného a vzniknutá tmavá suspenzia bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom 20 hodín. Po ochladení zmesi boli prchavé zložky za vákua odstránené. Výsledný zvyšok bol spracovaný 2 x azeotropicky s toluénom a potom bol vytrepaný medzi dichlórmetán a vodu. Potom bola zmes opatrne zalkalizovaná s tuhou formou uhličitanu sodného. Potom bola organická a vodná fáza oddelené, pričom tvoriaca sa zrazenina mohla byť odstránená filtráciou cez oxid kremičitý.
Vodná fáza bola ďalej extrahovaná 3 x dichlórmetánom a spojené extrakty boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 3% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 240 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky vo výťažku 38 % (po uskutočnení oboch stupňov (operácií)). 1H NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 7,77 - 7,79 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,90 - 8,93 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 226,0 [MH]+, 228,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava e-chlór-S-fenyl^-Ípyridín^-ylj-l^^-triazolo^.S-bj-pyridazínu
Zmes, pripravená zmiešaním 390 mg (1,70 mmol) 3,6-dichlór-4-(pyridín-4-yI)pyridazínu, získaného v rámci predchádzajúceho stupňa a), 260 mg (1,90 mmol) benzoylhydrazínu, ďalej 270,0 ml (1,90 mmol) trietylamínu a 32,0 mg (0,20 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej v 5 ml xylénu (zmes izomérov), bola miešaná a zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka počas 20 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes vytrepaná medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva ďalej 3 x extrahovaná dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 3%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 218 mg, žiadanej, b nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky vo výťažku 42 %.
-631H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 7,60 - 7,69 (5H, m), 8,36 - 8,38 (2H, m), 8,72 (1H, s), 8,78 - 8,80 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 308,0 [MH]+, 310,0 [MH]+.
Stupeň c)
Príprava 3-fenyl-7-(pyridíη-4-yI)-6-(pyridíη-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu. 0,5 hydrátu
K zmesi, pripravenej za stáleho miešania zmiešaním 40 mg (1,00 mmol) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného v 10 ml vysušeného dimetylformamidu, bolo pridaných pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka, 105 ml (1,10 mmol) 2pyridylkarbinolu. Po uplynutí 1 hodiny, kedy bola zmes ponechaná v pokoji, bol k nej pridaný roztok, získaný rozpustením 200 mg (0,65 mmol) 6-chlór-3-fenyl-7-(pyridín-
4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) vo vysušenom dimetylformamide (10 + 5,0 ml).
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti 16 hodín a potom bola naliata do 100 ml vody. Vodné prostredie bolo 5 x extrahované 100 ml etylacetátu a spojené extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené.
Výsledný zvyšok bol potom mechanicky spracovaný a vybratý 20 ml etylacetátu pri teplote miestnosti. Zvyšná tuhá látka (170 mg) bola prekryštalizovaná z horúceho etylacetátu a bolo získaných 120 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bezfarebnej tuhej látky vo výťažku 49,0 %.
Teplota topenia: 215 °C (rozklad).
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 5,76 (2H, s), 7,47 - 7,50 (1H, m), 7,67 - 7,72 (4H, m), 7,97 - 8,02 (3H, m), 8,38 - 8,42 (2H, m), 8,72 - 8,78 (2H, m), 8,87 - 8,89 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 381,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H16N6O . 0,5 H2O Vypočítané: C 67,86, H 4,40, N 21,58%, Nájdené: C 68,21, H 4,10, N 21,34%.
-64Príklady 17 a 18
Príprava 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu . 0,35 hydrátu a
3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaaza-cyklopenta[alfa]-naftalénu . 0,75 hydrátu
Stupeň a)
Príprava 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu a
3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaaza-cyklopenta[alfaj-naftalénu
Zmes, pripravená zmiešaním 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]naftalénu a 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]naftalénu (príklady 10 a 11) a 1,0 ml (2,0 mmol) 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 140 ml metanolu, bola hydrogenovaná viac ako 140 mg oxidu platičitého pri tlaku 0,21 MPa a pri teplote miestnosti 45 minút.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bol katalyzátor odstránený filtráciou cez oxid kremičitý a potom bol filtrát premytý metanolom, ďalej bol odparený a výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán:metanol:amoniak (80:8:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 465 mg žiadaných, v nadpise uvedených amínov, vo forme žltej tuhej látky vo výťažku 65 %.
Vyššie uvedenú zmes nebolo možné rozdeliť pomocou rýchlej chromatografie.
Oba izoméry boli delené za použitia postupov, opísaných ďalej v rámci stupňov b), c) a d).
Stupeň b)
Príprava terc-butylesteru kyseliny 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,9-dihydro-7H1,2,3a ,4,8-pentaazacy klopenta[alfa]naftalén-8-karboxylovej a
-65terc-butylesteru kyseliny 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,9-dihydro-7H-1,2,3a,4,7pentaazacyklopenta[alfa]naftalén-8-karboxylovej
K roztoku, pripravenému rozpustením zmesi 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-
6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]naftalénu a 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaaza-cyklopenta-[alfa]-naftalénu (555 mg, 1,55 mmol) a 550 ml (3,90 mmol) trietylamínu a 20,0 mg (0,16 mmol) 4dimetylaminopyridínu vo vysušenom dichlórmetáne, bol pridaný za stáleho miešania pri teplote 0 °C a v atmosfére dusíka di-terc-butyldikarbonát (700 mg, 3,20 mmol):
Vzniknutá reakčná zmes bola počas 1 hodiny vytemperovaná na teplotu miestnosti a potom bola pri tejto teplote miešaná 16 hodín. Následne bola zmes vytrepaná medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva ďalej extrahovaná 2 x dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a potom boli odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 5% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Boli získané žiadané, v nadpise uvedené zlúčeniny vo forme zmesi (610 mg) ako bezfarebná tuhá látka vo výťažku 86 %.
Obe zložky by mohli byť oddelené pomocou strednotlakovej kvapalinovej chromatografie na oxide kremičitom, za použitia etylacetátu ako elučného činidla. Menej polárna zložka:
Terc-butylester kyseliny 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,9-dihydro-7H-1,2,3a,4,8pentaazacyklopenta[alfa]naftalén-8-karboxylovej (274 mg).
Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylacetátu a hexánu.
Teplota topenia: 170 až 173 °C.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,52 (9H, s), 2,84 - 9,20 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 5,80 Hz), 5,00 (2H, šs), 5,60 (2H, s), 7,32 (1H, dd, J = 7,50, 4,90 Hz), 7,49 - 7,55 (4H, m), 7,79 (1 H, td, J = 7,70, 1,80 Hz), 8,34 - 8,38 (2H, m), 8,64 - 8,69 (1 H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 459,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C25H26N6O3 . 1,4 H2O: Vypočítané: C 62,07, H 6,00, N 17,37%,
Nájdené: C 61,83, H 5,60, N 17,52 %.
-66Polárnejšia zložka:
Terc-butylester kyseliny 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,9-dihydro-7H-1 ,2,3a,4,7pentaazacyklopenta[alfa]naftalén-8-karboxylovej (227 mg).
Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylacetátu a hexánu.
Teplota topenia: 166 až 168 °C.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,53 (9H, s), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,80 Hz), 4,62 (2H, šs), 5,61 (2H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 7,00, 5,50 Hz), 7,48 - 7,56 (4H, m), 7,79 (1 H, td, J = 7,70, 1,70 Hz), 8,35 - 8,38 (2H, m), 8,64 - 8,68 (1 H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 459,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C25H26N6O3.1,4 H2O:
• Vypočítané: C 65,49, H 5,71, N 18,32%,
Nájdené: C 65,76, H 5,81, N 18,25 %.
Stupeň c)
Príprava 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,8-pentaaza-cyklopenta[alfa]-naftalénu. 0,35 hydrátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 255 mg (0,56 mmol) terc-butylesteru kyseliny 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,9-dihydro-7H-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]naftalén-8-karboxylovej v 3 ml vysušeného dichlórmetánu, boli pridané pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka 3 ml kyseliny trifluóroctovej.
Potom ako bola reakčná zmes ponechaná v pokoji 1 hodinu, boli prchavé zložky za vákua odstránené a výsledný zvyšok bol vytrepaný medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva extrahovaná ďalej 2 x dichlórmetánom. Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a následne boli odparené. Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán:metanol:amoniak (60:8:1 až 50:8:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 176 mg žiadaného, v nadpise uvedeného amínu vo forme bezfarebnej tuhej látky vo výťažku 88 %.
Teplota topenia: 175 až 178 °C.
-671H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 2,62 - 2,66 (2H, m), 3,08 (2H, t, J = 5,70 Hz), 4,13 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 6,90, 5,30 Hz), 7,50 - 7,59 (4H, m), 7,87 (1 H, td, J = 7,70, 1,70), 8,22 - 8,25 (2H, m), 8,62 - 8,64 (1 H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 359,0 [MH]+,
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H18N6O . 0,35 H2O: Vypočítané: C 65,86, H 5,17, N 23,04 %, Nájdené: C 66,14, H 4,98, N 22,71 %.
Stupeň d)
Príprava 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu . 0,75 hydrátu
K roztoku, pripravenému rozpustením 217 mg (0,47 mmol) terc-butylesteru kyseliny 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,9-dihydro-7H-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]naftalén-8-karboxylovej v 3 ml vysušeného dichlórmetánu, boli pridané pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka 3 ml kyseliny trifluóroctovej.
Potom ako bola reakčná zmes ponechaná v pokoji 1 hodinu, boli prchavé zložky za vákua odstránené a výsledný zvyšok bol vytrepaný medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva extrahovaná ďalej 2 x dichlórmetánom. Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a následne boli odparené. Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán.metanol.amoniak (60:8:1) ako elučného činidla.
Bolo získaných 162 mg žiadaného, v nadpise uvedeného amínu vo forme bezfarebnej tuhej látky vo výťažku 96 %.
Teplota topenia: 157 až 159 °C.
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 2,92 - 2,96 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 5,80 Hz),
3,84 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,36 (1 H, dd, J = 6,70, 4,90 Hz), 7,52 - 7,60 (4H, m), 7,87 (1 H, td, J = 7,80, 1,70), 8,23 (2H, dd, J = 6,30, 1,90 Hz), 8,62 - 8,64 (1 H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) 359,0 [MHf,
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H18N6O . 0,75 H2O: Vypočítané: C 64,59, H 5,29, N 22,60 %,
Nájdené: C 64,93, H 5,31, N 22,30 %.
-68Príklad 19
Príprava 7-metyl-3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu
K roztoku, pripravenému za stáleho miešania rozpustením 126 mg (0,35 mmol) 3-fenyl-5-(pyridín-2-yl-metoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]-naftalénu a 100 ml (1,75 mmol) kyseliny octovej v 10 ml vysušeného metanolu, bolo pridaných pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 55 mg (0,88 mmol) tetrahydroboritanu kyánsodného.
Vzniknutá reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a potom bolo k nej pridaných 35 ml (0,48 mmol) vodného formaldehydu. Potom ako bola táto reakčná zmes zmiešaná s 5 ml nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného, boli prchavé zložky za vákua odstránené a výsledný zvyšok bol vytrepaný medzi dichlórmetán a vodu. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva ďalej extrahovaná s dichlórmetánom.
Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a následne boli odparené. Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán:metanol:amoniak (95:5:0,5 až 92:7:1,0) ako elučného činidla.
Bolo získaných 130 mg žiadaného, v nadpise uvedeného amínu vo forme bezfarebnej tuhej látky vo výťažku 100 %.
Teplota topenia: 186 až 188 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,57 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 5,70 Hz), 3,27 - 3,31 (2H, m), 3,61 (2H, šs), 5,59 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J = 6,70, 4,90 Hz), 7,45 - 7,52 (4H, m), 7,75 (1H, td, J = 7,80, 1,80 Hz), 8,35 (2H, dd, J = 8,30, 1,80 Hz), 8,64 -
8,68 (1H, m).
Hodnotenie spektrometrie (ES+) m/e 373,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H20N6O: Vypočítané: C 67,73, H 5,41, N 22,57 %, Nájdené: C 67,95, H 5,57, N 22,43 %.
-69Príklad 20
Príprava 3-fenyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-7-(tiofén-2-yl)-1 ,2,4-triazol[4,3]pyridazínu. 0,45 hydrátu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupeň a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli 4-pyridylborónovej kyseliny bola vstupní a) použitá kyselina 2-tiofénborónová a namiesto 0,1 ekvivalentu kyseliny p-toluénsulfónovej v stupni b) bolo použitých 1,1 ekvivalentov.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce:
• 1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 5,74 (2H, s), 7,18 (1H, dd, J = 5,20, 3,80 Hz), 7,28 -
7,34 (1H, m), 7,50 - 7,58 (5H, m), 7,74 - 7,77 (2H, m), 8,28 (1H, s), 8,38 - 8,42 (2H, m), 8,68-8,72 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 386,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2iH15N5OS . 0,45 H2O . 0,05 C4H10O:
Vypočítané: C 64,10, H 3,82, N 17,35%, Nájdené: C 64,46, H 4,16, N 17,63 %.
Príklad 21
Príprava 3-fenyl-6-(pyridíη-2-yl-metoxy)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu • . 0,20 hydrátu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupeň a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli 4-pyridylborónovej kyseliny bola vstupní a) použitá kyselina 3-tiofénborónová a namiesto 0,1 ekvivalentu kyseliny p-toluénsulfónovej v stupni b) bolo použitých 1,1 ekvivalentov.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 5,70 (2H, s), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,44 - 7,58 (6H, m),
7,70 - 7,80 (1 H, m), 7,96 (1 H, šs), 8,20 (1 H, s), 8,40 - 8,43 (2H, m), 8,58 (1 H, šs, J = 5,60 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 386,0 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H15N5OS . 0,20 H2O . 0,07 C4H10O:
Vypočítané: C 65,04, H 3,69, N 17,38%,
Nájdené: C 64,83, H 4,11, N 17,78 %.
Príklad 22
Príprava (±)-3-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-propán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazínu φ V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupeň a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto anhydridu kyseliny bicyklo[2.2.2]-okt-2-én-2,3-dikarboxylovej bol v stupni a) použitý anhydrid kyseliny bicyklo[3.2.2]-nón-6-én-6,7-dikarboxylovej (viď odborný časopis J. Chem. Soc., 2524 (1970)).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce:
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,42 - 2,19 (1 OH, m), 3,56 (1H, s), 3,98 (1H, s), 5,60 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,48 (4H, m), 7,74 (1H, m), 8,38 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,66 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 398,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H23N5O:
• Vypočítané: C 72,52, H 5,83, N 17,62 %,
Nájdené: C 72,93, H 5,85, N 17,64%.
Príklad 23
Príprava 3-(4-metyl)-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 1 stupeň a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý 4-toluylhydrazid.
-71 Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny sú nasledujúce: Teplota topenia: 167 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,40 (4H, m), 1,90 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,48 (1H, s),
3,47 (1H, s), 5,57 (2H, s), 7,36 (3H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (1H, ddd, J =
7,80 + 1,70 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,20 Hz), 8,68 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 398 [MH]+,
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H23N5O:
Vypočítané: C 72,52, H 5,83, N 17,62 %, Nájdené: C 72,37, H 5,73, N 17,62 %.
Príklad 24
Príprava 3-(3-metoxy)-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu vstupní c) bol použitý 3-metoxy-benzhydrazid.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 185 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,40 (4H, m), 1,91 (4H, m), 3,49 (1H, s), 3,76 (1H, s),
3,85 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,08 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,00 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,90 Hz), 7,88 (2H, m), 7,96 (1H, m), 8,64 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 414 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H23N5O2:
Vypočítané: C 69,72, H 5,61, N 16,94 %, Nájdené: C 69,36, H 5,65, N 16,58 %.
-72Príklad 25
Príprava 3-(2-fluór)-fenyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,819110-tetrahydro-(7,10-etán)1 ,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazinu v stupni c) bol použitý 2-fluórbenzhydrazid.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 159 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,51 (4H, m), 1,92 (4H, m), 3,56 (1 H, s), 3,98 (1H, s), 5,46 (2H, s), 7,26 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,80 Hz), 7,54 (1H, m), 7,71 (1H, m),
7,80 (1H, m), 8,63 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 402 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H20FN3:
Vypočítané: C 68,81, H 5,02, N 17,45 %, Nájdené: C 68,81, H 4,81, N 17,17%.
Príklad 26
Príprava 3-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo-[3,4-a]ftalazí n u •
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazinu v stupni c) bol použitý hydrazid kyseliny 3-pyridínkarboxylovej.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 198 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,49 (4H, m), 1,96 (4H, m), 3,59 (1H, s), 3,99 (1H, s),
5,61 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,78 (1H, m), 8,72 (3H, m), 9,69 (1H, s). Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 385 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H20N60:
Vypočítané: C 67,27, H 5,65, N 19,61 %, Nájdené: C 67,56, H 5,66, N 19,51 %.
Príklad 27
Príprava 3-cyklopropyl-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo-[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bola použitá kyselina cyklopropán-karboxylová.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 160 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,09 (2H, m), 1,31 (2H, m), 1,44 (4H, m), 1,89 (4H, m), 2,38 (1H, m), 3,52 (1H, s), 3,90 (1H, s), 5,57 (2H, s), 7,28 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,90), 7,76 (1H, m), 8,64 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 348 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H21N50:
Vypočítané: C 69,14, H 6,09, N 20,16%, Nájdené: C 69,12, H 5,85, N 20,19%.
Príklad 28
Príprava 6-((6-metyl)-2-pyridyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu hydrochloridu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 6-metyl-2-hydroxymetylpyridín.
ďalší dodatočný stupeň, zaradený ku koncu syntézy, zahrnoval rozpustenie zlúčeniny v metanolickom roztoku plynného chlorovodíka ešte pred odparením a prekryštalizovaním.
-74Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 255 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,42 (4H, m), 1,91 (4H, m), 2,71 (3H, s), 3,51 (1H, s),
3,78 (1H, s), 5,80 (2H, s), 7,59 (4H, m), 7,80 (1H, d, J = 7,80 Hz), 8,22 (1H, m), 8,30 (2H, d, J = 7,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 398 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H23N5O.HCI: Vypočítané: C 61,28, H 5,36, N 14,89 %,
Nájdené: C 61,67, H 5,36, N 14,74 %.
Príklad 29
Príprava 6-((3-metyl)-2-pyridyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 3-metyl-2-hydroxymetyl-pyridín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 245 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,48 (4H, m), 1,88 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,47 (1H, s),
3,98 (1H, s), 5,63 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,49 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,50 Hz), 8,43 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,48 (1H, d, J = 7,10 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 389 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H23N5O .0,10 H2O: Vypočítané: C 72,20, H 5,86, N 17,54%,
Nájdené: C 72,09, H 5,76, N 17,79 %.
Príklad 30
Príprava 6-((4-metyl)-2-pyridyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 4-metyl-2-hydroxymetyl-pyridín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 190 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,49 (4H, m), 1,93 (4H, m), 2,39 (3H, s), 3,58 (1H, s),
3,99 (1H, s), 5,59 (2H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,30 Hz), 7,35 (1H, s), 7,50 (3H, m), 8,41 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,51 (1H, d, J = 7,30 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 398 [MH]+. Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H23N5O: Vypočítané: C 72,52, H 5,83, N 17,62 %,
Nájdené: C 72,91, H 5,78, N 17,32 %.
Príklad 31
Príprava 6-((5-metyl)-2-pyridyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 5-metyl-2-hydroxymetyl-pyridín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 205 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,48 (4H, m), 1,92 (4H, m), 2,38 (3H, s), 3,56 (1H, s),
3,99 (1H, s), 5,58 (2H, s), 8,45 (3H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 398 [MH]+. Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H23N5O: Vypočítané: C 72,52, H 5,83, N 17,62%,
Nájdené: C 72,66, H 5,72, N 17,32 %.
-76Priklad 32
Príprava 3-fenyl-6-(3-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 3-pyridylkarbinol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 202 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,39 (4H, m), 1,90 (4H, m), 3,40 (1H, s), 3,74 (1H, s), Φ 5,58 (2H, s), 7,46 (1H, m), 7,56 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 7,80 Hz), 8,36 (2H, d, J =
7,90 Hz), 8,58 (1H, m), 8,77 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 384 [MH]+. Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H21N3O: Vypočítané: C 72,04, H 5,52, N 18,26%, Nájdené: C 72,70, H 5,49, N 18,19%.
Príklad 33
Príprava 3-fenyl-6-(4-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazinu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 4-pyridylkarbinol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 205 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,49 (4H, m), 1,95 (4H, m), 3,55 (1H, s), 3,99 (1H, s),
5,49 (2H, s), 7,41 (2H, d, J = 6,00 Hz), 7,49 (3H, m), 8,32 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,69 (2H, d, J = 6,00 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 384 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H21N5O . 0,1 H2O:
-77Vypočítané: C 71,70, H 5,54, N 18,18%, Nájdené: C 71,29, H 5,16, N 17,82%.
Príklad 34
Príprava 3-fenyl-6-(2-(1 -metyl)-imidazolyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 1-metyl-2-hydroxymetyl-imidazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 274 °C.
1H NMR (360 MHz, CD3OD): δ 1,52 (4H, m), 2,03 (4H, m), 3,50 (1H, s), 3,82 (3H, s),
3,88 (1H, s), 5,64 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,66 (3H, m), 8,41 (2H, d, J =
7,80 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 387 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H22N6O: Vypočítané: C 68,38, H 5,74, N 21,75%,
Nájdené: C 68,20, H 5,69, N 21,77%.
Príklad 35
Príprava 6-(3-kyanofenyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazí n u
Stupeň a)
Príprava 6-hydroxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4’a]ftalazínu
V roztoku, pripravenému zmiešaním 100 ml 10%-ného vodného 1,4-dioxánu s 24 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 molekvivalentov) boli rozpustené 3 g (9,6 mmol) zlúčeniny, získanej v rámci vyššie opísaného príkladu 1, stupeň c).
Vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 3 dní.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo organické rozpúšťadlo odstránené na rotačnej odparke a výsledný zvyšok bol vytrepaný medzi 250 ml vody a 250 ml dietyléteru. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva premytá ešte 2 x 100 ml dietyléteru a potom pridaním 5N roztoku kyseliny chlorovodíkovej bolo upravené pH na hodnotu 2. Potom bola tuhá zložka vyzrážaná z roztoku, izolovaná filtráciou a bolo získaných 2,70 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia: približne 300 °C (rozklad).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,35 (4H, m), 2,00 (4H, m), 3,49 (1H, s), 3,84 (1H, s),
7,71 (3H, m), 8,54 (2H, d, J = 7,89 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 293 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C17H15N4O: Vypočítané: C 69,86, H 5,19, N 19,23%, Nájdené: C 69,33, H 5,32, N 19,17 %.
Stupeň b)
Príprava 6-(3-kyanofenyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V zmesi, pripravenej zmiešaním 40 ml dimetylformamidu s 0,049 g (1,20 molekvivalentov) 60%-ného hydridu sodného, bolo rozpustených 0,30 g (1,02 mmol) zlúčeniny, získanej v rámci vyššie opísaného stupňa a) príkladu 35 a vzniknutá reakčná zmes bola zohrievaná pri teplote 80 °C 20 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie bolo k reakčnej zmesi pridaných 0,22 g (1,10 molekvivalentov) alfa-bróm-meta-toluonitrilu a takto upravená reakčná zmes bola ďalej zahrievaná počas 14 hodín. Potom bola k zmesi pridaná voda, až sa zmes zakalila a vyzrážaná tuhá zložka bola izolovaná filtráciou a potom bola prečistená chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 0 až 30%-ného etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Potom bol žiadaný produkt prekryštalizovaný zo zmesi etylacetátu a hexánu a bolo získaných 0,22 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.
-79Teplota topenia: 216 °C 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,48 (4H, m), 1,93 (4H, m), 3,54 (1H, s), 3,98 (1H, s),
5.80 (2H, s), 7,42 (1H, d, J = 3,20 Hz), 7,50 (3H, m), 7,86 (1H, d, J = 3,20 Hz), 8,45 (2H, d, J = 7,80 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 408 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H19N5OS: Vypočítané: C 64,76, H 4,92, N 17,98%,
Nájdené: C 64,54, H 4,98, N 17,79 %.
Príklad 36
Príprava 6-( 1 -(3,5-dimetyl)-pyrazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu vstupní d) bol použitý 1-hyd roxy mety I-
3,5-dimetyl-pyrazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 210 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,43 (4H, m), 1,89 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,41 (1H, s), 3,96 (1H, s), 5,96 (1H, s), 6,27 (2H, s), 7,54 (3H, m), 8,51 (2H, d, J =
7.80 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 401,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H24N4O: Vypočítané: C 68,98, H 6,04, N 20,99 %,
Nájdené: C 69,32, H 6,07, N 21,01%.
Príklad 37
Príprava 6-(4-(2-metyl)-tiazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) s tým rozdielom, že namiesto α-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 4-chlórmetyl-2-metyltiazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 180 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,47 (4H, m), 1,91 (4H, m), 2,76 (3H, s), 3,53 (1H, s), 4,00 (1H, s), 5,55 (2H, s), 7,26 (1H, s), 7,52 (3H, m), 8,48 (2H, d, J = 7,80 Hz). Hmotnostná spektrometria: (ES*) m/e 404,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H21N6OS:
Vypočítané: C 65,49, H 5,25, N 17,36%, Nájdené: C 65,82, H 5,17, N 17,25 %.
Príklad 38
Príprava 3-fenyl-6-(2-chinoxalinyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) s tým rozdielom, že namiesto α-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 2-chlórmetylchinoxalin.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 250 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,43 (4H, m), 1,92 (4H, m), 3,54 (1H, s), 3,75 (1H, s),
5,88 (2H, s), 7,44 (3H, s), 7,89 (2H, m), 8,13 (4H, m), 9,18 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 435,0 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C26H22N60 . 0,375 H2O: Vypočítané: C 70,77, H 5,20, N 19,05 %,
Nájdené: C 71,15, H 5,10, N 18,66%.
Príklad 39
Príprava 3-fenyl-6-(3-pyridazinyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazinu
-81 V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) stým rozdielom, že namiesto a-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 3-chlórmetylpyridazín, pripravený podľa postupu, opísaného v odbornom časopise Chem. Ber., 120, 649 až 651 (1987), autor Jeronim a ďalší.
Vstupné chemikálie, t.j. 3-chlórmetylpyridazin, je zvlášť nestála zlúčenina a pri zahrievaní rýchlo polymerizuje, takže reakcia bola uskutočnená bezprostredne po vzniku alkylačného činidla.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 215 °C.
• 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,49 (4H, m), 1,91 (4H, m), 3,54 (1H, s), 4,01 (1H, s),
5,85 (2H, s), 7,54 (4H, m), 7,71 (1H, dd, J = 8,50 a 1,70 Hz), 8,36 (2H, d, J = 7,80 Hz), 9,22 (1H, dd, J = 4,90 a 1,70 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 385,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H20N60: Vypočítané: C 68,73, H 5,24, N 21,86%, Nájdené: C 68,60, H 5,31, N 21,65%.
Príklad 40
Príprava 6-( 1 -benzyl-2-imidazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu vstupní d) bol použitý 1-benzyl-2(hydroxymetyl)-imidazol, pripravený postupom, opísaným v odbornom časopise J. Am. Chem. Soc., 104, 7556 (1982), autori Birker, Godefroi, Helder a Reedijk.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 205 °C.
-821H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,20 (2H, m), 1,43 (2H, s), 1,80 (4H, m), 3,11 (1H, t, J = 2,80 Hz), 3,92 (1H, t, J = 2,70 Hz), 5,24 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,03 (3H, m), 7,18 (1H, d, J = 1,20 Hz), 7,28 (3H, m), 7,50 (3H, m), 8,43 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 463,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C28H26N6O . 0,5 H2O: Vypočítané: C 71,32, H 5,77, N 17,82 %,
Nájdené: C 71,49, H 5,62, N 17,82%.
Príklad 41
Príprava 3-fenyl-6-(izochinolín-1-yl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) s tým rozdielom, že namiesto α-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 1-chlórmetylizochinolín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 230 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,45 (4H, m), 1,88 (4H, m), 3,45 (1H, s), 3,97 (1H, s), 6,09 (2H, s), 7,43 (3H, m), 7,71 (3H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,20 Hz), 8,24 (1H, d, J =
8,40 Hz), 8,42 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 6,20 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 434,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C27H23N5O:
Vypočítané: C 74,81, H 5,35, N 16,16 %,
Nájdené: C 74,84, H 5,25, N 16,40%.
Príklad 42
Príprava 6-( 1 -etyl-2-imidazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým
-83rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu vstupní d) bol použitý 1-etyl-2(hydroxymetyl)-imidazol, pripravený postupom, opísaným v odbornom časopise Chem. Pharm. Bull., 42, 85 (1994), autori Tasaka, Teranishi, Matsushita, Tamura, Hayashi, Okanogi a Itoh.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 254 °C.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 1,34 (3H, t, J = 7,20 Hz), 1,36 (4H, m), 1,87 (4H, m),
3,28 (1H, s), 3,74 (1H, s), 5,58 (2H, k, J = 7,20 Hz), 5,55 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,33 (1H, s), 7,58 (3H, m), 8,50 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 401,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H24N6O:
Vypočítané: C 68,98, H 6,04, N 20,99 %, Nájdené: C 69,98, H 6,07, N 20,74 %.
Príklad 43
Príprava 3-fenyl-6-(1-pyrazolyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu bol použitý 1-(hydroxymetyl)-pyrazol, pripravený postupom, opísaným v odbornom časopise Heterocykles, 24, 2233 (1986), autori Júlia, Marinez-Martorell a Elguero.
V poslednom stupni syntézy bolo nutné pridať produkt zo stupňa c) súčasne s hydridom sodným preto, aby bol získaný správny žiadaný produkt.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 196 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,47 (4H, m), 1,99 (4H, m), 3,38 (1H, s), 3,87 (1H, s), 6,51 (1H, m), 6,61 (2H, s), 7,73 (4H, m), 8,18 (1H, m), 8,60 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 373,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H20N60.0,5 H2O:
-84Vypočítané: C 67,73, H 5,41, N 22,57 %,
Nájdené: C 67,73, H 5,42, N 22,48 %.
Príklad 44
Príprava 3-fenyl-6-(N-pyrolidinylkarbonyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
Stupeň a)
Príprava N-chlórmetylkarbonylpyrolidínu
K roztoku, pripravenému pri teplote 0 °C rozpustením 5 g (0,07 mol) pyrolidínu v 100 ml dichlórmetánu bolo pridaných najskôr 11,80 ml (0,084 mol) trietylamínu a potom po kvapkách zmes pripravená zmiešaním 6,20 ml (0,077 mol) chlóracetylchloridu v 20 ml dichlórmetánu. Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná 2 hodiny a následne bola vytemperovaná na teplotu miestnosti.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes premytá 2 x 100 ml vody, 1 x 100 ml soľanky a po oddelení boli organické vrstvy vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené.
Bolo získaných 9,80 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá bola použitá bez akéhokoľvek čistenia.
Stupeň b)
Príprava 3-fenyl-6-(N-pyrolidinylkarbonyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) s tým rozdielom, že namiesto α-bróm-meta-tolunitrilu bol použitý N-chlórmetylkarbonylpyrolidín, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 44.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 219 až 221 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,38 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,95 (6H, s), 3,30 (2H, m),
3,39 (1H, s), 3,44 (2H, m), 3,75 (1H, s), 5,11 (2H, s), 7,53 (3H, m), 8,29 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 404 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H25N5O3: Vypočítané: C 68,47, H 6,24, N 17,36%,
Nájdené: C 68,12, H 6,23, N 17,03 %.
Príklad 45
Príprava 6-(4-(3-metyl)-pyridyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu v stupni d) bol použitý 4-hydroxymetylpyridín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 226 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,48 (4H, m), 1,93 (4H, m), 2,40 (3H, s), 3,54 (1H, s), 4,00 (1H, s), 5,49 (2H, s), 7,39 (1H, d, J = 5,00 Hz), 7,45 (3H, m) 8,31 (2H, m), 8,47 (2H, d, J = 7,80 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 399,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H23N5O:
Vypočítané: C 71,16, H 6,00, N 16,87 %, Nájdené: C 71,50, H 6,11, N 16,50 %.
Príklad 46
Príprava 3-fenyl-6-(2-chinolinyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) s tým rozdielom, že namiesto α-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 2-chlórmetylchinolín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 203 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,51 (4H, m), 1,95 (4H, m), 3,61 (1H, s), 4,00 (1H, s),
5,80 (2H, s), 7,44 (3H, m), 7,53 (2H, m), 7,82 (2H, m), 8,30 (4H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 434,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C27H23N5O:
Vypočítané: C 74,81, H 5,35, N 16,16%,
Nájdené: C 74,92, H 5,38, N 16,96 %.
Príklad 47
Príprava 6-(2-imidazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu hydrochloridu
Stupeň a)
Príprava 2-(hydroxymetyl)-1-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl]imidazolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 7,45 g 1-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl]1 H-imidazol-2-karboxaldehydu, pripraveného postupom opísaným v odbornom časopise J. Org. Chem., 51, 1891 (1986), autori Whitten, Matthews a McCarthy, v 30 ml metanolu bolo pri teplote 0 °C za stáleho miešania pridaných 0,42 g tetrahydroboritanu sodného.
Po miešaní vzniknutej zmesi pri teplote 0 °C 40 minút bolo k nej pridaných 15 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a táto reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 15 minút.
Po skončení vyššie uvedenej operácie bol zo zmesi odstránený za vákua metanol a výsledná vodná zmes bola premytá 3 x 50 ml etylacetátu. Po oddelení vodnej a organickej vrstvy boli organické fázy spojené, vysušené síranom sodným a po zahustení za vákua bola získaná látka olejovitej konzistencie, ktorá kryštalizovala pri teplote 0 °C. Tuhý zvyšok bol premytý s prekryštalizovaním z hexánu.
Bolo získaných 1,99 g žiadaného 2-(hydroxymetyl)-1-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyljimidazolu vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
-871H NMR (250 MHz, CDCI3): 0,00 (9H, s), 0,93 (2H, t, J = 8,20 Hz), 3,54 (2H, t, J =
8,20 Hz), 4,73 (2H, s), 4,77 (2H, šs), 5,39 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 1,40 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,40 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 229,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 6-(2-imidazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu hydrochloridu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 1, stupeň a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 1-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl]-2(hydroxymetyl)imidazol, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 47.
Ďalší dodatočný stupeň, zaradený na koniec syntézy, zahrnoval spracovanie produktu zo stupňa d) (ešte pred odparením a prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a metanolu), spočívajúce v miešaní uvedeného produktu v 5N roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 50 °C a počas 90 minút.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 219 °C (rozklad).
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,42 (4H, m), 1,91 (4H, m), 3,51 (1H, s), 3,78 (1H, s),
5,84 (2H, s), 7,59 (3H, m), 7,76 (2H, s), 8,23 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 373,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ο2ιΗ20Ν6Ο.2 HCI. 0,70 H2O: Vypočítané: C 55,08, H 5,15, N 18,35%,
Nájdené: C 55,07, H 5,11, N 18,22%.
Príklad 48
Príprava 3-fenyl-6-(2-tiazolyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu v stupni d) bol použitý 2hydroxymetyltiazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 183 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,48 (4H, m), 1,92 (4H, m), 3,51 (1H, s), 3,99 (1H, s),
5,49 (2H, s), 7,52 (4H, m), 7,69 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,35 (2H, d, J = 7,80 Hz). Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C25H21N5O:
Vypočítané: C 73,68, H 5,19, N 17,19%, Nájdené: C 73,93, H 5,17, N 17,37 %.
Príklad 49
Príprava 6-(2-(5-metyl)tiazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu v stupni d) bol použitý 2-hydroxymetyl-5metyltiazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 228 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,47 (4H, m), 1,93 (4H, m), 2,50 (3H, s), 3,53 (1H, s),
3,99 (1H, s), 5,74 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,51 (3H, m), 8,45 (2H, d, J = 7,80 Hz). Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 404,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H21N5O:
Vypočítané: C 65,49, H 5,25, N 17,36 %, Nájdené: C 65,92, H 5,30, N 17,21 %.
-89Príklad 50
Príprava 6-(2-(4-metyl)tiazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu v stupni d) bol použitý 2-hydroxymetyl-4metyltiazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 165 °C.
• 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,47 (4H, m), 1,92 (4H, m), 2,49 (3H, s), 3,52 (1H, s), 3,98 (1H, s), 5,70 (2H, s), 7,49 (4H, m), 8,46 (2H, d, J = 7,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 404,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H21N5OS: Vypočítané: C 65,49, H 5,24, N 17,36%, Nájdené: C 65,92, H 5,33, N 17,09 %.
Príklad 51
Príprava 6-(2-(3,5-dimetyl)pyridyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu v stupni d) bol použitý 2-hydroxymetyl-3,5dimetylpyridín, pripravený spôsobom, opísaným v odbornom časopise J. Am. Chem. Soc., 76,1286 (1954), autori Boekelheide a Linn.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 199 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,46 (4H, m), 1,86 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,38 (3H, s),
3,44 (1H, s), 3,96 (1H, s), 5,57 (2H, s), 7,39 (1H, s), 7,49 (3H, m), 8,31 (1H, s), 8,47 (2H, d, J = 7,80 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 412,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C25H25N5O . 0,1 H2O: Vypočítané: C 72,65, H 6,15, N 16,94 %,
Nájdené: C 72,51, H 6,12, N 16,86%.
Príklad 52
Príprava 3-fenyl-6-(2-pyrazinyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) s tým rozdielom, že namiesto α-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 2-chlórmetyl-pyrazín, pripravený postupom, opísaným v odbornom časopise Chem. Ber., 120, 649 až 651 (1987), autor Jeronim a ďalší.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 215 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,50 (4H, m), 1,94 (4H, m), 3,57 (1H, s), 4,00 (1H, s),
5,65 (2H, s), 7,51 (3H, m), 8,38 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,63 (2H, m), 8,84 (1H, s). Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 385,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca 022Η2οΝ6θ:
Vypočítané: C 68,73, H 5,24, N 21,86%, Nájdené: C 68,53, H 5,24, N 21,86%.
Príklad 53
Príprava 6-(2-(4,6-dimetyl)pyridyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu v stupni d) bol použitý 2-hydroxymetyl-4,6
-91 dimetylpyridín, pripravený spôsobom, opísaným v odbornom časopise J. Am. Chem. Soc., 76,1286 (1954), autori Boekelheide a Linn.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 200 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,48 (4H, m), 1,93 (4H, m), 2,34 (3H, s), 2,59 (3H, s),
3,57 (1H, s), 3,98 (1H, s), 5,55 (2H, s), 6,98 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,51 (3H, m), 8,43 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 412,0 [MH]+.
Príklad 54
Príprava 3-fenyl-6-(4-tiazolyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu vstupní d) bol použitý 4-hydroxymetyltiazol, pripravený spôsobom, opísaným v odbornom časopise J. Am. Chem. Soc., 76,1286 (1954), autori Boekelheide a Linn.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 219 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,46 (4H, m), 1,89 (4H, m), 3,51 (1H, s), 3,97 (1H, s),
5,66 (2H, s), 7,52 (4H, m), 8,46 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,88 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2iH19N50S: Vypočítané: C 64,76, H 4,91, N 17,98%,
Nájdené: C 64,71, H 4,90, N 17,88%.
Príklad 55
Príprava 6-(2-(5,6-dimetyl)pyridyl)-metyloxy-3-fenyl-7l8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu vstupní d) bol použitý 4-hydroxy-5,6dimetylpyridín, pripravený spôsobom, opísaným v rámci Medzinárodnej patentovej prihlášky 93/21158.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 250 °C.
1H NMR (360 MHz, CD3OD): δ 1,58 (4H, m), 2,10 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,84 (3H, s), 3,71 (1H, s), 3,83 (1H, s), 5,95 (2H, s), 7,75 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,06 Hz),
8,39 (3H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 412,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C25H25N50.1,90 HCI: Vypočítané: C 62,46, H 5,64, N 14,53 %,
Nájdené: C 62,62, H 5,44, N 14,39 %.
Príklad 56
Príprava 6-(4-metyl-2-imidazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu hydrochloridu
Stupeň a)
Príprava 2-(hydroxymetyl)-4-metyl-1 -[[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl]imidazolu a 2-(hydroxymetyl)-5-metyl-1-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl]imidazolu
V nadpise uvedená zmes zlúčeniny bola pripravená analogickým postupom, opísaným v rámci príkladu 47, stupeň a) pri príprave 1-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]-metyl]2-(hydroxymetyl)imidazolu.
Nebol urobený žiadny pokus na oddelenie 4- a 5-metylsubstituovaných izomérov, pretože obe zlúčeniny poskytnú po odstránení chrániacej silikónovej skupiny žiadaný produkt.
Analytické údaje pre 1-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]-metyl]-4(5)-metyl-2-(hydroxymetyl)-imidazol sú nasledujúce:
-931H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,00 (9H, s), 0,91 (2H, m), 2,18 a 2,25 (3H, 2xs), 3,53 (2H, m), 3,53 (2H, m), 4,66 a 4,68 (2H, 2xs), 5,30 a 5,33 (2H, 2xs), 6,65 a 6,69 (1H, 2xs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 243,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 6-(4-metyl-2-imidazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu hydrochloridu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý produkt, získaný v rámci príkladu 56, stupeň a).
Ďalší dodatočný stupeň, zaradený na konci syntézy, zahrnoval spracovanie produktu zo stupňa d) (ešte pred odparením a prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a metanolu), spočívajúci v miešaní zmieneného produktu v 5N roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 50 °C a počas 90 minút.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 220 °C (rozklad).
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,43 (4H, m), 1,91 (4H, m), 2,29 (3H, s), 3,50 (1H, s), 3,77 (1H, s), 5,80 (2H, s), 7,43 (1H, s), 7,59 (3H, m), 8,28 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 387,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H22N6O . HCI. 0,20 C4H8O2: Vypočítané: C 53,76, H 5,78, N 16,48 %,
Nájdené: C 54,00, H 6,00, N 16,50%.
Príklad 57
Príprava 3-fenyl-6-(4-pyrimidinyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) stým rozdielom, že
-94namiesto α-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 4-chlórmetylpyrimidín, pripravený postupom, opísaným v odbornom časopise Chem. Ber., 120, 649 až 651 (1987), autor Jeronim a ďalší.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 194 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,51 (4H, m), 1,96 (4H, m), 3,59 (1H, s), 4,01 (1H, s),
5,58 (2H, s), 7,49 (4H, m), 8,33 (2H, d, J = 7,80 Hz), 8,81 (1H, m), 9,26 (1H, s). Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 385,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H20N60:
Vypočítané: C 68,73, H 5,24, N 21,86%,
Nájdené: C 68,64, H 5,29, N 21,58%.
Príklad 58
Príprava 6-(4-(2-etyl)-tiazolyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu hydrochloridu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) s tým rozdielom, že namiesto α-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 4-chlórmetyl-2-etyltiazol
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 168 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,46 (7H, m), 1,99 (4H, m), 3,13 (2H, t, J = 7,60 Hz),
3,66 (1H, s), 4,53 (1H, s), 5,67 (2H, s), 7,42 (1H, s), 7,62 (3H, m), 8,45 (2H, m). Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 418,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H23N5OS . 0.50 H2O: Vypočítané: C 59,67, H 5,44, N 14,90 %,
Nájdené: C 59,66, H 5,32, N 14,90 %.
Príklad 59
Príprava 6-(6-chlór-3-pyridazinyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 35, stupeň b) s tým rozdielom, že namiesto α-bróm-meta-toluonitrilu bol použitý 3-chlórmetyl-6-chlórpyridazín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 206 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,51 (4H, m), 1,94 (4H, m), 3,51 (1H, s), 4,00 (1H, s),
5,81 (2H, s), 7,51 (4H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,80 Hz), 8,34 (2H, d, J = 7,70 Hz). Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 419,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H19CIN6O .0.10 H2O: Vypočítané: C 62,81, H 4,60, N 19,98 %, Nájdené: C 62,95, H 4,43, N 19,60%.
Príklad 60
Príprava 6-(2-imidazolyl)-metyloxy-3-(4-metylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinu hydrochloridu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý 4-toluylhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu vstupní d) bol použitý 1-[[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl]-2(hydroxymetyl)imidazol, pripravený postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 47, stupeň a).
Ďalší dodatočný stupeň, zaradený na konci syntézy, zahrnoval spracovanie produktu zo stupňa d) (ešte pred odparením a prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a metanolu), spočívajúci v miešaní zmieneného produktu v 5N roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 50 °C a počas 90 minút.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 2140 °C (rozklad).
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1,42 (4H, m), 1,91 (4H, m), 2,43 (3H, s), 3,51 (1H, s),
3,78 (1H, s), 5,86 (2H, s), 7,43 ((2H, d, J = 8,10 Hz), 7,76 (2H, s), 8,12 (2H, d, J =
8,20 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 387,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H22N6O . 2HCI. 1,50 H2O: Vypočítané: C 54,33, H 5,60, N 17,28 %,
Nájdené: C 54,64, H 5,72, N 16,94%.
Príklad 61
Príprava 6-(4-hydroxymetylfenyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená ako súčasť rýchleho analógového súboru zlúčenín („knižnica“) za použitia nasledujúceho postupu:
K 200 mg 4-hydroxymetylbenzylalkoholu, predloženého v sklenenej skúmavke, opatrenej zábrusom a vhodnou priehradkou, bol v atmosfére dusíka pridaný roztok, pripravený rozpustením 50 mg 6-chlór-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro(7,10 etán)-1,2,4-triazolo-[3,4-a]ftalazínu v 1,50 ml dimetylformamidu a potom ešte 0,50 ml 1 mol roztoku lítium-bis-trimetylsilyl)amidu v hexánoch. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 18 hodín.
Potom bola pomocou chromatografie na tenkej vrstve zistené ukončenie reakcie a reakčná zmes bola naliata do 10 ml vody a vzniknutá zrazenina bola izolovaná filtráciou a potom bola vysušená vo vákuovej sušiarni pri teplote 80 °C.
Bolo získaných 48 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá bola vyhodnotená pomocou hmotnostnej spektrometrie a vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie.
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 413 [MH]+. Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: >98 %.
(HPLC uskutočnená na prístroji HP 1090 za použitia stĺpca s dĺžkou 23 cm, s náplňou Hichrom S5ODS2, prietok = 1,0 ml/minútu a 50%-ný acetonitril/pH 3,5 fosfátový pufer ako mobilná fáza).
Príklad 62
Príprava 6-(4-hydroxybutyl)-oxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
-97V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 61, s tým rozdielom, že namiesto 4hydroxymetylbenzylalkoholu, bol použitý 1,4-dihydroxybután.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 365 [MH]+ Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: >99 %.
(HPLC uskutočnená na prístroji HP 1090 za použitia stĺpca s dĺžkou 23 cm, s náplňou Hichrom S5ODS2, prietok =1,0 ml/minútu a 50%-ný acetonitril/pH 3,5 fosfátový pufer ako mobilná fáza).
Φ Príklad 63
Príprava 6-cis/trans-(4-hydroxymetylcyklohexyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 61 s tým rozdielom, že namiesto 4hydroxymetylbenzylalkoholu, bol použitý cis/trans-1,4-dihydroxymetylcyklohexán.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 419 [MH]+.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 82 % a 17 %.
(HPLC uskutočnená na prístroji HP 1090 za použitia stĺpca s dĺžkou 23 cm, s náplňou Hichrom S5ODS2, prietok =1,0 ml/minútu a 50%-ný acetonitril/pH 3,5 fosfátový pufer ako mobilná fáza).
Príklad 64
Príprava 6-(3-hydroxymetylfenyl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetra-hydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazinu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 61 s tým rozdielom, že namiesto 4hydroxymetylbenzylalkoholu, bol použitý 3-hydroxymetylbenzylalkohol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce:
-98Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 413 [MHf.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: >99 %.
(HPLC uskutočnená na prístroji HP 1090 za použitia stĺpca s dĺžkou 23 cm, s náplňou Hichrom S5ODS2, prietok =1,0 ml/minútu a 50%-ný acetonitril/pH 3,5 fosfátový pufer ako mobilná fáza).
Príklad 65
Príprava 6-( 1 -metyl-1,2,4-triazol-3-yl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu vstupní d) bol použitý (1-metyl-1H-1,2,4triazol-3-yl)metanol, pripravený spôsobom, opísaným v rámci Európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 237 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,47 (4H, m), 1,88 (4H, m), 3,51 (1H, s), 3,96 (4H, s),
5,54 (2H, s), 7,50 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,52 (2H, d, J = 7,80 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 388 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H21N7O: Vypočítané: C 65,10, H 5,46, N 23,51 %, Nájdené: C 64,90, H 5,38, N 25,18%.
Príklad 66
Príprava 6-(2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl)-metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu v stupni d) bol použitý (2-metyl-1 H-1,2,4
-99triazol-3-yl)metanol, pripravený spôsobom, opísaným v rámci Európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 270 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,46 (4H, m), 1,93 (4H, m), 3,45 (1H, s), 3,96 (3H, s),
3,99 (1H, s), 5,62 (2H, s), 7,52 (3H, m), 7,94 (1H, s), 8,39 (2H, d, J = 7,80 Hz). Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 388 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2iH21N70:
Vypočítané: C 65,10, H 5,46, N 23,51 %,
Nájdené: C 65,40, H 5,47, N 25,29 %.
Príklad 67
Príprava 3-fenyl-6-(3-cyklopropylmetyloxy-2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
Stupeň a)
Príprava 3-cyklopropylmetyloxy-2-hydroxymetylpyridínu
K 30 ml dimetylsulfoxidu bolo pridaných v atmosfére dusíka 5,20 g (0,093 mol) hydroxidu draselného, rozomletého na prášok a táto zmes bola miešaná v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti 20 minút.
Potom keď bola zmes ochladená na teplotu 0 °C, bolo k nej pridaných 5,0 g (0,031 mol) 3-hydroxy-2-hydroxymetylpyridínu hydrochloridu a vzniknutá kašovitá zmes bola miešaná pri teplote 0 °C 1 hodinu a potom bol k nej pridaný cyklopropylmetylbromid (3,01 ml, 4,20 g, 0,031 mol). Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti a následne bola miešaná v atmosfére dusíka cez noc.
Potom po pridaní 100 ml vody, bol výsledný roztok okyslený 5N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH 1 a následne bol premytý 3 x 100 ml dichlórmetánu, potom bol zalkalizovaný so 4N vodným roztokom hydroxidu sodného na pH 14 a potom bol opäť 3 x premytý s dichlórmetánom. Organické vrstvy z druhej extrakcie
-100 boli spojené, premyté 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a po vysušení so síranom horečnatým boli za vákua zahustené.
Bolo získaných 2,40 g žiadaného 3-cyklopropylmetyloxy-2-hydroxymetylpyridínu vo forme tmavohnedej tuhej látky.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,35 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,26 (1H, m), 3,85 (2H, d, J = 6,80 Hz), 4,33 (1H, šs), 4,77 (2H, s), 7,13 (2H, m), 8,13 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 180,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 3-fenyl-6-(3-cyklopropylmetyloxy-2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu v stupni d) bol použitý 3-cyklopropylmetyloxy-2-hyd roxymety Ipyrid í n
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 213 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,28 (2H, m), 0,53 (2H, m), 1,17 (1H, m), 1,47 (4H, m),
1,88 (4H, m), 3,50 (1H, s), 3,88 (2H, d, J = 6,70 Hz), 3,96 (1H, s), 5,67 (2H, s), 7,26 (2H, m), 7,47 (3H, m), 8,22 (1H, m), 8,46 (2H, d, J = 6,60 Hz).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 454 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C27H27N5O2: Vypočítané: C 71,50, H 6,00, N 15,44%,
Nájdené: C 71,43, H 5,98, N 15,39 %.
Príklad 68
Príprava 3-fenyl-6-(3-etoxy-2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
- 101 Stupeň a)
Príprava 3-etoxy-2-hyd roxymety Ipyrid í n u
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 67, stupeň a) s tým rozdielom, že namiesto cyklopropylmetylbromidu bol použitý etyljodid.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,44 (3H, t, J = 7,00 Hz), 4,06 (2H, k, J = 7,00 Hz), 4,75 (2H, s), 7,16 (2H, m), 8,14 (1H, m).
Hmotnostná spektrometia (ES+) m/e 154,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 3-fenyl-6-(3-etoxy-2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-
1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 1, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylarbinolu vstupní d) bol použitý 3-etoxy-2hyd roxymety I py rid í n.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 230 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 (4H, m), 1,88 (4H, m),
3,50 (1 H, t, J = 2,60 Hz), 3,96 (1H, t, J = 2,60 Hz), 4,10 (2H, k, J = 6,90 Hz), 5,64 (2H, s), 7,26 (2H, m), 7,49 (3H, m), 8,23 (1H, m), 8,45 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria: (ES+) m/e 428 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C25H25N5O2: Vypočítané: C 70,24, H 5,89, N 16,38%,
Nájdené: C 70,50, H 5,93, N 16,41 %.
Príklad 69
Príprava 6-(6-metylpyridín-2-yl)-metyloxy-3-fenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
-102 Stupeň a)
Príprava 2-acetoxymetyl-6-metylpyridínu
K 23 ml acetanhydridu, vyhriatemu na teplotu 110 °C bolo pridaných po kvapkách počas 1 hodiny 20,0 g 2,6-lutidín-N-oxidu. Potom keď bola táto surová zmes ochladená, bola destilovaná a bolo získaných 18,40 g žiadaného 2acetoxymetyl-6-mety Ipy rid í nu.
Teplota varu: 110 až 120 °C (pri vákuu 1,995 MPa).
Stupeň b)
Príprava 2-hydroxymetyl-6-metylpyridínu
K 250 ml nasýteného metanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pripraveného zmiešaním 25 ml acetylchloridu s 225 ml metanolu, bolo pridaných 5,0 g 2-acetoxymetyl-6-metylpyridínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 69 a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 18 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a výsledný zvyšok bol rozpustený v 100 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok bol 3 x premytý 50 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného.
Spojené organické vrstvy boli premyté 1 x 200 ml soľanky a po vysušení síranom horečnatým, boli prefiltrované a odparené.
Bolo získaných 2,60 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme látky olejovitej konzistencie.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 2,54 (3H, s), 3,80 (1H, šs), 4,72 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 7,70 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,70 Hz).
Stupeň c)
Príprava 1-chlór-4-hydrazínftalazínu hydrochloridu
K roztoku, pripravenému zmiešaním 40 ml hydrazínhydrátu so 120 ml etanolu, bolo pridaných za stáleho miešania a pri teplote 80 °C 20,0 g 1,4dichlórftalzínu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 80 °C pol hodiny.
Po skončení vyššie zmienenej operácie, bola reakčná zmes ochladená a produkt bol izolovaný filtráciou a potom bol za vákua vysušený.
-103 Bolo získaných 14,6 g žiadaného 1-chlór-4-hydrazínftalazínu hydrochloridu. 1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 4,64 (2H, veľmi široký s), 7,20 (1H, veľmi široký s),
7,92 (4H, šm).
Stupeň d)
Príprava 6-chlór-3-fenyl-1,2,4-triazol-[3,4-a]ftalazínu
K roztoku, pripravenému rozpustením 10,0 g 1-chlór-4-hydrazínftalazín hydrochloridu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa c), príklad 69 v 220 ml dioxánu, bolo pridaných 7,24 ml trietylamínu a 6,04 ml benzylchloridu a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 8 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes za vákua zahustená a výsledný tuhý produkt bol izolovaný filtráciou, premytý vodou a dietyléterom a potom bol za vákua vysušený.
Bolo získaných 12 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 7,60 (3H, m), 8,00 (1H, t, J = 8,40 Hz), 8,19 (1H, t, J = 8,40 Hz), 8,31 (3H, m), 8,61 (1H, d, J = 6,30 Hz).
Stupeň e)
Príprava 6-(6-metylpyridín-2-yl)-metyloxy-3-fenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazínu
K roztoku, pripravenému v atmosfére dusíka rozpustením 0,50 g 2-hydroxymetyl-6-metylpyridínu (viď príklad 67, stupeň b) v 20 ml bezvodého dimetylformamidu, bolo pridaných 107,0 mg 60%-ného hydridu sodného v oleji) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti pol hodiny.
Po skončení vyššie opísanej operácie bol k reakčnej zmesi pridaný 6-chlór-3fenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín (viď príklad 67, stupeň d) (330,0 mg) a táto zmes bola zahrievaná na teplotu 80 °C štvrť hodiny. Po ochladení zmesi bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a výsledný zvyšok bol rozpustený v 30 ml dichlórmetánu a vzniknutý roztok bol premytý vodou a soľankou.
Po vysušení síranom horečnatým, bol roztok prefiltrovaný a odparený a bol získaný žiadaný produkt, ktorý bol prekryštalizovaný zo zmesi etylacetátu a hexánu.
Bolo získaných 210 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny.
-104 Teplota topenia: 186 až 187 °C.
1H NMR (360 MHz, MSO): δ 2,52 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 7,70 Hz),
7,49 (1H, d, J = 7,70 Hz), 7,58 (3H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,70 Hz), 7,94 (1H, t, J =
7,60 Hz), 8,08 (1H, t, J = 7,70 Hz), 8,30 (3H, m), 8,58 (1H, d, J = 7,60 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 368,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H17N5O . H2O: Vypočítané: C 71,22, H 4,73, N 18,88%,
Nájdené: C 71,32, H 4,44, N 18,53 %.
Príklad 70
Príprava 6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená v 82%-nom výťažku za použitia analogického postupu, opísaného vyššie v rámci príkladu 2, stupeň d) stým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol použitý (1-metyl-1 H-1,2,4triazol-3-yl)metanol, pripravený analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 65.
V tomto prípade bola reakčná zmes vytrepaná medzi vodu a etylacetát, pričom bol pridaný nasýtený vodný roztok chloridu sodného za účelom ľahšieho delenia organickej a vodnej fázy. Po oddelení oboch zmienených fáz, bola vodná vrstva ďalej extrahovaná s etylacetátom a spojené organické extrakty boli následné vysušené síranom sodným a za vákua boli odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučné činidlo) a následne bol prekryštalizovaný zo zmesi etylacetátu a dichlórmetánu.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 229 až 233 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,92 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,45 - 7,59 (6H, m), 7,68 (2H, dd, J = 7,90, J = 1,60 Hz), 8,03 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,55 (2H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H17N7O:
-105Vypočítané: C 65,79, H 4,47, N 25,57 %, Nájdené: C 66,05, H 4,34, N 25,68 %.
Príklad 71
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaného vyššie v rámci príkladu 2, stupeň d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol použitý (2-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 66.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 198 až 202 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,74 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,47 - 7,61 (8H, m), 7,90 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,42 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H17N7O . 0,70 H2O: Vypočítané: C 63,69, H 4,98, N 24,75 %, Nájdené: C 63,70, H 4,45, N 24,59 %.
Príklad 72
Príprava 3,7-difenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava [2-(2-(trimetylsilanyl)etoxymetyl)-2H-1,2,4-triazol-3-yl]metanolu
V 110 ml tetrahydrofuránu bolo rozpustených 6,57 g 1-(2-(trimetylsilanyl)etoxymetyl)-1 H-1,2,4-triazolu, pripraveného podľa postupu opísaného v odbornom časopise Heterocycles, 303 až 314 (1992), autor Fugina a ďalší, a vzniknutý roztok bo I vychladený na teplotu -70 °C a potom bolo k nemu pridaných, stále pri teplote -70 °C, po kvapkách počas 15 minút, 23,12 ml 1,6M roztoku butyllítia v hexáne.
-106Po uplynutí 1 hodiny, keď bola vyššie uvedená zmes ponechaná v pokoji, boli pridaných 2,40 ml (1,0 molekvivalent) dimetylformamidu a reakčná zmes bola počas 30 minút vytemperovaná na teplotu 0 °C.
Po skončení vyššie uvedenej operácie bolo k reakčnej zmesi pridaných 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes bola extrahovaná 2 x 300 ml etylacetátu. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a za vákua zahustená a bol získaný zvyšok (6,50 g) vo forme čírej látky, olejovitej konzistencie, ktorá bola rozpustená v 120 ml metanolu. K takto pripravenému roztoku bol pridaný po častiach počas 20 minút 1,08 ml (1,0 molekvivalent) tetrahydroboritanu sodného. Po uplynutí 1 hodiny, bolo rozpúšťadlo za vákua odstránené a výsledný zvyšok bol vytrepaný medzi 50 ml vody a 2 x 100 ml dichlórmetánu.
Spojené organické vrstvy boli premyté 1 x 30 ml soľanky a po vysušení síranom sodným, boli prefiltrované a za vákua zahustené.
Výsledná číra látka olejovitej konzistencie bola prečistená chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 0 až 4% metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 5,0 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme čírej látky olejovitej konzistencie.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,00 (9H, s), 0,93 (2H, t, J = 8,20 Hz), 3,63 (2H, t, J =
8,20 Hz), 4,87 (2H, s), 4,11 (1H, šs), 5,20 (2H, s), 7,85 (1H, s).
Stupeň b)
Príprava 3,7-difenyl-6-[2-(2-(trimetylsilanyl)etoxymetyl)-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy]-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazí nu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaného vyššie v rámci príkladu 2, stupeň d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol použitý produkt, získaný v rámci príkladu 72, stupeň a).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,00 (9H, s), 0,83 (2H, t, J = 8,20 Hz), 3,55 (2H, t, J =
8,20 Hz), 5,46 (2H, s), 5,78 (2H, s), 7,55 - 7,68 (8H, m), 8,00 (1H, s), 8,15 (1H, s),
8,45 (2H, d, J = 7,80 Hz).
-107 -
Stupeň c)
Príprava 3,7-difenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
Suspenzia, pripravená rozmiešaním 0,68 g produktu, získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 72, stupeň b) v 10 ml etanolu a 21 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, bola zahrievaná pri teplote 65 °C 5,5 hodín.
K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný po kvapkách nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného tak dlho, pokiaľ sa zrážala tuhá látka, ktorá bola izolovaná filtráciou a premytá niekoľkokrát vodou v lieviku, opatrenom sintrom. Tuhá látka bola prekryštalizovaná z metanolu a bolo získaných 0,245 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia: 248 °C.
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO: 5,61 (2H, s), 7,48 - 7,63 (6H, m), 7,44 - 7,77 (2H, m), 8,40 (4H, m), 14,13(1 H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 370 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H15N7O: Vypočítané: C 65,03, H 4,09, N 26,54 %,
Nájdené: C 65,02, H 4,04, N 26,35 %.
Príklad 73
Príprava 6-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-ónu
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,02 g (3,34 mmol) 6-chlór-3,7-difenyl-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu, získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 2, stupeň c) v 60 ml 1,4-dioxánu a 12 ml vody, bolo pridaných 4,17 ml (16,70 mmol) 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za stáleho miešania magnetickým miešadlom za refluxu pod spätným chladičom po dobu 7,5 hodiny.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, bola reakčná zmes za vákua zahustená a vodný zvyšok bol vytrepaný medzi 200 ml vody a 100 ml dietyléteru.
-108Po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva okyslená takým množstvom 5M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, až bolo dosiahnuté pH približne 3.
Výsledný zvyšok vo forme tuhej zrazeniny bol izolovaný filtráciou, premytý vodou, potom hexánom a vysušený za vákua pri teplote 60 °C.
Bolo získaných 0,885 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky vo výťažku 92 %.
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 7,47 - 7,63 (6H, m), 7,71 (2H, dd, J = 8,00, J =
1,90 Hz), 8,31 (1H, s), 8,46 (2H, m), 12,80 (1H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 289 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 6-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 0,15 g (0,52 mmol) produktu, získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 73, stupeň a) a 5,0 ml bezvodého dimetylformamidu, bolo pridaných 31,20 mg (0,780 mmol) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného a táto reakčná zmes bola miešaná v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti počas 45 minút a potom ešte pri teplote 80 °C počas 20 minút.
Potom čo bola reakčná zmes ochladená, bol k nej pridaný roztok, pripravený rozpustením 5-chlórmetyl-2-metyl-2H-tetrazolu (viď. odborný časopis Chem. Ber., 108, 887 až 896 (1975), autor Moderheck D.), (0,103 g, 0,780 mmol) v 4 ml bezvodého dimetylformamidu a táto reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 1,5 hodiny a potom ešte pri teplote 80 °C počas 17 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes vytrepaná medzi 30 ml vody a 40 ml etylacetátu a po oddelení vodnej a organickej fázy, bola vodná vrstva extrahovaná ďalej 9 x 40 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom horečnatým a potom boli za vákua odparené.
Výsledný zvyšok bol prekryštalizovaný zo zmesi etylacetát:dichlórmetán:metanol a bolo získaných 0,1002 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky vo výťažku 50 %.
-109 Teplota topenia: 228 až 233 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 4,36 (3H, s), 5,79 (2H, s), 7,47 - 7,60 (8H, m), 8,07 (1H,s), 8,48 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 385 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H16N8O .0,17 H2O: Vypočítané: C 62,00, H 4,25, N 28,92 %,
Nájdené: C 62,01, H 4,13, N 28,92%.
Príklad 74
Príprava 3,7-difenyl-6-(2-propyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 3- a 5-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-propyl-1H-1,2,4-triazolu
K zmesi, pripravenej za stáleho miešania zmiešaním 1,50 g (37,50 mmol) 60%-nej disperzie hydridu sodného a 4,40 ml (45,0 mmol) 1-propyljodidu v 100 ml bezvodého dimetylformamidu a vychladenej v atmosfére dusíka na teplotu 0 °C, bol pridaný po kvapkách v priebehu 10 minút roztok, pripravený rozpustením 3-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1H-1,2,4-triazolu, pripraveného podľa postupu, opísaného v Európskom patente EP-A-421210 (8,0 g, 37,50 mmol) v 25 ml bezvodého dimetylformaidu.
K vzniknutej reakčnej zmesi, miešanej pri teplote 0 °C v atmosfére dusíka 25 minút, bolo pridaných ďalších 0,45 g (11,30 mmol) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného a táto zmes bola potom miešaná ďalších 30 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo k reakčnej zmesi pridaných 300 ml vody a zmes bola extrahovaná 3 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty boli premyté 100 ml soľanky a po vysušení síranom sodným, boli za vákua odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou, za použitia silikagélu a zmesi 40 až 50%-ného etylacetátu a hexánu a oxidu hlinitého za použitia zmesi 15%-ného etylacetátu a hexánu ako elučných činidiel.
-110 Bolo získaných 4,10 g 5-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-propyl-1H-1,2,4triazolu vo výťažku 43 % a 2,97 g 3-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-propyl-1H-
1,2,4-triazolu vo výťažku 31 % vo forme bezfarebných látok olejovitej konzistencie.
Analytické údaje 3-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-propyl-1 H-1,2,4-triazolu boli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,12 (6H, s), 0,92 (9H, s), 0,93 (3H, t, J = 7,30 Hz),
1,91 (2H, sextet, J = 7,30 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,10 Hz), 4,77 (2H, s), 8,03 (1H, s).
Analytické údaje 5-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-propyl-1 H-1,2,4-triazolu boli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,10 (6H, s), 0,90 (9H, s), 0,95 (3H, t, J = 7,40 Hz), φ 1,92 (2H, sextet, J = 7,40 Hz), 4,19 (2H, m), 4,84 (2H, s), 7,81 (1H, s).
Stupeň b)
Príprava (2-propyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 4,10 g (16,10 mmol) 5-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-propyl-1H-1,2,4-triazolu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 74 v 18,0 ml etanolu a 36 ml metanolu, bolo pridaných 6 ml (24,0 mmol) 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 19 hodín a potom pri teplote 45 °C ďalších 5 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, boli rozpúšťadlá z reakčnej zmesi 9 odstránené za vákua a výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou za použitia silikagélu a etylacetátu ako elučného činidla a potom ešte za použitia zmesi 10%-ný metanol:dichlórmetán ako elučného činidla.
Bolo získaných 1,976 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme svetložltej látky, olejovitej konzistencie vo výťažku 87 %.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,95 (3H, t, J = 7,40 Hz), 1,91 (2H, sextet, J = 7,40 Hz), 4,16 (2H, t, J = 7,30 Hz), 4,76 (2H, s), 7,81 (1H, s).
Stupeň c)
Príprava 3,7-difenyl-6-(2-propyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
-111 V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom stupni d) príkladu 2 s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu, bol použitý (2-propyl-2H-1,2,4-triazol-3yl)metanol, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) príkladu 74.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 211 až 213 °C.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,68 (3H, t, J = 7,40 Hz), 1,65 (2H, sextet, J = 7,40 Hz), 3,96 (2H, t, J = 7,40 Hz), 5,66 (2H, s), 7,45 - 7,63 (8H, m), 7,93 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,46 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 412 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H21N7O: Vypočítané: C 67,14, H 5,14, N 23,83 %,
Nájdené: C 66,75, H 4,82, N 23,60 %.
Príklad 75
Príprava 3,7-difenyl-6-( 1 -propyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
Stupeň a)
Príprava (1-propyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 2,97 g (11,60 mmol) 3-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-propyl-1 H-1,2,4-triazolu, získanému v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 74 v 13 ml etanolu a 26 ml metanolu, bolo pridaných 4,30 ml (17,40 mmol) 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 45 °C 2 dní.
Po skončení vyššie uvedenej operácie, boli rozpúšťadlá zo zmesi za vákua odstránená a výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia etylacetátu a potom ešte zmesou 10%-ný metanoLdichlórmetán ako elučného činidla.
Bolo získaných 1,509 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky vo výťažku 92 %.
-112 1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,94 (3H, t, J = 7,40 Hz), 1,92 (2H, sextet, J = 7,40 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,10 Hz), 4,76 (2H, s), 8,01 (1H, s).
Stupeň b)
Príprava 3,7-difenyl-6-(1-propyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným v rámci príkladu 2 stupeň d) s tým rozdielom, že namiesto 2pyridylkarbinolu bol použitý (1-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 75.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 212 až 214 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,90 (3H, t, J = 7,40 Hz), 1,90 (2H, sextet, J = 7,30 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,00 Hz), 5,62 (2H, s), 7,45 - 7,58 (6H, m), 7,68 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,56 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 412 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H21N7O: Vypočítané: C 67,14, H 5,14, N 23,83 %,
Nájdené: C 67,51, H 5,01, N 23,86 %.
Príklad 76
Príprava 6-(1-metyl-1 H-imidazol-4-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 4- a 5-(terc.butyl-dimetylsilanyloxymetyl)-1-metyl-1H-imidazolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 3,158 g (14,90 mmol) 5-(terc.butyl-dimetylsilanyloxymetyl)-1H-imidazolu (viď. odborná publikácia Chem. Pharm. Bull., 37, 1481 až 1487 (1989), v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu a ochladenému v atmosfére dusíka na teplotu 78 °C bolo pridaných 10,20 ml (16,40 mmol) 1,6M
-113 -
roztoku butyllítia v hexánoch. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná v atmosfére dusíka, pri teplote -78 °C po dobu 30 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo k zmesi pridaných 0,97 ml (15,60 mmol) metyljodidu a táto zmes bola po vytemperovaní na teplotu miestnosti miešaná 5 hodín. Po pridaní 150 ml vody, bola zmes extrahovaná 150 ml dietyléteru. Po oddelení vodnej a organickej fázy, bol organický extrakt premytý soľankou a po vysušení síranom horečnatým bol za vákua odparený.
Výsledný zvyšok bol prečistený zmesou 40% etylacetátu:hexánu ako elučného činidla.
Bolo získaných 0,4732 g 4-(terc.butyl-dimetylsilanyloxymetyl)-1-metyl-1Himidazolu vo výťažku 14 % a 1,463 g 5-(terc.butyl-dimetylsilanyloxymetyl)-1-metyl1 H-imidazolu vo výťažku 43 %.
Analytické údaje pre 4-(terc.butyl-dimetylsilanyloxymetyl)-1-metyl-1 H-imidazolu boli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,11 (6H, s), 0,93 (9H, s), 3,65 (3H, s), 4,68 (2H, s),
6,80 (1H, s), 7,35 (1H, s).
Analytické údaje pre 5-(terc.butyl-dimetylsilanyloxymetyl)-1-metyl-1 H-imidazolu boli nasledujúce:
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,05 (6H, s), 0,88 (9H, s), 3,67 (3H, m), 4,65 (2H, s), 6,90(1 H, s), 7,41 (1H, s).
Stupeň b)
Príprava (1-metyl-1 H-imidazol-4-yl)metanolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,4732 g (2,09 mmol) 4-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-metyl-1 H-imidazolu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 76 v 2,40 ml etanolu a 4,70 ml metanolu, bolo pridaných 0,778 ml (3,14 mmol) 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote 45 °C 2 dní.
Po skončení vyššie opísanej operácie bola zmes za vákua odparená a výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán:metanol:vodný amoniak, v pomeroch 80:20:2 ako elučného činidla.
-114Bolo získaných 0,224 g, žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo výťažku 96 %.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 3,66 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,48 (1H, s), 7,39 (1H, s).
Stupeň c)
Príprava 6-(1-metyl-1 H-imidazol-4-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená v 44%-nom výťažku analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 2 stupeň d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu, bol použitý (1-metyl-1H-imidazol-4yl)metanol, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) príkladu 76.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 199 až 202 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,63 (3H, s), 5,50 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,41 - 7,64 (9H, m), 8,02 (1H, s), 8,56 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 383 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22HieN6O . 0,025 H2O: Vypočítané: C 69,01, H 4,75, N 21,95%,
Nájdené: C 69,02, H 4,42, N 21,55%.
Príklad 77
Príprava 6-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava (3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metanolu
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,100 g (0,442 mmol) 5-(terc.butyldimetylsilanyloxymetyl)-1-metyl-1H-imidazolu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného príkladu 76, stupeň a) v 0,50 ml etanolu a 1,0 ml metanolu, bolo pridaných 0,165 ml (0,66 mmol) 4M vodného roztoku hydroxidu sodného a
-115vzniknutá reakčná zmes bola miešaná najskôr pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom ešte pri teplote 50 °C 16 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes za vákua odparená a výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán:metanol:vodný amoniak v pomeroch 80:20:2 ako elučného činidla.
Bolo získaných 31,30 mg žiadanej, v na uvedenej zlúčeniny vo výťažku 63 %. 1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 3,71 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,38 (1H, s).
Stupeň b)
Príprava 6-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená v 30%-nom výťažku analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 2, stupeň d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol použitý (3-metyl-3H-imidazol-4yl)metanol, pripravený v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a príkladu 77.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 195 až 196 °C.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 3,53 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,44 - 7,65 (9H, m), 8,04 (1H, s), 8,49 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 383 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeninu sumárneho vzorca C22Hi8N6O . 0,12 H2O: Vypočítané: C 68,70, H 4,78, N 21,85%,
Nájdené: C 68,31, H 4,38, N 21,55%.
Príklad 78
Príprava 6-(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená v 30%-nom výťažku analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 2, stupeň d) s tým
-116rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol použitý (4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)metanol (viď Medzinárodná patentová prihláška 95/34542)
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 230 až 235 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,50 (3H, s), 5,74 (2H, s), 7,45 - 7,62 (8H, m), 8,07 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,49 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeninu sumárneho vzorca C21H17N7O:
Vypočítané: C 65,79, H 4,47, N 25,57 %,
Nájdené: C 65,48, H 4,34, N 25,31 %.
Príklad 79
Príprava 6-(5-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
Stupeň a)
Príprava (3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yl-oxy)acetonitrilu
K roztoku, pripravenému za stáleho miešania v atmosfére dusíka rozpustením 0,4021 g (1,39 mmol) 3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín-6-ónu, získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 73, stupeň a) v 20 ml bezvodého dimetylformamidu, bolo pridaných 84 mg (2,10 mmol) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná najskôr pri teplote miestnosti 30 minút a potom ešte pri teplote 80 °C 20 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo k reakčnej zmesi pridaných po ochladení 0,146 ml (2,10 mmol) brómacetonitrilu po kvapkách a táto zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 14 hodín.
Potom bola reakčná zmes vytrepaná medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml vody za pridania nasýteného vodného roztoku chloridu sodného za účelom uľahčenia rozdelenia organickej a vodnej fázy. Po oddelení bola vodná fáza ďalej extrahovaná 2 x 100 ml etylacetátu a potom boli spojené organické extrakty vysušené síranom sodným a následne boli za vákua odparené.
- 117 Výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 2%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 0,4566 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,11 (2H, s), 7,52 - 7,63 (8H, m), 8,12 (1H, s), 8,45 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 328 [MHf.
Stupeň b)
Príprava 6-(5-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
K ľadom vychladenému roztoku, pripravenému v atmosfére dusíka rozpustením 0,28 g (0,855 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 79 v 35 ml bezvodého metanolu, bolo pridaných 2,60 mg (0,048 mmol) metoxidu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná v atmosfére dusíka najskôr pri teplote miestnosti 19 hodín a potom ešte pri teplote 50 °C 3 dní, pričom k zmesi boli pridané 3 ml dichlórmetánu za účelom rozpustenia tuhých zložiek.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola zmes ochladená a zneutralizovaná prídavkom 2,50 ml (OmO44 mmol) kyseliny octovej. Potom bol k reakčnej zmesi pridaný acethydrazid (63 mg, 0,850 mmol) a reakčná zmes bola miešaná najskôr pri teplote miestnosti 20 hodín a potom ešte pri teplote 50 °C 23 hodín.
Po ochladení reakčnej zmesi, bola výsledná hnedá tuhá látka izolovaná filtráciou a následne bola premytá dichlórmetánom.
Bolo získaných 230 mg medziproduktu acylimidrazónu, ktorý bol zahrievaný za vysokého vákua pri teplote 145 °C 2 dní a potom bol výsledný zvyšok prečistený preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve za použitia silikagélu a zmesi 5%ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla a následne bol prekryštalizovaný.
Bolo získaných 61 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky vo výťažku 19 %.
-118 Teplota topenia: 233 až 235 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,50 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,41 - 7,52 (6H, m), 7,58 -
7,59 (2H, m), 7,96 (1H, s), 8,44 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384,0 [MHf.
Príklad 80
Príprava 6-(3-metyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1 ,2,44π3ζοΐο[4,3-^pyridazinu
Stupeň a)
Príprava 3-metyl-3H-1,2,3-triazol-4-karboxaldehydu
K roztoku, pripravenému za stáleho miešania rozpustením 0,50 g (6,02 mmol) 1-metyl-1H-1,2,3-triazolu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu a vychladenému v atmosfére dusíka na -70 °C, bol pridaný po kvapkách 1,6M roztok butyllítia v hexánoch (4,23 ml, 6,77 mmol).
Vzniknutá reakčná zmes bola pri uvedenej teplote miešaná 1 hodinu a potom bolo k nej pridaných 0,465 ml (6,02 mmol) bezvodého dimetylformamidu a vzniknutá reakčná zmes bola vytemperovaná v priebehu 30 minút na teplotu 0 °C.
Po skončení vyššie opísanej operácie bol k reakčnej zmesi pridaný nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (25 ml) a zmes bola extrahovaná etylacetátom. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva vysušená síranom sodným a za vákua bola odparená.
Výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 40% etylacetátu a hexánu, ako elučného činidla.
Bolo získaných 0,128 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej látky olejovitej konzistencie vo výťažku 19 %.
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 4,27 (3H, s), 8,45 (1H, s), 10,01 (1H, s). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 144 [M+MeOH+H], 111 [M+].
Stupeň b)
Príprava (3-metyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)metanolu
-119 -
K roztoku, pripravenému za stáleho miešania rozpustením 0,128 g (1,15 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného stupňa a) príkladu 80 a vychladeného v atmosfére dusíka na teplotu 0 °C, bolo pridaných 14,8 mg (0,390 mmol) tetrahydroboritanu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri uvedenej teplote 1 hodinu. Po pridaní 5 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného k zmesi, bola reakčná zmes miešaná ešte 10 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola oddelená vodná vrstva extrahovaná etylacetátom a potom boli spojené organické extrakty vysušené síranom sodným a za vákua boli odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený rýchlou chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 5%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 86,30 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo výťažku 66 %.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 4,10 (3H, s), 4,77 (2H, s), 7,53 (1H, s).
Stupeň c)
Príprava 6-(3-metyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená v 29%-nom výťažku analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 2, stupeň d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol použitý (3-metyl-3H-1,2,3-triazol-4yl)metanol, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) príkladu 80.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 190 až 193 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,94 (3H, s), 5,60 (2H, s),7,49 (5H, s), 7,54 - 7,63 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,41 (2H, dd, J = 8,30, 1,60 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeninu sumárneho vzorca C21H17N7O . H2O: Vypočítané: C 62,83, H 4,77, N 24,42 %,
Nájdené: C 62,88, H 4,63, N 24,10%.
-120 Príklad 81
Príprava 3-(4-metoxyfeny 1)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 2, stupeň a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý 4-metoxybenzylhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu vstupní d) bol použitý (1-metyl-1 H-1,2,4triazol-3-yl)metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 205 až 206 °C.
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,87 (6H, s), 5,54 (2H, s), 7,16 - 7,18 (2H, d, J =
7,20 Hz), 7,49 (3H, m), 7,74 (2H, m), 8,36 (1H, s), 8,41 - 8,43 (2H, d, J = 7,20 Hz), 8,49(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES*) m/e 414 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeninu sumárneho vzorca C21H17N7O . H2O: Vypočítané: 0 62,83, H 4,77, N 24,42 %,
Nájdené: 0 62,88, H 4,63, N 24,10%.
Príklad 82
Príprava 6-(3metylpyridín-2-yl-metoxy)-3-fenyl-7-(piperidín-1 -y I)-1.2.4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 15, stupňa a), b), c), d) a e) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol použitý 3-metyl-pyridínmetanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 160°C 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,52 -1,81 (6H, m), 2,45 (1H, s), 3,08 - 3,28 (4H, m),
5,63 (1H, s), 7,20 - 7,30 (1H, m), 7,38 - 7,52 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,60Hz), 8,25 - 8,36 (2H, m).
-121 -
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 401,0 [MH]+
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C23H24N6O: Vypočítané: C 68,98, H 6,04, N 20,99%,
Nájdené: C 69,01, H 6,00, N 21,00%.
Príklad 83
Príprava 7-(morfolín-4-yl)-3-fenyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 15, stupňa a), b), c), d) a e) s tým rozdielom, že namiesto piperidínu v stupni c) bol použitý morfolín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 214°C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,30 - 3,38 (4H, m), 3,88 - 3,94 (4H, m), 5,64 (2H, s),
7,30 (2H, t, J = 5,76 Hz), 7,45 - 7,58 (3H, m), 7,78 (1H, dt, J = 7,80 Hz, 1,70 Hz),
8,26 - 8,35 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 7,20 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 389,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca 021Η2οΝ602. 0,15 H2O: Vypočítané: C 64,49, H 5,22, N 21,49%,
Nájdené: C 64,37, H 5,22, N 21,62%.
Príklad 84
Príprava 3-fenyl-7-(pyridín-3-yl)-6-9pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 16, stupňa a), b), a c) stým rozdielom, že namiesto kyseliny 4-pyridylborónovej vstupní c) bola použitá kyselina 3-pyridylborónová.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
-122 Teplota topenia: 206 °C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,66 (2H, s), 7,28 (1H, t, J = 6,50 Hz), 7,35 (1H, d, J =
7,80 Hz), 7,40 - 7,62 (4H, m), 7,72 (1H, td, 7,70, J = 1,70 Hz), 8,04 (1H, dt, J = 7,70, 1,70 Hz), 8,11 (1H, s), 8,43 (2H, dd, J = 9,60, 1,30 Hz), 8,64 (1H, d, J = 6,50 Hz), 8,74 (1H, d, J = 6,50 Hz), 8,95 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 381,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H16N6O. 0,15 (C2H5)2O: Vypočítané: C 69,33, H 4,51, N 21,47%,
Nájdené: C 69,33, H 4,27, N 21,57%.
φ Príklad 85
Príprava 8-metyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 8 stupňa a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto kyseliny 2-pyridylkarbinolu vstupní d) bol použitý (2-metyl-2H-1,2,4triazol-3-yl)-metanol, pripravený za podmienok, opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 195 °C.
• 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,57 (3H, s), 3,56 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,28 (2H, dd, J = 7,70, 2,20 Hz), 7,47 - 7,60 (6H, m), 7,84 (1H, s), 8,44 (2H, dd, J = 6,80, 2,0 Hz),
7,47 - 7,60 ( 6H, m), 7,84 (1H, s), 8,44 (2H, dd, J = 6,80, 2,0 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 398,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H19N7O: Vypočítané: C 66,49, H 4,82, N 23,67 %,
Nájdené: C 66,52, H 4,87, N 23,74 %.
-123Príklad 86
Príprava 6-(1-metyl-1 H-1 ,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-fenyl-1 ,2,4triazolo[4,3-b]py ridazí nu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 15 stupňa a), b), c), d) a e) s tým rozdielom, že namiesto kyseliny piperidínu vstupní c) bol použitý morfolín a namiesto 2pyridylkarbinolu vstupní e) bol použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol pripravený za podmienok, opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 205 až 206 °C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,28 (4H, t, J = 5,50 Hz), 3,88 (4H, t, J =4,70 Hz),
3,94 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,45 - 7,55 (3H, m), 8,05 (1H, s), 8,46 (2H, dd, J = 2,0, 6,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 393,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H20N8O2: Vypočítané: C 58,15, H 5,14, N 28,55%,
Nájdené: C 58,55, H 4,95, N 28,42 %.
Príklad 87
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 86 stupňa a), b), c), d) a e) s tým rozdielom, že namiesto (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu vstupní c) bol použitý (2metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol pripravený za podmienok, opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce Teplota topenia: 210 až 211 °C.
-124 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,21 (4H, t, J = 4,70 Hz), 3,84 (4H, t, J = 4,70 Hz), 3,97 (1H, s), 5,63 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,47 - 7,56 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,27 (2H, dd, J = 1,70, 8,30 Hz),
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 393,0 [MH]+
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H20N8O2:
Vypočítané: C 58,15, H 5,14, N 28,55%, Nájdené: C 58,34, H 4,88, N 28,33 %.
Príklad 88
Príprava 7-cyklohexyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 6-chlór-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
Do zmesi, pripravenej zmiešaním 200 ml xylénu s 20,10 g (1,10 molekvivalentov) benzoylhydrazidu a 20,30 mg (1,10 mol ekvivalentov) trietylamínu hydrochloridu, bolo nasuspendované 20 g (134 mmol) 3,6-dichlórpyridazinu a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 2 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo rozpúšťadlo zo zmesi odstránené za vysokého vákua a výsledný zvyšok bol chromatografovaný na silikágeli, za použitia zmesi 1%-ného metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla
Bolo získaných 17,10 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia: 199 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,16 (1H, d, J= 9,70 Hz), 7,53 - 7,61 (3H, m), 8,16 (1H, d, J = 9,70 Hz), 8,44 - 8,50 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 231,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
-125 -
K roztoku, pripravenému rozpustením 0,90 g (8 mmol) (2-metyl-2H-1,2,4triazol-3-yl)-metanolu, pripraveného za podmienok, opísaných v rámci Európskeho patentu EP-421210 v 30 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 0,32 g (1,60 mol ekvivalent) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 30 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo k reakčnej zmesi pridaných 1,15 g (5 mmol) produktu, získaného v rámci príkladu 88, stupňa b) opísaného vyššie, vo forme roztoku v 20 ml dichlórmetánu a takto pripravená reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom bola zmes zriedená s 200 ml vody a vodná zmes bola extrahovaná 4x so 150 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikágeli, s použitím zmesi 4%-ného metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.
Bolo získaných 1,5 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny. Teplota topenia: 254 °C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,98 (3H, s), 5,61 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,80 Hz),
7,51 - 7,60 (3H, m), 7,94 (1H, s), 8,12 (1 H, d, J = 9,80 Hz), 8,39 (2H, dd, J = 9,60,
1,50 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 308,0 [MH]+.
Stupeň c)
Príprava 7-cyklohexyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
K produktu, získaného v rámci príkladu 88 stupňa c) (0,91 g, 3 mmol), bolo pridaných 12 ml vody a 0,24 ml (1,5 molekvivalentov) kyseliny sírovej (hustota = 1,84) a vzniknutá reakčná zmes bola vyhriata na teplotu 70 °C a potom k nej bolo pridaných 0,85 g (2,3 molekvivalentov ) kyseliny cyklohexánkarboxylovej a 0,05 g (0,1 molekvivalent) dusičnanu strieborného).
Takto upravená reakčná zmes bola odplynená s pomocou dusíka a potom k nej bol pridaný s pomocou injekčnej striekačky, behom 5 minút roztok, pripravený rozpustením 1 g (1,5 mol ekvivalent) persíranu amónneho v 5 ml vody.
-126 Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes zahrievaná ešte 1 hodinu pri teplote 70 °C a potom, po naliatí na ľad, bola zmes zalkalizovaná na pH 8 až 9 vodným roztokom hydroxidu amónneho a následne bola extrahovaná 2x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené.
Bolo získaných 0,21 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny. Teplota topenia: 192 °C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,22 -1,54 (6H, m), 1,72 - 2,04 (4H, m), 2,79 (1H, m), 3,98 (3H, s), 5,64 (2H, s), 7,48 - 7,60 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 0,90 Hz), 7,95 (1H, s), 8,34-8,38 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 398,0 [MH]+
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H23N7O:
Vypočítané: C 64,78, H 5,95, N 25,18%, Nájdené: C 65,01, H 5,82, N 25,10%.
Príklad 89
Príprava 7-cyklohexyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu vstupní b) bol použitý (1-metyl1H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol pripravený za podmienok, opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,20 - 1,52 (5H, m), 1,72 - 1,92 (3H, m), 1,20 - 2,03 (2H, m), 2,83 - 2,93 (1H, m), 3,94 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,48 - 7,56 (3H, m), 7,83 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 8,48 - 8,54 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES*) m/e 398,0 [MH]+
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H23N7O .0,15 C6H14O .0,10 H2O:
-127 Vypočítané: C 64,79, H 6,33, N 24,15%, Nájdené: C 64,40, H 5,95, N 23,89%.
Príklad 90
Príprava 7-cyklopentyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto cyklohexánkarboxylovej kyseliny v stupni c) bola použitá cyklopentánkarboxylová kyselina.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,56 - 1,88 (6H, m), 2,04 - 2,16 (2H, m), 3,15 - 3,25 (1H, m), 3,97 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,51 - 7,57 (3H, m), 7,91 (1H, d, J = 0,08 Hz),
7,95 (1H, s), 8,37 (2H, dd, J = 6,60, 1,30 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 376,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2oH2iN70.0,20 C6H6O: Vypočítané: C 63,70, H 5,82, N 25,49%,
Nájdené: C 63,65, H 5,51, N 25,26%.
Príklad 91
Príprava 8-metyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 8 stupňa a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený za podmienok opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3) δ 2,56 (3H, s) 3,87 (3H, s) 5,49 (2H, s) 7,36 - 7,57 (8H, m) 7,97 (1 H,s) 8,50 - 8,56 (2H, m)
-128 Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 398,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: C22H19N 7O: Vypočítané: C 66,49, H 4,82, N 24,67 %,
Nájdené: C 66,45, H 4,36, N 23,95%.
Príklad 92
Príprava 7- cyklobutyl-6-(1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl) metanol v stupni b) bol použitý (1metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený za podmienok opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A-421210 a namiesto cyklohexánkarboxylovej kyseliny bola v stupni c) použitá cyklobutánkarboxylová kyselina.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,88 - 2,05 (2H, m), 2,06 - 2,39 (2H, m), 2,40 - 2,50 (2H, m), 3,67 - 3,71 (1H, m), 3,95 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,49 - 7,85 (3H, m), 8,06 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,51 (2H, d, J = 1,30).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 362,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: CigHigN 7O:
Vypočítané: C 63,14, H 5,30, N 27,13%, Nájdené: C 62,98, H 5,07, N 26,90 %.
Príklad 93
Príprava 7-terc-butyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto kyseliny cykloxehánkarboxylovej v stupni c) bola použitá kyselina trimetyloctová.
-129 -
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,41 (9H, s), 3,97 (3H, s), 5,65 (2H, s), 7,50 - 7,57 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,36 - 8,38 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 364,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: C19H 21N 7O . 0,15 H 2O: Vypočítané: C 62,33, H 5,86, N 26,78 %,
Nájdené: C 62,38, H 5,83, N 26,45%.
Príklad 94
Príprava 7-cyklobutyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto kyseliny cykloxehánkarboxylovej v stupni c) bola použitá kyselina cyklobutánkarboxylová.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Teplota topenia: 228 °C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,86 - 1,98 (1H, m), 2,00 - 2,22 (3H, m), 2,26 - 2,45 (2H, m), 3,54 - 3,68 (1H, m), 3,97 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,47 - 7,60 (3H, m), 7,86 (1 H, d, J = 1,60 Hz), 7,94 (1 H, s), 8,35 - 8,42 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 397,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: C19H19N 7O: Vypočítané: C 63,14, H 5,30, N 27,13 %,
Nájdené: C 63,38, H 5,22, N 27,19%.
Príklad 95
Príprava 7-etyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
-130 -
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto kyseliny cykloxehánkarboxylovej v stupni c) bola použitá kyselina propiónová (kyselina propánová).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,31 (3H, t, J = 7,40 Hz), 2,71 (2H, k, J = 7,40 Hz),
3,99 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,47 - 7,60 (3H, m), 7,87 (1 H, s), 7,94 (1 H, s), 8,34 - 8,42 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 336,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: C17H17N 7O . 0,10 H 2O: Vypočítané: C 60,50, H 4,98, N 27,77 %,
Nájdené: C 60,85, H 5,39, N 28,22 %.
Príklad 96
Príprava 7-terc-butyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu v stupni b) bol použitý (1metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený za podmienok opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A-421210 a namiesto cyklohexánkarboxylovej kyseliny bola v stupni c) použitá kyselina trimetyloctová.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,45 (9H, s), 3,95 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,43 - 7,60 (3H, m), 7,95 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,49 - 8,55 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 364,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: CigH2iN7O . 0,12 C6H14.0,33 H2O:
Vypočítané: C 62,36, H 6,19, N 25,84%, Nájdené: C 62,03, H 5,58, N 25,67%.
-131 Príklad 97
Príprava 7-etyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu v stupni b) bol použitý (1metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený za podmienok opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A-421210 a namiesto cyklohexánkarboxylovej kyseliny bola v stupni c) použitá kyselina propiónová.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,31 (3H, t, J = 7,40 Hz), 2,68 - 2,84 (2H, k, J = 7,40 Hz), 3,94 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,43 - 7,64 (3H, m), 7,82 (1H, s), 8,06 (1 H, s), 8 46 -
8,60 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 336,0 [MH]+
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: Ci7H17N7O: Vypočítané: C 60,88, H 5,11, N 29,24%,
Nájdené: C 60,91, H 4,73, N 29,07%.
Príklad 98
Príprava 7-metyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 5 stupňa c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený za podmienok opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,34 (3H, d, J = 1,20 Hz), 3,99 (3H, s), 5,62 (2H, s),
7,47 - 7,60 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 1,30 Hz), 7,94 (1H, s), 8,34 - 8,41 (2H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 322,0 [MH]+.
-132Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: C16H15N 7O . 0,05 C6H14: Vypočítané: C 60,12, H 4,86, N 30,11 %,
Nájdené: C 60,26, H 4,45, N 30,18%.
Príklad 99
Príprava 7-( 1 -metylcyklobutyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-etoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto kyseliny cykloxehánkarboxylovej v stupni c) bola použitá kyselina 1metylcyklobutánkarboxylová (pozri odborný časopis Journal of Organometalic Chemistry 352, 263 až 272 (1988).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,51 (3H, s), 1,80 - 1,92 (1H, m), 2,02 - 2 26 (3H, m),
2,34 - 2 45 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,47 - 7,60 (3H, m), 6,47 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,38 (2H, dd, J = 6,60, 1,70 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 376,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: C26H21N7O: Vypočítané: C 63,98, H 5,64, N 26,12 %,
Nájdené: C 62,82, H 5,53, N 25,82 %.
Príklad 100
Príprava 7-metyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 5 stupňa c) a d) s tým rozdielom, že namiesto hydroxymetylpyridínu v stupni d) bol použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl) metanol, pripravený za podmienok opísaných v rámci Európskeho patentu EP-A421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
-133 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,37 (3H, s), 3,95 (2H, s), 5,55 (2H, s), 7,45 - 7,59 (3H, m), 7,83 (1 H, d, J = 1,20 Hz), 8,07 (1 H, s), 8,43 - 8,54 (2H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 322,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: C16H15N7O:
Vypočítané: C 59,80, H 4,17, N 30,51 %,
Nájdené: C 59,51, H 4,45, N 29,88 %.
Príklad 101
Príprava 7-cyklobutyl-3-fenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 102 stupňa a), b) a c) s tým rozdielom, že v stupni a) bola použitá namiesto kyseliny cyklopentánkarboxylovej kyselina cyklobutánkarboxylová a namiesto hydrazidu kyseliny 2-tiofénkarboxylovej v stupni
b) bol použitý benzoylhydrazid a v stupni c) bol namiesto 2-hydroxymetylpyridínu použitý 3-hydroxymetyl-2-[2-(trimetylsilanyl)etoxy]-metyl-2H-1,2,4-triazol, pripravený v rámci vyššie opísaného príkladu 72 stupňa a).
Po skončení vyššie zmienenej operácie bol realizovaný postup, opísaný v rámci príkladu 72 stupňa c), v ktorom bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 1,74 - 1,90 (1H, m), 1,90-2 29 (5H, m), 3,50 -
3,71 (1H, m), 5,54 (2H, s), 7,48 - 7,69 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 1,00 Hz), 8,30 -
8,49 (2H, m), 8,52(1 H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 348,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca: C18H17N7O3.0,17 H2O: Vypočítané: C 61,96, H 4,99, N 27,98 %,
Nájdené: C 61,93, H 4,65, N 27,58%.
-134 Príklad 102
Príprava 7-cyklopentyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 3,6-dichlór-4-cyklopentylpyridazínu
Do zmesi, pripravenej zmiešaním 200 ml vody a 19,70 g koncentrovanej kyseliny sírovej, ku ktorej bolo pridaných 32,7 g kyseliny cyklopentánkarboxylovej, bolo nasuspendovaných 10 g 3,6-dichlórpyridazínu a vzniknutá reakčná zmes bola odplynená pod dusíkom, pri teplote 70 °C.
Po skončení operácie bolo k zmesi pridaných najprv 2,28 g dusičnanu strieborného a potom, po kvapkách roztok, pripravený zo 45,9 g persíranu amónneho v 120 ml vody. Potom, čo bola reakčná zmes zahrievaná ďalej 1 hodinu pri teplote 70 °C bola naliata na ľad a po zalkalizovaní na pH 8 až 9 s vodným roztokom hydroxidu amónneho, bola extrahovaná 3 x 500 ml etylacetátu a po vysušení so síranom horečnatým, bola odparená do sucha.
Po prečistení zmesi hexán:etylacetát, bolo získaných 13,4 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,57 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,20 (1H, m), 3,30 (1H, m), 7,38 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 217,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 6-chlór-7-cyklopentyl-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V predchádzajúcom, vyššie opísanom stupni a) príkladu 102, pripravený 3,6dichlór-4-cyklopentylpyridazín (160 g) bol zahrievaný pri teplote 140 °C 18 hodín v zmesi, pripravenej zmiešaním 1,16 g hydrazidu kyseliny 2-tiofénkarboxylovej a 1,16 trietylamínu hydrochloridu v 10 ml xylénu.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená a vytrepaná medzi etylacetát a roztok uhličitanu sodného. Potom, čo boli organická a
-135 -
vodná fáza oddelené, bola organická fáza vysušená so síranom horečnatým, odparená do sucha a výsledný zvyšok bol prečistený na silikágeli, za použitia zmesi hexán:etylacetát, ako elučného činidla a bola získaná zmes, obsahujúca 7-, a 8cyklopentylové izoméry.
Menej polárnejší izomér:
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,89 (6H, m), 2,30 (2H, m), 6,93 (1H, s), 7,23 (1H, dd, J = 5,20, 3,90 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 4,90, 0,90 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,00 Hz). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 305,0 [MHf.
Polárnejší izomér:
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,70 (6H, m), 2,23 (2H, m), 3,36 (1H, m), 7,24 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 7,00,1,60 Hz), 7,99 (1H, s), 8,24 (1H, dd, J = 5,30, 1,60). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 305,0 [MHf.
Stupeň c)
Príprava 7-cyklopentyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
K roztoku, pripraveného v atmosfére dusíka rozpustením 56 mg 2-hydroxymetylpyridínu v 2 ml dimetylformamidu, bolo najprv pridaných 21 mg 60%-nej olejovej disperzie (hmotnostné pomery) hydridu sodného a potom, po uplynutí 5 až 10 minút 100 mg 6-chlór-7-cyklopentyl-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) príkladu 102 a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 18 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes vytrepaná medzi etylacetát a vodu a potom, čo boli organická a vodná fáza oddelené, bola organická fáza vysušená síranom horečnatým a následne bola odparená do sucha.
Prekryštalizovaním výsledného zvyšku z etylacetátu, éteru alebo metanolu, bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený produkt, v čistej forme.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,73 (6H, m), 2,16 (2H, m), 3,38 (1H, m), 5,68 (1H, s),
7,21 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,51 (2H, m), 7,77 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 1,10 Hz), 8,15 (1H, m), 8,65 (1H, m).
-136 -
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 377,0 [MH]+.
Príklad 103
Príprava 7-cyklopentyl-3-(2,4-difluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím hydrazidu kyseliny 2,4-fluórbenzoovej a analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň c) s použitím (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,75 (6H, m), 2,14 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,93 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,86 (2H, s), 7,86 (1H, s), 7,90 (1H, m), 8,04 (1H, s). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 412,0 [MH]+.
Príklad 104
Príprava 7-cyklopenty 1-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím hydrazidu kyseliny 2-tiofénkarboxylovej a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím (1-metyl-11 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,32 (6H, m), 2,14 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,95 (3H, s),
5,61 (2H, s), 7,24 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J = 1,20, 5,10 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,10 Hz), 8,07 (1H, s), 8,25 (1H, dd, J = 3,70 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 382,0 [MH]+.
Príklad 105
Príprava 7-cyklopentyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazínu
-137-
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím hydrazidu kyseliny 2-tiofénkarboxylovej a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,73 (6H, m), 2,08 (2H, m), 3,18 (1H, m), 4,03 (3H, s),
5,69 (2H, s), 7,24 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 5,0, 1,20 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,10 Hz), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 3,70 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 382,0 [MH]+.
Príklad 106 φ Príprava 7-cyklopentyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(pyridín-4-yl)-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím hydrazidu kyseliny izonikotínovej (izoniazid) a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,75 (6H, m), 2,12 (2H, m), 3,22 (1H, m), 4,02 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,96 (1H, m), 8,43 (2H, d, J = 6,20 Hz), 8,83 (2H, d, J = 6,0 Hz). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 377,0 [MH]+.
•
Príklad 107
Príprava 7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím o-fluórbenzylhydrazidu a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím (1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
-138- 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,69 (6H, m), 2,12 (2H, m), 3,23 (1H, m), 3,93 (3H, s),
5,41 (2H, s), 7,29 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 0,70 Hz), 7,97 (1H, m), 8,04 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 394,0 [MH]+.
Príklad 108
Príprava 7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím o-fluórbenzylhydrazidu a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,72 (6H, m), 2,08 (2H, m), 3,19 (1H, m), 3,84 (3H, s),
5,49 (2H, s), 7,32 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (2H, m), 7,90 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 394,0 [MH]+.
Príklad 109
Príprava 7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(pyridín- 2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím o-fluórbenzylhydrazidu a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím 2-hydroxymetylpyridínu.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,74 (6H, m), 2,16 (2H, m), 3,32 (1H, m), 5,84 (2H, s), 7,25 (3H, m), 7,42 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 1,10 Hz),
7,88 (1H, d, J = 0,70 Hz), 8,60 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
-139 Príklad 110
Príprava 7-cyklopentyl-3-(2,4-difluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-
1.2.4- triazolo[4,3-b]pyridazinu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím kyseliny 2,4-difluórbenzoovej a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,73 (6H, m), 2,09 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,85 (3H, s),
5,49 (2H, s), 7,07 (2H, m), 7,90 (3H,m).
φ Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 412,0 [MH]+.
Príklad 111
Príprava 7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-1 Ý^-triazolo^.S-bJpyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň b) s použitím hydrazidu kyseliny benzoovej a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím 2-hydroxymetylpyridínu.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,76 (6H, m), 2,18 (2H, m), 3,34 (1H, m), 5,62 (2H, s), Φ 7,30 (1H, m), 7,50 (4H, m), 7,77 (1 H. m), 7,88 (1H, d, J = 0,70 Hz), 8,36 (2H, m), 8,60(1 H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 372,0 [MH]+.
Príklad 112
Príprava 7-cyklopentyl-8-metyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-
1.2.4- triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň a) s použitím
-140-
3,6-dichlór-4-metylpyridazínu a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň b) s použitím hydrazidu kyseliny benzoovej a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň c) s použitím (2-metyl-
1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,63 (4H, m), 1,83 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,94 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,51 (3H, m), 7,95 (1H, s), 8,36 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Príklad 113
Príprava 7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 102, stupeň a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto kyseliny 2-tiofénkarboxylovej v stupni b) bol požitý benzoylhydrazín a namiesto 2-hydroxymetylpyidínu bol v stupni c) použitý 3hydroxymetyl-2-[2-(trimetylsilanyl)etoxy]-metyl-2H-1,2,4-triazol, pripravený postupom opísaným vyššie v rámci príkladu 72, stupeň a).
Po skončení vyššie opísanej operácie, bol realizovaný postup opísaný vyššie v rámci príkladu 72, stupeň c), v ktorom bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCfe): δ 1,74 (6H, m), 2,11 (2H, m), 3,12 (1H, šs), 3,22 (1H, m), 5,58 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,85 (1H, d, J = 0,70 Hz), 8,27 (1H, m), 8,37 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 362,0 [MH]+.
Príklad 114
Príprava 3-(4-metylfenyl)-7-fenyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
- 141 V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupeň a), b), c) a d) s tým rozdielom, že v stupni c) bol miesto benzoylhydrazidu použitý p-toluylhydrazid.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,45 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,29 - 7,39 (1H, m), 7,51 -
7,55 (3H, m), 7,66 - 7,77 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,18 - 8,31 (2H, m), 8,64 (1H, šd, J = 5,60 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 394,0 [MH]+.
Príklad 115
Príprava 3-(4-metylfenyl)-6-(3-metylpyridín-2-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupeň a), b), c) a d) s tým rozdielom, že v stupni c) bol miesto benzoylhydrazidu použitý p-toluylhydrazid a v stupni d) bol namiesto 2-pyridylkarbinolu použitý 3-metyl-2-pyridínmetanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,31 (3H. s), 2,45 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,24 (1H, dd, J = 7,70, 4,90 Hz), 7,32 - 7 46 (5H, m), 7,54 - 7,64 (3H, m), 8,03 (1H, s), 8,30 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,46 (1H, šd, J = 5,50 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES*) m/e 408,0 [MH]+
Príklad 116
Príprava 6-( 1 -etyl-1 H-imidazol-2-yl-metoxy)-3-(4-metylfenyl)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že v stupni c) bol miesto benzoylhydrazidu použitý p-toluylhydrazid a v stupni d) bol namiesto 2-pyridylkarbinolu použitý 1-etyl-2-(hydroxymetyl)-imidazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
-1421H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,14 (3H, t, J = 7,30 Hz), 2,46 (3H, s), 3,88 (2H, k, J =
7,30 Hz), 5,62 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 1,30 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,20 Hz), 7,34 7,54 (7H, m), 8,02 (1H, s), 8,40 (2H, d, J = 8,30 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 411 [MH]+.
Príklad 117
Príprava 3-fenyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-7-(tiomorfolín-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 15, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto piperidínu v stupni c) bol použitý tiomorfolín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,81 - 2,84 (4H, m), 3,56 - 3,58 (4H, m), 5,62 (2H, s),
7,29 - 7,32 (2H, m), 7,49 - 7,53 (4H, m), 7,79 (1H, td, J = 7,70, 1,70 Hz), 8,31 (2H, dd, J = 8,30, 2,40 Hz), 8,64 - 8,66 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 405,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H20N6OS: Vypočítané: C 62,36, H 4,98, N 20,78 %,
Nájdené: C 62,30, H 4,90, N 20,60 %.
Príklad 118
Príprava 6-[2-(4-metyltiazol-5-yl)etoxy]-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 61 s tým rozdielom, že namiesto 4hydroxymetylbenzylalkoholu bol použitý 5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 414 [MH]+.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90,0%.
-143 (HPCL bola urobená na prístroji HP 1090, s použitím stĺpca s dĺžkou 23 cm s náplňou Hichrom S50DS2, prietok = 1 ml/minútu a 70%-ný acetonitril/pH 3,5, fosfátový pufrovací roztok, ako mobilná fáza.
Príklad 119
Príprava (±)-7-(2-metylpyrolidín-1 -yl)-3-fenyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 15, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto piperidínu v stupni c) bol použitý 2-metylpyrolidón.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,17 (3H, d, J = 6,10 Hz), 1,64 - 1,69 (1H, m), 1,87 -
2,24 (3H, m), 3,42 -3,48 (1H, m), 3,67 - 3 74 (1H, m), 4,23 - 4,28 (1H, m), 5,60 (2H, s), 6,81 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 7,50, 4,80 Hz), 7,42 - 7,49 (4H, m), 7,74 (1H, td, J = 7,70, 1,80 Hz), 8,27 - 8,30 (2H, m), 8,66 (1 H, šd, J = 5,50 Hz). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 387,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H22N6O: Vypočítané: C 68,38, H 5,74, N 21,74 %,
Nájdené: C 68,24, H 5,76, N 21,67 %.
Príklad 120
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-7-(pyridín-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 16, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto pyridylkarbinolu v stupni c) bol požitý (1-metyl-1 H-1,2,4triazol-3-yl)metanol (pozri európsky patent EP-A-421210).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,87 (3H, s), 5,56 (2H, s), 7,55 - 7,65 (3H, s), 7,75 - 7,77 (2H, m), 8,46 - 8,50 (3H, m), 8,61 (1H, s), 8,71 (2H, šd, J = 7,00 Hz).
- 144Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 385,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H26N8O . 0,05 (C4H8O2) 0,30 H20:
Vypočítané: C 61,55, H 4,35, N 28,43 %, Nájdené: C 61,66, H 4,09, N 28,14 %.
Príklad 121
Príprava 7-cyklopentyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 88, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol v stupni b) bol použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol (pozri európsky patent EP-A-421210) a namiesto cyklohexánkarboxylovej kyseliny v stupni c) bola použitá kyselina cyklopentánkarboxylová.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: ’H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,62 - 1,86 (6H, m), 2,10 - 2,18 (2H, m), 3,22 - 3,32 (1H, m), 3,95 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,46 - 7,57 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,02 (1H, s),
8,50 (2H, šd, J - 8,00 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 376,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H21N7O. 0,10 (C4H10O).
0,10 H20:
Vypočítané: C 63,70, H 5,82, N 25,59 %, Nájdené: C 63,73, H 5,56, N 26,16 %.
Príklad 122
Príprava 7-izopropyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 88, stupne a), b) a c) s tým
-145rozdielom, že namiesto (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu v stupni b) bol použitý (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol a namiesto cyklohexánkarboxylovej kyseliny v stupni c) bola použitá kyselina 2-metylpropiónová.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,31 (6H, d, J = 6,90 Hz), 3,25 (2H, hept, J = 6,70 Hz), 3,94 (3H, s), 5,57 (3H, s), 7,46 - 7,56 (3H, m), 7,86 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,50 (2H, šd, J = 8,00 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 350,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C18H19N7O: Vypočítané: C 61,88, H 5,48, N 28,06 %,
Nájdené: C 61,86, H 5,43, N 27,71 %.
Príklad 123
Príprava 3-cyklopropy 1-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý cyklopropylhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni b) bol použitý (1-metyl-1 H-1,2,4triazol-3-yl)-metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,14 - 1,18 (2H, m), 1,36 - 1,40 (2H, m), 2,42 - 2,46 (1H, m), 3,92 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,41 - 7,45 (3H, m), 7,61 - 7,64 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 348,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C18H17N7O + 0,50 H2O: Vypočítané: C 60,66, H 5,09, N 25,71 %,
Nájdené: C 60,79, H 4,79, N 27,33 %.
-146 Príklad 124
Príprava 3-(2-fluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazinu v stupni c) bol použitý 2-fluórbenzoylhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (2-metyl-2H-
1,2,4-triazol-3-yl)-metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,89 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,32 (6H, m), 7,65 - 7,68 (2H, m), 7,96 (3H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 402,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H16N7OF + 1 % Na: Vypočítané: C 61,78, H 3,59, N 24,01 %,
Nájdené: C 61,85, H 3,35, N 23,77 %.
Príklad 125
Príprava 3-(2-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazinu v stupni c) bol použitý 2-fluórbenzylhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (1-metyl-1H-
1,2,4-triazol-3-yl)-metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,66 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,27 (8H, m), 7,85 - 7,88 (2H, m), 8,06(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 402,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H16N7OF+ 0,50 % Na:
-147Vypočítané: C 62,48, H 3,96, N 24,29 %,
Nájdené: C 62,49, H 3,73, N 23,81 %.
Príklad 126
Príprava 6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade, 2 stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý hydrazid kyseliny 2-tiofénkarboxylovej a namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený postupom v rámci európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,91 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,25 (1H, m), 7,43 - 7,69 (6H, m), 8,03 (2H, m), 8,31 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H15N7OS: Vypočítané: C 58,60, H 3,88, N 25,17 %,
Nájdené: C 59,01, H 3,64, N 25,10 %.
φ Príklad 127
Príprava 6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-3-(pyridín-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý 2-pyridylhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (1-metyl-1 H-1,2,4triazol-3-yl)metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
-148 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,86 (3H, s), 5,55 (2H, s), 7,49 - 7,51 (3H, m),
7,64 (1H, m), 7,73 (2H, m), 8,44 - 8,48 (2H, d, J = 14,40 Hz), 8,66 (1H, m), 8,82 -
8,84 (1H, d, J = 7,20 Hz), 9,56 (1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 385,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2oHi6N80 + 0,20 % H2O: Vypočítané: C 61,91, H 4,26, N 28,88 %,
Nájdené: C 62,03, H 3,97, N 28,54 %.
Príklad 128
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade, 2 stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý hydrazid kyseliny 2-tiofénkarboxylovej a namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol, pripravený postupom v rámci európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,79 (3H, s), 5,74 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,47 - 7,57 (6H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,24 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H15N7OS: Vypočítané: C 58,60, H 3,88, N 25,17 %,
Nájdené: C 59,20, H 4,00, N 25,02 %.
Príklad 129
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-3-(pyridín-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
-149 -
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý hydrazid kyseliny 2-pyridylkarbinolu a namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (2metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol, pripravený postupom v rámci európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,79 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,47 - 7,57 (6H, m), 7,90 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,77 (2H, m), 9,76 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 385,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2oHi6N80: Vypočítané: C 62,49, H 4,20, N 29,15 %,
Nájdené: C 62,48, H 4,02, N 25,56 %.
Príklad 130
Príprava 3-(furán-3-y 1)-6-(1-mety 1-1H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v predchádzajúcom príklade 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu v stupni c) bol použitý 2-furánhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý (1-metyl-1H-1,2,4triazol-3-yl)-metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,85 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,84 (1H, m), 7,47 (3H, m), 7,68 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,47 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 374,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H15N7O2 +0,1 % H2O,
0,1 % Na:
Vypočítané: C 60,46, H 4,06, N 25,97 %, Nájdené: C 60,46, H 4,12, N 24,14 %.
-150Príklad 131
Príprava 6-(1-metyl-1 H-1 ,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1 ,2,4triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c), d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu bol v stupni d) použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce:
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,86 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,34 (4H, m), 7,74 - 7,76 (2H, d, J = 7,20 Hz), 7,84 - 7,86 (1H, d, J = 7,20 Hz), 8,29 (1H, m), 8,39 (1H, s), 8,48(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca CigHisNyOS + 0,10% H2O: Vypočítané: C 58,33, H 3,92, N 25,06 %,
Nájdené: C 58,33, H 3,50, N 24,63 %.
Príklad 132
Príprava 6-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbonylu bol v stupni d) použitý 3-hydroxymetyl-5-metyl-1,2,4oxadiazol (viď tiež odborný časopis J. Med. Chem., 34, 1086 až 1094.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,62 (3H, s), 5,70 (2H, s), 7,50 - 7,80 (7H, m), 8,45 (2H, m), 8,48(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 385,00 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2iHi6N6O2.0,25 H2O: Vypočítané: C 64,85, H 4,28, N 21,61 %,
Nájdené: C 65,24, H 3,94, N 21,21 %.
-151 Príklad 133
Príprava 7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c), d) a príkladu 72 (stupeň c) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazidu bol v stupni c) príkladu 2 použitý hydrazid kyseliny 2-tiofénkarboxylovej a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni d) príkladu 2 použitý produkt získaný v rámci vyššie opísaného príkladu 72, stupeň a).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,14 (2H, s), 6,72 (1H, m), 6,91 (3H, m), 7,05 - 7,26 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,76 (2H, m), 13,41 (1H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 376,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca CieH13N7OS: Vypočítané: C 57,58, H 3,49, N 26,12 %,
Nájdené: C 57,19, H 2,98, N 25,61 %.
Príklad 134
Príprava 3-(furán-2-yl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazidu bol v stupni c) použitý hydrazid 2-furylkarboxylovej kyseliny a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni d) použitý (1-metyl-1H-1,2,4triazol-3-yl)-metanol pripravený postupom opísaným v rámci európskeho patentu; EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,91 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,66 (1H, m), 7,26 - 7,69 (7H, m), 8,02 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 374,0 [MH]+.
-152 Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H15N7O2S: Vypočítané: C 61,12, H 4,05, N 26,26 %, Nájdené: C 60,77, H 3,93, N 25,82 %.
Príklad 135
Príprava 6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilitiovej soli kyseliny 4-pyridylborónovej bola v stupni a) použitá kyselina 3-tiofénborónová a namiesto 1,10 ekvivalentov kyseliny p-toluénsulfónovej a trietylamínu bolo v stupni b) použitých 1,10 ekvivalentov trietylaminu.hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni c) použitý (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol (pozri príklad 65, publikovaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 233 až 235 °C; (metanol).
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 3,89 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,56 - 7,65 (3H, m), 7,71 (1H, dd, J = 5,20 Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,00 Hz), 8,47 (2H, d, J 7,00 Hz), 8,50 (1H, s), 8,65 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ci9Hi5N7OS.0,25 H2O: Vypočítané: C 57,93, H 3,97, N 24,89 %, nájdené: C 57,92, H 3,81, N 24,79 %.
Príklad 136
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilitiovej soli kyseliny 4-pyridylborónovej bola v stupni a) použitá
-153 kyselina 3-tiofénborónová a namiesto 1,10 ekvivalentov kyseliny p-toluénsulfónovej a trietylamínu bolo v stupni b) použitých 1,10 ekvivalentov trietylamínu.hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni c) použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol (pozri príklad 66, publikovaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 220 až 222 °C; (metanol).
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 3,91 (3H, s), 5,79 (2H, s), 7,58 - 7,65 (3H, m), 7,71 7,74 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,20 (1H, šs), 8,39 (2H, d, J 7,00 Hz), 8,68 (1H, s). Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H15N7OS: Vypočítané: C 58,60, H 3,88 %, Nájdené: C 58,46, H 3,86 %.
Príklad 137
Príprava 3-fenyl-7-(tiofén-3-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne a) a b) a príkladu 72 stupne b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli kyseliny 4-pyridylborónovej bola v stupni a) (príklad 16) použitá kyselina 3-tiofénborónová a namiesto 1,10 ekvivalentov kyseliny p-toluénsulfónovej a trietylamínu bolo v stupni b) (príklad 16) použitých 1,10 ekvivalentov trietylamínu.hydrochloridu.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 264 až 266 °C; (metanol).
1H NMR (500 MHz, DMSO, 330 K): δ 5,68 (2H, s), 7,54 - 7,62 (3H, m), 7,66 (1H, dd, J = 5,20 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,00 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,00 Hz), 8,41 (2H, d, J = 7,00 Hz), 8,50 (1H, šs), 8,58 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 376,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ci8Hi3N7OS.O,14 CH2CI2: Vypočítané: C 56,26, H 3,46 %,
Nájdené: C 56,23, H 3,28 %.
-154 Príklad 138
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-7-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-py ridazí nu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli kyseliny 4-pyridylborónovej bola v stupni a) použitá kyselina 2-tiofénborónová a namiesto 1,10 ekvivalentov kyseliny p-toluénsulfónovej a trietylamínu bolo v stupni b) použitých 1,10 ekvivalentov trietylaminu.hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni c) použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yI)metanol (pozri príklad 66, publikovaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 250 až 254 °C; (dimetylformamid-voda).
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,96 (3H, s), 5,82 (2H, s), 7,24 (1 H, dd, J = 5,00 a 4,00 Hz), 7,52 - 7,65 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 5,00 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 4,00 Hz), 8,02 (1H, s), 8,42 (2H, d, J = 7,00 Hz), 8,80 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H15N7OS: Vypočítané: C 58,60, H 3,88, N 25,18 %, Nájdené: C 58,56, H 3,93, N 25,35 %.
Príklad 139
Príprava 6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-7-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli kyseliny 4-pyridylborónovej bola v stupni a) použitá kyselina 2-tiofénborónová a namiesto 1,10 ekvivalentov kyseliny p-toluénsulfónovej a trietylamínu bolo v stupni b) použitých 1,10 ekvivalentov trietylaminu.hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni c) použitý (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol (pozri príklad 65, publikovaný vyššie).
-155Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 237 až 239 °C; (dimetylformamid-voda).
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,96 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,14 (1H, dd, J = 6,50 Hz),
7,47 (1H, d, J = 6,00 Hz), 7,50 - 7,60 (3H, m), 7,81 (1H, d, J = 5,00 Hz), 8,08 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,56 (2H, d, J = 7,00 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca CigHi5N7OS.0,40 H2O: Vypočítané: C 57,27, H 4,05, N 24,61 %,
Nájdené: C 57,11, H 3,96, N 24,70 %.
Príklad 140
Príprava 7-(furán-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 3,6-dichlór-4-(furán-2-yl)-pyridazínu
Zmes pripravená zmiešaním 3,50 g (18,30 mmol) 4-bróm-1,2-dihydropyridazín-3,6-diónu (pozri príklad 15, stupeň a) opísaný vyššie), 6,30 ml (20,0 mmol) 2-tributylstannylfuránu a 1,42 g (11,0 mol %) bis(trifenylfosfín)-dichlórpaládia v 60,0 ml vysušeného tetrahydrofuránu, bola odplynená a prepláchnutá dusíkom, a potom bola miešaná pri teplote 70 °C počas 1 hodiny.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená, zahustená a výsledný zvyšok bol mechanicky spracovaný a premytý hexánom, potom dietyléterom a bol získaný surový, zlúčený produkt vo forme béžovej látky práškovitého charakteru (5,23 g), ktorý bol ďalej použitý bez akéhokoľvek čistenia.
V rámci vyššie zmieneného postupu pripravená tuhá látka, bola zmiešaná s 80 ml oxychloridu fosforečného a táto zmes bola zohrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Potom bol prebytok oxychloridu fosforečného zo zmesi odparením odstránený a nasledovne bol azeotropicky spracovaný s toluénom. Výsledný zvyšok bol zriedený zmesou pozostávajúcou z 100 ml ľadu a 200 ml dichlórmetánu a táto zmes bola neutralizovaná s 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
-156 -
Po skončení vyššie opísanej operácie bola reakčná zmes prefiltrovaná a organická a vodná fáza boli oddelené. Organická vrstva bola potom vysušená so síranom sodným, prefiltrovaná a zahustená.
Po následnej filtrácii na krátkom stĺpci s oxidom kremičitým za použitia etylacetátu ako elučného činidla, bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina vo forme hnedo sfarbenej kryštalickej látky v celkovom množstve 1,67 g a vo výťažku (po 2 zmienených postupoch) vo výške 44%.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 6,67 (1H, dd, J = 4,20 Hz), 7,63 (1H, d, J = 4,00 Hz),
7,71 (1H, d, J = 2,00 Hz), 7,92 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) 215,0 a 217,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 7-(furán-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená z 3,6-dichlór-4-(furán2-yl)-pyridazínu získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného stupňa a) príkladu 140 analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne b) a c) s tým rozdielom, že namiesto 1,10 ekvivalentov kyseliny p-toluénsulfónovej a trietylamínu bolo v stupni b) použitých 1,10 ekvivalentov trietylamínu.hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni c) použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol (pozri príklad 66, opísaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 263 až 265 °C; (metanol).
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,95 (3H, s), 5,84 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 4,20 Hz), 7,21 (1H, d, J = 4,00 Hz), 7,55 - 7,65 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,00 Hz), 8,03 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 7,00 Hz), 8,47 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 374,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H15N7O2:
Vypočítané: C 61,12, H 4,05, N 26,26 %, Nájdené: C 60,93, H 4,00, N 26,09 %.
-157Príklad 141
Príprava 7-(furán-2-yl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená z 3,6-dichlór-4-(furán2-yl)-pyridazínu získaného v rámci predchádzajúceho príkladu 140, stupeň a) analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne b) a c) s tým rozdielom, že namiesto 1,10 ekvivalentov kyseliny p-toluénsulfónovej a trietylamínu bolo v stupni b) použitých 1,10 ekvivalentov trietylamínu.hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni c) použitý (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol (pozri príklad 65, opísaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 257 až 259 °C; (dimetylformamid).
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,91 (3H, s), 5,63 (2H, s), 6,74 (1H, dd, J = 4,00 a 2,00 Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,00 Hz), 7,54 - 7,65 (3H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,00 Hz), 8,44 (1H, s), 8,46 (2H, d, J = 7,00 Hz), 8,57 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 474,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ci9H15N7O2.0,15 H2O: Vypočítané: C 60,68, H 4,10, N 26,07 %, Nájdené: C 60,68, H 4,11, N 25,82 %.
Príklad 142
Príprava 6-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 5-chlórmetyl-3-metyl-1,2,4-oxadiazolu
K roztoku pripravenému rozpustením 1,0 g (0,0135 mol) acetamidoxímu v 30 ml dichlórmetánu bolo pridaných 2,06 ml (0,015 mol) trietylamínu a k vzniknutej reakčnej zmesi ochladenej na teplotu 0 °C bolo pridaných po kvapkách počas 5 minút 1,18 ml (0,015 mol) chlóracetylchloridu.
-158Po skončení vyššie opísanej operácie bola reakčná zmes miešaná pri teplote 0 °C 10 minút a potom ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom bola reakčná zmes zriedená 40 ml dichlórmetánu a nasledovne bola premytá 2 x 30 ml vody a potom ešte 1 x 30 ml soľanky.
Po vysušení organickej vrstvy so síranom horečnatým bola táto vrstva prefiltrovaná a odparená a bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina vo forme surového produktu.
Stupeň b)
Príprava 6-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 35 stupne a) a b) za použitia produktu získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 2 stupeň c) a surového produktu získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 142.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 257 až 259 °C; (dimetylformamid).
1H NMR (360 MHz, CDCfe): δ 2,35 (3H, s), 5,85 (2H, s), 7,51 - 7,80 (7H, m), 8,24 (2H, m), 8,48(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 385,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2iHi6N6O2. 0,05 CH2CI2. 0,10 EtOAc:
Vypočítané: C 64,82, H 4,29, N 21,15 %, Nájdené: C 65,19, H 3,99, N 21,07 %.
Príklad 143
Príprava 3-(4-fluórfenyl)-6-(1 -metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že
-159 - namiesto benzoylhydrazidu bol v stupni c) použitý 4-fluórbenzylhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni d) použitý (1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 233 až 235 °C; (dimetylformamid).
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,85 (3H, s), 5,52 (2H, s), 7,42 (5H, m), 7,73 (2H, m), 8,40 (1H, s), 8,49 (3H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 402,0 [MH]+.
Príklad 144
Príprava 3,7-difenyl-6-(2H-1,2,3-triazol-4-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 5-formyl-1-[2-(trimetylsilanyl)etoxy]metyl-1 H-1,2,3-triazolu
K roztoku pripravenému za stáleho miešania rozpustením 2,0344 g (0,20 mmol) 1-[2-(trimetylsilanyl)-etoxy]-metyl-1 H-1,2,3-triazolu (pozri odborná publikácia v časopise J. Heterocycl. Chem. 29, 1203 - 7 [1992], autori Holzer W. a Ruso K.) v 30 ml bezvodného tetrahydrofuránu a vychladenému na < -75 °C v atmosfére dusíka bolo pridaných po kvapkách počas 11 minút 6,70 ml (10,70 mmol) 1,6M roztoku butyllítia v hexánoch.
Po skončení vyššie opísanej operácie bola reakčná zmes miešaná pri uvedenej teplote počas 30 minút a potom bola počas 13 minút vytemperovaná na teplotu mínus 20 °C. Po naslednovnom ochladení reakčnej zmesi na < -75 °C bol k zmesi pridaný bezvodný dimetylformamid (0,87 ml, 11,30 mmol) tak, že pridávanie prebiehalo po kvapkách počas 8 minút a potom bola reakčná zmes miešaná pri teplote < -75 °C počas 1,75 hodiny a potom ešte pri teplote 0 °C 75 minút.
Po nasledovnom pridaní 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho bola reakčná zmes extrahovaná 1 x 75 ml dietyléteru a potom ešte 2 x 75 ml etylacetátu. Po oddelení organickej a vodnej fáze boli organické extrakty vysušené so síranom sodným a za vákua boli odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 40% etylacetát/hexánu ako elučného činidla.
-160Bolo získaných 1,7256 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie vo výťažku 74 %.
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ -0,03 (9H, s), 0,91 (2H, m), 3,63 (2H, m), 6,01 (2H, s), 8,28 (1H, s), 10,08 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES*) m/e 170,0 [M-SiMe2+H]+.
Stupeň b)
Príprava 5-hydroxymetyl-1-[2-(trimetylsilanyl)-etoxy]-metyl-1 H-1,2,3-triazolu
K roztoku pripravenému za stáleho miešania rozpustením 1,7204 g (7,57 mmol) zlúčeniny získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 144 v 8 ml bezvodného metanolu a vychladenému v atmosfére dusíka na teplotu 0 °C bolo pridaných 0,2875 g (7,60 mmol) tetrahydroboritanu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri uvedenej teplote počas 20 minút a potom bola počas 30 minút vytemperovaná na teplotu miestnosti.
Po skončení vyššie opísanej operácie bol priebeh reakcie prerušený pridaním vody a zmes bola potom vytrepaná medzi 40 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a 30 ml dichlórmetánu. Po oddelení vodnej a organickej fáze bola vodná vrstva ďalej extrahovaná 3 x so 30 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty boli potom vysušené so síranom sodným a nasledovne boli za vákua odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 3%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 1,4642 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo výťažku 84 %.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ -0,02 (9H, s), 0,90 (2H, m), 3,59 (2H, m), 4,82 (2H, s),
5,78 (2H, s), 7,67 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES*) m/e 230,0 [M+H]+, 119,0.
Stupeň c)
Príprava 3,7-difenyl-6-{ 1 -[2-(trimetylsilanyl)-etoxy]-mety 1-1 H-1,2,3-triazolu-5-yl}metoxy-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
-161 V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená v 84%-nom výťažku analogickým postupom opísaným vyššie v rámci príkladu 2, stupeň d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol použitý 5-hydroxymetyl-1-[2-(trimetylsilanyl)-etoxy]-metyl-1 H-1,2,3-triazol, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) príkladu 144.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ -0,07 (9H, s), 0,80 (2H, m), 3,49 (2H, m), 5,62 (2H, s),
5,67 (2H, s), 7,47 - 7,62 (8H, m), 7,77 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,40 (2H, dd). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 500,0 [MHf.
Stupeň d)
Príprava 3,7-difenyl-6-(2H-1,2,3-triazol-4-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
Zmes pripravená zmiešaním 0,7025 g (1,41 mmol) produktu získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa c) príkladu 144 v 12 ml etanolu a 0,25 ml 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej bola miešaná pri teplote 60 °C počas 5,50 hodiny.
Po skončení vyššie opísanej operácie bola reakčná zmes bola reakčná zmes zneutralizovaná po kvapkách pridávaným nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Výsledná zrazenina bola izolovaná filtráciou a po postupnom premytí s vodou a s hexánom bola vysušená za vákua pri teplote 60 °C.
Takto upravená zrazenina bola potom prečistená kryštalizáciou zo zmesou metanol:dichlórmetán a ďalej urýchlenou chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi 3 až 5%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 0,2044 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielo sfarbenej tuhej látky a vo výťažku 39 %.
Teplota topenia: 208 až 220 °C.
1H NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 5,56 (2H, s), 7,48 - 7,49 (3H, m), 7,58 - 7,72 (5H, m), 7,94 (1H, šs), 8,40 (1H, s), 8,47 (2H, d, J = 7,20 Hz), 15,10 (1H, šs). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 370,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H15N7O. 0,10 H2O: vypočítané: C 64,72; H 4,13; N 26,41; % nájdené: C 65,07; H 4,05; N 26,01; %
-162 Príklad 145
Príprava 3,7-difenyl-6-(pyrazín-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 2-hydroxymetylpyrazínu
K 1,80 g 2-pyrazinkarboxylátu v 60 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných za stáleho miešania a pri teplote mínus 78 °C 39 ml 1M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v tetrahydrofuránu. Potom, čo bola vzniknutá reakčná zmes vytemperovaná na teplotu miestnosti, bola miešaná počas 24 hodín. Nasledovne bola reakcie prerušená pridaním tuhej formy kyseliny vínnej (kyselina 2,3-dihydroxybutándiová) a potom vodným roztokom vínanu sodno-draselného a táto zmes bola nasledovne miešaná pri teplote miestnosti 30 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie bolo k zmesi pridané toľko nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až pH zmesi bolo > 7,0. Potom bola reakčná zmes premytá 3 x s 200 ml etylacetátu a po oddelení organickej a vodnej vrstvy boli spojené organické vrstvy premyté 1 x 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom boli vysušené so síranom horečnatým a nasledovne boli za vákua odparené.
Výsledný zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 5%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 0,16 g žiadaného 2-hydroxymetylpyrazínu vo forme tmavo hnedej sfarbenej látky olejovitej konzistencie.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 3,42 (1H, šs), 4,85 (2H, s), 8,55 (2H, m), 8,68 (1H, s). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 111,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 3,7-difenyl-6-(pyrazíη-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu v stupni d) bol použitý 2-hydroxymetylpyrazín, získaný v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 145.
-163 Príklad 146
Príprava 3-(4-metylfeny 1)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni d) použitý (1-metyl-1H-1,2,4triazol-3-yl)-metanol a namiesto benzoylhydrazínu bol v stupni c) použitý 4-metylbenzoylhydrazín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 218,6 až 219,7 °C.
1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 2,51 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,44 (5H, m), 7,76 (2H, s), 8,38 (4H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 398,0 [MH]+.
Príklad 147
Príprava 6-(4-metyltiazol-2-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2 stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni d) použitý 2-hydroxymetyl-4-metyltiazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 177 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,47 (3H, s), 5,79 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,50 - 7,67 (8H, m), 8,08 (1H, s), 8,50 (2H, d, J = 7,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 400,0 [MH]+. Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H17N5OS: vypočítané: C 66,14; H 4,29; N 17,53; % nájdené: C 66,25; H 3,90; N 17,47; %
Príklad 148
Príprava 6-(5-metyltiazol-2-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
- 164-
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni d) použitý 2-hydroxymetyl-5metyltiazol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 182 °C.
1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,46 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,45 - 7,65 (9H, m), 8,07 (1H, s), 8,49 (2H, d, J = 7,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 400,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H17N5OS: vypočítané: C 66,14; H 4,29; N 17,53; % nájdené: C 66,17; H 4,02; N 17,67; %
Príklad 149
Príprava SJ-difenyl-e-Ípyrimidín^-yl-metoxyj-l^^-triazolo-^.S-bl-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 79, stupne a) a b) s tým rozdielom, že namiesto brómacetonitrilu bol v stupni b) použitý 4-chlórmetylpyrimidin pripravený postupom opísaným v odbornom časopise Chem.,Ber. 120, 649 až 651 [1987], autor Jeronim, a spol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,61 (2H, s), 7,33 (1H, d, J = 5,10 Hz), 7,55 (6H, m),
7,67 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,38 (2H, m), 8,74 (1H, d, J = 5,10 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES*) m/e 381,0 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H16N6O: Vypočítané: C 69,46, H 4,24, N 22,09 %, nájdené: C 70,01, H 3,96, N 21,97 %.
Príklad 150
Príprava 3,7-difenyl-6-(pyridazín-3-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,5-b]-pyridazínu
-165V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 79, stupne a) a b) s tým rozdielom, že namiesto brómacetonitrilu bol v stupni b) použitý 3-chlórmetylpyridazín pripravený postupom opísaným v odbornom časopise Chem. Ber. 120, 649 až 651 [1987], autor Jeronim, a spol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,89 (2H, s), 7,53 (6H, m), 7,64 (2H, m), 8,09 (1 H, s),
8,40 (2H, m), 9,18 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 381,0 [MHf.
Príklad 151
Príprava 6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-(tiofén-2-yl)-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-py ridazí nu
Stupeň a)
Príprava 4-(3,6-dichlórpyridazín-4-yl)-morfolínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 15, stupeň c), s tým rozdielom, že namiesto piperidínu bol použitý morfolín.
Analitické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 3,30 - 3,34 (4H, m), 3,87 - 3,95 (4H, m), 6,89 (1H, s). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 234,0, 236,0, 238,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 6-chlór-5-(morfolín-4-yl)-pyridazín-3-yl-hydrazínu
Zmes pripravená zmiešaním 5,0 g (21,3 mmol) 4-(3,6-dichlórpyridazín-4-yl)morfolínu získaného v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného stupňa a) príkladu 151 a 7,0 ml (141,0 mmol) hydrazínhydrátu v 100,0 ml 1,4-dioxánu bola miešaná a zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom po dobu 20 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená a 1,4dioxán bol za vákua odstránený. Výsledný zbytok bol vytrepaný medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddelení organickej a
-166 vodnej vrstvy, bola vodná vrstva extrahovaná ďalej, t.j. 3 x dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom sodným a po prefiltrovaní boli odparené.
Výsledný zbytok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán.metanol.vodný amoniak (91:8:1,0), ako elučného činidla.
Bolo získaných 3,6 g, žiadaného 6-chlór-5-(morfolín-4-yl)-pyridazín-3-ylhydrazínu, vo výťažku 74,0 %.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 3,37 - 3,17 (4H, m), 3,72 - 3,77 (4H, m), 4,31 (2H, šs), 6,58(1 H, s), 7,97(1 H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 230,0, 232,0 [MH]+.
Stupeň c)
Príprava 6-chlór-7-(morfolín-4-yl)-2H-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-3-ónu
K roztoku, pripravenému rozpustením 1,42 g (6,20 mmol) 6-chlór-5-(morfolín4-yl)-pyridazín-3-yl-hydrazinu, získanému v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) príkladu 151 v 60 ml dichórmetánu bolo pridaných za stáleho miešania pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka 750,0 mg (2,5 mmol) trifosgénu a vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná a zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom 22 hodín.
Po skončení vyššie opísaného operácie bola reakčná zmes ochladená a vzniknutá zrazenina bola izolovaná filtráciou. Tuhá látka bola premytá s dietyléterom a potom bola vysušená za vákua.
Bolo získaných 1,1 g žiadaného 6-chlór-7-(morfín-4-yl)-2H-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín-3-ónu, vo výťažku 67,0 %, ktorý bol ďalej použitý bez akéhokoľvek čistenia.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO): δ 3,02 - 3,05 (4H, m), 3,72 - 3,76 (4H, m), 7,19 (1H, s), 12,57(1 H, šs).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 256,0, 258,0 [MH]+.
-167Stupeň d)
Príprava 3-bróm-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(morfolín-4-yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
Zmes pripravená zmiešaním 1,10 g (4,3 mmol) 6-chlór-7-(morfolín-4-yl)-2H-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-3-ónu získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa c) príkladu 151 a 25,0 g fosforylchloridu bola miešaná a zahrievaná pri teplote 80 °C po dobu 24 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená a zmiešaná s ľadom. Vodná zmes bola zalkalizovaná s vodným roztokom amoniaku, a potom bola extrahovaná 3 x dichlórmetánom. Spojené extrakty boli vysušené síranom sodným a po prefiltrovaní boli odparené.
Výsledný zbytok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 5%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučneho činidla.
Bolo získané 600,0 mg, žiadaného 3-bróm-6-chlór-7-(morfolín-4-yl)-1,2,4triazolo-[4,3-b]-py ridazí nu.
Spektrami nukleárnej magnetickej rezonancie a hmotnostnou spektrometriou bolo zistené, že v nadpise uvedený produkt je zmes žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny a 6-bróm-zlúčeniny. Táto zmes bola ďalej použitá bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
K roztoku, pripraveného za stáleho miešania rozpustením 600,0 mg, v predchádzajúcej operácii pripraveného produktu a 240,0 mg (2,10 mmol), (1-metyl1H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu, pripraveného postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 65, pri teplote 0 °C, v atmosfére dusíka, vo vysušenom dimetylformamide, bolo pridaných v jednej dávke 80,0 mg (2,00 mmol), 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného.
Potom, po odstavení ľadom chladeného kúpeľa, bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom bola reakcia prerušená pridaním vody a reakčná zmes bola vytrepaná medzi etylacetát a vodu. Po oddelení vodnej a organickej fáze, bola vodná vrstva extrahovaná ďalej 3 x dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli potom vysušené so síranom vodnatým, prefiltrované a odparené.
-168Výsledný zbytok bol prečistený chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 5,0 až 8,0%-ného metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.
Bolo získaných 358,0 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo výťažku 48,0 % (z obidvoch spojených operácií).
1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,20-3,22 (4H, m), 3,69-3,71 (4H, m), 3,68 (3H, s),
5,47 (2H, s), 7,41 (1H, s), 8,49 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 395,0, 397,0 [MH]+.
Stupeň e)
Príprava 6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-(tiofén-2-yl)-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-py rid azí n u
Zmes pripravená zmiešaním 100,0 mg (0,25 mmol) 3-bróm-6-(1-metyl-1 H-
1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(morfolín-4-yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa d) príkladu 151 a 240,0 mg (0,75 mmol), 2-(tributylstanyl)-tiofénu, v 3,0 ml vysušeného dimetylformamide, bola odplynená prebublávaním dusíka po dobu 15 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bol k reakčnej zmesi pridaný dichlórbis-(trifenylfosfin)-paládium (II), (20,0 mg) a celá používaná aparatúra bola ďalej odplynená pomocou 3 cyklov, zahrňujúcich naplnenie a evakuáciu aparatúry s dusíkom.
Reakčná zmes bola potom miešaná a zahrievaná na teplotu 100 °C po dobu 16 hodín v atmosfére dusíka. Potom bola reakčná zmes vytrepaná medzi dichlórmetán a vodu a po oddelení vodnej a organickej fáze, bola vodná vrstva ďalej extrahovaná 2 x dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli následne sušené so síranom sodným, prefiltrované a odparené. Zvyškový dimetylformamid bol za zvýšeného vákua odstránený.
Výsledný zbytok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 5%ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získané 60,0 mg, žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo výťažku 60,0 %.
Analytické údaje, žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
-169 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,26-3,29 (4H, m), 3,85-3,89 (4H, m), 3,94 (3H, s),
5,64 (2H, s), 7,19-7,23 (2H, m), 7,47-7,59 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,18-8,20 (1H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 399,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ci7Hi8N8O2S.0,30 H2O: Vypočítané: C 50,56, H 4,64, N 27,75 %,
Nájdené: C 50,84, H 4,39, N 27,35 %.
Príklad 152
Príprava 3,7-difenyl-6-(tiazol-4-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu φ V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 2, stupeň a), b), c) a d), s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni d) použitý 4hydroxymetyltiazol.
Analitické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 236,0 °C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,73 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,49-7,66 (8H, m), 8,06 (1H, s), 8,49 (2H, d., J= 7,90 Hz), 8,85 (1H, s).
Hmotnostná spektrometrie (ES+) m/e 386,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2iH15N5OS:
Vypočítané: C 65,44, H 3,92, N 18,17 % φ Nájdené: C 65,11, H 3,72, N 17,97 %
Príklad 153
Príprava 6-(5-metylizoxazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 2, stupeň a), b), c) a d), s tým rozdielom, že namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni d) použitý 5-metylisoxazol-3yl-metanol.
Analitické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce:
-170Teplota topenia: 180,0 °C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,42 (3H, s), 5,57 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,49-7,61 (8H, m), 8,06 (1H, s), 8,47 (2H, d., J= 7,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22Hi7N5OS.0,10 H2O: Vypočítané: C 68,92, H 4,47, N 18,27 %,
Nájdené: C 68,45, H 4,09, N 17,79 %.
Príklad 154
Príprava 3-(3-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(morfolín-4-yl)-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
Zmes pripravená zmiešaním 100,0 mg (0,25 mmol) 3-bróm-6-(1-metyl-1H-
1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-(morfolín-4-yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu, získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 151, stupeň d) ďalej 50,0 mg (0,35 mmol) kyseliny 3-fluórbenzénborónovej a 70,0 mg (0,66 mmol) bezvodého uhličitanu sodného (2:1), bola odplynená pomocou dusíka, prebublávaného zmienenou kvapalinou po dobu 15 minút.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo k reakčnej zmesi pridaných 30,0 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) a celá používaná aparatúra bola ďalej zbavená kyslíka trojnásobnými cyklami, zahrňujúcimi naplnenie a evakuáciu aparatúry s dusíkom. Potom bola reakčná zmes miešaná a zahrievaná pri teplote 110 °C v atmosfére dusíka po dobu 16 hodín.
Potom, po ochladení, bola reakčná zmes vytrepaná medzi dichlórmetán a vodu a po oddelení vodnej a organickej fáze, bola vodná fáza vytrepaná ešte 2 x dichlórmetánom. Spojené organické extrakty boli následne sušené so síranom sodným, prefiltrované a odparené.
Výsledný zbytok bol prečistený chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi 5%-ného metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla.
Bolo získaných 65,0 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo výťažku
%.
-171 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,27-3,29 (4H, m), 3,87-3,90 (4H, m), 3,94 (3H, s),
5,60 (2H, s), 7,14-7,19 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,46-7,52 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,218,28 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 411,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ci9Hi9NaO2F.1,20 H2O: Vypočítané: C 52,82, H 4,99, N 25,94 %,
Nájdené: C 53,16, H 4,85, N 25,59 %.
Príklad 155
Príprava 3,7-difenyl-6-(pyrimidín-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava dimetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-malonátu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 41,6 g dimetylmalonátu v 900,0 ml 1,4dioxáne, bolo pridaných po častiach 18,9 g 60%-nej olejovej disperzie (v minerálnom oleji) hydridu sodného a k výslednej zmesi gélovitého charakteru bolo pridaných po kvapkách 50 g 2-brómpyrimidinu v 200 ml 1,4-dioxáne.
Po skončení vyššie zmienenej operácie bola reakčná zmes miešaná pri teplote miestnosti po dobu 1 hodiny, a potom za refluxu pod spätným chladičom cez noc. Po ochladení bolo k zmesi pridaných 400 ml vody a toľko 5N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, až bolo docielené pH približne 1,0. Následne bola reakčná zmes premytá 2 x 400 ml etylacetátu a po oddelení organickej a vodnej fáze, boli organické vrstvy spojené a premyté 1 x 400 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a po vysušení so síranom horečnatým, boli za vákua zahustené.
Výsledný zbytok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 0 až 20%-ného etylacetátu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.
Bolo získané 24,10 g žiadaného dimetyl-2-(pyrimidín-2-yl)-malonátu, vo forme žlto-oranžovej látky, olejovitej konzistencie.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 3,83 (6H, s), 5,16 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 5,00 Hz), 8,87 (2H, d, J = 5,00 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 211,0 [MH]+.
-172 -
Stupeň b)
Príprava 2-metylpyrimidínu
Zmes, pripravená zmiešaním 14,0 g 2-(pyrimidín-2-yl)-malonátu získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a), príkladu 155, 17,10 g chloridu sodného a 5,24 ml vody bola zahrievaná spolu s 50,0 ml dimetylsulfoxidu cez noc na teplotu 160 °C.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená a anorganický materiál bol odfiltrovaný. Získaný filtrát bol destilovaný za atmosférického tlaku a bola zbieraná frakcia, vriaca v teplotnom rozmedzí 95 až 112 °C. Destilát bol za atmosférického tlaku redestilovaný a bola zbieraná vriaca frakcia medzi 97 až 99 °C, a to bola zmes 2-metylpyrimidínu a dimetylsulfidu, ktorej bolo
1,41 g (v pomere 2:1).
Tento získaný materiál bol použitý v ďalšom stupni bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,70 (3H, s), 7,13 (1H, t, J=4,90 Hz), 8,66 (2H, d, J = 4,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 95,0 [MH]+.
Stupeň c)
Príprava 2-chlórmetylpyrimidínu
K 30,0 ml chloroformu, zahrievaného za refluxu pod spätným chladičom obsahujúcim 0,6 g produktu, získaného v rámci vyššie opísaného, predchádzajúceho stupňa b) príkladu 155, bolo pridaných postupne 0,62 g kyseliny trichlórizokyanurovej, a vzniknutá reakčná zmes, kašovitej konzistencie, bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom, po dobu 3 hodín.
Potom bolo k zmienenej zmesi pridaných ďalších 0,62 g kyseliny trichlórizokyanurovej a reakčná zmes bola miešaná za rovnakých podmienok, opísaných vyššie, ďalších 6 hodín. Potom bola kašovitá reakčná zmes ochladená na teplotu miestnosti, prefiltrovaná za účelom odstránenia nerozpustného materiálu a filtrát bol premytý 1 x 25,0 ml 1M roztoku hydridu sodného, a potom ešte 1 x 25,0 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.
Filtrát bol potom vysušený so síranom horečnatým a za vákua odparený.
-173 Bolo získaných 0,11 g žiadaného 2-chlórmetylpyrimidínu, vo forme svetlooranžovohnedej látky, olejovitej konzistencie.
Analytické údaje žiadané, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 4,77 (2H, s), 7,27 (1H, t, J = 4,90 Hz), 8,79 (2H, d, J = 4,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 129,0 [MH]+.
Stupeň d)
Príprava 3,7-6-(pyrimidín-2-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazinu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 79, stupeň a) a b) s tým rozdielom, že namiesto brómacetonitrilu, bol v stupni b) použitý 2-chlórmetylpyrimidín, získaný v rámci predchádzajúceho vyššie opísaného stupňa c) príkladu 155.
Analitické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 5,74 (2H, s), 7,23 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,48 (6H, m),
7,81 (2H, m), 8,06 (1H, s), 8,22 (2H, m), 8,67 (2H, d, J = 4,90 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 381,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22H16N6O: Vypočítané: C 69,46, H 4,24, N 22,09 %,
Nájdené: C 49,45, H 3,81, N 22,11 %.
Príklad 156
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
K zmesi, pripravenej za miešania zmiešaním 22,6 mg (0,565 mmol) 60%nej olejovej disperzie hydridu sodného a 29,6 ml (0,475 mmol) metyljodidu a vychladenej v atmosfére dusíka, na teplotu -5 °C v 2 ml bezvodého dimetylformamidu, bol pridaný po kvapkách behom 10 minút, roztok pripravený rozpustením 0,1675 g (0,453 mmol) 3,7-difenyl-6-(2H-1,2,3-triazol-4-yl)-metoxy)-174-
1.2.4- triazolo-[4,3-b]-pyridazínu, získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 144, stupeň d), v 7 ml bezvodého dimetylformamidu.
Vzniknutá reakčná zmes bola potom, počas 2,5 hodiny vytemperovaná na teplotu miestnosti, a potom bola vytrepaná medzi 40 ml vody a 40 ml etylacetátu.
Po oddelení organickej a vodnej fáze bola vodná vrstva extrahovaná ešte 4 x ml etylacetátu, pričom bol pri tejto operácii použitý nasýtený vodný roztok chloridu sodného, za účelom ľahšieho delenia obidvoch fáz. Spojené organické extrakty boli potom vysušené so síranom sodným a následne boli za vákua odparené.
Výsledný zbytok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na silikagéli, za φ použitia zmesi 50 až 100%-ného etylacetátu a dichlórmetánu ako elučného činidla.
Bolo získané 69,8 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bielej tuhej látky, vo výťažku 40 % spolu so 75,8 mg zmesi 2-metyl-2H-1,2,3-triazol-4-ylanalógu a 1-metyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl-analógu v pomere 63:37 a v celkovom výťažku 44 %.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 203 až 205 °C (CH2CI2-EtOAc).
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 4,19 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,47-7,61 (9H, m), 8,05 (1H, s), 8,40(1 H, s), 8,52 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2iHi7N7O.0,1 H2O: φ Vypočítané: C 65,48, H 4,50, N 25,45 %,
Nájdené: C 65,27, H 4,17, N 25,14 %.
Príklad 157
Príprava 7-(1-metylcyklobutyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-
1.2.4- triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88, stupne a), b) a c), s tým rozdielom, že namiesto (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu, bol v stupni b) použitý (1metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol, pripravený za podmienok, opísaných v rámci
-175 európskeho patentu, EP-A-421210 a namiesto kyseliny cyklohexánkarboxylovej bola v stupni c) použitá kyselina 1-metylcyklobután karboxylová (pozri tiež odborný časopis Journal of Organometallic Chemistry, 352, 263 až 272 (1988).
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,56 (3H, s), 1,80-1,91 (1H, m), 2,08-2,24 (3H, m), 2,38-2,52 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,54 (2H, s), 7,46-7,60 (3H, m), 7,69 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,48-8,55 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 376,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H21N7O:
Vypočítané: C 63,98, H 5,64, N 26,12 % • Nájdené: C 64,01, H 5,51, N 26,00 %
Príklad 158
Príprava 7-izopropyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 88, stupne a), b) a c), s tým rozdielom, že namiesto kyseliny cyklohexánkarboxylovej bola v stupni c) použitá kyselina 2metylpropiónová.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce:
® 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,32 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,10-3,25 (1H, m), 3,98 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,47-7,61 (3H, m), 7,91 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,32-8,43 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 350,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ci8H19N7O:
Vypočítané: C 61,88, H 5,48, N 28,06 %, Nájdené: C 62,20, H 5,28, N 27,78 %.
Príklad 159
Príprava 7-terc-butyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
-176 -
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 102, stupne a), b) a c), s tým rozdielom, že namiesto kyseliny cyklopentánkarboxylovej bola v stupni a) použitá kyselina trimetyloctová a namiesto hydrazidu kyseliny 2-tiofénkarboxylovej bol v stupni b) použitý hydrazid kyseliny 2-fluórbenzoovej a namiesto 2-hydroxymetylpyridínu bol v stupni e) použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol, pripravený za analogických podmienok, opísaných v rámci európskeho patentu, EPA-421210.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,43 (9H, s), 3,93 (3H, s), 5,44 (2H, s), 7,23-7,37 (2H, m), 7,48-7,58 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,95-8,00 (1H, m), 8,04 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 386,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H20N7OF: Vypočítané: C 59,83, H 5,29, N 25,71 % Nájdené: C 60,20, H 4,98, N 25,53 %
Príklad 160
Príprava 7-cyklopentyl-3-(4-metoxyfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-
1.2.4- triazolo-[4,3-b]-pyridazí nu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 102, stupeň b), za použitia hydrazidu kyseliny 4-metoxybenzoovej a za použitia (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu v rámci stupňa c) príkladu 102.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,30 (3H, s), 1,75 (4H, m), 1,88 (4H, m), 3,96 (3H, s),
5,62 (2H, s), 7,53 (3H, m), 7,96 (2H, s), 8,38 (2H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Príklad 161
Príprava 7-(1-metylcyklopentyl)-6-(1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-
1.2.4- triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
-177V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci stupňa a) príkladu 102, za použitia kyseliny 1metylcyklopentánovej a analogickým postupom opísaným v rámci stupňa b) príkladu 102 za použitia hydrazidu kyseliny benzoovej a analogickým postupom v rámci stupňa c) príkladu 102 za použitia (1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,73 (6H, m), 2,08 (2H, m), 3,18 (1H, m), 3,90 (3H, s),
3,99 (3H, s), 5,62 (2H, s), 7,06 (3H, m), 7,88 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,95 (1H, s), 8,36 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 406,0 [MH]+.
Príklad 162
Príprava 7-(1-metylcyklopentyl)-6-(2-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazí nu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci stupňa a) príkladu 102, za použitia kyseliny 1metylcyklopentánovej a analogickým postupom opísaným v rámci stupňa b) príkladu 102 za použitia hydrazidu kyseliny benzoovej a analogickým postupom v rámci stupňa c) príkladu 102 za použitia (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,35 (3H, s), 1,64 (4H, m), 1,72 (4H, m), 3,94 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,52 (3H, m), 7,91 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,49 (2H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Príklad 163
Príprava 7-cyklopentyl-3-(furán-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4triazolo-[4,3-b]-py ridazí nu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci stupňa b) príkladu 102, za použitia hydrazidu
-178 kyseliny furónovej a analogickým postupom opísaným v rámci stupňa c) príkladu 102 za použitia (2-metyl-2H-1l2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,72 (6H, m), 2,08 (2H, m), 3,19 (1H, m), 4,04 (3H, s),
5,67 (2H, s), 6,64 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,95(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 365,0 [MH]+.
Príklad 164
Príprava 7-cyklopentyl-3-(furán-2-yl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-1,2,4φ triazolo-[4,3-b]-pyridazinu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci stupňa b) príkladu 102, za použitia hydrazidu kyseliny furónovej a analogickým postupom opísaným v rámci stupňa c) príkladu 102 za použitia (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,74 (6H, m), 2,13 (2H, m), 3,26 (1H, m), 3,95 (3H, s),
5,59 (2H, s), 6,64 (1H, m), 7,55 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,06 (1H,s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 365,0 [MH]+.
•
Príklad 165
Príprava 3-(3,7-difeny 1-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-6-yl-oxymetyl)-1,2,4-triazol-1 yl-acetonitrilu
K suspenzii, pripravenej nasuspendovaním 0,1 g produktu, získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 72, stupeň c) do 5 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 15 mg 60%-nej disperzie v minerálnom oleji hydridu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti po dobu 15 minút.
- 179 -
Po skončení vyššie opísanej operácie bolo k reakčnej zmesi pridaných 41,0 μΙ chlóracetonitrilu a táto zmes bola miešaná za podmienok uvedených vyššie ešte po dobu 2 dní. Potom, po pridaní 25 ml vody, bola vzniknutá zrazenina odfiltrovaná a prečistená urýchlenou chromatografiou na silikagéli, za použitia zmesi 0 až 3%ného metanolu v dichlórmetáne.
Výsledný produkt bol prekryštalizovaný so zmesi etylacetát:etanol a bolo získaných 17 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej, kryštalickej látky.
1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 5,60 (2H, s), 5,61 (2H, s), 7,58 (6H, m), 7,76 (2H, m), 8,41 (1H, s), 8,44 (2H, m), 8,68 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 409,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C22Hi6NsO.O,1 C4H8O2 Vypočítané: C 64,62, H 4,06, N 26,87 %,
Nájdené: C 64,62, H 3,74, N 26,82 %.
Príklad 166
Príprava 7-(1 -metylcyklopropyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazí nu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci stupňa a) príkladu 102, za použitia kyseliny 1metylcyklopropánovej a analogickým postupom opísaným v rámci stupňa b) príkladu 102 za použitia (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanolu.
Analytické údaje žiadané v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,79 - 0,88 (4H, m), 1,37 (3H, s), 4,02 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,51 - 7,58 (3H, m), 7,94 (2H, d, J = 4,8 Hz), 8,38 (2H, d, J = 6,6 Hz). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 362,0 [MH]+.
Príklad 167
Príprava 7-(1-metylcyklopropyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
-180 -
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci stupňa a) príkladu 102 za použitia kyseliny 1metylcyklopropánovej a analogickým postupom opísaným v rámci stupňa b) príkladu 102, za použitia hydrazidu kyseliny benzoovej, a analogickým postupom opísaným v rámci stupňa c) príkladu 102 za použitia (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanolu.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: 1H-NMR (360 MHZ, CDCI3): δ 0,78 - 0,90 (4H, m), 1,42 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,60 (2H, s), 7,46 - 7,58 (3H, m), 7,87(1 H, s), 8,05(1 H, s), 8,49 (2H, d, J = 5,60 Hz). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 362,0 [MH]+.
Príklad 168
Príprava 3-(3-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazínu bol v stupni c) použitý 3-fluórbenzylhydrazid, a miesto 2-pyridylkarbinolu bol vstupní d) použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: Teplota topenia: 250 až 251 °C.
1H-NMR (360 MHz, de-DMSO): δ 3,55 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,36 (3H, m), 7,42 (3H, m), 7,95 (1H, d, J = 7,20 Hz), 7,98 (1 H, d, J = 7,20 Hz), 8,12 (1H, s), 8,17 (1H,s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 402,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H16N7OF + 0,50 % H2O + 0,10 % EtOAc:
Vypočítané: C 61,64, H 4,16, N 23,51 %, Nájdené: C 61,66, H 3,87, N 23,29 %.
-181 Príklad 169
Príprava 7-(1 -metylcyklopentyl)-6-(3-metylpyridín-2-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazínu
K roztoku, pripravenému v atmosfére dusíka rozpustením 43,0 mg 2hydroxymetyl-3-metylpyridínu v 2,0 ml dimetylformamidu bolo pridaných najprv 14,0 mg 60%-nej olejovej disperzie (hmotnostné pomery) hydridu sodného a potom, po uplynutí 5 až 10 minút ešte 100,0 mg 6-chlór-7-(1-metylcyklopentyl)-3-fenyl-1,2,4triazolo-[4,3-b]-pyridazínu a reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti počas 18-tich hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes vytrepaná medzi etylacetát a vodu, a po oddelení organickej a vodnej fázy bola organická vrstva vysušená síranom horečnatým a následne bola odparená do sucha.
Prekryštalizovaním z etylacetátu bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, v čistej forme.
1H-NMR (360 MHz,CDCI3): δ 1,30 (3H, s), 1,77 (6H, m), 1,93 (2H, m), 2,44 (3H, s),
5,62 (2H, s), 7,25 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,80 Hz), 7,92 (1H, s), 8,42 (2H, d, J = 6,40 Hz), 8,50 (1H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 400,0 [MH]+.
Príklad 170
Príprava 6-(1 -metyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
Zmes, pripravená zmiešaním v nadpise uvedenej zlúčeniny a analógu 2metyl-2H-1,2,3-triazol-4-ylu, získaného v rámci vyššie opísaného príkladu 156, bola delená pomocou preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (HPCL) s použitím stĺpca o rozmeroch 250,0 x 4,60 mm a s náplňou KR100-SC18 a použitím zmesi 35%-ného metylkyanidu/0,10 % vodného roztoku tetrahydrofuránu pri prietoku 1,0 ml/min.
Frakcie, obsahujúce pomalšie eluujúci izomér, boli spojené a za vákua boli odparené. Výsledný zvyšok bol vytrepaný medzi 30,0 ml nasýteného vodného
-182 -
roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 15,0 ml dichlórmetánu. Po oddelení vodnej a organickej vrstvy bola vodná vrstva extrahovaná ešte 2 x 15,0 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty boli po vysušení so síranom sodným za vákua odparené. Výsledný zvyšok bol prekryštalizovaný zo zmesi dichlórmetán:etylacetát a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky, ktorá vykazovala pri kontrole s vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou čistotu >95,0 %.
1H-NMR (360 MHz,CDCI3): δ 4,05 (3H, s), 5,67 (2H, s), 7,46 - 7,62 (9H, m), 8,04 (1H, s), 8,51 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 384,0 [MH]+.
Príklad 171
Príprava 3-(5-metyltiofén-2-yl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-7-fenyl-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 2, stupne a), b), c) a d) s tým rozdielom, že namiesto benzoylhydrazinu bol v stupni c) použitý 5-metyltiofénhydrazid a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol vstupní d) použitý (1-metyl-1H-
1,2,4-triazol-3-yl)-metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: Teplota topenia: 209 až 210 °C.
1H-NMR (360 MHz.de-DMSO): δ 2,37 (3H, s), 3,66 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,83 -
6,84 (1H, d, J = 3,60 Hz), 7,28 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,88 - 7,89 (1H, d, J = 3,60 Hz), 8,17 (1H, s), 8,28 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+), m/e: 404,0 [MH]+.
Príklad 172
Príprava 2-[3-(3,7-difenyl-1 ^^-triazolo-^.S-bJ-pyridazín-e-yl-oxymetyl)-! ,2,4-triazol-1-yl]-N,N-dimetylacetamidu
-183-
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 165, s tým rozdielom, že namiesto chlóracetonitrilu bol použitý 2-chlór-N,N-dimetylacetamid.
Analytické hodnotenia žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné:
1H-NMR (360 MHz,CDCI3): δ 2,99 (3H, s), 3,07 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,62 (2H, s),
7,50 (6H, m), 8,04(1 H, s), 8,24(1 H, s), 8,54 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 455,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H22N8O2 . 0,25 H2O: Vypočítané: C 62,80 H 4,94 N 24,41 %,
Nájdené : C 62,83 H 4,46 N 24,31 %.
Príklad 173
Príprava 3,7-d ifeny l-6-[ 1 -(pyridín-2-yl-metyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy]-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-py ridazí n u
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 165, s tým rozdielom, že namiesto chlóracetonitrilu bol použitý 2-pikolylchlorid.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: 1H-NMR (360 MHz,CDCI3): δ 5,42 (2H, s), 5,63 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,80 Hz),
7,21 (1H, m), 7,51 (7H, m), 7,68 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,51 (3H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 461,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C26H2oN80.0,10 . Ο4Η8Ο2: Vypočítané: C 67,57 H 4,47 N 23,88 %,
Nájdené : C 62,23 H 4,22 N 23,75 %.
Príklad 174
Príprava 6-(1-benzyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazínu
-184V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 165, s tým rozdielom, že namiesto chlóracetonitrilu bol použitý 2-pikolyl-chlorid.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: 1H-NMR (360 MHz.CDCh): δ 5,30 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,22 (2H, m), 7,33 (3H, m),
7,50 (6H, m), 7,68 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,53 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 460 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C27H21N7O: Vypočítané: C 70,57 H 4,61 N 21,34 %,
Nájdené : C 70,40 H 4,20 N 21,40%.
Príklad 175
Príprava 2-[5-(3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-6-yl-oxymetyl)-1,2,4-triazol-1 -yl]-acetamidu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 165, s tým rozdielom, že namiesto chlóracetonitrilu bol použitý jódacetamid.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3 + d6-DMSO): δ 4,82 (2H, s), 5,74 (2H, s), 6,55 (1H, šs), 7,18 (1H, šs), 7,54 (8H, m), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,39 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 427,0 [MH]+.
Príklad 176
Príprava N-[2-[3-(3,7-difenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-6-yl-oxymetyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-etyl]-N,N-dimetylamínu
K suspenzii, pripravenej nasuspendovaním 0,10 g produktu, získaného v rámci príkladu 72, stupeň c), opísaného vyššie, do 5,0 ml tetrahydrofuránu, bolo pridaných postupne 71,0 mg trifenylfosfínu, 30,0 μ! Ν,Ν-dimetyletanolamínu a 43,0
-185-
μΙ dietylazodikarboxylátu, a vzniknutá reakčná zmes bola zmiešaná pri teplote miestnosti počas 24 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie bolo pridaných ďalších 71,0 mg trifenylfosfínu 43,0 μΙ dietylazodikarboxylátu a zmes sa miešala za podmienok uvedených vyššie počas 24 hodín. Potom bolo k reakčnej zmesi pridaných 50,0 ml vody a výsledný roztok bol okyslený pomocou 5N roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH približne 1,0.
Potom bola reakčná zmes premytá 3 x 25,0 ml dichlórmetánu, potom zalkalizovaná pomocou 4N vodného roztoku hydroxidu sodného na pH približne 14,0 a potom bola opäť extrahovaná 3 x 25,0 ml dichlórmetánu. Po oddelení organickej a vodnej vrstvy boli organické vrstvy za druhej extrakcie spojené, vysušené so síranom horečnatým a následne boli za vákua zahustené.
Výsledný zvyšok bol prečistený urýchlenou chromatografiou na silikagéli za použitia 0 až 9 % metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, a potom bol prekryštalizovaný zo zmesi etylacetát:hexán.
Bolo získaných 33,0 mg žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
1H-NMR (360 MHz,CDCI3): δ 2,22 (6H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,20 Hz), 4,21 (2H, t, J =
6,20 Hz), 5,61 (2H, s), 7,52 (6H, m), 8,04 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,55 (2H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 441,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C24H24N8O: Vypočítané: C 65,44 H 5,49 N 25,44 %,
Nájdené : C 64,97 H 5,22 N 25,06 %.
Príklad 177
Príprava 3,7-difenyl-6-(pyrimidín-5-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 5-brómmetylpyrimidínu
Zmes, pripravená zmiešaním 3,0 g 5-metylpyrimidínu, 7,10 g N-brómsukcínimidu a 63,0 mg benzoylperoxidu bola zahrievaná za refluxu pod spätným
-186 -
chladičom v 480 ml tetrachlórmetánu, za súčasného ožarovania svetlom žiarovky 60 W počas 2 hodín.
Reakčná zmes kašovitého charakteru bola potom ochladená na teplotu miestnosti a prefiltrovaná. Získaný filtrát bol premytý 2 x 250,0 ml 10%-ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranom horečnatým bol vákuovo zahustený.
Bola získaná oranžová tuhá látka, ktorá bola zmesou 5-brómmetylpyrimidinu a 5-dibrómmetylpyrimidínu v pomere 3:2 v celkovej hmotnosti 4,20 g.
Získaný materiál bol použitý v ďalšom stupni b) bez akejkoľvek ďalšej čistiacej operácie.
1H-NMR (250 MHz,d6-DMSO): δ 4,98 (2H, s), 9,3 (2H, s), 9,43 (1H, s). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 172,0, 174,0 (pomer 1:1) [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 3,7-difenyl-6-(pyrimidín-5-yl-metoxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísaným vyššie v rámci príkladu 79, stupňa a) a b) s tým rozdielom, že namiesto brómacetonitrilu bol v stupni b) použitý 5-brómmetylpyrimidín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3 + d6-DMSO): δ 5,56 (2H, s), 7,56 (8H, m), 8,07 (2H, m), 8,82 (2H, s), 9,22 (1H, s), 8,38 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 381,0 [MH]+.
Príklad 178
Príprava 6-[1-(2-morfolín-4-yl)-etyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy[-3,7-difenyl-1,2,4triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 176 s tým rozdielom, že namiesto N,Ndimetyletanolamínu bol použitý 4-(2-hydroxyetyl)-morfolín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné:
- 187 1H-NMR (400 MHz, CDCI3 + d6-DMSO): δ 2,41 (4H, t, J = 4,60 Hz), 2,75 (2H, t, J =
6,20 Hz), 3,63 (4H, t, J = 4,60 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,20 Hz), 5,61 (2H, s) 7,51 (6H, m), 7,69 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,55 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 483,0 [MH]+.
Príklad 179
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-7-(pyrolidín-1 -yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
Stupeň a)
Príprava 6-ch lór-3-feny l-7-(py rolid í n-1 -y l)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 15, stupne a), b), c) a d) za použitia pyrolidinu v stupni c).
Stupeň b)
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-7-(pyrolidín-1 -yI)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazinu
K roztoku, pripravenému rozpustením 100,0 mg (0,33 mmol) 6-chlór-3-fenyl7-(pyrolidín-1-yl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 179, a 3-hydroxymetyl-2-metyl-1,2,4triazolu v 5,0 ml vysušeného dimetylformamidu, bolo pridaných 20,0 mg (0,36 mmol) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 2 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie bola reakčná zmes zriedená s 50,0 ml vody a potom extrahovaná 3 x 25,0 ml dichlórmetánu. Spojené organické extrakty boli premyté so soľankou a po vysušení so síranom horečnatým, boli prefiltrované a odparené. Výsledná tuhá látka bola mechanicky spracovaná s metanolom a potom bola filtráciou izolovaná.
Získalo sa 68,0 mg v nadpise uvedeného, žiadaného pyridazínu s výťažkom 55,0 %.
-188 1H-NMR (360 MHz,CDCI3): δ 1,93 - 1,97 (4H, m), 3,41 - 2,45 (4H, m), 4,00 (3H, s), 5,58 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,43 - 7,53 (3H, m), 7,94 (1H, s), 8,28 (2H, d, J = 8,30 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 377,0 [MH]+.
Príklad 180
Príprava 7-(5-chlórtiofén-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto dilítiovej 4-pyridylborónovej kyseliny sa v stupni a) použila 5chlór-2-tiofénborónová a namiesto 1,10 ekvivalentu kyseliny p-toluén-sulfónovej a trietylamínu vstupní b) sa použilo 1,10 ekvivalentu trietylamínu hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu sa vstupní c) použil 3-hydroxymetyl-2-metyl-1,2,4triazol (pozri príklad 65, publikovaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: Teplota topenia: 244 až 247 °C (etylacetát).
1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,95 (3H, s), 5,82 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 4,00 Hz), 7,55 - 7,65 (3H, m), 7,93 (1H, d, J = 4,00 Hz), 8,03 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 7,00 Hz), 8,88(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 424,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H14N7CIOS . 0,35 H2O: Vypočítané: C 53,05 H 3,44 %,
Nájdené: C 53,01 H 3,37 %.
Príklad 181
Príprava 7-(5-chlórtiofén-2-yl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]-pyridazínu
-189 V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b), c) a d) stým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli 5-chlór-2-borónovej kyseliny sa v stupni a) použila kyselina 5-chlór-2-tiofénborónová a namiesto 1,10 ekvivalentu kyseliny ptoluénsulfónovej a trietylamínu, vstupní b) sa použil trietylamín hydrochlorid (1,1 ekvivalentov) a namiesto 2-pyridylkarbinolu sa použil v stupni c) 3-hydroxymetyl-1metyl-1,2,4-triazol (pozri príklad 65, opísaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledovné: Teplota topenia: 248 až 250 °C (etylacetát).
1H-NMR (360 MHz, d6-DMSO): δ 3,89 (3H, s), 5,64 (2H, s), 7,29 (1H, d, J = 4,00 • Hz), 7,56 - 7,62 (3H, m), 7,93 (1H, d, J = 4,00 Hz), 8,45 (2H, d, J = 7,00 Hz), 8,54 (1H. s), 8,83(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 424,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C^HuNyCIOS .0,10 H2O: Vypočítané: C 53,61, H 3,36 %,
Nájdené: C 53,56, H 3,36 %.
Príklad 182
Príprava 6-(1H-benzimidazol-2-yl-metoxy)-3-(2,4-difluórfenyl)-7-(1-metycyklopentyl)-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazí nu
K roztoku, pripravenému v atmosfére dusíka rozpustením 39,0 mg 2(hydroxymetyl)-benzimidazolu v 2,0 ml dimetylformamidu bolo pridaných najprv 11,0 mg 60%-nej olejovej disperzie (hmotnostné pomery) hydridu sodného a potom, po uplynutí 5 až 10 minút 80,0 mg 6-chlór-7-(1-metylcyklopentyl)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[3,4-b]-pyridazínu a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 18 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie bola reakčná zmes vytrepaná medzi etylacetát a vodu a po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická fáza vysušená so síranom horečnatým a potom bola odparená do sucha.
Výsledný zvyšok bol chromatografovaný na oxide kremičitom s použitím etylacetátu, ako elučného činidla.
-190 Bol získaný žiadaný, v nadpise uvedený produkt v čistej forme.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1,33 (3H, s), 1,67 (4H, m), 1,80 (2H, m), 1,93 (2H, m),
5,69 (2H, s), 7,04 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,31 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,79 (1H, m),
7,88 (1H, m), 7,96(1 H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 461,0 [MH]+.
Príklad 183
Príprava (3-furán-3-yl)-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazínu
Stupeň a)
Príprava 2,3,5,6,7,8-hexahydroftalazín-1,4-diónu
Reakčná zmes, pripravená rozpustením 25,0 g (0,164 mol) anhydridu kyseliny 3,4,5,6-tetrahydroftálovej v 500 ml 40%-nej kyseliny octovej, obsahujúcej
26,80 g (0,197 mol) trihydrátu acetátu sodného a 9,58 ml (0,197 mol) hyd razí n hydrátu, bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom cez noc a potom bola ochladená.
Výsledná tuhá látka bola izolovaná filtráciou, premytá vodou a dietyléterom a potom bola za vákua vysušená.
Získalo sa 23,0 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny s výťažkom 84,0 %. 1H-NMR (250 MHz, de-DMSO): δ 1,64 (4H, šs, 2CH2), 2,34 (4H, šs, 2CH2), 11,30 (2H, šs, 2NH).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 167,0 [MH]+.
Stupeň b)
Príprava 1,4-dichlór-5,6,7,8-tetrahydroftalazínu
Roztok, pripravený rozpustením 23,0 g (0,14 mol), diónu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 183 v 200,0 ml oxychloridu fosforečného, bol zahrievaný za refluxu pod spätným chladičom cez noc. Potom bolo rozpúšťadlo za vákua odparené a zvyšok bol azeotropicky spracovaný s toluénom. Výsledný zvyšok bol rozpustený v 200,0 ml dichlórmetánu a potom, čo
-191 -
bol vzniklý roztok rýchle premiešaný, bolo k nemu pridaných pomaly 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo k reakčnej zmesi opatrne pridaných toľko tuhej formy hydrogenuhličitanu sodného, až penenie v reakčnej zmesi ustalo a zmes bola potom vytrepaná medzi dichlórmetán a vodu.
Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická fáza vysušená síranom horečnatým a následne bola za vákua odparená. Výsledný zvyšok bol mechanicky spracovaný s dietyléterom a potom bol za vákua vysušený.
Získalo sa 25,80 g žiadaného, v nadpise uvedeného produktu, s výťažkom 92,0 %.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,84 -1,90 (4H, m, 2CH2), 2,72 - 2,78 (4H, m, 2CH2).
Stupeň c)
Príprava 1 -chlór-4-hydrazín-5,6,7,8-tetrahydroftalazínu
Zmes, pripravená zmiešaním 18,30 g (0,090 mol) zlúčeniny, získanej v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa b) príkladu 183 a 13,60 ml (0,28 mol) hydrazínu monohydrátu v 280,0 ml etanolu, bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom cez noc.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes chladená na teplotu miestnosti a výsledná zrazenina bola odfiltrovaná. Filtrát bol za vákua odparený.
Bolo získaných 14,86 g žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny s výťažkom 83,0 %.
1H-NMR (250 MHz, CDCIa/de-DMSO): δ 1,79 - 1,92 (4H, m, 2CH2), 2,59 - 2,65 (2H, m, CH2), 2,73 - 2,78 (2H, m, CH2).
Stupeň d)
Príprava 6-chlór-3-(furán-3-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-ftalazínu
K zmesi, pripravenej zmiešaním 0,68 g (6,10 mmol) kyseliny 3-furónovej v 30,0 ml tetrahydrofuránu bolo pridaných za stáleho miešania 0,98 g (6,10 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 0,75 hodiny, keď bolo k nej predtým pridaných 1,0 g (5,10 mmol) hydrazínu.
-192-
Po uplynutí 4 hodín bolo rozpúšťadlo z reakčnej zmesi za vákua odparené a po pridaní vody, bola reakčná zmes miešaná ešte počas 0,50 hodiny. Výsledná tuhá látka bola izolovaná filtráciou a po premytí s vodou a hexánom bola za vákua vysušená a bol získaný ketohydrazín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola zmes pripravená zmiešaním 0,80 g ketohydrazínu a 0,10 g (0,73 mmol) trietylamínu-hydrochloridu v 10,0 ml xylénu, zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom cez noc. Potom bola zmes ochladená na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo bolo za vákua odstránené.
Výsledný zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli s použitím zmesi 5%ného metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.
Získalo sa 0,21 g žiadaného, v nadpise uvedeného ftalazínu.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,90 - 2,02 (4H, m, 2 CH2), 2,74 - 2,80 (2H, m, CH2), 3,16 - 3,24 (2H, m, CH2), 7,28 (1H, m, Ar-H), 7,58 (1H, t, J = 1,70 Hz, Ar-H), 8,53 (1H, m, Ar-H).
Stupeň e)
Príprava 3-(furán-3-yl)-6-(2-pyridyl)-metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-aJ-ftalazinu
K roztoku, pripravenému rozpustením 160,0 mg (1,46 mmol) 2-pyridylkarbonylu v 10,0 ml dimetylformamidu, bolo pridaných 55,0 mg 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného (1,40 mmol) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 0,5 hodiny.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bolo k reakčnej zmesi pridaných 100,0 mg (0,365 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa d) príkladu 183 a táto reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom bola naliata do vody. Následne bola reakčná zmes extrahovaná 3 x etylacetátom a potom, po oddelení organickej a vodnej fázy, boli spojené extrakty premyté 1 x vodou a 1 x soľankou, a po vysušení síranom sodným boli za vákua odparené.
Výsledný zvyšok, vo forme tuhej látky, bol premytý s etylacetátom a bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina.
-193 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,92 - 2,02 (4H, m, 2 CH2), 2,72 - 2,78 (2H, m, CH2),
3.12 - 3,16 (2H, m, CH2), 5,60 (2H, s, CH2), 7,24 (1H, m, Ar-H), 7,31 (1H, m, Ar-H),
7,51 - 7,57 (2H, m, Ar-H), 7,79 (1H, m, Ar-H), 8,44 (1H, m, Ar-H), 8,64 (1H, m, ArH).
Hmotnostná spektrometria (ES+), m/e: 348,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca Ci9Hi7N5O2.0,90 H2O: Vypočítané: C 62,77, H 5,21, N 19,26 %,
Nájdené: C 62,84, H 4,98, N 18,99 %.
Príklad 184
Príprava 7-cyklobutyl-3-fenyl-6-(prop-2-inyl-oxy)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
K roztoku, pripraveného za stáleho miešania rozpustením 47,0 mg (0,84 mmol) propargylalkoholu v 2,0 ml dimetylformamidu bolo pridaných 31,0 mg (0,77 mmíu) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná 5 minút a potom k nej bolo pridaných 200,0 mg (0,70 mmol) 6-chlór-7cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu a táto zmes bola potom miešaná 90 minút.
Potom bola k reakčnej zmesi pridaná voda a po extrakcii s etylacetátom bol získaný extrakt premytý postupne vodou a soľankou a po vysušení síranom horečnatým, bol za vákua vysušený.
Výsledný zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát:hexán (50:50) ako elučného činidla.
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola získaná vo forme bielo sfarbenej, tuhej látky.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 2,19 - 2,26 (1H, m), 2,37 - 2,55 (3H, m), 2,69 - 2,80 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,97 (1H, m), 5,35 (2H, d, J = 2,40 Hz), 7,77 - 7,89 (3H, m),
8.13 (1H, s), 8,80 (1 H. s), 8,86 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e [ M+1] 305,0.
-194Príklad 185
Príprava (7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-6-yl-oxy)-acetonitrilu
Stupeň a)
Príprava 7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-6-ónu
Zmes, pripravená zmiešaním 2,0 g (7,0 mmol) 6-chlór-7-cyklobutyl-3-fenyl-
1.2.4- triazolo-[4,3-b]-pyridazínu, 50,0 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 10,0 ml
1.4- dioxánu, bola zahrievaná za refluxu pod spätným chladičom počas 16,0 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes ochladená a po pridaní 150,0 ml vody, bola vzniknutá zrazenina odfiltrovaná a po nasuspendovaní do vody, bola okyslená 2M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vysušená.
Bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina vo forme bielo sfarbenej, tuhej látky.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,89 - 2,02 (1H, m), 2,08 - 2,25 (3H, m), 2,36 - 2,48 (1H, m), 3,56 - 3,70 (1H, m), 7,48 - 7,60 (3H, m), 7,88 (1H, s), 8,38 (1H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e [M+1] 267,0.
Stupeň b)
Príprava (7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-6-yl-oxy)-acetonitrilu
Zmes, pripravená zmiešaním 300,0 mg (1,13 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie popísaného stupňa a) príkladu 185, 200,0 mg (1,69 mmol) brómacetonitrilu a 54,0 mg (1,35 mmol) 60%-nej olejovej suspenzie hydridu sodného, bola miešaná spolu v dimetylformamide 90 minút.
Po pridaní vody, extrakcii s etylacetátom a premytí extraktu vodou a soľankou, bol extrakt vysušený so síranom horečnatým a za vákua bol odparený.
Výsledný extrakt bol prečistený chromatografiou na silikágeli za použitia zmesi etylacetátihexán (50:50) ako elučného činidla.
Bola získaná v nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,95 (1H, m), 2,15 - 2,19 (3H, m), 2,41 - 2,47 (2H, m),
3,61 - 3,65 (1H, m), 5,09 (2H, s), 7,49 - 7,59 (3H, m), 7,89 (1H, s), 8,39 (2H, m).
-195 -
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e (M+1) 306,0.
Príklad 186
Príprava N-[4-(7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyriadazín-6-yl-oxy)-but-2inyl-N,N-dimetylamínu
Stupeň a)
Príprava 6-(4-chlórbut-2-inyl-oxy)-7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
Zmes, pripravená zmiešaním 311,0 mg (2,20 mmol) uhličitanu draselného a 275,0 mg (2,20 mmol) 1,4-dichlór-2-butínu v 3,0 ml dimetylformamidu, bola zahriata na teplotu 50 °C a potom bol k nej po kvapkách pridaný roztok, pripravený rozpustením 200,0 mg (0,75 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho príkladu 185, stupeň a) v 2,0 ml dimetylformamidu.
Vzniknutá reakčná zmes bola potom miešaná počas 2 hodín a potom, po ochladení, bola vytrepaná medzí etylacetát a vodu. Po oddelení organickej a vodnej fázy, bola organická vrstva premytá vodou a soľankou a po vysušení so síranom horečnatým bola za vákua vysušená.
Vzniklý zvyšok bol prečistený chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylacetát:hexán, ako elučného činidla a bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,93 (1H, m), 2,11 - 2,16 (3H, m), 2,42 (2H, m), 4,20 (2H, m), 5,10 (2H, m), 7,50 - 7,59 (3H, m), 7,84 (1H, s), 8,47 (2H, m).
Stupeň b)
Príprava N-[4-(7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-6-yl-oxy)-but-2inyl]-N,N-dimetylamínu
Zmes, pripravená zmiešaním 40,0 mg (0,114 mmol) produktu, získaného v rámci predchádzajúceho, vyššie opísaného stupňa a) príkladu 186 a 1,0 ml dimetylamínu v 4,0 ml 1,4-dioxánu, bola zahrievaná v zatavenej trubici pri teplote 50 °C 60 minút.
-196Po nasledujúcich operáciách, zahŕňajúcich odparenie reakčnej zmesi za vákua a prečistení výsledného zvyšku chromatografiou na silikágeli, za použitia zmesi etylacetáthexán (50:50) ako elučného činidla, bola získaná žiadaná, v nadpise uvedená zlúčenina, vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,93 (1H, m), 2,14 (3H, m), 2,25 (6H, s), 2,43 (2H, m),
3,30 (2H, s), 3,66 (1H, m), 5,09 ( 2H, s), 7,48 - 7,55 (3H, m), 7,82 (1H, s), 8,49 (2H, m).
Príklad 187
Príprava 2-[3-(3,7-difenyI-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyridazín-6-yl-oxymetyl)-1,2,4-triazol-1-yl]etylamínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 176 s tým rozdielom, že namiesto N,Ndimetyletanolamínu bol použitý etanolamín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (500 MHz, CDCI3 + DMSO): δ 3,12 (2H, t, J = 5,70 Hz), 4,23 (2H, t, J =
5,80 Hz), 5,62 (2H, s), 7,54 (6H, m), 7,72 (2H, d, J = 7,90 Hz), 8,07 (1H, s), 8,29 (s,1H), 8,53 (2H, d, J = 7,40 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 413,0 [MH]+.
Príklad 188
Príprava 3,7-difenyl-6-[ 1 -(2-pyrolidín-1 -yl)-etyI)-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy]-1,2,4triazolo-[4,3-b]-pyridazí nu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 176 s tým rozdielom, že namiesto N,Ndimetyletanolamínu bol použitý 1-(2-hydroxyetyl)-pyrolidín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce:
-197 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,73 (6H, s), 2,47 (4H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,40 Hz),
4,27 (2H, t, J = 6,40 Hz), 5,62 (2H, s), 7,50 (6H, m), 7,69 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,55 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 467,0 [MH]+.
Príklad 189
Príprava 6-[ 1 -(1 -metyIpiperidíη-4-yI)-1H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy]-3,7-difenyl-1,2,4triazolo-[4,3-b]-pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 176 s tým rozdielom, že namiesto N,Ndimetyletanolamínu bol použitý 4-hydroxy-1-metylpiperidín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,07 (6H, m), 2,33 (3H, s), 2,96 (2H, m), 4,13 (1H, m), 5,61 (2H, s), 7,50 (6H, m), 7,70 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,53 (2H, m) Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 467,0 [MH]+.
Príklad 190
Príprava 3,7-difenyl-6-[ 1 -(2-(piperazín-1 -yl)etyI)-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy]-1,2,4triazoIo-[3,4-b]-py ridazí n u
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 176 s tým rozdielom, že namiesto N,Ndimetyletanolamínu bol použitý 1-(2-hydroxyetyl)-piperazín.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,52 (4H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,00 Hz), 2,92 (4H, s),
4,22 (2H, t, J = 5,90 Hz), 5,61 (2H, s), 7,52 (6H, m), 7,69 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H,s), 8,54 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 482,0 [MH]+.
-198Príklad 192
Príprava 7-(cyklobutyl-1 -enyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo-[4,3-b]-pyridazín u
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102 stým rozdielom, že namiesto kyseliny cyklopentánkarboxylovej bola vstupní a) použitá kyselina 1-fluórcyklobutánkarboxylová (pozri publikáciu v odbornom časopise J. Chem. Soc. 1521 (1956), autori E. D. Bergman a S. Szinai), a analogickým postupom opísaným v rámci stupňa b) s tým rozdielom, že namiesto hydrazidu kyseliny 2-tiofénkarboxylovej bol použitý hydrazid kyseliny benzoovej a v stupni c) bol namiesto 2hydroxymetyl-piridínu použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny, boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,63 (2H, šs), 2,89 - 2 87 (2H, s), 3,97 (3H, s), 5,66 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,58 - 7,51 (3H, s), 7,78 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,40 - 8,38 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 360,0 [MH]+.
Príklad 193
Príprava 7-(furán-3-y 1)-6-(1 metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 139 stým rozdielom, že namiesto kyseliny 2-tiofénborónovej, bola použitá kyselina 3-furánborónová (pozri tiež publikáciu v odbornom časopise J. Heterocycl. Chem. 12, 195 až 196 (1975).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 241 °C.
1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,90 (3H, s), 5,62 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 1,80 Hz), 7,53 - 7,64 (3H, m), 7,85 (1H, t, J = 1,80 Hz), 8,46 (3H, m), 8,48 (1H, s), 8,67 (1H, s).
-199Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 374,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H15N7O2:
Vypočítané: C 61,12, H 4,06, N 26,26%,
Nájdené: C 60,96, H 4,06, N 25,94%.
Príklad 194
Príprava N,N-dietyl-N-[6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-7-yl]amínu
Stupeň a)
Príprava N-(6-chlór-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu-7-yl)-N,N-dietylamínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 15, stupne a), b), c) a d) s požitím dietylamínu v stupni c).
Stupeň b)
Príprava N,N-dietyl-N-[6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-7-yl]amínu
K roztoku, pripravenému rozpustením 180 mg (0,33 mmol) N-(6-chlór-3-fenyl-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-7-yl)-metanolu v 0,5 ml vysušeného dimetylformamidu, bolo pridaných 34 mg (0,36 mmol) 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola premiešaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín.
Po skončení vyššie opísanej operácie, bola reakčná zmes zriedená 50 ml vody a následne bola extrahovaná 3 x 25 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom horečnatým, odfiltrované a odparené. Výsledný zvyšok, vo forme tuhej látky, bol prekryštalizovaný z etylacetátu a potom bol izolovaný filtráciou.
Bolo získaných 81 mg žiadaného, v nadpise uvedeného pyridazínu s výťažkom 36 %.
-2001H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (6H, t, J = 8,50 Hz), 3,31 (4H, k, J = 8,50 Hz), 3,87 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,22 (1H, s), 7,47 - 7,59 (3H, s), 8,37 (2H, d, J = 8,50 Hz),
8,51 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 379,0 [MH]+.
Príklad 195
Príprava 7-(1-metylcyklopentyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4,triazol-3-yl-metoxy)-3-(2,4-difluórfenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupeň a) s použitím kyseliny 1metylcyklopentánovej a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci stupňa b) s použitím 2,4-difluórbenzoovej kyseliny a analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci stupňa c) s použitím 3-hydroxymetyl-1-metyl-1H-1,2,4-triazolu.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 241 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDCh): δ 1,33 (3H, s), 1,58 - 2, (8H, m), 3,93 (3H, s), 5,43 (2H, s), 6,96 - 7,14 (2H, m), 7,92 - 8,05 (3H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 426,0 [MH]+.
Príklad 196
Príprava 7-(1,1-dimetylpropyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 89, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto kyseliny cyklohexánkarboxylovej bola v stupni c) použitá kyselina 2,2dimetylmaslová (kyselina 2,2-dimetylbutánová).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce:
-201 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 0,70 (3H, t, J = 7,50 Hz), 1,41 (6H, s), 1,89 (2H, k, J =
7,50 Hz), 3,94 (3H, s), 5,58 ( (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,46 - 7,56 (3H,s), 7,90 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,51 (2H, d, J = 8,00 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 378,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H23N7O1: Vypočítané: C 63,34, H 6,17, N 25,85 %,
Nájdené: C 66,47, H 6,19, N 25,25 %.
Príklad 197
Príprava 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(4-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)Φ 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej solí kyseliny 4-pyridylborónovej, bola vstupní a) použitá kyselina 3-tiofénborónová a namiesto 1,1 ekvivalentu benzhydrazidu kyseliny ptoluénsulfónovej a trietylamínu bolo vstupní b) použitých 1,1 ekvivalentov 4-fluórbenzhydrazidu a trietylamínu hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni c) použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol.
Teplota topenia: 268 až 269 °C.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: φ 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 3,92 (3H, s), 5,79 ( 2H, s), 7,46 (2H, t, J = 9,0 Hz),
7,70 - 7,74 (2H, m), 8,01 (1H, s), 8,19 - 8,21 (1H, m), 8,45 - 8,49 (2H, m), 8,68 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 408,0 [MHf.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca CwHuNyFOS: Vypočítané: C 56,01, H 3,46, N 24,07%,
Nájdené: C 55,90, H 3,44, N 24,02%.
Príklad 198
Príprava 6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(4-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
-202-
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli kyseliny 4-pyridylborónovej, bola vstupní a) použitá kyselina 3-tiofénborónová a namiesto 1,1 ekvivalentov benzhydrazidu kyseliny ptoluénsulfónovej a trietylamínu bolo použitých 1,1 ekvivalentov 4-fluórbenzhydrazidu a trietylamín hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni c) použitý (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol (pozri príklad 65 opísaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 254 až 255 °C.
1H-NMR (360 MHz, DMSO): δ 3,89 (3H, s), 5,61 (2H, s), 7,46 ( 2H, t, J = 9,0 Hz),
7,71 (1H, d, d, J = 5,30 Hz), 7,80 (1H, d, d, J = 5,10 Hz), 8,28 - 8,29 (1H, m), 8,51 -
8,56 (3H, m), 8,67 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 408,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H14N7FOS:
Vypočítané: C 56,01, H 3,46, N 24,07%, Nájdené: C 55,80, H 3,40, N 23,98%.
Príklad 199
Príprava 6-(2metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(2-fluórfenyl-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazínu. 0,60 hydrátu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli kyseliny 4-pyridylborónovej, bola v stupni a) použitá kyselina 3-tiofénborónová a namiesto 1,1 ekvivalentov benzhydrazidu kyseliny ptoluénsulfónovej a trietylamínu bolo použitých vstupní b) 1,1 ekvivalentov 2-fluórbenzhydrazidu a trietylamín hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol v stupni
c) použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol (pozri príklad 66 opísaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 175 až 176 °C (metanol).
-2031H-NMR (360 MHz, DMSO): δ 3,81 (3H, s), 5,66 (2H, s), 7,48 - 7,59 (2H, m), 7,70 -
7,80 (3H, m), 7,96 - 8,02 (2H, m), 8,24 (1H, d, d, J = 4,30), 8,75 (1H, s). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 408,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C19H14N7FOS . 0,60 H2O Vypočítané: C 54,56, H 3,66 %,
Nájdené: C 54,58, H 3,94 %.
Príklad 200
Príprava 3-(2-fluórfeny 1)-7-( 1 -metylcyklobutyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yImetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102, stupne a), b) a c) stým rozdielom, že namiesto cyklopentánkarboxylovej kyseliny bola v stupni a) použitá kyselina 1-metyl-cyklobutánkarboxylova (pozri US patent č. 4,220.795) a namiesto hydrazidu kyseliny 2-tiofénkarboxylovej bol v stupni b) použitý 2-fluórbenzhydrazid a namiesto 2-hydroxymetylpyridínu bol v stupni c) použitý (2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3yl)-metanol, pripravený za podmienok, opísaných v rámci európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,51 (3H, s), 1,80 - 1,90 (1H, m), 2,04 - 2,24 (3H, m), 2,35 - 2,46 (2H, m), 3,82 (3H, s), 5,47 (2H, s), 7,27 ((1H, s), 7,85 (1H, št, J = 7,50 Hz), 7,88 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 394,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2oH20N7OF: Vypočítané: C 61,06, H 5,12, N 24,92 %,
Nájdené: C 61,16, H 5,14, N 24,90 %.
Príklad 201
Príprava 3-(2-fluórfenyl)-7-(1-metylcyklobutyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
-204-
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 102, stupne a), b) a c) stým rozdielom, že namiesto cyklopentánkarboxylovej kyseliny bola v stupni a) použitá kyselina 1-metylcyklobutánkarboxylová (pozri US patent č. 4,220.795) a namiesto hydrazidu kyseliny 2-tiofénkarboxylovej bol v stupni b) použitý 2-fluórbenzhydrazid a namiesto 2-hydroxymetylpyridínu bol v stupni c) použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3yl)-metanol, pripravený za podmienok, opísaných v rámci európskeho patentu EP-A-421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,54 (3H, s), 1,78 -1,88 (1H, m), 2,04 - 2,22 (3H, m), 2,37 - 2,45 (2H, m), 3,92 (3H, s), 5,40 ( 2H, s), 7,23 - 7,34 ( 2H, m), 7,49 - 7,55 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,95 (1H, čt, J = 7,0 Hz), 8,02 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 394,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C20H20N7OF: Vypočítané: C 61,06, H 5,12, N 24,92 %,
Nájdené: C 61,10, H 4,96, N 24,79 %.
Príklad 202
Príprava 6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(2-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 16, stupne a), b) a c) s tým rozdielom, že namiesto dilítiovej soli kyseliny 4-pyridylborónovej, bola v stupni a) použitá kyselina 3-tiofénborónová a namiesto 1,1 ekvivalentov benzhydrazidu kyseliny ptoluénsulfónovej a trietylaminu bolo použitých vstupní b) 1,1 ekvivalentov 2fluórbenzhydrazidu a trietylamin hydrochloridu a namiesto 2-pyridylkarbinolu bol vstupní c) použitý (1-metyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-metanol (pozri príklad 65 opísaný vyššie).
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: Teplota topenia: 216 až 218 °C (metanol).
-2051H-NMR (360 MHz, DMSO): δ 3,93 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,48 - 7,59 (2H, m), 7,69 7,787 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 7,20 Hz), 8,08 - 8,14 (1H, m), 8,34 (1H, dd, J = 4,20 Hz), 8,58 (1H, s), 8,77 (1H, s).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 408,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C^H^NyFOS: Vypočítané: C 56,01, H 3,46, N 24,07 %,
Nájdené: C 55,82, H 3,57, N 24,30 %.
Príklad 203
Príprava 8-metyl-7-(1-metylcyklobuty 1)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 102, stupne a), b) a c) stým rozdielom, namiesto cyklopentánkarboxylovej kyseliny a 3,6-dichlórpyridazínu bola vstupní a) použitá kyselina 1-metyl-cyklobutánkarboxylová (pozri US patent č. 4,220.795), prípadne 3,6-dichlór-4-metylpyridazín a namiesto hydrazidu kyseliny 2tiofén-karboxylovej v stupni b) bol použitý hydrazid kyseliny benzoovej a namiesto 2-hydroxymetylpyridínu bol vstupní c) použitý 1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený za podmienok, opísaných v rámci európskeho patentu EP-A421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,57 (3H, s), 1,74 -1,84 (1H, m), 2,02 - 2,14 (1H, m),
2,20 - 2,26 (2H, m), 2,50 - 5,58 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,44 - 7,54 (3H, m), 8,04 (1H, s), 8,48 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C2iH23N7OF: Vypočítané: C 64,76, H 5,95, N 25,18 %,
Nájdené: C 64,74, H 5,92, N 24,88 %.
-206Príklad 204
Príprava 8-metyl-7-(1 -metylcyklobutyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickými postupmi, opísanými vyššie v rámci príkladu 102, stupne a), b) a c) stým rozdielom, že namiesto cyklopentánkarboxylovej kyseliny a 3,5-dichlórpyridazínu bola v stupni a) použitá kyselina 1-metyl-cyklobutánkarboxylová (pozri US patent č. 4,220.795), prípadne 3,6-dichlór-4-metylpyridazin a namiesto hydrazidu kyseliny 2tiofén-karboxylovej v stupni b) bol použitý hydrazid kyseliny benzoovej a namiesto 2-hydroxymetylpyrimidínu bol vstupní c) použitý 2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)metanol, pripravený za podmienok, opísaných v rámci európskeho patentu EP-A421210.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,54 (3H, s), 1,76 -1,84 (1H, m), 2,04 - 2,16 (3H, m), 2,46 - 2,53 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,53 ( 2H, s), 7,46 - 7,56 (3H, m),
7,93 (1H, s), 8,34 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 390,0 [MH]+.
Analytické hodnotenie zlúčeniny sumárneho vzorca C21H23N7OF: Vypočítané: C 64,76, H 5,95, N 25,18 %,
Nájdené: C 64,83, H 5,82, N 25,04 %.
Príklad 205
Príprava 6-metyl-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-7-(pyrolidín-1 -yl)-
1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazínu 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,95 - 2,0 (4H, m), 3,53 - 3,58 (4H, m), 3,95 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,41 - 7,55 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,43 - 8,45 (2H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 377,0 [M+1J.
-207Príklad 206
Príprava 7-cyklobutyl-8-metyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102 stupňa b) za použitia hydrazidu kyseliny benzoovej a analogickým postupom opísaným vyššie v rámci príkladu 102 stupňa c) za použitia 3-hydroxymetyl-2-metyl-2H-1,2,4-triazolu.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,06 - 2,09 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,42 - 2,50 (2H, m), • 3,04 - 3,17 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,06 (1H, t, J = 10,0 Hz), 5,57 (2H, s), 7,48 - 7,56 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,36 (2H, d, J = 7,70 Hz).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 376,0 [MH]+.
Príklad 207
Príprava 7-cyklobutyl-8-metyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazínu
V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102 stupňa b) za použitia hydrazidu kyseliny benzoovej a analogickým postupom opísaným vyššie v rámci príkladu 102 φ stupňa c) za použitia 3-hydroxymetyl-1-metyl-2H-1,2,4-triazolu.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,06 - 2,18 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,40 - 2,50 (2H, m), 3,02 - 3,16 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,88 - 4,10 (1H, m), 5,50 (2H, s), 7,42 - 7,56 (3H, m), 7,92 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,48 - 8,52 (2H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 376,0 [MH]+.
Príklad 208
Príprava 7-(1 -metylcyklopentyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-(2-fluórfeny I)-1,2,4-triazolo[4,3-]pyridazí nu
-208V nadpise uvedená, žiadaná zlúčenina, bola pripravená analogickým postupom, opísaným vyššie v rámci príkladu 102 stupňa a) za použitia kyseliny 1metylcyklopentánovej a analogickým postupom opísaným vyššie v rámci príkladu 102 stupňa c) za použitia 3-hydroxymetyl-2-metyl-2H-1,2,4-triazolu.
Analytické údaje žiadanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny boli nasledujúce: 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ 1,33 (3H, s), 1,70 - 1,93 (8H, m), 3,92 (3H, s), 5,43 (2H, s), 7,23 - 7,34 (2H, m), 7,49 - 7,55 (1H, m), 7,90 (1H, s), 7,94 - 7,987 (1H, m), 8,04(1 H, m).
Hmotnostná spektrometria (ES*) m/e 409,0 [MH]+.
• Príklad 210
Príprava 7-cyklobutyl-6-[4-(2,6-dimetylmorfolín-4-yl)-but-2-inyl-oxy]-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-]py ridazí nu 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,11 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,21 (1H, m), 1,92 (3H, m), 2,13 - 2,20 (3H, m), 2,39 - 2,45 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,59 - 3,69 (3H, m), 5,09 (2H, m), 7,46-7,58 (3H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,60 Hz), 8,50 (2H, m). Hmotnostná spektrometria (ES+) m/e 432,0 [MH]+.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Triazolopyridazínové deriváty všeobecného vzorca I (D kde
    Y znamená vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Z znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenyl so 4 až 7 atómami uhlíka, aryl, heterocykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroaryl alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylových častiach, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované alebo
    Y a Z môžu tvoriť spolu so susednými atómami uhlíka, na ktorý sú viazané kruh zo skupiny cykloalkenyl s 5 až 9 atómami uhlíka, bicykloalkenyl so 6 až 10 atómami uhlíka, tetrahydropyridinyl, pyridinyl a fenyl, pričom ktorýkoľvek z týchto kruhov môže byť kondenzovaný s benzénovým kruhom a/alebo substituovaný,
    R1 znamená cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, fenyl, furyl, tienyl alebo pyridinyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná a
    R2 znamená kyanoalkyl, hydroxyalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyiovej časti, propargyl, heterocykloalkylkarbonyl s 3 až 7 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyiovej časti, arylalkyl alebo heteroarylalkyl vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyiovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná, za predpokladu, že v prípade, že Y a Z tvoria spolu s 2 atómami uhlíka, na ktoré sú viazané, fenylový kruh, prípadne substituovaný, potom R2 má význam, odlišný od hydroxyalkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako aj soli a prekurzory týchto zlúčenín.
    -210-
    2. Triazolopyridazínové deriváty podľa nároku 1, všeobecného vzorca HA kde
    R1 má význam, uvedený v nároku 1, n znamená celé číslo 1,2,3 alebo 4 a
    R12 znamená hydroxyskupinu, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkylkarbonyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, aryl alebo heteroaryl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná, ako aj soli a prekurzory týchto látok.
    3. Triazolopyridazínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca IIB kde
    Y1 znamená atóm vodíka alebo metyl,
    Z1 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenyl so 4 až 7 atómami uhlíka, aryl, heterocykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heteroaryl alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná, alebo
    R1 má význam, uvedený v nároku 1, m znamená celé číslo 1 alebo 2 a
    R22 znamená aryl alebo heteroaryl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná,
    -211 ako aj soli a prekurzory týchto látok.
    4. Triazolopyridazínové deriváty podľa nároku 3, všeobecného vzorca IIC (IIC) kde
    R1 má význam, uvedený v nároku 1,
    Q znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl,
    R5 znamená atóm vodíka alebo metyl a
    R6 znamená atóm vodíka alebo metyl, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
    5. Triazolopyridazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny: 3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etanol)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3.7- difenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-1l2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín, 3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    7.8- dimetyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 7-metyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7- etyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7.8- benzo-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3l4-a]ftalazín,
    8- metyl-3,7-difenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-metán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    -212-
    3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]naftalén, 3-fenyl-5-(pyridin-2-ylmetoxy)-1,2,3a,4,8-pentaazacyklopenta[alfa]naftalén,
    8-metyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-(7,8-pentán)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    8,8-dimetyl-3-fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-7-(piperidín-1-yl)-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-feny l-7-(py rid í n-4-y I)-6-(py rid í η-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,8-pentaazacyklo-penta[alfa] nafta lén, 3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklo-penta[alfa]naftalén, 7-metyl-3-fenyl-5-(pyridín-2-ylmetoxy)-6,7,8,9-tetrahydro-1,2,3a,4,7-pentaazacyklopenta[alfa]naŕtalén, 3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-7-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-feny l-6-(2-py ridyl)mety loxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-propán)-1,2,4-triazolo[3,4-aJftalazín,
    3-(4-metyl)fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-(3-metoxy)fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín, 3-(2-fluór)fenyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín, 3-cyklopropyl-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-[(6-metyl)-2-pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    -2136-[(3-metyl)-2-pyridyl]metoxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-[(4-metyl)-2-pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-[(5-metyl)-2-pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-aJftalazín,
    3-fenyl-6-(3-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazin,
    3-fenyl-6-(4-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-[2-(1 -metyl)imidazolyl]metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(3-kyanofenyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín,
    6-(1-(3,5-dimetyl)pyrazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]fta laz í n,
    6-[4-(2-metyl)tiazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(2-chinoxalinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín,
    3-fenyl-6-(3-pyrídazinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-tríazolo[3,4-a]-ftalazín,
    6-( 1 -benzylimidazol-2-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(izochinolín-1 -yl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(1-etylimidazol-2-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(1-pyrazolyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(N-pyrolidinylkarbonyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    -2146-[4-(3-metyl)pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-tríazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(2-chinolinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(2-imidazolyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín,
    3-fenyl-6-(2-tiazolyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-[2-(5-metyl)tiazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1l2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-[2-(4-metyl)tiazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(2-(3,5-dimetyl)pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(2-pyridazinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín,
    6-(2-(4,6-dimetyl)pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(4-tiazolyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(2-(5,6-dimetyl)pyridyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(4-metylimidazol-2-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(4-pyrimidinyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]-ftalazín,
    6-[4-(2-etyl)tiazolyl]metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(6-chlórpyridazín-3-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(2-imidazolyl)metyloxy-3-(4-metylfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazí n,
    -2156-(4-hydroxymetylfenyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(4-hydroxybutyl)oxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(4-hydroxymetylcyklohexyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9110-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(3-hydroxymetylfenyl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(1-metyl-1,2,4-triazol-3-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    6-(2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl)metyloxy-3-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(3-cyklopropylmetyloxy-2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,1O-etán)-
    1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín,
    3-fenyl-6-(3-etoxy-2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-(7,10-etán)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín, a soli a prekurzory týchto látok.
    6. Triazolopyridazínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 6-(6-metylpyridín-2-yl)metyloxy-3-fenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín, a jeho soli a prekurzory.
    7. Triazolopyridazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny:
    6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1 ^^-triazolop^-ajpyridazín, 6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3.7- difenyl-6-(2H-1,2l4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(2-metyl-2H-tetrazol-5-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3.7- difenyl-6-(2-propyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1 2 4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3.7- d ifeny l-6-( 1 -propyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(1-metyl-1H-imidazol-4-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    -216-
    6-(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,
    6-(5-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3l7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinl e-^-metyl-SH-V.S-triazoM-ylmetoxyJ-SJ-difenyl-VAtriazolo^S-bjpyridazin, 3-(4-metoxyfenyl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJ-pyridazín,
    6- (3-metylpyridín-2-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(piperidin-1-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,
    7- (morfolín-4-yl)-3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4l3-b]pyridazín,
    5- fenyl^-Ípyridín-S-yO-e-Ípyridín^-ylmetoxyH^Atriazolo^.S-bJpyridazín,
    8- metyl-6-(2-metyl-2H-1l2I4-triazol-3-ylmetoxy)-3l7-difenyl-1l2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6- (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrídazín,
    6- (2-metyl-2H-1,2I4-triazol-3-ylmetoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7- cyklohexyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1I2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklohexyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7- cyklopentyl-6-(2-metyl-2H-1I2I4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4I3-b]pyridazín,
    8- mety 1-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1 ,2,44π3ΖοΙο[4,3-6]pyridazín,
    7-cy klobuty l-6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
    7-terc-butyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4I3-bjpyridazín,
    7-cyklobutyl-6-(2-metyl-2H-1l2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2I4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-etyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
    7-terc-butyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1 ^^-triazolo^.S-b]pyridazín,
    7-etyl-6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    -2177-metyl-6-(2-mety I-2 H-1,2,4-triazol-3-y lmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-(1 -metylcyklobutyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-metyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
    7-cyklobutyl-3-fenyl-6-(2H-1I2I4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2l4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 7-cyklopentyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 7-cyklopentyl-3-(2,4-difluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-6-(1-mety 1-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazln,
    7-cyklopentyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(pyridín-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
    7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-3-(2,4-difluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazm,
    7-cyklopentyl-8-metyl-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-blpyridazín,
    7-cyklopentyl-3-fenyl-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, 3-(4-metylfenyl)-7-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-(4-metylfenyl)-6-(3-metylpyridín-2-ylmetoxy)-7-fenyl-1I2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-( 1 -etyl-1 H-imidazol-2-ylmetoxy)-3-(4-metylfenyl)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-fenyl-6-(pyridín-2-ylmetoxy)-7-(tiomorfolín-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    -2186-[2-(4-metyltriazol-5-yl)etoxy]-3l7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, (±)-7-(2-metylpyrolidín-1-yl)-3-fenyl-6-(pyridín-2-yl-metoxy)-1,2I4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6- (1-metyl-1 H-1,2,4-triazo!-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(pyridín-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7- cyklopenty 1-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-izopropyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1 ^^-triazolo^.S-b]pyridazín,
    3-cyklopropyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ymetoxy)-7-fenyl-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-(2-fluórfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1I2I4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-(2-fluórfeny 1)-6-( 1 -mety I-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(1-metyl-1 H-1 l2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-tnazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(pyridín-3-yl)-1,2,4-tríazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(2-metyl-2H-1I2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4I3-b]pyridazín,
    6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(pyridín-3-yl)-1,2l4-tiazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-(furán-3-yl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-3-(tiofén-2-yl)-1 ^^-triazolo^.S-b]pyridazín,
    6- (5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,
    7- fenyl-3-(tiofén-2-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1I2I4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-(furán-2-yl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    -2196-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(2-metyl-2H-1,2,4 -triazol-3-ylmetoxy)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-fenyl-7-(tiofén-3-yl)-6-(2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(2-mety I-2 H-1,2,4-triazol-3-y lmetoxy)-3-feny l-7-(t i ofé η-2-y I)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6- (1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(tiofén-2-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7- (furán-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-(furán-2-yl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-(4-fluórfenyl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3.7- difenyl-6-(2H-1l2,3-triazol-4-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3.7- difenyl-6-(pyrazín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
    3-(4-metylfeny 1)-6-(1 -metyl-1 H-1 l2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(4-metyltiazol-2-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(5-metyltiazol-2-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3.7- difenyl-6-(pyrimidín-4-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
    3.7- difenyl-6-(pyridazín-3-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-(morfolín-4-yl)-3-(tiofén-2-yl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3.7- d ifeny l-6-(tiazol-4-y Imetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín, 6-(5-metylizoxazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 3-(3-fluórfenyl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-(morfolin-4-yl)-1,2,4triazolo[4,3-b]-py ridazí n,
    3.7- difenyl-6-(pyrimidín-2-ylmetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, 6-(2-metyl-2H-1,2,3-triazol-4-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
    -220-
    7-( 1-mety Icyklobuty 1)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazln,
    7-izopropyl-6-(2-metyl-2H-1I2I4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín,
    7-terc-butyl-3-(2-fluórfenyl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-3-(4-metoxyfenyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-(1-metylcyklopenty 1)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-( 1 -metylcyklopentyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-3-(furán-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklopentyl-3-(furán-2-yl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-(3,7-d ifeny I-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yloxymetyl)-1,2,4-triazol-1 -ylacetonitril,
    7-(1 -metylcyklopropyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b] py ridazí n,
    7-(1-metylcyklopropyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-(3-fluórfenyl-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-(1-metylcyklopentyl)-6-(3-metylpyridín-2-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín,
    6-(1-metyl-1 H-1,2,3-triazol-4-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazín,
    3-(5-metyltiofén-2-yl)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-7-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    2-[3-(3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yloxymetyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-N,Ndimetylacetamid,
    -221 -
    3.7- difenyl-6-[1 -(pyridín-2-ylmetyl)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ylmetoxy]-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(1-benzyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3,7-difenyl-1 ,2,4-triazoIo[4,3-b]-pyridazin,
    2- [5-(3,7-d ifenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b] py ridazí η-6-yloxymety I)-1,2,4-triazo I-1 -y IJacetamid,
    N-p-IS-ÍSJ-difenyl-l^-triazolo^.S-bJpyridazín-e-yloxymetyO-l^-triazol-l-yl]etyl]-N,N-dimetylamín,
    3.7- d ifeny 1-6-(py rimid í η-5-y Imetoxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-py ridazí n, 6-[1-(2-(morfolín-4-yl)etyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy]-3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6- (2-metyl-2H-1 ,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(pyrolidín-1 -yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7- (5-chlórtiofén-2-yl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-(5-ch lórtiofén-2-y 1)-6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-bJpyridazín,
    6- ( 1 H-benzimidazol-2-ylmetoxy)-3-(2,4-difluórfenyl)-7-(1 -metylcyklopentyl)-1,2,4triazolo[4,3-b]-pyridazín,
    3- (furán-3-yl)-6-(2-pyridyl)metyloxy-7,8,9,10-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-b]-ftalazín,
    7- cyklobutyl-3-fenyl-6-(prop-2-inyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, (7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-6-yloxy)acetonitril, N-[4-(7-cyklobutyl-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridín-6-yloxy)-but-2-inyl]-N,Ndimetylamín, a jeho soli a prekurzory týchto látok.
    8. Triazolopyridazinové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny:
    2-(3-(3,7-difenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín-7-yloxymetyl)-1,2,4-triazol-1-yl]etylamín,
    3.7- difenyl-6-[1-(2-(pyrolidín-1-yl)etyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy]-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin,
    -222-
    6- (1 -(1 -metylpiperidín-4-yl)-1 H-1,2I4-triazol-3-ylmetoxy]-3,7-difenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]py r idazí n,
    3,7-difenyl-6-[1-(2-(piperazín-1-yl)etyl)-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy]-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7- (1-metylcyklopentyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2,4-difluórfenyl)-
    1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazln,
    7-(cyklobut-1 -enyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-(furán-3-y 1)-6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín,
    N,N-dietyl-N-[6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazín-7-yl]amín,
    7-( 1 -mety Icyklopenty 1)-6-( 1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2,4-d ifl u ó rfe ny I )-
    1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazln,
    7- (1,1-dimetylpropyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(4-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(4-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-(2-fluórfenyl)-7-(1-metylcyklobutyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    3-(2-fluórfenyl)-7-(1 -metylcyklobutyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-7-(tiofén-3-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    8- metyl-7-(1-metylcyklobutyl)-6-(1-metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]py ridazí n,
    8-metyl-7-(1-metylcyklobutyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    -223-
    6- (1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-fenyl-7-(pyrolidín-1-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7- cyklobutyl-8-metyl-6-(2-metyl-2H-1I2I4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo- [4,3-b]pyridazín,
    7-cyklobutyl-8-metyl-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl-metoxy)-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-(1-metylcyklopentyl)-6-(2-metyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-(1 -mety Icyklopenty 1)-6-(1 -metyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmetoxy)-3-(2-fluórfenyl)-1,2,4triazolo[4,3-b]pyridazín,
    7-cyklobutyl-6-[4-(2I6-dimetylmorfolín-4-yl)but-2-inyloxy]-3-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazín, a soli a prekurzory týchto látok.
    9. Spôsob výroby triazolopyridazínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa
    A) na zlúčeninu všeobecného vzorca III pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IH)
    R — OH (IV) kde
    Y, Z, R1 a R2 majú význam, uvedený v nároku 1 a
    L1 znamená odštiepiteľnú skupinu, alebo sa
    B) na zlúčeninu vzorca VII pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
    -224-
    ΟΗ (VII)
    R2—L3 (Vili) kde Y, Z, R1 a R2 majú význam, uvedený v nároku 1 a L3 znamená odštiepiteľnú skupinu alebo sa
    C) na zlúčeninu všeobecného vzorca Z-CO2H pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IX (IX) kde
    Y, Z, R1 a R2 majú význam, uvedený v nároku 1 v prítomnosti dusičnanu strieborného a persíranu amónneho, alebo sa
    D) na zlúčeninu všeobecného vzorca X pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca XI (X)
    R1 — Sn(Alk)3 (XI)
    -225kde
    Y, Z, R1 a R2 majú význam, uvedený v nároku 1,
    Alk znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, typicky n-butyl,
    L4 znamená odštiepiteľnú skupinu, v prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu a
    E) prípadne sa získaná zlúčenina vzorca I premení na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I.
    10. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ako svoju účinnú zložku obsahuje triazolopyridazínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ alebo prekurzor spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
    11. Triazolopyridazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na použitie na liečenie a/alebo prevenciu úzkostných stavov.
    12. Triazolopyridazínové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na použitie na liečenie a/alebo prevenciu kŕčových stavov.
    13. Použitie triazolopyridazínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo prekurzora na liečenie a/alebo prevenciu úzkostných stavov.
    14. Použitie triazolopyridazínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo prekurzora na liečenie a/alebo prevenciu kŕčových stavov.
    15. Zlúčenina, ktorá je modulátorom benzodiazepínového väzbového miesta ľudského receptora GABAa s väzbovou afinitou pre podjednotku alfa3 ľudského receptora GABAa 10 nM alebo menej, vyvolávajúca najmenej 40% potenciáciu odpovede GABAa EC2o u rekombinantných bunkových línií po stálej transfekcii, u
    -226ktorých dochádza k expresii podjednotky alfa3 ľudského receptora GABAa a ktorá vyvoláva najviac 30% potenciáciu odpovede GABA EC20 u bunkových línií po stálej transfekcii, u ktorých dochádza k expresii podjednotky alfa1 ľudského receptora
    GABAa.
    16. Zlúčenina podľa nároku 15, schopná vyvolať liečebný účinok po perorálnom podaní.
    17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu podľa nároku 15 alebo 16 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
    18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme na perorálne podanie.
    19. Triazolopyridazínové deriváty podľa nároku 15 alebo 16 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu úzkostných stavov v podstate bez sedatívneho účinku.
    20. Triazolopyridazínové deriváty podľa nároku 15 alebo 16 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu kŕčových stavov.
    21. Použitie triazolopyridazínových derivátov podľa nároku 15 na liečenie a/alebo prevenciu úzkostných stavov v podstate bez sedatívneho účinku.
    22. Použitie triazolopyridazínových derivátov podľa nároku 15 na liečenie a/alebo prevenciu kŕčových stavov.
    23. Spôsob vyhľadávania zlúčenín s anxiolytických účinkom bez sedatívneho účinku, vyznačujúci sa tým, že sa
    1) skupina skúmaných látok uvedie do styku a) s rekombinantnou bunkovou líniou po stabilnej transfekcii, u ktorej dochádza k expresii podjednotky alfa3 ľudského
    -227receptora GABAa a b) s rekombinantnou bunkovou líniou po stabilnej transfekcii, u ktorej dochádza k expresii p od jednotky alfal ľudského receptora GABAa,
  2. 2) meria sa potencia odpovede GABAa EC20. vyvolaná skúmanými látkami u bunkových línií a) a b),
  3. 3) vyberajú sa tie látky, u ktorých dochádza najmenej k 40% potencii odpovede GABAa EC20 u bunkovej línie, u ktorej dochádza k expresii podjednotky alfa3 a najviac k 30% potencii uvedenej odpovede u bunkovej línie, u ktorej dochádza k expresii.
SK93-99A 1996-07-25 1997-07-17 Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors SK9399A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9615645.0A GB9615645D0 (en) 1996-07-25 1996-07-25 Therapeutic agents
GBGB9625397.6A GB9625397D0 (en) 1996-12-06 1996-12-06 Therapeutic agents
GBGB9714420.8A GB9714420D0 (en) 1997-07-09 1997-07-09 Therapeutic agents
PCT/GB1997/001946 WO1998004559A2 (en) 1996-07-25 1997-07-17 Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9399A3 true SK9399A3 (en) 2000-04-10

Family

ID=27268403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK93-99A SK9399A3 (en) 1996-07-25 1997-07-17 Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6255305B1 (sk)
EP (1) EP0915875B1 (sk)
JP (1) JP4216905B2 (sk)
KR (1) KR20000029548A (sk)
CN (1) CN1251589A (sk)
AT (1) ATE236904T1 (sk)
AU (1) AU723098B2 (sk)
BG (1) BG103112A (sk)
BR (1) BR9710729A (sk)
CZ (1) CZ18199A3 (sk)
DE (1) DE69720732T2 (sk)
EA (1) EA002436B1 (sk)
EE (1) EE9900027A (sk)
ES (1) ES2194205T3 (sk)
HU (1) HUP0600527A2 (sk)
IL (1) IL127911A0 (sk)
IS (1) IS4949A (sk)
NO (1) NO990304L (sk)
NZ (1) NZ333768A (sk)
PL (1) PL331072A1 (sk)
SK (1) SK9399A3 (sk)
TR (1) TR199900047T2 (sk)
WO (1) WO1998004559A2 (sk)
YU (1) YU2899A (sk)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200975B1 (en) * 1997-05-08 2001-03-13 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as GABA alpha 5 ligands
GB9715977D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6297235B1 (en) 1997-08-28 2001-10-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
GB9718254D0 (en) 1997-08-28 1997-11-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9726701D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726699D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726702D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9723999D0 (en) 1997-11-13 1998-01-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
AU1041599A (en) * 1997-11-13 1999-06-07 Jose Luis Castro Pineiro Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives
US6110915A (en) * 1997-12-18 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antiemetic use of triazolo-pyridazine derivatives
JP2002509150A (ja) 1998-01-14 2002-03-26 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリダジン誘導体
GB9801210D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801234D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801208D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801202D0 (en) * 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ504870A (en) * 1998-01-21 2002-11-26 Merck Sharp & Dohme Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
GB9801397D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801538D0 (en) * 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
EP1087968A1 (en) * 1998-06-16 2001-04-04 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
GB9813006D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9813576D0 (en) 1998-06-24 1998-08-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9821179D0 (en) * 1998-09-30 1998-11-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
CA2346659A1 (en) * 1998-10-06 2000-04-13 Michiyo Gyoten Condensed pyridazine compounds, their production and use
JP2002527519A (ja) * 1998-10-16 2002-08-27 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのピラゾロトリアジン誘導体
IT1303272B1 (it) 1998-10-29 2000-11-06 Zambon Spa Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4
GB9824897D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB2345443A (en) * 1999-01-08 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Use of triazolo-pyridazines for treating premenstrual syndrome
US6500828B1 (en) 1999-01-27 2002-12-31 Merck Sharp & Dohme Ltd. Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
GB9903119D0 (en) * 1999-02-11 1999-04-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6737242B1 (en) 1999-05-07 2004-05-18 Neurogen Corporation Methods for screening GABA-modulatory compounds for specified pharmacological activities
GB9919957D0 (en) * 1999-08-23 1999-10-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9921351D0 (en) * 1999-09-09 1999-11-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6355638B1 (en) * 1999-11-25 2002-03-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Pyrazolo[1,5-d][1,2,4] triazines for enhancing cognition
GB9929569D0 (en) 1999-12-14 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9929685D0 (en) * 1999-12-15 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9929687D0 (en) 1999-12-15 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0000564D0 (en) * 2000-01-11 2000-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0008696D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0017518D0 (en) 2000-07-17 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0028583D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
GB0108475D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme New compounds
US6960584B2 (en) 2001-04-10 2005-11-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
CA2442264A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
WO2002083139A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US6958334B2 (en) 2001-04-10 2005-10-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
GB0122696D0 (en) * 2001-09-20 2001-11-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0128499D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20060142178A1 (en) * 2002-04-08 2006-06-29 Barnett Stanley F Method of treating cancer
GB0218876D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE420867T1 (de) * 2002-08-13 2009-01-15 Merck Sharp & Dohme Phenylpyridazin derivative als liganden für gaba- rezeptoren
MXPA05006478A (es) * 2002-12-18 2005-09-08 Vertex Pharma Triazolopiridazinas como inhibidores de proteinas cinasas.
PL1697371T3 (pl) 2003-12-19 2007-09-28 Bristol Myers Squibb Co Azabicykliczne heterocykle jako modulatory receptora kanabinoidowego
CN101133057B (zh) 2004-09-02 2011-03-09 尼科梅德有限责任公司 三唑并酞嗪化合物
WO2006061428A2 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Universität Zürich Gaba-a alpha 2 and alpha 3 receptor agonists for treating neuropathic, inflammatory and migraine associated pain
EP1874775B1 (en) 2005-01-05 2012-10-10 Nycomed GmbH Triazolophthalazines as pde2-inhibitors
EP1836207B1 (en) 2005-01-05 2012-10-10 Nycomed GmbH Triazolophthalazines as pde2-inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US8183381B2 (en) * 2007-07-19 2012-05-22 Metabolex Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
WO2009123537A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Forskarpatent I Syd Ab GABAa RECEPTOR MODULATORS
CA2735549A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazolo-pyridazine derivatives
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011005520A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
US8278460B2 (en) 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
US9682991B2 (en) 2009-12-31 2017-06-20 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
BR112015009649A2 (pt) * 2012-11-07 2017-07-04 Hoffmann La Roche composto de triazolo
EP3407886A1 (en) * 2016-01-27 2018-12-05 Universität Zürich Use of gabaa receptor modulators for treatment of itch
CN107344936B (zh) * 2016-05-06 2022-06-03 上海赛默罗生物科技有限公司 三唑哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN107344938B (zh) * 2016-05-06 2022-05-06 上海赛默罗生物科技有限公司 吡唑-三嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
WO2019226820A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Neurocycle Therapeutics, Inc. Gabaa positive allosteric modulator compounds for treatment of itch and/ or dermatitis
KR20220087507A (ko) * 2019-10-23 2022-06-24 뉴로사이클 테라퓨틱스, 인크. Gabaa 수용체 조절제를 사용한 간질 병태의 치료
WO2023150377A1 (en) * 2022-02-07 2023-08-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Small molecule cxcr4 agonists, method of synthesis, and method of use
CN114591352B (zh) * 2022-05-11 2022-09-09 上海赛默罗生物科技有限公司 一种三唑并哒嗪类化合物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1080712A (en) * 1976-09-22 1980-07-01 Jay D. Albright Hypotensive agents
PH21834A (en) * 1982-01-18 1988-03-17 Lepetit Spa New 6-substituted-s-triazolo(3,4-a)phthalazine derivatives
US4487930A (en) 1982-09-07 1984-12-11 The Dow Chemical Company 6-[(Cyclic amino)alkylamino]-tetrahydrotriazolo[3,4-a]phthalazines
IT1194310B (it) 1983-07-12 1988-09-14 Lepetit Spa Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti
US4578464A (en) 1983-11-22 1986-03-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 6-Hydroxyalkylamino-8-methyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine and related compounds
FR2562071B1 (fr) * 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9321162D0 (en) 1993-10-13 1993-12-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9507348D0 (en) * 1995-04-08 1995-05-31 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9726702D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
BG103112A (en) 1999-09-30
IS4949A (is) 1999-01-19
JP2002514169A (ja) 2002-05-14
EP0915875A2 (en) 1999-05-19
PL331072A1 (en) 1999-06-21
NZ333768A (en) 2000-09-29
ES2194205T3 (es) 2003-11-16
IL127911A0 (en) 1999-11-30
CN1251589A (zh) 2000-04-26
EP0915875B1 (en) 2003-04-09
AU723098B2 (en) 2000-08-17
EE9900027A (et) 1999-08-16
NO990304D0 (no) 1999-01-22
EA002436B1 (ru) 2002-04-25
AU3553997A (en) 1998-02-20
JP4216905B2 (ja) 2009-01-28
WO1998004559A2 (en) 1998-02-05
ATE236904T1 (de) 2003-04-15
HUP0600527A2 (en) 2006-11-28
NO990304L (no) 1999-03-25
CZ18199A3 (cs) 1999-06-16
KR20000029548A (ko) 2000-05-25
EA199900164A1 (ru) 2000-04-24
US6255305B1 (en) 2001-07-03
TR199900047T2 (xx) 1999-03-22
BR9710729A (pt) 1999-08-17
YU2899A (sh) 2000-03-21
DE69720732T2 (de) 2004-01-29
DE69720732D1 (de) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9399A3 (en) Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US6200975B1 (en) Substituted 1,2,4-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives as GABA alpha 5 ligands
JP4302980B2 (ja) Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体
EP1121361B1 (en) Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors
JP2009506004A (ja) ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての縮合ピラゾール
WO2006072828A2 (en) Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors
SK121498A3 (en) Quinoxalinediones, method and intermediates for their producing, use thereof and pharmaceutical compositions based thereupon
CZ290883B6 (cs) Triazolopyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek je obsahující
US6313125B1 (en) Therapeutically active 1,2,4-triazolo[4.,3-B] pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
CA2317486A1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US6297235B1 (en) Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition
JP2003516994A (ja) 認知能力を向上させるための置換１，２，３−トリアゾロ［１，５−ａ］キナゾリン
CA2317484A1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
MXPA02005233A (es) Pirazolo[1,5-d][1,2,4]triazinas para mejorar el conocimiento.
US6613766B1 (en) Pentaaza-cyclopental[a]naphthalene derivatives as ligands for GABAa α5 receptors
CA2260774C (en) Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
MXPA99000990A (en) Substituted triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors