SK8682001A3 - New beta-amide and beta-sulfonamide carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as endothelin receptor antagonists - Google Patents

New beta-amide and beta-sulfonamide carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as endothelin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK8682001A3
SK8682001A3 SK868-2001A SK8682001A SK8682001A3 SK 8682001 A3 SK8682001 A3 SK 8682001A3 SK 8682001 A SK8682001 A SK 8682001A SK 8682001 A3 SK8682001 A3 SK 8682001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
acid
methyl
methoxybenzoylamino
methoxy
Prior art date
Application number
SK868-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Georg Kettschau
Hartmut Riechers
Ernst Baumann
Stefan Hergenroder
Manfred Raschack
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK8682001A3 publication Critical patent/SK8682001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid, ktorý pozostáva z 21 aminokyselín a ktorý sa syntetizuje a uvoľňuje prostredníctvom vaskulárneho endotelu. Endotelín jestvuje v troch izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V ďalšom “endotelín“ alebo “ET“ označuje jednu alebo všetky izoformy endotelínu. Endotelín je účinným vazokonstriktorom a má silný účinok na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobená viazaním endotelínu na jeho receptor (Náture, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231,440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje pretrvávanie vazokonstrikcie v periferálnych, renálnych a cerebrálnych krvných cievach, ktoré môže viesť k ochoreniam. Ako sa uvádza v literatúre, endotelín sa podieľa na celom rade ochorení. Tieto zahrňujú: hypertenziu, akútny infarkt myokardu, pulmonálnu hypertenziu, Raynaudov syndróm, cerebrálny vazospazmus, mŕtvicu, benígnu hypertrofiu prostaty, aterosklerózu, astmu a rakovinu prostaty (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Náture 344. 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Náture 365, 759 (1993), J. Mol. Celí. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Náture Medicíne 1, 944(1995)).
Doteraz boli v literatúre opísané najmenej dva podtypy endotelínových receptorov, receptor ETA a ETB, (Náture 348, 730 (1990), Náture 348, 732 (1990)). V súlade s uvedeným, látky, ktoré inhĺbujú väzbu endotelínu ku jednému alebo obom receptorom by mohli antagonizovať fyziologické účinky endotelínu a byť preto cennými liečivami.
-2Patentová prihláška DE 19726146.9 opisuje prípravu derivátov β-amino- a βazidokarboxylových kyselín a ich použitie ako antagonistov endotelínového receptora. Uskutočnili sa ďalšie výskumy, ktoré ukázali, že príbuzné aromatické karboxamidy a sulfónamidové deriváty majú výhodné vlastnosti vo vzťahu k afinite receptora a profilu väzby receptora. Predložený vynález sa týka ich prípravy a použitia.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov β-amido- a β-sulfónamidokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I
R4 \ N /
R5
(I).
v ktorom
R1 znamená tetrazolyl alebo skupinu o
II c—R kde R má nasledujúce významy:
a) zvyšok OR6, v ktorom R6 znamená:
vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy alebo fyziologicky prijateľný organický amóniový ión, ako je terciárne (2/-04alkylamónium alebo amóniový ión;
C3-C8-cykloalkylovú skupinu, C^Cs-alkylovú skupinu, CH2-fenyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, CrC4-alkylová skupina, C1-C4halogénalkylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, merkaptoskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2;
C3-Cs-alkenylovú skupinu alebo C3-C8-alkinylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu samotné niesť jeden až päť atómov halogénu;
R6 môže ďalej znamenať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je: nitroskupina, kyanoskupina, CrC4-alkylová skupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, merkaptoskupina, CrC4-alkyltioskupina, aminoskupina, NH(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2;
b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný pomocou atómu dusíka, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, a ktoré môžu niesť jeden alebo dva atómy halogénu, alebo jednu alebo dve Ci-C4-alkylové skupiny alebo jednu alebo dve C1-C4-alkoxylové skupiny,
c) skupinu
-o— (CH2)p — s--R7 v ktorej k môže predstavovať hodnoty 0, 1 alebo 2, p môže predstavovať hodnoty 1, 2, 3 a 4 a R7 znamená
Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu, C3-C8-alkinylovú skupinu alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi, z nasledujúcich zvyškov, ako je:
-4halogén, nitroskupina, kyanoskupina, CrC^alkylová skupina, hydroxylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, Ci-C4-alkyltioskupina, aminoskupina,
NH(CrC4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, merkaptoskupina;
d) zvyšok o
II — N--s--RB H II o
v ktorom R8 znamená:
Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu, C3-C8-alkinylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu niesť CiC4-alkoxylovú skupinu, CrC4-alkyltioskupinu a/alebo fenylový zvyšok, ako je uvedené pod c);
Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, alebo fenylový zvyšok, nesubstituovaný alebo substituovaný, predovšetkým ako je uvedené pod c).
Ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
W a Z, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne znamenajú:
dusík alebo metín; pod podmienkou, že Q = dusík ak W a Z = metín;
X znamená dusík alebo CR9;
Y znamená dusík alebo CR10;
Q znamená dusík alebo CR11; pod podmienkou, že X = CR9 a Y = CR10 ak
Q = dusík;
R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, CrC4-alkylová
-5skupina, C2-C4-alkenylová skupina, C2-C4-alkinylová skupina, C1-C4halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, fenoxyskupina, C1-C4halogénalkoxylová skupina, Ci-C4-alkyltioskupina, aminoskupina, NH(CiC4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, napríklad jedným až tromi substituentmi, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, CrC4halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, C1-C4halogénalkoxylová skupina alebo Ci-C4-alkyltioskupina;
fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v o/to-polohe pomocou priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka alebo atómu síry alebo pomocou SO2, NH alebo N-alkylovej skupiny;
Cs-Ce-cykloalkylovú skupinu; pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, C^^-alkylová skupina, C2-C4-alkenylová skupina, C2-C4-alkinylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, C1-C4alkyltioskupina, Ci-C4-halogénalkoxylová skupina,
R4 znamená
a) zvyšok
R12 kde
R12 predstavuje fenyl alebo naftyl alebo päť- alebo šesť-členný heteroarómatický systém, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, pričom uvedené zvyšky môžu niesť jeden alebo viac substituentov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, C1-C4-hydroxyalkylová
-6skupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, CrC^alkoxylová skupina, C-i-C4-alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, C1-C4halogénalkoxylová skupina, CrC^alkyltioskupina, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, H2NSO2, (Ci-C4-alkyl)NHSO2, (Cr C4-alkyl)2NSO2 alebo fenoxyskupina alebo fenylová skupina, 2 ktorých každá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, napríklad jedným až tromi substituentmi, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, C1C4-halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, Ci-C4halogénalkoxylová skupina a/alebo Ci-C4-alkyltioskupina;
b) zvyšok o
II — S— R13
II o kde
R13 znamená Ci-C4-alkylovú skupinu, Ci-C4-halogénalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylový zvyšok môže samotný niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je: Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4halogénalkylová skupina, CrC^alkoxylová skupina, CrC4halogénalkoxylová skupina a/alebo CrC^alkyltio-skupina;
R5 znamená vodík, CrC4-alkylovú skupinu;
R9 a R10 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
vodík, halogén, CrC4-alkoxylovú skupinu, CrC^-halogénalkoxylovú skupinu, C3-C6-alkenyloxylovú skupinu, C3-C6-alkinyloxylovú skupinu, Cr C4-alkyltio-skupinu, C1-C4-alkylkarbonylovú skupinu, CrC4alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2;
-7 Ci-C4-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, C2-C4-alkinylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované substituentom, ako je halogén, hydroxylové skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina;
alebo CR9 alebo CR10 sú viazané ku CR11, ako je uvedené pre R11, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
R11 znamená vodík, halogén, C^^-alkoxylovú skupinu, C1-C4halogénalkoxylovú skupinu, C3-C6-alkenyloxylovú skupinu, C3-C6alkinyloxylovú skupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, Ci-C4-alkylkarbonylovú skupinu, C1-C4-alkoxykarbonylovú skupinu, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4alkyl)2, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu;
Ci-C4-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, C2-C4-alkinylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ako je halogén, hydroxylové skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, C1C4-alkoxylová skupina;
alebo CR11 tvorí spolu s CR9 alebo CR10 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvomi Cr C4-alkylovými skupinami, a v ktorom v každom prípade môže byť jedna alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom, sírou, skupinou NH alebo skupinou -N(Ci-C4-alkyl).
Tu a v nasledujúcom texte sa používajú nasledovné definície:
alkalickým kovom je napríklad lítium, sodík, draslík;
kovom alkalickej zeminy je napríklad vápnik, horčík, bárium;
anorganickými amóniovými iónmi sú protónované amíny, ako je etanolamín, dietanolamín, etyléndiamín, dietylamín alebo piperazín;
-8C3-C8-cykloalkylovou skupinou je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl;
CrC4-halogénalkylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdifluórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl, 1-fluóretyl, 2—fluóretyl, 2,2—difluóretyl, 2,2,2—trifluóretyl, 2-chlór-2,2difluóretyl, 2,2—dichlór—2—fluóretyl, 2,2,2—trichlóretyl alebo pentafluóretyl;
Ci-C4-halogénalkoxylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2,2difluóretoxy, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, 2-chlór-1,1,2-trifluóretoxy, 2-fluóretoxy alebo pentafluóretoxy;
C1-C4-alkylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, 1—butyl alebo 2butyl;
C2-C4-alkenylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad etenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1butenyl alebo 2-butenyl;
C2-C4-alkinylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad etinyl, 1—propin—1—yl, 1—propin—3—yl, 1—butin—4—yl alebo 2—butin-4—yl;
Ci-C4-alkoxylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy alebo 1,1-dimetyletoxy;
C3-C6-alkenyloxylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad alyloxy, 2-buten-1-yloxy alebo 3-buten-2-yloxy;
C3-C6-alkinyloxylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad 2-propin-1-yloxy, 2-butin-1-yloxy alebo 3-butin-2-yloxy;
Ci-C4-alkyltioskupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1-metyl p ropy Itio, 2-metylpropyltio alebo 1,1—dimetyletyltio;
-9Ci-Cs-alkylkarbonylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad acetyl, etylkarbonyl alebo 2-propylkarbonyl;
CrCe-alkylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad CiC4-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl;
C3-C8-alkenylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad 1propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-buten-4-yl, 2buten-3-yl, 1-penten-5-yl, 1-hexen-6-yl, 3-hexen-6-yl, 2-hepten-7-yl alebo 1-okten8-yl;
C3-Ce-alkinylová skupina môže byť lineárna alebo rozvetvená, ako je napríklad 1propin-1-yl, 1 -propin-3-yl, 1-butin-4-yl, 2-butin-4-yl, 1-pentin-5-yl, 3-hexin-6-yl, 3heptin-7-yl, 2-oktin-8-yl;
halogénom je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód.
Predložený vynález sa ďalej týka takých zlúčenín, z ktorých sa zlúčeniny vzorca I môžu uvoľňovať (takzvané prekurzory).
Výhodnými prekurzormi sú také prekurzory, v ktorých sa uvoľňovanie uskutočňuje pri takých podmienkach, ktoré prevažujú v určitých telesných kompartmentoch, napríklad v žalúdku, v čreve, v krvnom obehu alebo v pečeni.
Zlúčeniny vzorca I a tiež medziprodukty na ich prípravu, ako sú napríklad zlúčeniny vzorca II a III, môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Zlúčeniny tohto typu sa môžu vyskytovať ako čisté enantioméry alebo čisté diastereoizoméry alebo ako ich zmes. Výhodné je použitie enantiomérne čistej zlúčeniny ako účinnej zložky.
Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylových kyselín na prípravu liečiv, predovšetkým na prípravu inhibítorov ETA a/alebo ETB receptorov. Nové zlúčeniny sú vhodné ako antagonisty, ako bolo definované v úvode.
-10Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vzorca I sa môžu pripraviť s použitím spôsobov, ktoré sú opísané v nemeckom patentovom dokumente DE
19726146.9.
Možnou alternatívou k tejto príprave je príprava cez medziprodukty všeobecného vzorca III; tieto deriváty sa môžu zosyntetizovať buď redukciou azidov vzorca II (pozri nemecký patentový dokument DE 19726146.9) s použitím všeobecne známych postupov alebo otvorením oxazolínových derivátov všeobecného vzorca IV, ktoré sú opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 95/07266.
Oxazolínové deriváty vzorca IV sa môžu otvoriť reakciou s vodnými roztokmi silných kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina triflulóroctová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina trifluórmetánsulfónová, v prítomnosti vhodného solubilizátora. Na tento účel sa môžu použiť všetky s vodou miešateľné rozpúšťadlá, pokiaľ sú inertné voči použitým reakčným činidlám.
Príkladmi takýchto solubilizátorov sú alkoholy, ako je metanol, etanol, npropanol, izopropanol; étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán; nitrily, ako je acetonitril alebo propionitril; amidy, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid; sulfoxidy a sulfóny, ako je dimetylsulfoxid; karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová alebo kyselina propiónová.
Reakcia sa v tomto prípade výhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, v ktorých R4R5N znamená aromatický alebo heteroaromatický karboxamidový zvyšok, sa môžu pripraviť
-11 napríklad acyláciou zlúčeniny vzorca III na dusíku alebo, alternatívne, acyláciou obidvoch aminoskupín a hydroxylovej skupiny v zlúčenine vzorca III a potom elimináciou esterovej acylovej skupiny s použitím všeobecne známych postupov. Na tento účel sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať s acylačným činidlom v molárnom pomere 1:1 až 1 :6, v prítomnosti vhodného riedidla. Na tento účel sa môžu použiť všetky rozpúšťadlá, ktoré sú inertné voči reakčným činidlám.
Rz
R2
H
--C---OH
I R3 R1 (III)'
H --c---oh
R3 R1
Príkladmi takýchto rozpúšťadiel alebo riedidiel sú alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, z ktorých každý môže byť prípadne chlórovaný, ako je napríklad hexán, cyklohexán, petroléter, nafta, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, etylchlorid a trichlóretylén, étery, ako je napríklad diizopropyléter, dibutyléter, metyl-ŕerc-butyléter, dioxán a tetrahydrofurán, nitrily, ako je napríklad acetonitril a propionitril, amidy ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, a sulfoxidy a sulfóny, ako je napríklad dimetylsulfoxid a sulfolán.
Reakcia sa v tomto prípade výhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
Prítomnosť reakčných katalyzátorov môže byť výhodná. Vhodným katalyzátorom je v tomto prípade napríklad dimetylaminopyridín.
Výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca V sa konvertujú na deriváty βamido-karboxylových kyselín podľa predloženého vynálezu, reakciou zlúčenín všeobecného vzorca V s heterocyklickými zlúčeninami vzorca VI.
R2 {y) + w-x
R14 ----Q z = y
-> R4---N
H
--C----O---(Z Q
I 2 =Y
Ŕ3 R1
O;
Substituent R14 vo vzorci VI znamená halogén alebo R15-SO2-, kde R15 môže znamenať Ci-C4-alkylovú skupinu, CrC4-halogénalkylovú skupinu alebo fenyl, a definície pre W, X, Z a Q sú rovnaké ako sú uvedené v úvode. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle s pridaním vhodne zásady, ako je napríklad zásada, ktorá deprotonuje medziprodukt vzorca V, pri teplote v rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny vzorca VI sú známe a niektoré z nich sa dajú zakúpiť alebo sa môžu pripraviť s použitím všeobecne známych postupov.
Ak R1 v zlúčenine všeobecného vzorca la znamená ester, esterová skupina sa môže odštiepiť s kyselinou alebo zásadou alebo pomocou hydrogenolýzy, za vzniku voľných karboxylových kyselín s R1 = COOH. Zlúčeniny typu la, kde R1 = COOH sa však môžu tiaž získať priamo prostredníctvom deprotonácie medziproduktu vzorca V, v ktorom R1 = COOH, s tromi ekvivalentmi vhodnej zásady so zlúčeninami všeobecného vzorca VI. Reakcia sa znova uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle a pri teplote v rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla.
Použitou zásadou môže byť hydrid alkalického kovu alebo hydrid kovu alkalickej zeminy, ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organokovová zlúčenina, ako je butyllítium alebo amid alkalického kovu, ako je diizopropylamid litny alebo amid litny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, v ktorých R4R5N znamená sulfónamidový substituent, sa môžu získať z amínov všeobecného vzorca VII a pripravia sa ako je opísané v nemeckom patentovom dokumente DE 19726146.9. Na tento účel sa zlúčenina vzorca VII nechá reagovať s použitím všeobecne známych postupov so sulfonylhalogenidmi a ak R1 znamená ester,
- 13esterová skupina sa odštiepi s kyselinou alebo so zásadou alebo pomocou hydrogenolýzy.
R2
R2
É3
w-x
Z = Y „ ii
-> R13--S — N
II H o
R3 „ «-Χ
C —O—Q I Z = Y
Ri (VII) (ib;
Zlúčeniny vzorca I sa môžu tiež pripraviť tak, že sa vychádza z vhodných karboxylových kyselín, t.j. zlúčenín vzorca I, v ktorom R1 znamená COOH, a tieto sa najskôr konvertujú zvyčajným spôsobom na aktivovanú formu, ako je halogenid, anhydrid alebo imidazolid kyseliny a tento sa potom nechá reagovať s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR6 alebo so sulfónamidom H2NSO2R8. Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo zvyčajných rozpúšťadlách a často vyžaduje pridanie zásady, pričom v tomto prípade vhodnými sú vyššie uvedené zásady. Tieto dva kroky sa môžu tiež zjednodušiť, napríklad tak, že sa karboxylová kyseliny nechá pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu alebo na sulfónamid, v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je karbodiimid.
Okrem toho sa zlúčeniny vzorca I môžu tiež pripraviť tak, že sa vychádza zo solí vhodných karboxylových kyselín, t.j. zo zlúčenín vzorca I, v ktorom R1 znamená skupinu COOM, kde M môže predstavovať katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalickej zeminy. Tieto soli sa môžu nechať reagovať s mnohými zlúčeninami vzorca R“D, pričom D znamená konvenčnú nukleofúgnu odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm, jód alebo aryl- alebo alkylsulfonyl, prípadne substituovaný substituentom, ako je halogén, alkyl alebo halogénalkyl, ako je napríklad toluénsulfonyl a metylsulfonyl alebo iná ekvivalentná odstupujúca skupina. Zlúčeniny vzorca R“D ktoré obsahujú reaktívny substituent D sú známe alebo sa môžu ľahko pripraviť s použitím všeobecných odborných poznatkov. Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo zvyčajných rozpúšťadlách a výhodne sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, pričom výhodnou sú vyššie uvedené zásady.
-14Zlúčeniny vzorca I, v ktorých R1 znamená tetrazolyl, sa môžu pripraviť s použitím spôsobov opísaných v medzinárodnom patentovom dokumente WO
96/11914, zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (vzorca I, kde R1 = COOH).
V niektorých prípadoch je na prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu potrebné použiť všeobecne známe postupy s použitím chrániacich skupín. Ak napríklad R4R5N = 4-HO-fenyl-CONH-, hydroxylová skupina sa môže spočiatku chrániť ako benzyléter, ktorý sa potom odštiepi vo vhodnom stupni v reakčnom postupe.
Zlúčeniny vzorca I a V sa môžu získať v enantiomérne čistej forme uskutočnením klasického racemického rozštiepenia s vhodnými enantiomérne čistými zásadami, ako sú zásady uvedené v medzinárodnom patentovom dokumente WO 96/11914, s použitím racemických alebo diastereoizomérnych zlúčenín vzorca I a V.
Pokiaľ ide o biologický účinok, výhodné sú deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca I - a to ako čisté enantioméry alebo čisté diastereoizoméry alebo taktiež ich zmesi - v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:
R1 znamená tetrazolyl alebo skupinu o
II c—R kde R má nasledujúce významy:
a) zvyšok OR6, v ktorom R6 znamená:
vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy, fyziologicky prijateľný organický amóniový ión, ako je terciárne CrC^alkylamónium alebo amóniový ión;
C3-C8-cykloalkylovú skupinu, CrCe-alkylovú skupinu, CH2-fenyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, C-i-C4-alkylová skupina, C1-C4-halogénalkylová skupina,
-15hydroxylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, merkaptoskupina, C1-C4alkyltioskupina, NHÍCTC^alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2;
C3-C8-alkenylovú skupinu alebo C3-C8-alkinylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu samotné niesť jeden až päť atómov halogénu;
R6 môže ďalej znamenať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je: C1C4-alkylová skupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, hydroxylové skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, merkaptoskupina, Ci-C4-alkyltioskupina, ΝΗ(Ογ C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2;
b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný pomocou atómu dusíka, ako je pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, a ktoré môžu niesť jeden alebo dva atómy halogénu, alebo jednu alebo dve Ci^-alkylové skupiny alebo jednu alebo dve Ci-C4-alkoxylové skupiny,
c) skupinu
— O— (CHJp — s —R’ v ktorej k môže predstavovať hodnoty 0, 1 alebo 2, p môže predstavovať hodnoty 1,2, 3 a 4 a R7 znamená
Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu, C3-C8-alkinylovú skupinu alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi, z nasledujúcich zvyškov, ako je:
halogén, Ci-C4-alkylová skupina, hydroxylové skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, CrC4-alkyltioskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, merkaptoskupina;
d) zvyšok ο
II — N--s— R8 a II o v ktorom R8 znamená:
C-|-C4-alkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu, C3-C8-alkinylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu niesť Cr C4-alkoxylovú skupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu a/alebo fenylový zvyšok, ako je uvedené pod c);
Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, alebo fenylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný, predovšetkým ako je uvedené pod c);
W a Z (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
dusík alebo metín; pod podmienkou, že Q = dusík ak W a Z = metín;
X znamená dusík alebo CR9;
Y znamená dusík alebo CR10;
Q znamená dusík alebo CR11; pod podmienkou, že X = CR9 a Y = CR10 ak
Q = dusík;
R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
fenyl alebo naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, CrC4-alkylová skupina, C1-C4halogénalkylová skupina, C1-C4-alkoxylová skupina, fenoxyskupina, Ci-C4halogénalkoxylová skupina, CrC4-alkyltioskupina, aminoskupina, NH(CiC4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, napríklad jedným až tromi substituentami, ako je halogén, kyanoskupina, CrC4-alkylová skupina, C-|-C4halogénalkylová skupina, C-|-C4-alkoxylová skupina, CrC4halogénalkoxylová skupina alebo Ci-C4-alkyltioskupina; alebo
-17fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v orfo-polohe pomocou priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka alebo atómu síry alebo pomocou SO2, NH alebo N-alkylovej skupiny;
R4 znamená
a) zvyšok o „A kde
R12 predstavuje fenyl, naftyl alebo päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, pričom uvedené zvyšky môžu niesť jeden alebo viac substituentov, ako je halogén, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, Cú-Cľr alkylová skupina, Ci-C4-hydroxyalkylová skupina, C1-C4halogénalkylová skupina, CrC^alkoxylová skupina, CrC4halogénalkoxylová skupina, Ci-C4-alkyltioskupina, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(CrC4-alkyl)2, H2NSO2, (Ci-C4-alkyl)NHSO2, (Cr C4-alkyl)2NSO2 alebo fenoxyskupina alebo fenylová skupina, z ktorých každá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, napríklad jedným až tromi substituentmi, ako je halogén, kyanoskupina, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, CrC4-alkoxylová skupina, CrC4halogénalkoxylová skupina a/alebo CrC^alkyltioskupina;
b) zvyšok o
II — s--R13
II o
-18kde
R13 znamená Ci-C4-alkylovú skupinu, Ci-C4-halogénalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylový zvyšok môže samotný niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je: Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina;
R5 znamená vodík, metylovú skupinu;
R9 a R10 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
vodík, halogén, Ci-C4-alkoxylovú skupinu, CrC4-halogénalkoxylovú skupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, skupinu NH(Ci-C4-alkyl), skupinu N(Ci-C4alkyl)2;
Ci-C4-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované substituentom, ako je halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, kyanoskupina;
alebo CR9 alebo CR10 sú viazané ku CR11, ako je uvedené pre R11, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
R11 znamená vodík, halogén, Cí-C^alkoxylovú skupinu, Ci-C4halogénalkoxylovú skupinu, CrC4-alkyltioskupinu, skupinu NH(CrC4-alkyl), skupinu N(Ci-C4-alkyl)2, kyanoskupinu;
Ci-C4-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ako je halogén, kyanoskupina, C1-C4-alkoxylová skupina;
alebo CR11 tvorí spolu s CR9 alebo CR10 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvomi Cr C4-alkylovými skupinami, a v ktorom v každom prípade môže byť jedna
-19alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom, sírou, skupinou NH alebo skupinou -N(Ci-C4-alkyl).
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I - a to ako čistými enantiomérmi tak i čistými diastereoizomérmi a ich zmesami - sú také zlúčeniny, v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:
R1 znamená tetrazolyl alebo skupinu
O
II c—R kde R má nasledujúce významy:
a) zvyšok OR6, v ktorom R6 znamená:
vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy alebo amóniový ión;
C3-Cs-cykloalkylovú skupinu, CH2-fenyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, C1-C4alkylová skupina, C/^-halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina;
R6 môže ďalej znamenať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je: C1C4-alkylová skupina, Ci-C4-halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina;
b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný pomocou atómu dusíka, ako je imidazolyl a triazolyl, ktoré môžu niesť jeden alebo dva atómy halogénu, alebo jednu alebo dve C1-C4-alkylové skupiny alebo jednu alebo dve Ci-C4-alkoxylové skupiny,
c) skupinu
-o-(CH2)p — s — R1
-20v ktorej k môže predstavovať hodnoty 0, 1 alebo 2, p môže predstavovať hodnoty 1,2, 3 a 4 a R7 znamená
Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi, z nasledujúcich zvyškov, ako je:
halogén, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina;
d) zvyšok o
|[ — N--S-- RB
II o
v ktorom R8 znamená:
Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu niesť Ci-C4-alkoxylovú skupinu a/alebo fenylový zvyšok, ako je uvedené pod c);
CrC^halogénalkylovú skupinu alebo fenylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný, predovšetkým ako je uvedené pod c);
W a Z (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
dusík alebo metín; pod podmienkou, že Q = dusík ak W a Z = metín;
X znamená dusík alebo CR9;
Y znamená dusík alebo CR10;
Q znamená dusík alebo CR11; pod podmienkou, že X = CR9 a Y = CR10 ak
Q = dusík;
-21 R2
R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
fenylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je: halogén, Ci-C4-alkylová skupina, C1-C4halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, fenoxyskupina, CrC4alkyltioskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, napríklad jedným až tromi substituentami, ako je halogén, Ci-C4-alkylová skupina, (^-64halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina alebo Ci-C4-alkyltioskupina; alebo fenylové skupiny, ktoré sú navzájom spojené v orto-polohách pomocou priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka alebo atómu síry alebo pomocou SO2-, NH- alebo N-alkylovej skupiny;
znamená
a) zvyšok
Θ kde
R12 predstavuje fenyl alebo päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka, pričom uvedené zvyšky môžu niesť jeden alebo viac substituentov, ako je halogén, hydroxylová skupina, C1-C4alkylová skupina, C1-C4-halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina, Ci-C4-halogénalkoxylová skupina, fenoxyskupina, C1-C4alkyltioskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, (C1-C4alkyl)NHSO2, (C1-C4-alkyl)2NSO2 alebo fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi,
-22napríklad jedným až tromi substituentmi, ako je halogén, C1-C4alkylová skupina, CrC4-halogénalkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina a/alebo C-i-C4-halogénalkoxylová skupina;
b) zvyšok o
II — s--R13
II o
kde
R13 znamená Ci-C4-alkylovú skupinu, C1-C4-halogénalkylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylový zvyšok môže samotný niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je: Ci-C4-alkylová skupina, CrC4halogénalkylová skupina, C1-C4-alkoxylová skupina;
R5 znamená vodík, metylovú skupinu;
R9 a R10 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú:
vodík, CrC^alkoxylovú skupinu, CrC4-alkyltioskupinu, skupinu N(CrC4alkyl)2;
C!-C4-alkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované halogénom;
alebo CR9 alebo CR10 sú viazané ku CR11, ako je uvedené pre R11, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
R11 znamená vodík, Ci-C4-alkoxylovú skupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, kyanoskupinu;
C1-C4-alkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentmi, ako je halogén;
-23alebo CR11 tvorí spolu s CR9 alebo CR10 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť substituovaný jednou alebo dvomi Cr
C4-alkylovými skupinami, a v ktorom v každom prípade môže byť jedna alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom, sírou, skupinou NH alebo skupinou —N(Ci-C4-alkyl).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú novú možnosť liečenia hypertenzie, pulmonálnej hypertenzie, infarktu myokardu, chronického zlyhania srdca, angíny pectoris, akútneho/chronickéhozlyhania obličiek, renálnej insuficiencie, cerebrálneho vazospazmu, cerebrálnej ischémie, subarachnoidnej hemorágie, migrény, astmy, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotelínom vyvolaného zlyhania orgánov, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastike, benígnej hyperplázie prostaty, ischemického a intoxikáciou vyvolaného zlyhania obličiek alebo hypertenzie, cyklosporínom vyvolaného zlyhania obličiek, erektilnej dysfunkcie, metastáz a rastu mezenchymálnych nádorov, rakoviny, rakoviny prostaty, zlyhania obličiek vyvolaného kontrastnými ičnidlami, pankreatitídy, gastrointestinálnych vredov.
Predložený vynález sa ďalej týka kombinácií produktov obsahujúcich antagonisty endotelínových receptorov vzorca I a inhibítorov renínangiotenzínového systému. Inhibítormi renín-angiotenzínového systému sú renínové inhibítory, antagonisty angiotenzínu II a inhibítory angiotenzínkonvertujúceho enzýmu (ACE).
Tieto kombinácie produktov sú predovšetkým vhodné na liečenie a prevenciu hypertenzie a jej následkov a na liečenie zlyhania srdca.
Dobré účinky zlúčenín sa dajú preukázať v nasledujúcich testoch.
Štúdie väzby receptorov
V štúdiách väzby receptorov sa použili klonované ľudské ETa or ETb receptor exprimujúce CHO bunky.
Príprava membrán
-24ETa alebo ΕΤΒ receptor exprimujúce CHO bunky sa nechali rásť v DMEM NUT MIX F12 médiu (Gibco, No. 21331-020) s 10 % fetálneho teľacieho séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM glutamínu (Gibco No. 25030-024), 100U/ml penicilínu a 100mg/ml streptomycínu (Sigma No. P-0781). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali sa pri teplote 37 °C počas 5 minút s 0,05 % PBS obsahujúcom trypsín. Zmes sa potom neutralizovala s médiom a bunky sa zachytili centrifúgovaním pri 300 x g.
Na prípravu membrán sa bunky adjustovali na koncentráciu 108 buniek/ml pufra (50 mM tris HCI pufer, pH ,.4) a potom sa dezintegrovali pomocou ultrazvuku (Branson Sonifier 250, 40 až 70 sekúnd/konštantný výstup 20).
Testy väzbovosti
Pre testy väzbovosti ETa a ETb receptorov sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM tris HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCfe, 40 pg/ml bacitracínu a 0,2 % BSA) v koncentrácii 50 pg proteínu na testovanú vsádzku a inkubovali sa pri teplote 25 C s 25 pM [125I]-ET1 (test ETa receptora) alebo 25 pM [125IJ-ET3 (test ETB receptora) v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej látky. Nešpecifická väzbovosť sa stanovila s 10'7 M ETi. Po 30 minútach sa voľné a viazané rádioligandy oddelili pomocou filtrácie cez GF/B filtre so sklenenými vláknami (Whatman, Anglicko) na Skatron vzorkovači buniek (Skatron, Lier, Nórsko) a filtre sa premyli s ľadovo chladným tris HCI pufrom, pH 7,4 obsahujúcim 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa stanovila kvantitatívne s použitím Packard 2200 CA kvapalného scintilačného čítača.
Testovanie ET antagonistov in vivo:
Samce SD potkanov s telesnou hmotnosťou 250 až 300 g sa anestetizovali s amobarbitalom, umelo sa ventilovali, vagotomizovali a usmrtili. Krčná artéria a jugulárna žila sa katetrizovali.
Pri kontrolných zvieratách intravenózne podávanie 1 mg/kg ET1 viedlo k zreteľnému zvýšeniu krvného tlaku, ktorý pretrvával počas relatívne dlhého obdobia.
-25Testované zlúčeniny sa intravenózne (1 mg/kg) injekčné podali testovaným zvieratám 30 minút pred podaním ET1. Na stanovenie ET-antagonistických vlastností sa zmeny krvného tlaku testovaných zvierat porovnali s hodnotami krvného tlaku kontrolných zvierat.
Orálne testovanie antagonistov receptorov ET:
Samce normotenzívnych potkanov s telesnou hmotnosťou 250 až 350 g (Sprague Dawley, Janvier) sa orálne predošetrili s testovanými látkami. O 80 minút neskôr sa zvieratá anestetizovali s uretánom a krčná artéria sa katetrizovala (na meranie krvného tlaku) rovnako ako jugulárna žila (podávanie big endotelínu/endotelínu 1).
Po fáze stabilizácie sa big endotelín (20 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) alebo ET1 (0,3 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) podával intravenózne. Krvný tlak a tepová frekvencia sa zaznamenávali kontinuálne počas 30 minút. Zreteľné a dlhotrvajúce zmeny krvného tlaku sa vypočítali ako oblasť pod krivkou (AUC). Na stanovenie antagonistického účinku testovaných látok sa AUC zvierat ošetrených s testovanými látkami porovnalo s AUC kontrolných zvierat.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) zvyčajným spôsobom. Podávanie sa môže tiež uskutočňovať cez nosohltan s použitím pár alebo sprejov.
Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Zvyčajne denná dávka účinnej zlúčeniny predstavuje približne od 0,5 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti v prípade orálneho podávania a približne od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti v prípade parenterálneho podávania.
Nové zlúčeniny sa môžu podávať v konvenčných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad ako nepotähované alebo (filmom)poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa pripravia zvyčajným spôsobom. Na tento účel sa účinné zložky môžu upraviť s použitím bežných farmaceutických pomocných látok, ako sú spojivá tabliet, plnidlá, konzervačné látky, dezintegrátory tabliet, činidlá regulujúce tok,
-26plastifikátory, zmáčacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag,
Stuttgart, 1991). Takto získané formy podávania zvyčajne obsahujú účinnú zlúčeninu v množstve od 0,1 do 90 % hmotnostných.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester kyseliny 3-amino-2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej
Hydrogenačný katalyzátor 0,2 g 10 % paládium/uhlík, sa pridal k roztoku metylesteru kyseliny 3-azido-2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej (5,71 g, 19,2 mmol) v metanole (100 ml). Zmes sa miešala pod atmosférou vodíka pri laboratórnej teplote počas 48 hodín; katalyzátor sa potom odfiltroval a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa vytrepal v 5 %-nej vodnej kyseline citrónovej a výsledný roztok sa extrahoval s éterom. Vodná fáza sa potom zalkalizovala so zriedeným roztokom hydroxidu sodného a znova sa extrahovala s éterom. Extrakty získané z alkalickej fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Získalo sa 4,03 g (14,9 mmol, výťažok 77 %), čistého amínu.
1H-NMR (200 MHz): 7,5 (m, 2 H), 7,2 - 7,4 (m, 8 H), 5,0 (s, 1 H), 4,2 (s br, 1 H), 3,4 (s, 3 H), 2,0-2,4 (s br, 2 H).
Príklad 2
2-(4-Metoxybenzoylamino)-1-metoxykarbonyl-2,2-difenyletyl-4-metoxybenzoát
Pyridin (1,17 g, 14,7 mmol), na špičku špachtle dimetylaminopyridínu a parametoxybenzoylchlorid (2,52 g, 14,7 mmol) sa postupne pridali k roztoku metylesteru kyseliny 3-amino-2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej (2,00 g, 7,37 mmol) v dichlór-metáne (10 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a potom sa spracovala, zmiešala sa s vodou a extrahovala sa s éterom. Spojené organické fázy sa premyli s vodnou kyselinou citrónovou a nasýtenou soľankou a potom sa vysušili nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu,
-27pričom sa získal surový bisacylačný produkt, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia (1,37 g, výťažok 28 % a čistota 82 %, podľa HPLC).
Príklad 3
Metylester kyseliny 2-hydroxy-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónovej
2-(4-Metoxybenzoylamino)-1-metylkarbonyl-2,2-difenyletyl 4-metoxybenzoát (1,37 g, 2,08 mmol s čistotou 82 %) sa rozpustil v metanole (210 ml) a pridal sa uhličitan draselný (863 mg, 6,25 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa vytrepal do vody a extrahoval sa s éterom; počas tejto doby sa vyzrážala bezfarebná pevná látka a táto sa izolovala filtráciou a identifikovala sa ako zlúčenina uvedená v názve. Vodná fáza sa potom znova extrahovala s etylacetátom. Organické fázy sa spojili a vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa prečistil kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetán/éter/n-hexán, čím sa získala bezfarebná pevná látka (503 mg, výťažok 60 %).
Príklad 4
Benzylester kyseliny 2-hydroxy-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónovej
2,11 ml 1 molárneho roztoku hydroxidu sodného sa pridalo k roztoku metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónovej (503 mg, 1,24 mmol) v zmesi voda/tetrahydrofurán v pomere 1 : 2 (50 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 60 hodín. Po tomto sa východiskový materiál v podstate konvertoval; na dokončenie reakcie sa znova pridal 1 molárny roztok hydroxidu sodného (2,11 ml) a vmiešaní sa pokračovalo počas jednej hodiny. Zmes sa zriedila vodou, extrahovala sa s éterom, okyslila sa s kyselinou citrónovou a znova sa extrahovala s éterom. Extrakty získané z kyslej fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok (406 mg) sa vytrepal do dimetylformamidu (20 ml) a postupne sa pridali uhličitan draselný (179 mg, 1,30 mmol) a benzylbromid (195 mg, 1,14 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 hodín a potom sa pridala 5 %-ná vodná kyselina citrónová. Po zriedení vodou sa uskutočnila extrakcia s dichlórmetánom a potom s éterom (produkt je len málo rozpustný v étere).
-28Spojené organické extrakty sa dôkladne premyli s vodou a potom s nasýtenou soľankou a vysušili sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Stopy benzylbromidu a dimetylformamidu sa odstránili premytím zvyšku s malým množstvom zmesi éter/n-hexán v pomere 1:1. Získalo sa 487 mg (výťažok 79 %) čistého benzylesteru.
Príklad 5
Benzylester kyseliny 2-(4,6-dietyl[1,3,5]triazín-2-yloxy)-3-(4-metoxybenzoylamino)3,3-difenylpropiónovej
Uhličitan draselný (80 mg, 0,58 mmol) a 2-chlór-4,6-dietyl[1,3,5]triazín (74 mg, 0,43 mmol) sa postupne pridali k roztoku benzylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-(4metoxy-benzoylamino)-3,3-difenylpropiónovej (139 mg, 0,29 mmol) v dimetylformamide (15 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 60 °C počas 4 hodín. Reakcia sa zastavila pridaním 5 %-nej kyseliny citrónovej (10 ml). Po zriedení vodou sa zmes extrahovala s éterom a spojené organické fázy sa premyli s nasýtenou soľankou a vysušili sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo, zvyšok sa prečistil pomocou bleskovej chromatografie (elučné činidlo: etylacetát v cyklohexáne 30 - 50 %). Získalo sa 124 mg cieľovej zlúčeniny, s čistotou 90 % (podľa HPLC) (výťažok 63 %).
Príklad 6
Kyselina 2-(4,6-dietyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-3-(4-metoxybenzoylamÍno)-3,3-difenylpropiónová (I-4)
Hydrogenačný katalyzátor, 10 % paládium/uhlík (na špičku špachtle) sa pridal k roztoku benzylesteru kyseliny 2-(4,6-dietyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-3-(4metoxybenzoyl-amino)-3,3-difenylpropiónovej (124 mg, 0,18 mmol, s čistotou 90
%) v etylacetáte (15 ml) a zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Katalyzátor sa potom odfiltroval a rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi dichlórmetán/éter/nhexán, pričom sa získalo 99 mg (výťažok 73 %) čistej karboxylovej kyseliny.
-291 H-NMR (200 mHz): 7,8 (m, 3 H), 7,6 (dd, 2 H), 7,1 - 7,4 (m, 8 H), 6,9 (d, 2
H), 6,6 (s, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 2,7 (q, 4 H), 1,2 (t, 6 H).
ESI-MS: M+ = 526.
Analogicky sa zosyntetizovali nasledujúce zlúčeniny:
Kyselina 2-(4,6-dietyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-3-(3,5-dimetoxybenzoylamino)-3,3difenyl-propiónová (I-327)
H-NMR (200 mHz): 7,9 (s, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,2 - 7,5 (m, 8 H), 6,9 (d, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 6,6 (t, 1 H), 3,8 (s, 6 H), 2,7 (q, 4 H), 1,2 (t, 6 H).
ESI-MS: M+ = 556.
Kyselina 3-(3,5-dimetoxybenzoylamino)-2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónová (I-248)
1H-NMR (200 mHz): 8,1 (s br, 1 H), 7,7 (m, 2 H), 7,2 - 7,5 (m, 8 H), 7,0 (d, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,6 (t, 1 H), 3,8 (s, 6 H), 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+ = 527.
Kyselina 3-benzoylkamino-2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónová (I66)
H-NMR (200 mHz): 8,2 (s br, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 7,6 (m, 2 H), 7,1 -7,5 (m, 11 H), 6,70 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+ = 467.
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-metylbenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová (1-199)
H-NMR (200 mHz): 8,0 (s br, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,6 (m, 2 H), 7,1 - 7,5 (m,
H), 6,70 (s, 2 H), 2,4 (s, 3 H), 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+ = 481.
-30Príklad 7
Benzylester kyseliny 2-metyl-4,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylovej
Éterát fluoridu boritého (8,04 g, 56,7 mmol) sa opatrne pridal k roztoku benzylesteru kyseliny 3,3-difenyloxirán-2-karboxylovej (10,0 g, 28,3 mmol) v acetonitrile (100 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa zahustila na rotačnej odparke. Zvyšok sa vytrepal do vody, nasýtil sa s chloridom sodným a extrahoval s etylacetátom. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu; zvyšok (13,5 g) sa použil ďalej bez čistenia.
Príklad 8
Benzylester kyseliny 3-amino-2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej
Benzylester kyseliny 2-metyl-4,4-difenyl-4,5-dihydrooxazol-5-karboxylovej (13,5 g, surový) sa miešal v zmesi metanolu (25 ml), vody (50 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) pri laboratórnej teplote počas 60 hodín. Roztok sa potom oddekantoval od nerozpusteného materiálu; zvyšok sa znova miešal vo vyššie uvedenej zmesi počas troch hodín. Dekantácia sa opakovala; zostávajúci zvyšok sa odhodil. Dve kvapalné fázy sa spojili a hodnota pH sa adjustovala na 8 až 9 s roztokom hydroxidu sodného, pričom za začala kryštalizácia. Kryštály sa premyli s éterom a odfiltrovali sa odsatím; získalo sa 4,65 g požadovaného aminoalkoholu s čistotou 97 %.
1H-NMR (200 MHz): 7,4 (m, 2 H), 7,1 - 7,3 (m, 11 H), 7,0 (m, 2 H), 5,0 (s, 1 H), 4,9 (d, 1 H), 4,7 (d, 1 H), 1,9 - 2,5 (s br, 2 H).
Príklad 9
Benzylester kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenyl-3-(4trifluórmetylbenzoylamino)propiónovej
Pyridín (94 mg, 1,00 mmol), na špičku špachtle dimetylaminopyridínu a paratrifluórmetylbenzoylchlorid (215 mg, 1,00 mmol) sa postupne pridali k roztoku benzylesteru kyseliny 3-amino-2-hydroxy-3,3-difenylpropiónovej (365 mg,
-31 1,00 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 60 hodín a potom sa spracovala extrakciou so zriedenou kyselinou citrónovou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok (540 mg) sa vytrepal do chloroformu (50 ml) a po pridaní pyridínu (36 mg, 0,45 mmol) a niekoľkých kryštálov dimetylaminopyridínu, sa refluxoval počas 4 hodín. Po ochladení sa spracovanie uskutočnilo extrakciou so zriedenou kyselinou citrónovou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi éter/n-hexán, pričom sa získalo 235 mg (výťažok 45 %) čistého produktu.
1H-NMR (200 MHz): 7,7 (d, 2 H), 7,5 (d, 2 H), 7,2 - 7,4 (m, 13 H), 7,1 (d, 2 H), 5,5 (d br, 1 H), 5,0 (m, 2 H), 4,6 - 4,8 (s br, 1 H).
Príklad 10
Benzylester kyseliny 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenyl-3-(4-trifluórmetylbenzoylamino)propiónovej
Uhličitan draselný (100 mg, 0,72 mmol) a 2-metylsuifonyl-4,6dimetylpyrimidín (96 mg, 0,51 mmol) sa postupne pridali k roztoku benzylesteru kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenyl-3-(4-trifluórmetylbenzoylamino)propiónovej (220 mg, 0,42 mmol) v dimetylform-amide (15 ml). Zmes sa zahriala na teplotu 80 °C a pri tejto teplote sa miešala počas jednej hodiny. Reakcia sa zastavila pridaním zriedenej kyseliny citrónovej a vody (200 ml). Po extrakcii s éterom sa organická fáza vysušila nad síranom horečnatým a zahustila sa vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi éter/n-hexán; získalo sa 158 mg (výťažok 60 %) čistej zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 11
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenyl-3-(4trifluórmetylbenzoylamino)-propiónová
Hydrogenačný katalyzátor, 10 % paládium/uhlík (na špičku špachtle) sa pridal k roztoku benzylesteru kyseliny 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenyl-3(4-trifluórmetylbenzoylamino)propiónovej (150 mg, 0,24 mmol) v etylacetáte (50 ml) a zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote počas
-322 hodín. Katalyzátor sa potom odfiltroval a rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu.
Zvyšok sa kryštalizoval zo zmesi éter/n-hexán, pričom sa získalo 100 mg (výťažok
%) čistej karboxylovej kyseliny.
1H-NMR (200 mHz): 8,3 (s br, 1 H), 7,9 (d, 2 H), 7,7 (m, 4 H), 7,1 - 7,4 (m, 8 H), 6,7 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+ = 535.
Analogicky sa zosyntetizovali nasledujúce zlúčeniny:
Kyselina 3-(3,4-dimetoxybenzoylamino)-2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónová (I-48)
H-NMR (200 mHz): 8,2 (s br, 1 H), 7,7 (m, 2 H), 7,1 - 7,4 (m, 10 H), 6,8 (d, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 3,9 (s, 3 H), 3,8 (s, 3 H), 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+ = 527.
Kyselina 3-(3,4-difluórbenzoylamino)-2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónová (I-340)
H-NMR (200 mHz): 8,2 (s br, 1 H), 7,5 - 7,8 (m, 5 H), 7,1 - 7,4 (m, 8 H), 6,7 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+ = 503.
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-fluórbenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová (1-170)
H-NMR (200 mHz): 8,2 (s br, 1 H), 7,8 (dd, 2 H), 7,6 (m, 2 H), 7,0 - 7,5 (m, 10 H), 6,7 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+ = 485.
Príklad 12
Metylester kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metansulfonylamino-3,3difenylpropiónovej
-33Metánsulfonylchlorid (83 mg, 0,73 mmol), pyridín (82 mg, 1,04 mmol) a dimetylaminopyridín (na špičku špachtle) sa pridal k roztoku metylesteru kyseliny 3amino-2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónovej (213 mg, 0,52 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jedného týždňa. Pretože konverzia nebola úplná, pridalo sa ďalších 0,20 molárnych ekvivalentov metánsulfonylchlorid a zmes sa znova miešala pri laboratórnej teplote počas troch dní. Na spracovanie sa zmes zriedila s éterom a postupne sa premyla so zriedenou kyselinou citrónovou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýtenou soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Extrakt kyseliny citrónovej sa neutralizoval a extrahoval s éterom, získané organické fázy sa potom vysušili a odparili, ako je opísané vyššie. Zvyšok (206 mg) sa použil ďalej bez ďalšieho spracovania.
Príklad 13
Kyselina 2-(4,6-dímetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metansulfonylamino-3,3-difenylpropiónová (1-156)
0.,50 ml 1 molárneho roztoku hydroxidu sodného sa pridalo k roztoku metylesteru kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-metansulfonylamino-3,3difenylpropiónovej (181 mg, surový) v zmesi voda/tetrahydrofurán v pomere 1 :2 (30 ml) a zmes sa miešal pri laboratórnej teplote počas 5 dní. Na ukončenie reakcie sa pridalo ďalších 0,50 molárnych ekvivalentov 1 molárneho roztoku hydroxidu sodného a zmes sa znova miešala počas 24 hodín. PO zriedení s vodou a extrakciou s éterom sa vodná fáza okyslila s kyselinou citrónovou a znova sa extrahovala s éterom. Extrakty získané z kyslej fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Kryštalizácia zvyšku zo zmesi dichlórmetán/n-hexán poskytla požadovaný produkt čistý produkt uvedený v názve (71 mg, výťažok 33 % v dvoch stupňoch).
1H-NMR (200 mHz): 7,6 - 7,7 (m, 2 H), 7,3 - 7,5 (m, 8 H), 6,5 (s, 1 H), 6,3 (s br, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 3,9 (s, 6 H), 2,2 (s, 3 H).
ESI-MS: M+ = 473.
-34Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 sa môžu pripraviť analogicky alebo ako je opísané vo všeobecnej časti.
CC X >u <0 Xi ŕd s Λ (ΰ Eh
b0 z z z z z 2 SZ z z z z Z z z = a*
•Ή rH •H
>. b > >
OJ 0) x 0) x x 01 x u
Σ 0) £ 41 £ v x 0) £ 0 <D x 0 0 0 m £
O 2 O tú O ω ω x o Z sz x Z z x X O
B 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
u u u U u u U u u u U u O u u u U
o
x x 3 x x x Z z K
z u u Z z U 2 u CJ Cj z •r r» CJ CJ z z u
x
F-l rH rH rH
N b >1 >
v X Q] Λ X 0 x u 0 u
X 01 0) x) z JJ 4J w z 01 0) u z £ 0 z
O r z ω o ω x z o x z n z o O £ o
1 1 1 1 1 1 1 1 1 j 1 1 1 1 1 i 1
u cj u u u u tJ CJ u u u CJ CJ CJ ϋ U u
x
x x x
cj z z z z z z z z z z z z z u u z
*-·
/1
tu
*r x s E x
ps z 2 Z
s o O o o 0
x z n te x u cj x x x X u u z
Ma o X z z 1 1 z JE x x z z 1 k z
o u z o o o r-4 rH o z *> o O o rH rH o
o 1 o u u u b cj o o o CJ u b CJ
1 rH u 1 1 1 c C 1 o u 1 k » c c 1
1 rH rH rH 0) t) rH 1 | H rH rH tu 0) r-C
o rH >1 >> x x b rH rH b b b x JZ b
c •H >, c c c o. o· c b b e c. c P* P- c
u M rH 0) o> OJ 1 1 o rH -H 0) tu 0 ) 1 e
J= > 0 x x JZ b b x o 0 x x x b b x
IX p. N a Cu h 1 | o. N ta B. x a 1 1 b
1 1 ® 1 1 í γΊ •H 1 >0 ra 1 t k M -*H 1
OJ n ‘*1 u 01 v Q Q 0) ••H H 0) QJ o O a m
£ 1 x z z F 1 1 x x x z X X i 1 x
O b F- o o O •^r LA o E- H o O o •«y m o
1 t k 1 1 1 ·. | 1 1 k 1 1 ·* M 1
in (S ^y <CT m m <y rs Ό* V c? ΓΊ ΓΊ «y
Ι-»
cŕ —í rH b r-H
b b >1 b
»t c c C c
rM u 0 W 0)
X rH rH H *-4 rH rH n x r-H rH x x x rH rH rH
>í >1 >1 > rH b ŕs cu b b EU Pra P< b b
c P c c c C c C 1 C C 1 1 P C c
01 <11 <u OJ QJ 01 «1 01 Ph 01 0 b (ú pH 0 Φ u
.c j= x x x x x x I x x 1 1 1 X x x
D. b dl Cu b D. Oj Λ <7 cu P. <T cr P. Ρ» Ch
r*
IX
X X X X x X E X x x x x x x x x x
o o o o o O O o o o o o o o o o o
o o o o o O O o o o o o o o o o o
u Q u L> Ό o υ u u o (J u u CJ CJ CJ u
o G • ΓΜ n xr kO «0 r-
& — CH ΓΊ m Ό r* CO O
tSJ z z z z z g z z z Z ta Z z z ta z z z ta ta ta ta z z u z z
ľR F^ •^-1 r-4
> >M >.
Λ £. 0) A) A) X» w n 0) X X £ XX Φ
aj AJ ai 0) 4J X 0 X b3 0) Q) OJ AJ X Ď. z OJ JJ U XJ M X u
x ω x x D3 o o x o “J x X x 2 o U o x ω ω u O o x
1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 z 1 1 | 1 1 1 1 k 1 1 1
a U u u U ω U u u U u u u u o u u CJ u o CJ u U o u
o w u 1 u l v
Fi |Sd AJ F Z
z x X x O CJ
z z 1 U Z 9 u 1 z z E x x 1 BC 1 x z
ta z u u z z u ta 1 u CJ 1 CJ CJ u z U CJ CJ z CJ o CJ CJ u
z z
u -0-C
o
F^ Ή u CJ Ή
Om b* >M
υ £ u £ v n) u u AJ o u £
F. xJ 0) x JJ x aj v 01 x x 01 w w x ai X £ AJ x XJ
O u X o CD o X x X o o x x x o x O • O X o u
1 1 1 1 1 1 l 1 1 l 1 1 I 1 | 1 | 1 1 1 1
u u u u u o z U u Q CJ u CJ u u CJ υ Cj z u u CJ u
Z x x z z
u z z z u z 2 ta z z z z CJ z CJ z z z z z z z z z
Z
bH
K x X z
* z x z z n x z m z M
e£ z z o o Z z o z z Z
A) 0) 0) o o a> u u u 0) v o o AJ u u o A) A) o o ® o
X· x x u CJ X X 1 1 x s u u X s 1 CJ X X u CJ x
E x Z z 1 1 2 2 <4 z 2 1 1 z 2 FR 1 z z 1 1 z
Z z o o o r-4 o o >1 o o r-< r-l o o >1 rR O o ŕ-R f4 o o
o o o o u Sn >. u u fR o o >, CJ u fH >. u u >. >, u CJ
u u 1 I 1 C c 1 1 o O 1 l c c 1 1 D 1 I c c 1 1
1 1 w A) fU Pi N P-4 r4 □ D r“í ti o rR r-1 OJ OJ r* F-<
H r4 >1 > x X >1 •e m >, >1 £ x > « u >1 x x >M
>, > c c c PM CU c C 4 •*4 c G CM cu c c -4 M C c Qi Q< c C
rU Φ 0) tu 1 1 w fl) X x v v | 1 Q) t) £ >1 a> 4) 1 1 e b
□ O X JZ x bu tu x x E- E- x £ k. tí £ x ŕ< Cm x £ k tu £ £
N b3 CM cu a> 1 1 CM tí 1 1 CM Pu 1 1 CM tí 1 1 CM CM 1 1 CM CM
m m 1 1 1 •*4 •4 l 1 ΓΜ CM 1 1 •H •H 1 1 CM rM 1 1 -F« ‘F< 1 1
pf4 Φ Φ ω Q D a> CJ 1 1 υ 0) Q Q Φ a> 1 I AJ <u Q Q 0) 4>
£ J= F 2 x 1 1 x z 0j F^ x ta 1 1 x Z z z X X 1 1 x F
H e O O o ir» v o o x u o o Ό· o o o CJ o Q o O
1 1 1 1 u. •u 1 1 1 1 1 1 <u » 1 1 1 1 1 1 K · I 1
K? ΓΜ ΡΊ m <y m •«y O T m m ·<τ o m
n
1 rH
0) 1 1
x <u C 0»
PM DM £ flj JX
K H Fé tí Ή rH f4 H H F4 H Ή I rR M rM 1^ CM f-4 £ BM
>, >, 5m >1 >> >. >. > aj Pm >. Sh >» >-. 1 >- CM <
C c c C. c c c K G c e c c c x C c C e C c 4) e 1 »4
OJ w U) ω aj ω (U 0) OJ u (U ω u 4) O -4 Φ v AJ OJ OJ CJ X -H Φ tu U M
x £ x £ x x £ x x X x £ x £ 1 > x x X £ £ x 1 >> x: 1 1 >.
cu CM b a. DM tí tu tí CM b CM CM CM Pm G CM CM CM CM PM cu Q* G CM CM C
CC 10
x X X z Z z x z Z Z x X X Z s X Ä M X X x s X x S
o o o o o o o o o O o o o O o o O O o O o o O o o
o o o o o o o o o o o o o o o o O O o o o o o o o
u u u o u o o CJ u CJ CJ CJ u u u Cj u u CJ u o CJ w u CJ
« o o © ΓΜ F-) s Ό ao θ' o rS f*n *n Ό r* QO o e? rJ
VM fM ΓΜ IM IM ΓΜ ra ra ra n *7 n n n rn_ T rn m •n ΤΓ O-
N z F> z z z z z z z 2 z *T «U z z z -T z «4 z z Z z z 2 z z w M
> w X U l) x m 1 U u x o 1 υ tu x 1 o Φ x o 1 U. tu Σ 1 U —4 > x x m 1 o 0) x u w Z O Ό tu Σ 1 U tu x 1 u CJ x u o x 1 U F^ > x JJ lä 1 U (U x 1 U 0J x 1 u υ X 1 U W x 1 o tt) x o 1 U OJ x 1 U 0) 1 u w 1 O tu X o 1 o 0) X u tu x 1 o u x o I U Q) X 1 U
o D U E U s u z CJ X u x υ z u 1 r*4 z u 1 m x u 1 o 1 u x u a X Q U u t rr Ä U t rs m U 1 o u z 0) x o 1 u u I rr K u 1 rw ČJ 1 o 1 CJ m u z x o z o 1 F*i Z U 1 w n u 1 IM X CJ 1 O z CJ x u x u X CJ O 1 r* R O 1 csl X u ÍM X CJ 1 CJ E3 U n u x U CJ 1 CM 52 CJ 1 m X U m X CJ u x U 0) x o 1 CJ
x O z o u F—1 x JJ U 1 u u x o I u CJ x 1 u tu X Q 1 U (U x 1 U > x x w i u 0) x o 1 U rH X 44 bl 1 CJ ID X 1 u ® x 1 u ω Z 1 U a> x o 1 CJ u z 1 u tu x o u x o 1 u o x u OJ x o 1 u
s z z z Z z z z Z z x u Z z z x υ Z z z z z z z z z z z
z ΜΊ Ä V CE x z o u i-1 >4 rt 0 M Li >1 E 1 rsl 1 Z u t ir> B Z O o 1 r-< >1 i-4 O U M >1 E 1 o* x z o u 1 >1 C 0> x O- 1 Φ x m 1 z z o u 1 H >. C w £ Q. 1 OJ z tn B *e x Z o u I —4 > C O X x 1 4) X O 1 Q 1 τϊ> m x z o υ 1 -t >1 C 01 x x 1 υ x o 1 Q 1 cr m x z o u r·^ > c <u x x I tu x w 1 E Z o u 1 f4 >1 e u x x 1 tu x tn 1 TT x z c u 1 rj —1 o u h >T a ΓΝ x z o o I —4 D U U >0 X 1 CN 4) X 1 m x z o u t F^ >» c 4) X X 1 tu x tn 1 z z o o ^4 Px C n* x x 1 a) x w 1 x z o u 1 —t >1 C o x x 1 C) x o 1 H Q 1 TT m s z o u 1 r-H C 0) £ o. 1 0) z o 1 -K o <7 m Φ x z o Ό t r-1 S-1 C u x E 1 01 x tn 1 TT x z o υ 1 f4 X C 0> x P. x z o (J t >x Jj x CL « Z 1 CN x z o u 1 rH >T X UJ X E <0 2 * rsl x z o u rH > c ai x E x z o u r-1 > c 0) X CL x z o u 1 rH >1 E 0) x E 1 tu o -t Q 1 T? <-> X z o u 1 r4 >< e 4> X E 1 tu x o Ή S 1 ·« <-> x z o u r-4 > c a> x E x z o u r-1 > c tu x E z z o u 1 r4 Sh x JJ x E « Z 1 «Ν x z o CJ 1 •H £ XI x E m z CN x z o u 1 1—1 >1 c u x E
m cc w IN □: Ή >1 c OJ x E 1 c u x E c u £ E >1 C (U x x > C OJ £ O- 1—1 > c tu x x r-i >1 C tu x x F^ c v x x >1 C tu x x >1 C <D JZ Od r—í Ρί c 01 x x 1 tu x x 1 F—1 U -1 1 > Ό· E >, e (U x x r4 > C OJ x x H C U £ CL· M >1 C Q) X P- >1 C 0) x x ri C v x 01 f-4 >T c <u x CL 1 E í rr >1 C w £ cu 1 tu rH >1 C (U x E F—í >1 C (U x E rJ >1 C a> x E c u £ 01 r-t >. C 0) x E r-T E a> x E T-C > e 0) £ E
4 d E o o u x o □ u x o o u x o o u D O O (J x .a o u x o o u ID Z o o u x o Q O x o o υ x o o u x o o o x o o u x o o o x o o u E O O U E O to υ x o o o X O o u x o o u X o o u X o o CJ X O o CJ a o o u E O O u X O o u X O o o
0 Z ΓΊ TT v •q* 1 KÍ q· 1 q* 1 r**T 1 CD 1 G* XT 1 c? 1 un 4 n W-í t m KÍ 1 *n t »n 1 VO 1 r*· OD K| O\ Ml o c O CH 2 m ve XT 1 KÍ vo 1 VD vo 1 r- t QO VQ 1 θ' 1 F
EQ z z z z z «krt z z z z z •p z z z z Z z z z z z z
> pH
rU pH pH
CH 0 >1 c Ch
X tu 0 Σ 0) Φ Q) x u 0 0) X
XJ z 0) 0 x U 0 w OJ Σ Σ x 0 0 a t] 4J m x x Σ 0 0 0 xi
M o x X o z Σ s O O o X x Σ s tď S a. o O x £ Σ ti
1 1 1 1 f 1 1 1 t 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
o u u u u υ u u u u u u u o U u u υ u u u u u L> u
o u
o U | 1 ΓΜ u 0 u u 0
r< w X u w n ΓΜ x
u z K Q x x o
x x u z n u 1 u 1 u x u 1 x z x = m
z u u z u t_> z » z U 1 u z 2 1 U o o o u u 2
fM o
x z U 1 x x
u u u u o
1 O l O 1 CH; t o 1 1 O 1 1 O i
‘ r-4 u u 1 u u u pH o -H
Ch >» CH
Sí 0) u 0 w x a> (U d) X
XJ £ 01 0 0) x z Σ 0 0 x> z x v £ 0 Xi
M O z X x o o O Σ Σ ω o o £ O £ B
1 I < 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
U u u t J u u u u z Ό U u Z u u M u U U
x Z I
z z z z z z z z Q z z u z z Z z z z z z z *p z z 2
s (U 0 x
ir v £ K x s z
CC •5? B 33 z z 33 z o
* O O z o a z o o
tz u U o v u o u 1
1 1 tJ 1 1 z u f
M M > rH rH 2 1 rH Ch 01
>1 CH pH >1 CH o pH x z >1 e Z z z X
C C z >1 c c u ÍH 2 C 0) z z z z 2
V 0 z X 0 0 1 X O o Φ x o o z z o O
x X o 4J x x r* JJ U u x cm u u o o o U
CM CM CJ X o CM ch x I 1 CM 1 1 u u i 1
33 1 1 z x 1 C. z Z 1 1 z r jz □l4 rJ pH t C» pH pH 1 1 P“1 pH
z tu 0 z rH ra «V z 0 0 Z z AJ ra Ch >1 tt k >1 >1 pH £1
o x z o o Ch z o o z Z o o X z E c Z o P C >1 c C
u o o o 1 u 1 x 1 υ 1 u o o u u Q. 1 v 0 O o U 0 X x 0 OJ
1 1 JJ CM 1 1 1 l 1 « (N x x 1 1 X X xi Xi X x
H -r4 rH r-1 X 1 pH ^H -rt •-J pH pH z 1 a. CL •H CL CM x x CM CM
Ch Q Q >, Ch Dl 0 >! > o n CH CH 1 0) 1 1 o Q 1 1 Q. DL 1 1
C 1 1 c c rt x E c 1 1 C E rH Σ x z l 1 K z a 10 K z
a) «? 0 0 z o u u ’CP 0 0 u a o o o o z z O o
£. «» x x 1 1 x x •w k x x 1 1 1 t p 1 1 1 1 1
CM m m cm b. rxj m CM DM ΓΊ cn tu CM m ID ty ΤΓ f*) r*> <5F -H m *ef
n
Pi P-< 1
> 1
c 0 0
ΓΜ ω x x
K r4 rH rH rH rH -t Ή x p* -H rH rH pH pH Oj CM rH pH pH pH rH pH pH
> > >. Ch > CX >1 > u >· Ch Ch Ch Ch >< I 1 % Ch CH >1 Ch pi*
c s c c C C C c c 1 c C C e C c 0 rH d C C C C C E
d) 01 <u u 0> u 0 v U) (&« OJ U 0 ω OJ 0 X -1 U rH 0 ω E 0 0 e Or
JS x x x x x x x X 1 x x X x X x 1 Ch 1 >» X x x X X x X
Cm CM b h DM CM CM Dm DM <r D. CM CL Gta D. D* C ΓΜ E k D> CM CM U Qra CL
a 1
e
Q) 0 x
CD 1 z x m Z Z Z Σ x Z X z z X Z z z X X Z Z z x x
O r-< o o o o o O O O o O o o o O c o o o O o O o o o
o > o o O o- o o O O o o o a o o o o o o O O o o o Q
Ô N u u u u u u u U u u u U U u u u t) u O o o o u O
• 0 0 ΓΜ •xy ν-ϊ \o r- CQ Cr\ Q fS m *σ m r* OQ o o - rJ m v
2 r* r- r* r* r* r* r*· r· r*- >· OD □0 CO m CD CD m CD OD 00 PS
— - — — — — *- — 0M
bO z z z z z z z * z z z z z z 3 z z Z r_ z Z -w Z z Z 2
X
H r-l p—4
>1 ta
d) 0) x u Φ X Q) OJ OJ tu 0) x
x 01 OJ 0) 01 x 01 υ 0) Jj 01 x 01 Φ D tu wr 0) z 01 Z z z OJ 4J 01
o x Σ £ S O r £ r ω o s o x x ω x ô o X O o o x ω Σ
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 í 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1
u u u u u u u U u U u CJ u CJ CJ u CJ CJ u u u u u u CJ u CJ
O
L) υ u u u u
1 1 1 1 1
TM rx CM w «Μ ΓΜ
x x K x z E
z x o x u X X E z x CJ m x CJ x E u X U x
u u z z υ 1 u z z u CJ z u u z 1 CJ u 1 u u u 1 z u
X x E SC x X z
u O CJ u u o
o o o o o o
o u pH rj CJ u rH u u pH
>. ta >1 ta
a OJ u 0) x flj 01 0) x tu (U X 0) x
x OJ x (U x v z x x u x v x 4J x 01 . z JJ z 44 v
o x Q x o z Q ω o x o x o U o Σ o ω o ω x
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 | 1 1 1 1
o u CJ o u u u u u u o CJ υ u u u u u u CJ CJ
3
X x •Ota
z z z u z z z z u z z z CJ z z z z z z z z z z z z z z
Z z x x x M
Λ z z z z Z
E o o o o o K x Ä
u u u U z CJ z 3Ξ 2 z z
Ί 1 1 1 z I o z z o o
^4 •H pH o u o o CJ CJ
x x tu ta ta u >ta 1 u u 1 1
c c E x E Z c C X x 1 x x e rta u x | 1 z K rJ x
ID U) Z z x x z z OJ 0) z z X pH z z Ql ta z z pH z z ta z
4C 4= o o z z O o (S JZ o o z ta o o JZ c o o ta ta o o E c o
Q. Ch u L) o Q u u Ch Ch CJ CJ o x CJ CJ Ch 0) u u x x CJ u tu 01 u
i I 1 1 u U 1 I 1 1 | 1 o | 1 | x 1 1 x 44 1 1 X x l
r*» ΓΊ pH l 1 r-4 rH Ρ*1 F·» r-l »—i I x pH ΓΊ Ch •H r· x x pH »H x CL wj
b. b. ta >1 fJ H ta ta k b. ta ta ^-1 tx ta ta b- 1 ta ta Q. CL ta ta 1 1 ta
U O c E ta ta E c CJ U C c ta c E c CJ x E E 0 «0 c c x x c
O o ai a x x OJ 0) O O 0) 01 x z 0) tu O o W 01 z z 0) u o o v
1 1 x x x 44 x x 1 1 JZ .c Jj 1 JZ x: 1 1 x dC 1 1 x x I 1 x
Ή (L cl -C -C U>, CL -H •H Eh CL x CH A> k Ή •H bi fit <H CH A* CL taj H Q>
P Q f I & cl t 1 Q Q 1 1 & 1 1. 1 Q o 1 1 1 1 i 1 Q Q I
1 1 x x <8 to x z 1 1 u L4 m M M u 1 1 M μ z z U M 1 1 M
o o z z o o «Τ m D z ffl m m ffi m u o S ST ffi
ta h. 1 l | | 9 1 ta ta | f J 1 1 1 ta ta 1 1 1 1 t 1 w 1
m r*) rj· m ΓΊ Ό ’e· ΓΊ m Mí in ΜΊ n r-i m r-k r-k
CC wj rH
>R 1 ta
C 01 E
PM 0) x 0)
CĹ H r-f *H p-M pH x pH rJ rH pH rH pH pH pH •H pH Ai rH -H *J H Ή ta4 x •H
ta ta ta >1 >1 ta CL ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta ta 1 ta ta ta ta ta ta cu ta
c c c c e c I E E c c e C E E E c c 01 E E E E c E 1 E
QJ 01 o 01 ω w EĹ 0) fij u 0) tu Φ Φ <u 01 OJ tu X r4 tu tu υ IV tu 0) CU V
£ j: JZ x x x 1 x -C x JZ x x x x x -C x 1 >1 x x x x x x 1 JX
Λ cu B. cu x x A. k x b x CL k x x Cl p. •v C A. Ai CL x CL x r-i CL
C
x
Z x X X x D x X x x bi X E x x x Z z x X X x x Z X z X
o o O o o O o o o o o o O o o o o o Q o o o o O o o o
o o o o o O o o o o o o o o o o o o O o o o Q o o o o
u u u u u u u o u u u u u u u u o o U u CJ u U u u u u
» o L r4 fH ΤΓ o r* ® OS 0 Γ4 m »n sO r* oo Ch 0 ta.
0 M Ό 30 eh o O o O o o 0 c e> — -ta ta- *M ta
r> *-< C* 1 C* 1 c> 1 Ch o> 1 1 i k 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1
N z z z z Z Z z z z 2 z z r x υ z 2 2 z z z r· z Z z z
>
pH H
>1 * v >
OJ X OJ u t) x OJ x: tu 41 D QJ
0) x QJ 41 OJ z OJ x x 0) 0) tu (D z x 4J <U U x X ω x tu x 0) tf 01
Σ o xr ω Σ o x o o x 2 X Σ pp o ω X X o o X o x o x x x
1 1 | 1 1 1 1 1 1 1 v 1 I 1 1 I 1 1 1 t | 1 1 1 l 1 1
u u u u CJ u u o CJ u u CJ o CJ u u u u u u u u CJ u CJ u CJ
O
rH
υ Es CJ
1 x I
43 rn
x M x
E x n z u x x x x o 1 x CJ x x x x o x x x z
U u z z CJ z CJ v u u CJ o u 2 CJ CJ 1 u CJ u u CJ CJ CJ CJ u
X x X
o CJ
o o
pH pH u pH r-1 CJ <-<
>1 Ss >1 Js
0) Φ x x 0) tu 01 x x x 0) 01 01 01
x x w 4J o 4J 0) x x a> OJ x JJ AJ OJ x x tu £ tu £ 01 HC.
o o z M x M x o o x X o M ω z M o Σ O x O Σ o
1 1 i i 1 1 | 1 1 1 1 1 1 1 1 | 1 1 1 1 1 1 1
u u CJ CJ CJ U u u u u u υ U x u CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ u z CJ
3
z Z z CH z z z z z z z z z F* z z z z z z P ·» Sp z
Z m Z x z D E
Λ z z Z z Z z z
V z x o o z o o o Z
ff z z u o o υ o CJ o
o o | 1 u 1 1 01 v 1 u
u u rH rH x x 1 x x x rH pH n X x x Σ Σ pH 1
z 1 1 x x Es Es z z -H z z z > Es z z z z Z z ES x x
z pH rH z z c c o o ES o o o c C o o o o o o C ES z z
o >. Es o o 0 0) CJ υ X CJ o u 0) u CJ u o u u u 0) C o o
u x x CJ o x x 1 1 43 1 1 1 x x 1 1 1 1 1 1 x 01 CJ CJ
1 4J 4J 1 1 p P pH pH x rH rH pH p P rH rH rH rH H rH P x 1 1
r4 X x H rH 1 1 >1 >1 CL Es Es > 1 » >. Es ES Es 1 cu pH PH
>1 a. CL. ES >1 υ 0) c E <Q rH C c OJ z c c H rH C c x 1
c Ifl O C C x x v v z 0 tu u t· o ω tu 0 □ Q) u o tu c C
v Z z u 0) o c x x 1 N x JZ o 1 x x N N X £ 1 2. tu OJ
x 1 x x 1 1 P Λ pH C p P 1 Hŕ P P« l« td EU P o x Jí B x
Pf pH PH p p T 1 1 1 •D 1 1 1 i 1 x Ό 1 1 1 1 EU Eh Z z
1 J 1 1 j 1 ] (U 0* Q) •H 01 0) 1 tu ω v •pH H IV tu ot V 1 r· ΓΜ
k z -S k k x x x x E E x X x H· X x E E £ z rH rH o O
ffl u CJ m m o o o o O M o o o o O o M ►H O o o b CJ o x CQ
1 I 1 1 ) f f 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 l 1 1 u Φ
m r> ΓΊ n o m ΓΊ o n f1 ΓΜ Ή r-| ΓΊ ΓΗ n rn ΓΜ ΓΜ r-i n m r*» o «σ- x Σ
H
Z pHH
I >
tu c
Z Jw p. *H rJ —4 rH rH rH pH rH pH rH rH x rH r-| rH rH Ή rH rH rH rH rH
>* >| Es >, 1 Es Es >1 Es ES Es Es > Es Es Pl Es Es P, Es Es ES Es >
c c c c tu c C C c c C C C c C e 1 C C c C C C c C K« C
Q) ú) β) Z pH 01 w t) 0 u tu 0) tu tu U Φ tú ω tu tu v tu tu 0) 01 v Q)
£ x x x 1 >1 x x x x x X x x x x x 1 x X x x x x £ JZ x £
p CL EU Ch ’T C P Ch P· p D- p. n- Ch 0U P P Oo Ch Cb Ch cu &· Ch Ch Ch Ch
z
X Z z X X Z x D x x x x n x x x x x x x z x x x x x x
o o o o o o o O o o o o o o o o o o o o o o o o o o 2
o o o o o o o O o o o o o o o o o o o o o D o o O Q O
CJ CJ u CJ u o u U CJ CJ u u u CJ u CJ u u CJ u u U Ľ CJ o U u
n m v vn VO r- CD O· Q Γ» r-j sqr vn ό r- 02 σ· 2 ol «•Ί wn «Ο r* CD
D CM ΓΜ ΓΜ m m <♦> n r·» cn ’T
Z J. J 1 1 J. 1 1 1 1 1
N Z z Z z z z CH 2 z z z z z z z z z z z z z z z = z
>· pH -H rH
>1 >, >1
x: X OJ O αι u OJ 01 0) Q) X 01 d) u
u jj w 4J <u x X x r x Σ 0) (U x u *) a> OJ x z v z v dl
u x ω z o o o o o o Z x x o Σ ω z X o o z o z z
1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 l 1 1 | | | »
CJ o CJ u u CJ CJ CJ u u CJ u CJ υ o CJ u CJ CJ u CJ u u CJ u
ο u
υ CJ υ 1 u
pJ 1 1 fM x 1 P«
x x n o x
z υ 1 x CJ 1 x u X x x x z z z z tn x x u z
o z z o 2 o u CJ CJ u u z 2 CJ u u u u u 1 u
x X X u x
u í o CJ 1 O u o OJ x u -0-C
CJ pH u CJ 1 pH CJ
>1
G) x Λ OJ 0) OJ 0) OJ x d) OJ 0) w 0
z +< XJ 0) W x Z x Φ u z x AJ 01 z x x OJ z z
o K ω z z o O o x x o o U x o o o z o o
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 t 1 1 1 1 l 1 1
CJ u u u u u o CJ u CJ CJ u u u CJ u CJ CJ u u
z a z
K s: z z 2 z O 2 z z z z s z u P z z z z z z z ϋ
z
Λ K x
Πί x z x z X S
χ, z Q ss z z Q
K o CJ o o o U
u 1 CJ CJ υ 1
1 pH | 1 1 pH
3 a pH >1 X K X m pH rH x R x m pH ·
z z > C z 2 z z >. >1 z Z *r z >1 c x m x
o o c V o O o o c c o o O o C OJ z z x
u CJ u x u U o CJ 0> <u CJ u υ u 01 x o O o
1 1 X o. 1 1 1 1 x x 1 1 1 1 x B> u CJ u
rH pH fii 1 »-H pH rH •Ή Ql EU rH pH rH Bi 1 I 1 1
> 1 u > >. > 1 >. > 1 v rH pH rH
,c E ω x c E c E L> tu c E c E Eh x >
0) «1 x □ u 0) 0 OJ 1 1 t) O υ 01 1 * o c e c
-C JE o 1 x X E 53 JZ X o Ό x X x x -G x <T 1 OJ v a x v
tu & 1 tt cl CL Z 25 CL CL 1 1 0. cu z £ & CL 1 x £ z z £
1 1 T? > i 1 N ΓΜ | 1 u 0) 1 1 Γ4 CM 1 1 v 1 GU 0M r* rw
rH r* 1 pH pH pH O o ri pH x x rH pH o O pH pH x z 1 1 o o 1
u CJ tu u o o OJ UJ CJ o o o u CJ UJ UJ CJ u o u b. Cu tn w Cm
1 1 1 1 1 1 U Q) 1 1 1 | 1 1 D Q) 1 1 1 1 1 1 w 01 i
TT •Q* n T? X z ri rn m m r*) f-i x X n n ΓΊ H TT «Ο z z
-η ρζ
1 1 1
(U ai d) c
r*i X JE JE 0)
α r-4 pH pH 0. pH rH pH pH pn pH Ή rH pH CL CL rH r—* x pH iM
>, > 1 >1 >. ss >1 !> >1 >4 Ss >, 1 1 >. ss >- Qi
c c c c 0» E c c c c C E E C c C c Q) d! c c c 1 tí É C
<D t) (U <u X r-f 01 tu υ 41 0> OJ d) OJ Q) <u u u X rH r h 0) u Q> v Φ
X JE x x 1 > X x X X x x X x X Xľ x x 1 SS 1 > x x X 1 JE JE
n. CL· PL CL c CL CL CL PL PL CL (L· cl Qi c. P. CL· *r C m C CL· CL D. Ch Qi
z z x x X x Z X X X « x X x R x x X z x R x X n z x
o o o O o O O O O O o o o O o o o o o O o O o o o
O o o O o o n o o o o o o O o o o o o o o o O o o
o u u u u u U u u u u u u U u u u u u u CJ CJ Cl CJ u
• o D CH m t? o r* OD c* o ΓΗ ΡΊ m ie r- DC O* o — o
Q Ζ· TJ- bO *n m •R v> !2 SD *C Ό o Ό *O Ό sO h*
1 -1 — t n — —-
tq z z z - 2 z z z 2 z z z z z z z z z z z z CH z
>
pH r-( H •H
>> > >
£ tu IV JZ (U v 0) tu 0) X D u> <u m x
4J z ω a) 4J z «c· z v u u tu z Ľ v Z jr E bi w tu υ Jj
m 1 o J x | Sľ 1 o M o o o z z x z o o U z O o O u E z Z bi
u o u u u (J u u cj u u u u u u U u u o u o O u o O
O
u u u u
1 •M a IM i rt 1 <M tu
a X x E z
s u z u x z x z E z x u x o x x x a
z z u 1 Z u 1 U u u o U u o z & 1 u 1 o CJ u CJ Z
X a D K z
u O u u
o O Ul o
Cj F* pH u pH o u
>1 >1 >1 >t
-C o X X O 01 tu 4) tu x u u x
JJ 0) Z 01 JJ JJ Σ z OJ tu E Z z 4J u E tu 01 E JJ
ω z o z Eď tkl O o x £ O o o H x O E z O EJ
,1 U 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 | 1 | 1
u o u o U u u u u o u u U u u CJ CJ u z u
Z
z z u z z z z z z z z z WF •w z z z z z z z z z z
z z E x x x
K z z z z z z
o o O o o o
u u u u u u
1 1 1 1 n 1 1 x x x
F* F^ fM Z PH fH z z z
>> >1 Pi Pi o Pi Pi o o o
E c C x x E z C C z E x z u E E u u CJ
Z <u tu z z z z IV υ z Z t* z l V W 1 a a
o x x o o o o x X o O O o X X f4 fH
u CL a. u υ u u CM o. o u z z u u E >< CL CL Pi X >«
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 z z 1 1 Z c 1 1 C E z c
F^ 0) z pH Ή 0) 01 »4 rH im n *H M (U o flj 0) 0) IM <u
Ϊ1 z u Pi Pi >1 Pi z z pi Pi o o > >» O x Z Z JZ x O x
c o 1 c c C c o o c C VJ to c c 01 Di O a Di CL w CL
v 1 tu U) x x tu u 1 1 0) tu 1 1 01 0) 1 a *r 1 1 1 a
x 1 JZ JC z z x JZ £ x •H x x rH O 1 o o F“< o
CL 1 a> h. CL IM IM CL CL 1 l CL CL >1 CL CL F^ 1 u m >· F|
1 z Ξ | 1 O o 1 1 aJ <u 1 1 c c 1 1 c fiu 0) E b. Cu E &4
L· u o Ď- b. cn <n L· [La z z Cm b. tu 0) Uj b. 0) u £ O U u tu CJ
1 1 1 1 1 0) 0» 1 1 1 1 1 1 x x I 1 x 1 1 1 1 1 x 1
m <-> F· Z *n m m m <1 ΓΊ £L 0< n ΓΊ CL ^p n n CL
m
ctí pH
1 Pi 1
a> | C a>
IM x tu x
K H rH B< Ή Pi r-! fH fM •Ή iH x »-4 Ρ» F^ rH fH fH r-4 fM
Pi I >1 p. X Pi >x >> >1 Si Pi >1 CL t >. >1 >, > Pi
c C e Q) C E JJ c c c c c C C C c 01 c E E E C C t· k·
v o) a> Z —1 0) 0) lú « Q) OJ u 0) OJ 0> U [L 0) z -< tu tu 0) 0) tu 0) w (U
£ £ x 1 Pn JZ x 1 x x x x x x x x 1 x 1 >. x X x x x x x x
CL CL CL <r C EL CL Gk £U CL cu CL cu 01 01 •σ Of T E P- CL Ck CL Ck bo bo 01
M
CC
Z X S x X X a X x x ra K z x X 33 X z ra E x z x ra z
o o O o O o o o o o o o o o o o o o o O o o o o o
o o o Q o o O o o o o o o o o o o o o O o o o o Q
u o u U u o u cj υ υ cj u CJ u L) CJ o o cj CJ o Cj u u U
K) r- n o* o r4 f-y -<y Ό r- o o r>» n TT W-J r* CD
Q r* r- r* r- **- -*· 00 cn OD ee CD SD CC cn CC X D* o o
Z 7 Ύ 7 1 1
-1 —
W z •f z Z z z z z z s z z z p* *-· Z. z 2 CH 1 A* z z 2 z = z
aH fM
x rs x tu
x v th u u 0) ω £ JU 0) X
0) XJ tu ® z z 0) Z tu z z Q) Z u u 9 JJ u £ OJ tu OJ £ Φ 1
z (ď z c. o s Q z o o £ Z tn z S Z Cú o O s z E O E o
1 1 1 1 1 t I 1 1 | I 1 1 1 | 1 1 1 1 f I r 1 l 1
CJ u u CJ u u u o CJ CJ CJ o u u CJ υ u CJ CJ u CJ u u u CJ u
o
u
1 u U
OJ u z < 1 r*
x u u s z
x x x 1 x 1 X x x x 1 x x x z u u
u z z z z z z z u u u u u z u u CJ u u CJ· o u CJ 1 l z
u x E
PM u CJ
z u O 1 1 o
wd r-4 4 u u
x u X x
x u a) Φ tu v £ tu 0) ffi x v
u 44 (U £ OJ z tu z tu z x w u 0 o JJ Σ £ Σ Jj <u s
£ H s O z o s o z o o £ £ z £ M Q o O b3 £ a
1 1 1 | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
u υ CJ u CJ CJ CJ CJ ω CJ z o u u CJ u u CJ u u CJ CJ u
s
x s x x x x x
z z Z u CJ z u u z z z CJ z u z z z z z z z z z z u
z
m
X
*
x v u tu OJ
x z E x x z z £ s £
S z z tc tu Z z z z z Z x 2 Z
tt E z o Q z x x o o o o x x o o z o o x x
z Z o u CJ o z z CJ o CJ u z z CJ u ΓΜ CJ u x K
O o u 1 I u o O 1 1 J Q o 1 | O 1 1 o o
CJ u 1 r-4 fM 1 u CJ ^4 Ή CJ u f-4 F-1 CO p-í rS u u
1 1 X x x x 1 1 x x x x X x 1 1 x x E 1 X x 1 1
f-4 Sk C z z c rM f4 K e z E E rH f-4 c c Z c c
S »K ε OJ ΓΜ tM OJ G X b) 0) ΓΜ ΓΜ A> (U x a> 9 f»a v w
c c v £ O o £ u E c x £ Q O x x C c x X o c x x c c
Q) u £ ňl CQ UJ U £ W tu CL £M tO CO x n. ω a) Pi U ui o x EU Q) OJ
£ £ Qa 1 1 1 | EM X x I 1 1 1 t x 1 1 i £ 1 1 «c
x x 1 o —4 r4 O 1 x x o e r-l rM o o x x o o p-4 Da o o CL Pa
1 1 m ri X x n r-j 1 f n m X x ri n 1 f r» n >Ί i r» Λ 1
0) ® &4 U· C G tu u u ® x x C e x x w OJ &. x c a> &a ba ai □
£ s U u OJ u u CJ 2 z u u tu tu o u z z o u u z U u £ £
1 1 1 1 £ x 1 1 1 1 1 1 x x 1 1 1 1 1 1 x 1 1 1 1
v O- EU TF *3- x x v m r? CL TF
n oí 1 1
<u u
M X x
K f4 CL rL r-4 H t* •M r*S a—4 r-í rM FS CL r-l r-t pH r4 rH FK p*-4 •4
x 1 x x >1 x X X x x x x x x X l X X x x x X x x
c flj G c C c C E c c c c c c E v C C c E E C e G e £
tu z -< 0) 0) OJ w OJ OJ ω A) (U <u u CJ CJ Z -1 U tu a) 0) 9 0) tu u tu OJ
.c 1 x £ X X x X x x x x x x x x 1 x X x x X £ x x x: £
EU c X X Qa Qj X Dm x x x x x CL CL •n· C Oa u CL x x x CL x CL CM
(K
X x X x S X x x x x s x E E x x X x X x x x X x x x
O o o Q o o o O o o o o O O o o o o o o o o o O O o
o o o O o o o o o o o o o o o o o o o o o o o O O o
o o CJ U CJ CJ u u u u CJ CJ o tj u CJ CJ u CJ u CJ u u u u u
o o f-4 m »n o r* on e> Q w· Γ4 m <n *O r- 09 c* Q -» rs rn
0 2 σ' o 1 o ΓΜ O rs o rM g 1 O rs 1 C3 rx 1 8 8 1 o ΓΜ Γ4 t rS . ΓΜ 1 <M 1 rJ Γ4 rs CM r* <M 1 rs Γ4 rs rs 1 rí 1
b5 z z z Z o F- z z *·* = z z z •F r» •F z z z Z z z * z u z
>1 01 s o 1 u tu s 1 u tu z o 1 u fH u 1 u 0) X t O D 7 u «J z o 1 u 0) z 1 u tu z o ( o u F· A. O 1 u OJ *— O 1 u r4 X £ •U ω 1 u o x 1 o tu z 1 u U z o 1 u ω Z 1 u X £ 4J ω 1 u tu x o 1 u u z t u 01 z o 1 u OJ Z o 1 u OJ S 1 u Oi F« O 1 u OJ z 1 U 01 T 7 u 01 Σ 1 U z a> z o I U
o x o z x u z x c x u Q 1*4 Z u 1 x u x u u 1 x υ 1 |4 S u 1 O 1 U íu U 2 x CJ x CJ x u x o o F* X u 1 r>4 x u 1 o 1 u z z u x u z u X u z u U > F4 X o 1 CM z u ? u X u -T Cu U 1 Q U 1 w X U 14 Z u 1 o i u
x ® s o 1 u tu £ 1 U 0) s o 1 u 0) z 1 o a x o 1 u u z i u X u o 1 u u z 1 u 0) z o J u tu z o 1 u 1-4 >1 £ Λ> iď U u x 1 Ό ® x o J u tu Z O 1 u z H X X P M 1 (J u £ co i U u z o 1 u 0) £ O 1 u 0) z 1 u v £ O 1 u 0> z 1 u 0) £ 1 U 0> £ 1 U
*!> * Z x u z x u z z z z z Z 2 z z z u z Z z ΰ z z z z z z Z Z Z
Z Λ CC X x 2 o u 1 y4 x c 01 £ cu 1 o r» tu u 1 n x 2 C u t f4 X E OJ JZ Q. 1 o n Cu U 1 <1 z s r** O U) l r—4 x c w £ CU 1 tu z 1 TT z 2 CM O tn 1 r-t X E tu £ CU 1 tu z 1 Ty x z o <_> 1 y4 x E «1 £ cu 1 o n tu U 1 «n z z o XJ 1 yj x E tu £ CU o «n tô υ 1 <”» a z o u 1 y4 X c tu £ CU 1 01 Z tt 0) x z o u 1 y4 X R <u £ CU 1 u z z z o u 1 r4 x c 0) £ cu 1 F· Ό 1 *y z —r o υ 1 r4 X E U £ CU 1 Z υ 1 ττ x z ΓΤ O tn 1 r4 X c (U £ Cu 1 tu z 1 »T n z rr O tn 1 yU X C u £ cu 1 0> s 1 Tf x z o u 1 y-t X e « £ CU 1 z u 1 TJ z z o u 1 r4 x c OJ £ CU 1 z u 1 y x z o u 1 r-i X E tu £ cu 1 z «4 0) x 1 y 1 U 1 m x z o OJ 1 yU x c tu £ CU 1 z r* 0) x 1 •o· 1 y4 U 1 n X z o L) r~t X c 0) £ CU 1 2 u 1 <y x 5 u 1 y4 x c tu z x 1 o <-> Cu u 1 •y x z F, O tn i •—t X C tu £ cu a> z <r x z r· o to 1 —t x c tu £ (U 1 rú u 1 n x z o υ 1 *-t X c 01 £ CU 1 z U 1 m z z Q U 1 £ x £ tu £ P. 1 O o n X U 1 jy 0) z z o υ 1 r4 X C 0) £ Cr 1 V Z O 1 -H o 1 tn •s m x z a u 1 rH x c v £ cu 1 u Σ O 1 Ή O 1 m F r-> x s o u 1 fJ x c £ CU 1 o o Cu u 1 «· x z o u 1 yU X c u £ CU 1 o CJ r> x U 1 «r Z Z Γ4 O tn 1 yU X C 01 £ a> 1 yU O <-> z 2 N O tn 1 »4 X c a> £ CU i y4 U 1 <-i
1 Λ r>w OĹ fN > c tu £ cu x c OJ JZ cu rH x c tu £ CU r~4 x E tu £ cu rH x c tu £ P- c 4) JZ CUi yl X E OJ £ cu i tu 1 TT H x c CJ £ CU H X C 0) £ D. r-l X C 4) £ CU FM x E 0> £ CU r* X c tu £ CU H x c 0) £ CU y4 X C 0) £ CU *H X c 0) £ CU rK >> C 0) X Q* rx c tu £ cu r—1 x c tu £ cu rH x c 0) £ CU r-4 X E tu £ CU r-t X c Φ £ CU X X C 01 £ CU y-t X C <u £ CU yU X C tu £ CU y4 X c 01 £ CU .4 X C tu £ CL yu X e 01 £ CU fN x c u £ cu
X x o o u x o o U x o o u X o o u x o o u x o o u X a o u X o O U m o o u Z O o u X o o u F· O o o x o o u x o o u x o o u x o o u x O C u X O o u n o o o X o o u z o o u X o o u x o o CJ X O o o tu £ O O U X O o u x o o o x o O O
• C |Z k*n B t c ΓΝ r» t r* ΓΜ Γ-Ό < C0 rN 2 cx (N (N o tn ΓΜ ( O n < CM •*1 CM ! O <n Γ4 t ^r ΓΊ CM 1 a t <7 Í3 r— <m ΓΜ 1 CC r~> CM 1 c* r·» CM 4 o m 1 XT rsi 1 ΓΜ «Τ Γ4 <n ^T Γ4 ^r 'T Γ4 in *<T CN «0 -oT (N r* -T ΓΝ ao tt rJ O* ^3* ΓΝ ĽŽ- c vn rs F* W| CN r*4 m CM t
N z z rr z Fu. Z Z z z z FF F· z z z z ff z z z z z z z z z X
>·
fN rN rH
> >.
tu u Φ 0) Φ Φ x JC Φ 0) I) Φ φ x
Σ x x x x v x i4 01 Jj v OJ x Σ x 01 u 0> z UJ 4) Φ s IU Q} u
O o o o o Z Cfl « X u in S σ o O o Σ Σ Σ o ω Σ Σ z Σ Σ x
1 l ( 1 í i t 1 1 1 l t 1 k l 1 l 1 C t i 1 ( c 1 l 1
υ u u u o CJ u u o u u o CJ CJ u u U U u CJ CJ u u u u u CJ
o
fU CJ u
> x 1 r** u XJ 1 iCN CJ
-U X r«e Cd x F*
u U x O u X
x 1 1 u x x B x x i x x z m s X x x K 1 CJ
υ u x 1 u CJ U u u z z υ u Cj CJ u u CJ u CJ z z CJ z x *· 1
X u m CJ x
rw u n CJ
x ti V o | CH o 1
I u fU rH fU u
u >1 >. > > u
φ t) <u X 01 x a> u v u x n
£ x u r JJ x U u 0) x s v e> x v s 4U 4J u u k
O o x o N o M z z o o x Σ o x o ĎJ M x x U
1 1 1 I 1 1 I 1 1 1 1 1 I 1 | I 1 1 1 l
u z u CJ CJ CJ CJ u u z CJ CJ u CJ u CJ u CJ CJ u u u o
x
x
z z x z z z z z z u z z z z z z z z * F— z Z z z CJ z
z
Ti Z x
es FÍ 5— s D X s x x
tt o o z z 2 z z ·* z
x x u CJ o o O o o o o
z z 1 CJ X Q U o u s s: CJ u
o o fN rN s z x x z x z | K | 1 z RF 1 1
U u >1 z z z z z z z FF r* fN fN ΓΜ MN FN fN
1 C c o o F4 IN o o o r* o >1 >, O O >1 >,
rN fN 01 c u u o o o CJ E ä o O cn x X c c cn cn c c £
>n >, x x 1 1 B Ul 1 1 z z 1 UJ 1 fit cu z z Cl· 0) 1 I O OJ z
K c Ch CU 1 1 r-| fN c o rN 1 rN 17 r o o x X F-J —I X X Q
Q v 1 í F*1 >1 >, u CJ Ph Pi Ή > n, CL CJ u EL CL Ch 04 CJ
x JZ v «1 c c rš c Q i 1 G ph c 1 } 1 1 | c c | 1
ps a. x x 0) ω c c w U rN fH OJ G 0) «Ν rú fN IN «Ν 0) 0) *Ί <N f4
1 1 o o x x a Φ x x s Ss x O Φ X o O >s >1 O o x x o O
o o 1 1 CL Oj x x cu CL Ό Tí DU w x cu co 10 u Ό cn Ul cu cu Ul «1 ’C
u u •H -H 1 i p. 0> 1 1 •f4 •H 1 P. 1 z z tN z z 1 z z —4
rn n Q Q o o 1 1 o o M u o CN I n IN CN M H IN (N TN CN r· FM M
t x 1 | x UJ H H uu ÁJ Ph 4U u rN o υ Φ > u 01 O O Φ 0) Es
u u in m M u U U w tí CU cu M x CJ X x x cu IL Σ Σ z z Σ Σ cu
1 9 *. «> 1 k l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
& cr o m <r XT cp <F m •e e <r CN CN <y 9 <T «Τ rn •CP
-Ϊ rN
> >.
φ c
N x v
Λ —t CU r“1 r-< fN fN fN fN rN x rN H H rN fN rH fN fn fJ Ή —< fU fN
>. >1 >1 1 >, >1 Ph Es Pn >- CL Es Ph JS > >, >. >. ES P- Es >. >. >,
c c C a> c C c c c c C c 1 e e c C c c E c c c e e c c
o v U X v OJ (U (U Φ υ Φ Φ Cu OJ φ u L* <u ω Φ u Φ (U Φ 0) u 0
jc JC x 1 x x x x x X x 1 x x x X x x X x x x x X x x
CL EL EU m p pu p. CU P- P* P> Qi PU ’q' cu PU CU PU P* cu Oh CL & CL CL CL CU P«
Ž.
x x x X x x x x x x x n x x x K x x X x X x x x x x K
o o o o o o o o o o o Q o o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o o o o o o Ď o o o o o o o o o o o o o CJ o
o CJ u u υ CJ Cj u o CJ CJ u u CJ Cj o u υ CJ u u CJ v> o u u CJ
* m XT •n o r* eo σ fM m m *e r*· as σ» o ru <n ΤΓ 0 r* Φ o
0 o ďn /Ί *n ΖΊ n ό <<o O MP 0 Ό Ό o Ό r*» r* r- r*. r- r- r*> b- r—
Ί ΓΝ > rS 1 rN r FN 1 tN 1 ΓΝ « CN i (N 1 rN 1 ΓΝ 1 γν rN 1 rN 1 rN 1 fN 1 CN I r*i 1 ΓΝ 1 ΓΝ 1 ΓΝ 1 CN CN rs CN CN ΓΝ ΓΝ 1
ea z m u Z x CJ z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z z
>
pH r-4 pH
>, >,
tu ai x <u x OJ u X u x a>
z s xJ OJ v s CJ -P OJ E u u v £ u £ £ 0) « v u
cn t- o u Σ ε o <· ω E O Σ Σ O u E O tú O £ S Σ £
i 1 t 1 1 1 1 1 1 1 í 1 1 1 1 1 1 1 1
u u u z u CJ u u u υ u CJ υ υ U u u u u CJ u υ CJ u u
o
H
hy o
£ n
U z
Ä x x X x u x x x X X x z z Z z x
CJ z u U CJ u u 1 z z CJ u u u z u u u z o u z CJ u
x X
u
o 1
-H u pH -H pH
> >. >> >> >>
Φ tt) «J x Φ u x x £ 0) <u £
tu Σ. E £ <U E E 4J 0) x> 0) <u 0 a> P £ Σ +> w 0) e 0) s
E C O O DC O o ω Wľ- M x £ £ £ ω O O M E E z x x
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 | 1 1 I l 1 |
υ u Ό u CJ z u CJ u u u u u u U u u u u u u CJ u u
5
x z x x z
z u Z z CJ z z z z υ z z z z z u Z z 2 u z z z z z
Z z x
ŕ* z 2
DC CC x z -CO O u 1 z z z z
CJ n X x x x X x x x X -H o o
I z v z z z z z z Z >R CJ
o o o o o is o x x x CM z C c Z 1 1
u o o u u L) u o u z z z o z a> u z »-H ••H
z I CQ ΙΛ 1 I x x | I w CJ z x o o w o x £ o Or >1
z 4> —1 I 1 -í z z -S 1 u z z u u 1 CJ CL· Pi CJ Ό
o f~t >. rS PS Ow >, o o O, >. •Ή Or 1 o o 1 1 _J 1 1 1 1 **H ’P<
u Pi c >, c C υ u c e >. c rS u υ PS pH Js ΓΊ rj <H M IH
l | w c c u (U 1 | u φ c m > 1 1 >1 >1 c [m b »>Ί Oi
f—1 rs JZ v (U JZ X pH x xz a) «c c pM PM C C 0) c U U C Pr CU
Sx o p. x x fU Pt >. fiw Ä. x fu flj > O, (U W x 0) O O w 1 1
T W l CL p, t ) Ό T5 1 I Pu l x T3 ’C x £ CL· X 1 1 x Λ ΙΉ
H z z J ) z z -4 --1 X z 1 z & -H •H P. P· 1 CL· •ŕl •H CL· 1 >
u rs rs CM CM r· rs M M (S rs (U rs 1 M M 1 1 v 1 Q O 1 Ol U
>t a* OJ o o U Φ 0) u E 0) X >1 z m £ X 1 i z 3á* £
tu E E z E E a eu E E O £ M & Q. w W O ca m m tA O O
1 | 1 1 1 ( 1 1 1 l 1 1 1 1 | 1 1 1 1 1 M, k. í 1 1
v v MT ΓΊ ΓΊ •ey n <*1 n e m m O U) m
m
ff. 1 rM
Φ l >
W JZ 0) e
tS a. x <u
X ps r-4 1—1 r4 rS pS 1 H r-4 pS cu rS X“ pi rS n rS rS r-K
>1 >> Os >. >, >-> >! 0) > tx >* 1 >1 > Cu x > >R Or >. Oi Οί
C ε c c e c C ε c c c e tí C c | c c C c C C C C C
ID 0) 0) v tu OJ OJ O tí tu w OJ Φ O p* Al Φ (u 4> i) Φ tu aj CJ i) U W
£ £ X x x x x 1 h x £ x x 1 > x X 1 X X x x £ £ x X x
Clu P* P. Cki £U x Ch « ε P. P. CL· [L ΓΊ C Cm CL· T Pt P- P* PL· Pi b P< CL· Pi
Ä
x X X x x x m n x Z £ Z X x m x x x x z· x x x x x
Q o Q o o o o o O o o o o o o o o 2 o o o o o o o
o o O o o o o o o o o O o o o o o o o o o o o o Q
υ CJ CJ o CJ u u u u CJ CJ U u u CJ u CJ o u u o u u u U
• 3 — rs r-j -c *n ό r*- 0 θ' o .— rs m RT W“l s£J r* m o g — «s <*)
0 2 U r* x> ΓΜ 5 S ao rS 0 CS QQ CM 0 ΓΜ S 3 o* rs rM e* CS θ' rs Ox rs Ch rs θ' rs θ' rs rs CS o ΓΊ rn ľ? m
— — — H
Η 2 z CO U z z z z z z z z Z v *· Z z ·» z z z z z Z
x
-t Ή rM •H
>> Ch x Ch
OJ XJ tu u x <u x u u x X tu
OJ x M d) x flj x 0) u 4-J d r 4J a> OJ x 0) x 0) JJ d) di XI x a>
x o O x o •’T o x x M x o U X x 0 x 0 X u x x u 0 X
1 l 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1. t 1 1 I 1 1 1 | i
u u u u u CJ u CJ U CJ u u O U CJ u u 0 CJ CJ u CJ 0 u CJ
ο
u
o CM
r\l c
x u
s u x E x x x x x x x x x X x K x
CJ 1 z x CJ CJ u u z z z u z u CJ u u u CJ z CJ u z u u
x x u u 1 (H
o x CJ
o r4 r-4 r*
Ch Ch tn Ch
0) (U u x x ai 4) a; OJ u £ a X 0
υ d) x v x u •c· XJ 4J x x ID e x x 0) z XJ x x> x a>
x x o x o S o x Q Q 0 X x 0 0 z e x O n 0 x
1 1 | l 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1
U u CJ CJ u CJ u U U U CJ u z CJ b u 0 CJ u υ CJ CJ 0
Z
z x X
z z CJ z z z z z u z z z CJ z z z Z z z z z z z z z
z X X
Λ z 7 x MM x
K o O z Z z
er Ll U I 0 0 0 z
CZ x 1 i x K u u u z
R s z x 2 z x >| 1 ll 1 0
z z o z >, >n 0 z s r4 x .-4 x u
s o fM x x CJ o x c c K f*4 u 0 e z >s CH z 1
z u O z 1 u z 0 0 z o I x 1 u x 40 c x 0 c C 0 r-l
o I tA o o 1 o JZ o 03 z z rM 1 z 0m υ z CJ d) 4) CJ 5s
u k u CJ Ss u £h D« CJ t 0 0 0 1 x; 0 1 x X l Ό
1 >1 r-í 1 1 x Ch 1 1 1 r4 υ CJ •D Ch u r» b u r4 b b pM H
c >1 r^ r4 -H TJ r4 r-» m f4 1 1 E 1 Eu i 1 K 1 Ch M
CH OJ C > U > Cm b Ch c y4 f4 u M •i u 0) c u tu C
c i O c c ts u z u C> c OJ Ch Ch >. M >< Q >4 QJ 2: Σ U Ch
0) CL x tu 0) b PS ϋ o O a x c E a >, c 1 Q c x 0 O 4Z 1
£ ) b x x 1 b x 1 1 x Ch n> a> t b w m 1 u Ih 1 i Ch MP
04 •p 1 Ch Qj m 1 CM ”4 --4 b 1 x x m 1 X f —4 x 1 ••4 ••M 1 1
1 Γ4 (U t j 1 m o O 1 o b cu 1 m b υ Q Ch a> Q P a> 01
x Φ X r4 -4 1 pM i rM x 1 1 z 1 » X E 1 1 x 1 1 x x
W) X o CJ o u Cm u m in u o b b u b Ph O Z m k« O in m 0 0
1 1 I 1 1 1 i 1 *. b 1 1 1 1 1 1 1 t 0 b 1 1 1 1
m «r rM <M tn CM o m ΓΝ •ty CM CM •ď ΓΜ 0 u n n rsi m m rM rn
t 1 rM
1 0) ts
S) x c
IM x u u
K CL r4 f-4 H r4 r-t r*4 r* r4 H r4 r4 r4 1 rM x r4 x ri rM- r4
1 Ch Sh >< >1 > Ch CH Ch Ch Ch Ch Ch 0 > >1 Ch O. b >> >1 Sh
c e C c c c C c c c c E c c c x c c c s 1 c c C
u 0) OJ OJ tu tu u u (U OJ a tu Q) 0) tu tu O r-t v a) tu ω b a* d> u
i > x x x JZ JC. JZ x x x: x x x: JZ JO x 1 >» x J3 x 40 1 JZ x
<-> c b b b P· b b b b CM a. b b b b b •v c b Dj CM Ch v P. P. cu
X
x tn x x x m X x 0) X H3 3C x x x x x n x X X x x x x x
o o o o o o O o o o o o 0 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o o o o o o o o o o o o 0 0 0 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0
u CJ CJ u CJ u u CJ u u u u u u u U u u υ u u CJ u CJ u
r* CC Os ΓΊ ι-α ri \D r- D 0 0 r4 rn •T “Ί Ό tM DO 0
0 o o o O O <M rM Γ4 cm CM N ΓΜ CM CM
z n ΓΊ T *7 r—i *7 <n m m m ΓΊ 7 r-i ΓΊ Ύ •n T*) ΙΛ n rn rn m r-i 1
J-
bi z z z z u z z z S z z z
>
rt rt rt
> >» tu >»
z z X u z 0)
tu Q) 0) XI X) z u X XI x tu <0
x X X Iď u Z z o (ú o z x
1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1
o u u U u o u u u u u EJ
O
z z z z z z x Z
z u u Ž z u u u s u u U
X
H H
>1 > >1
OJ OJ Z tu Z a> Z tu o
x tu X 44 x XI v z +> x OJ x
o X o ru o EU x o Z o x o
1 1 1 1 1 i 1 1 | 1
u o o u U u u u u υ u
3
B z x
u 2 z u u z z z z z 2
z
r s
ts z 3
r? z o 2 z Jg x Z
2 u O z z P3 z Z
o B9 1 u o o 2 o o
u X x z 3 rt 1 u u O u u
1 z z ru Z rt 1 1 U 1 1
rt o o o O c >. -4 rt | rt rt
>> u o n u u c Ss >. r-4 >1
13 1 1 1 1 z 0> E TJ C E
H rt rt H rt cu z tu rt TJ 4) OJ
U >1 > | D* z M rt Z Z
>1 c c C c o 1 Dl > h Eb Di
Ch u v Φ ω z 3 1 Bi >! 1 1
1 Z z Z z o O b 1 D« Eb 0.
Ch o. cu a 1 1 i rt | 1 1
1 1 1 1 1 rt •H -t 1 rt -d -•4
v OJ 0) 0 0) c Q Q v 1 Q Q
z s x x x 1 1 1 z rt 1 1
o o o o o m m •’T o u
1 1 1 I | 1 1 ha »
m CM CN CM rt r*> rt tn rt rt
n
K 1 rt
0) ►,
z c
N o. tu
K H rt 1 r-t rt z rt rt rt rt r~4 r-4
(J >1 > dl >1 >, > >1
C c x E c 1 c c c C c C
0) u O -1 ω v bi u tu v V u tu
J= .c 1 > z z 1 z z z Z z z
Ai D. rr C Di Pi cu cu cu P- Ch P>
4
CC
z Ä £ Z 09 3 x x z x z z
o O o O O O o o o o o o
o o O o o O o o o o o o
u u U u u U u u u u u u
9 o CN rt v m r* 03 σ* O
0 r*i rt rt rt rt rt rt rt ΓΊ rt
z rt 1 rt 1 rt 1 rt 1 rt 1 rt « rt t rt < rt t m 1 rt rt 1
-49Príklad 14
Údaje väzby receptora sa merali pre nižšie uvedené zlúčeniny pomocou vyššie opísaných väzbových skúšok.
Výsledky sú znázornené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Údaje väzby receptora (hodnoty K,)
Zlúčenina ETÄ [nM] ETb [nM]
I-4 74 2100
I-48 67 1400
I-66 63 >3000
1-156 337 >10000
1-170 140 4600
1-199 99 3400
1-201 84 5500
I-248 18 930
I-294 52 6700
I-340 225 5400

Claims (10)

  1. PATE NTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát β-amido- a β-sulfónamidokarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
    R2
    R3
    R1 (D.
    v ktorom
    R1 znamená tetrazolyl alebo skupinu o
    II c—R kde R má nasledujúce významy:
    a) zvyšok OR6, v ktorom R6 znamená vodík;
    C3-C8-cykloalkylovú skupinu, Ci-C8-alkylovú skupinu, CH2-fenyl, pričom uvedené zvyšky môžu byť prípadne substituované;
    C3-C8-alkenylovú skupinu alebo C3-C8-alkinylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované; alebo fenyl, ktorý je prípadne substituovaný;
    b) 5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný pomocou atómu dusíka;
    c) skupinu (CH2)p---S---RT v ktorej k môže predstavovať hodnoty 0, 1 alebo 2, p môže predstavovať hodnoty 1, 2, 3 a 4 a R7 znamená
    Ci-C4-alkylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu, C3-C8-alkinylovú skupinu alebo prípadne substituovaný fenyl;
    d) zvyšok
    II — N--S-- R£ “ II o
    v ktorom R8 znamená:
    CrC4-alkylovú skupinu, C3-C8-alkenylovú skupinu, C3-C8-alkinylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu niesť Cr C4-alkoxylovú skupinu, C1-C4-alkyltioskupinu a/alebo fenylový zvyšok;
    Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, alebo fenylový zvyšok, ktorý je prípadne substituovaný;
    W a Z, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne znamenajú dusík alebo metín; pod podmienkou, že Q = dusík ak W a Z = metín;
    X znamená dusík alebo CR9;
    znamená dusík alebo CR
    10.
    -52Q znamená dusík alebo CR11; pod podmienkou, že X = CR9 a Y = CR10 ak Q = dusík;
    R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú fenyl alebo naftyl, ktoré sú prípadne substituované; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené v orto-polohách pomocou priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka alebo atómu síry alebo pomocou SO2, NH alebo N-alkylovej skupiny;
    C5-C6-cykloalkylovú skupinu; ktorá je prípadne substituovaná;
    R4 znamená
    a) zvyšok o
    „A kde
    R12 predstavuje fenyl alebo naftyl alebo päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém, obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo atóm kyslíka, pričom uvedené zvyšky môžu byť prípadne substituované;
    b) zvyšok
    II s
    II
    -53kde
    R13 znamená Ci-C4-alkylovú skupinu, Ci-C4-halogénalkylovú skupinu, CrC^ alkoxylovú skupinu, C1-C4-halogénalkoxylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu, pričom fenylové zvyšky môžu byť prípadne substituované;
    R5 znamená vodík, Ci-C4-alkylovú skupinu;
    R9 a R10 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú vodík, halogén, Ci-C4-alkoxylovú skupinu, CrC4-halogénalkoxylovú skupinu, C3-C6-alkenyloxylovú skupinu, C3-C6-alkinyloxylovú skupinu, CiC4-alkyltioskupinu, Ci-C4-alkylkarbonylovú skupinu, Ci-C4-alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(Ci-C4-alkyl), N(C-|-C4alkyl)2;
    Ci-C4-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, C2-C4-alkinylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť prípadne substituované;
    alebo CR9 alebo CR10 sú viazané ku CR11, ako je uvedené nižšie, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu;
    R11 znamená vodík, halogén, CrC4-alkoxylovú skupinu, C-i-C4-halogénalkoxylovú skupinu, C3-C6-alkenyloxylovú skupinu, C3-C6-alkinyloxylovú skupinu, Ci-C4-alkyltioskupinu, Ci-C4-alkylkarbonylovú skupinu, Ci-C4alkoxykarbonylovú skupinu, NH(Ci-C4-alkyl), N(CrC4-alkyl)2, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, merkaptoskupinu;
    Ci-C4-alkylovú skupinu, C2-C4-alkenylovú skupinu, C2-C4-alkinylovú skupinu, pričom tieto zvyšky môžu byť prípadne substituované;
    alebo CR11 tvorí spolu s CR9 alebo CR10 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný a v ktorom v každom prípade môže byť jedna alebo viac metylénových
    -54skupín nahradených kyslíkom, sírou, skupinou -NH alebo skupinou N(C1-C4-alkyl);
    a ich fyziologicky prijateľné soli a možné enantiomérne čisté a diastereoizomérne čisté formy, s výnimkou nasledujúcich zlúčenín kyselina 2-(6-etyl-2-metyl-4-pyrimidinyloxy)-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinyloxy)-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3-(4-metoxybenzoylamino)-2-(6-metoxy-2-metyl-4-pyrimidinyloxy)-3,3difenylpropiónová, kyselina 3-(4-metoxybenzoylamino)-2-(6-metoxy-5-metyl-2-pyrazinyloxy)-3,3difenylpropiónová, kyselina 3-(4-metoxybenzoylamino)-2-(5-metoxy-6-metyl-[1,2,4]triazin-3-yloxy)-
    3,3-difenylpropiónová, kyselina 2-(4-etyl-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3difenylpropiónová, kyselina 3--(4-metoxybenzoylamino)-2-(5-metoxy-6-metyl-3-pyridazinyloxy)-3,3difenylpropiónová, kyselina 2-(4,6-dimetyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3difenyl-propiónová, kyselina 3-(4-metoxybenzoylamino)-2-(4-metoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-
    3,3-difenylpropiónová, kyselina 3-(4-metoxybenzoylamino)-2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5Hcyklopentapyridin-2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3-(4-metoxybenzoylamino)-2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]pyrimidin2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová,
    -55kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 2-(4-etyl-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-metoxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3-(4-metoxybenzoylamino)-2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3difenylpropiónová, kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-hydroxybenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 2-(4-metoxy-6-metyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-metylsulfanylbenzoylamino)-
    3,3-difenylpropiónová, kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(4-nitrobenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3-(4-chlórbenzoylamino)-2-(4-etyl-6-metyl--2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3-(4-etylbenzoylamino)-2-(4-metoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3,3-bis-(4-fluórfenyl)-3-(4-metoxybenzoylamino)-2-(4-metoxy-5,6-dihydrofuro[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)propiónová, kyselina 3-(4-chlórbenzoylamino)-2-(4,6-dimetyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3-(3,4-dimetoxybenzoylamino)-2-(4-metoxy-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-
    3,3-difenylpropiónová, kyselina 3-(3,4-dimetoxybenzoylamino)-2-(4-etyl-6-metyl[1,3,5]triazin-2-yloxy)-3,3difenylpropiónová,
    -56kyselina 3-(4-chlórbenzoylamino)-2-(5-metoxy-6-metyl-3-pyridazinyloxy)-3,3difenyl-propiónová, kyselina 3-(3,4-dichlórbenzoylamino)-2-(6-metoxy-5-metyl-2-pyridazinyloxy)-3,3difenyl-propiónová, kyselina 3--(4-hydroxy-3-metoxybenzoylamino)-2-(5-metoxy-6-metyl[1,2,4]triazin3-yloxy)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3--(3-chlórbenzoylamino)-2-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylpropiónová, kyselina 3--(2-chlórbenzoylamino)-2-(6-metoxy-2-metyl-4-pyrimidinyloxy)-3,3difenyl-propiónová, kyselina 2--(6-etyl-2-metyl-4-pyrimidinyloxy)-3-(4-nitrobenzoylamino)-3,3-difenylpropiónová,
  2. 2. Použitie derivátov β-amido- a β-sulfónamidokarboxylových kyselín podľa nároku 1, na liečenie chorôb.
  3. 3. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 2, ako antagonistov endotelínového receptora.
  4. 4. Použitie derivátov β-amido- a β-sulfónamidokarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, na prípravu liekov na liečenie chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny endotelínu.
  5. 5. Použitie derivátov β-amido- a β-sulfónamidokarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, na liečenie zlyhania srdca, restenózy, vysokého krvného tlaku, pulmonálnej hypertenzie, akútneho/chronického zlyhania obličiek, erektilnej dysfunkcie, cerebrálnej ischémie, benígnej hyperplázie prostaty a rakoviny prostaty.
  6. 6. Použitie derivátov β-amido- a β-sulfónamidokarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, v kombinácii s inhibítormi renín-angiotenzínového systému, ako sú inhibítory renínu, antagonisty angiotenzínu II a predovšetkým inhibítory angiotenzín konvertujúceho systému (ACE); zmesné inhibítory ACE/neutrálna endopeptidáza; β-blokátory.
  7. 7. Farmaceutický prípravok na orálne, parenterálne a intraperitoneálne podávanie, vyznačujúci sa tým, že, okrem konvenčných farmaceutických pomocných látok, obsahuje najmenej jeden derivát karboxylovej kyseliny vzorca I podľa nároku 1 s jednoduchou dávkou.
  8. 8. Zlúčenina vzorca II
    R1
    R2 (H), v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy definované v nároku 1.
  9. 9. Použitie zlúčeniny vzorca II
    R3
    R2
    B
    C---OH
    R1 (H).
    v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy definované v nároku 1, ako východiskového materiálu na syntézu antagonistov endotelínového receptora.
  10. 10. Štruktúrny fragment vzorca
    R3 R1
    -58v ktorom zvyšky R1, R2, R3, R4 a R5 majú významy definované v nároku 1, ako štruktúrny element antagonistu endotelínového receptora.
SK868-2001A 1998-12-18 1999-12-09 New beta-amide and beta-sulfonamide carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as endothelin receptor antagonists SK8682001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19858779A DE19858779A1 (de) 1998-12-18 1998-12-18 Neue ß-Amido und ß-Sulfonamidocarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
PCT/EP1999/009679 WO2000037450A1 (de) 1998-12-18 1999-12-09 NEUE β-AMIDO- UND β-SULFONAMIDOCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELIN-REZEPTORANTAGONISTEN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8682001A3 true SK8682001A3 (en) 2002-08-06

Family

ID=7891778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK868-2001A SK8682001A3 (en) 1998-12-18 1999-12-09 New beta-amide and beta-sulfonamide carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as endothelin receptor antagonists

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1140867A1 (sk)
JP (1) JP2002533330A (sk)
KR (1) KR20010101279A (sk)
CN (1) CN1334806A (sk)
AR (1) AR023353A1 (sk)
AU (1) AU3036400A (sk)
BG (1) BG105618A (sk)
BR (1) BR9916331A (sk)
CA (1) CA2355251A1 (sk)
CZ (1) CZ20012186A3 (sk)
DE (1) DE19858779A1 (sk)
HK (1) HK1042095A1 (sk)
HU (1) HUP0201321A3 (sk)
IL (1) IL143451A0 (sk)
NO (1) NO20013000L (sk)
SK (1) SK8682001A3 (sk)
TR (1) TR200101780T2 (sk)
WO (1) WO2000037450A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0301892A3 (en) * 2000-11-17 2005-06-28 Warner Lambert Company Llc Mor Pharmaceutical compositions for treatment of sexual dysfunction and their preparation
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP2712865B1 (en) * 2009-07-10 2016-03-16 Cadila Healthcare Limited Improved process for the preparation of ambrisentan

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8912700D0 (en) * 1989-06-02 1989-07-19 Shell Int Research Herbicidal compounds
DE4329911A1 (de) * 1993-09-04 1995-03-09 Basf Ag Substituierte Milchsäurederivate mit einem N-organischen Rest in beta-Position
TR199901416T2 (xx) * 1996-12-18 1999-08-23 Basf Aktiengesellschaft Heterosiklik karbonikasit t�revleri.
DE19726146A1 (de) * 1997-06-19 1998-12-24 Basf Ag Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DE19858779A1 (de) 2000-06-21
HUP0201321A3 (en) 2003-02-28
IL143451A0 (en) 2002-04-21
JP2002533330A (ja) 2002-10-08
BG105618A (en) 2002-01-31
NO20013000L (no) 2001-08-15
WO2000037450A1 (de) 2000-06-29
HUP0201321A2 (hu) 2002-12-28
CA2355251A1 (en) 2000-06-29
AU3036400A (en) 2000-07-12
EP1140867A1 (de) 2001-10-10
TR200101780T2 (tr) 2001-11-21
CZ20012186A3 (cs) 2002-07-17
BR9916331A (pt) 2001-09-11
HK1042095A1 (zh) 2002-08-02
AR023353A1 (es) 2002-09-04
CN1334806A (zh) 2002-02-06
NO20013000D0 (no) 2001-06-15
KR20010101279A (ko) 2001-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000068446A (ko) 아지닐옥시, 및 페녹시-디아릴-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 혼합된 ｅｔａ/ｅｔｂ 엔도델린 수용체 길항물질로서의 용도
SK77799A3 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
SK176299A3 (en) New &#39;beta&#39;-amino and &#39;beta&#39;-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists
SK8682001A3 (en) New beta-amide and beta-sulfonamide carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as endothelin receptor antagonists
JP2001514254A (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製造及び混合ｅｔａ／ｅｔｂエンドセリン受容体拮抗薬としてのその使用
SK11512000A3 (sk) 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu
KR20010032083A (ko) 헤테로사이클로 치환된 신규한 α-히드록시카르복실산유도체, 그의 제법 및 엔도셀린 수용체 길항제로서의 용도
SK11752000A3 (sk) Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora
AU6561500A (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists
AU5395900A (en) Novel carboxylic acid derivatives comprising aryl-substituted nitrogen heterocycles, their production and their use as endothelin receptor antagonists
CA2340167A1 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
MXPA99011504A (es) Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
MXPA01001246A (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
DE10004052A1 (de) Neue Carbonsäurederivate mit alkylsubstituierten Triazinen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
MXPA00004506A (en) NOVEL HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED&amp;agr;-HYDROXYCARBOXLIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
DE19752904A1 (de) Neue Carbonsäurederivate, die Amidseitenketten tragen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten
CZ2001437A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití