SK8502002A3 - Novel branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

Substituované aminoderiváty 3-amino-l-fenyl-lH-1,2,4-triazolu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových substituovaných aminoderivátov 3-amino-l-fenyl-lH-1,2,4-triazolu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Tieto nové deriváty triazolu majú antagonistický účinok na CRF (faktor uvoľňujúci kortikotropin) a môžu tak tvoriť účinný základ farmaceutických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Faktor uvoľňujúci kortikotropín (CRF) je peptid, ktorého sekvencia obsahuje 41 aminokyselín, a ktorý bol charakterizovaný v práci Vale, W. a kol., Science, 213,.1394-1397 (1981). CRF je hlavným endogénnym faktorom zúčastňujúcim sa pri regulácii hypotalamo-hypofýzo-suprarenálnej osi (uvoľňovanie adrenokortikotropného hormónu: ACTH) a jej patologických stavov, ako.aj depresívnych syndrómov, ktoré vznikajú následkom jeho porúch.

CRF zapríčiňuje aj sekréciu β-endorfínu, β-lipotropínu a kortikosterónu. CRF je preto fyziologickým regulátorom sekrécie adrenokortikotropného hormónu (ACTH) a kortizolu pôsobením ACTH na suprarenálnej hladine a ešte všeobecnejšie peptidov odvodených od propiomelanokortínu (POMC).

Okrem jeho lokalizácie v hypotalame je CRF široko rozšírený v centrálnom nervovom systéme, ako aj v extraneurónových tkanivách, ako sú suprarenálne žľazy a semenníky. Prítomnosť CRF sa preukázala aj v priebehu zápalových procesov.

Rad pokusov na zvieratách preukázal, že centrálna aplikácia

CRF spôsobuje rad úzkostlivých účinkov, ako je modifikácia cel2 kového správania, napríklad neofóbia, zníženie sexuálneho vnímania, pokles konzumácie potravy a oneskorený zlý spánok u potkanov. Intracerebroventrikulárna injekcia CRF tiež zvyšuje excitáciu noradrenergických neurónov, čo je často u zvierat spojené so stavom úzkosti. U potkanov centrálna alebo periférna aplikácia CRF alebo príbuzných peptidov (urokortínu, sauvaginu) indukuje okrem centrálnych efektov, ako je zvýšená bdelosť a emočná reaktivita k okoliu, aj črevnú hnačku, kyslú sekréciu, zmeny črevného priechodu a exkréciu výkalov, ako aj efekty napätia. CRF ovplyvňuje aj komplexnú reguláciu zápalových procesov, na jednej strane s prozápalovou úlohou' pri niektorých živočíšnych modeloch (degranulácia mastocytov vedúca k uvoľňovaniu zápalových molekúl, ako je histamín, prostaglandíny a pod.) a na druhej strane pôsobí ako inhibítor účinkov spôsobujúcich zvýšenie vaskulárnej permeability ako následok zápalov.

Použitie peptidických antagonistov α-helikálneho CRF (9-41) (αΗ-CRF) alebo špecifických protilátok (Riviér, J. a kol., Science, 224, 889-891 (1984)) dovolilo potvrdiť úlohu tohoto peptidu vo všetkých týchto účinkoch. Tieto pokusy potvrdili aj dôležitú úlohu CRF u ľudí pri integrácii komplexných reakcií pozorovaných v priebehu fyziologických, psychologických alebo imunologických stresov súčasne na neuroendokrinných a vnútorných hladinách a na správaní (Morley, J. E. a kol., Endocrine Review, 8 (3), 256-287 (1987); Smith, M. A. a kol., Horm. Res., 31, 66-71 (1989)). Navyše klinické údaje svedčia v prospech účinného zapojenia CRF do radu porúch vyplývajúcich zo stavu stresu (Gulley, L. R. a kol., J. Clin. Psychiatry, 54, 1 (suppl.), 16-19 (1993)) napríklad:

existencia CRF testu (i. v. aplikácia) u ľudí dovolila preukázať modifikáciu v ACTH reakcii u depresívnych pacientov (Breier, A. a kol., Am. J. Psychiatry, Psychiatry, 144, 1419-1425).

nález endogénnej hypersekrécie CRF pri určitých patogénnych stavoch, napríklad v cefalorachidiálnej kvapaline u neliečených pacientov, ktorí sú deprimovaní alebo sú postihnutí demenciou

Alzheimerovho typu (Nemeroff, C. B. a kol., Science, 226, 4680,

1342-1343 (1984); Regúl. Pept., 25, 123-130 (1989)), alebo znížená hustota CRF receptorov v kôre obetí samovrážd (Nemeroff,

C. B. a kol., Árch. Gen. Psychiatry, 45, 577-579 (1988)).

dysfunkcia neurónov závislých od CRF sa predpokladá aj u patologických stavov, ako sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea a amyotropná laterálna skleróza (De Souza, E. B., Hospital Practice, 23, 59 (1988)).

Centrálna aplikácia CRF u mnohých živočíšnych druhov vyvoláva správanie, ktoré je podobné správaniu ludi v stresových situáciách. Ak sa aplikácia po čase opakuje, môžu tieto javy vyvolať rôzne patologické stavy, ako sú vyčerpanosť, hypertenzia, poruchy srdca a tlaku, modifikácia črevného vyprázdňovania a exkrécia výkalov (kolitída, podráždenie vnútorností), zmeny v sekrécii kyseliny, hyperglykémia, retardovaný rast, anorexia, neofóbia, migrény, reprodukčné poruchy, imunosupresia (zápalové procesy, násobné infekcie a rakoviny) a rôzne neuropsychiatrické poruchy (depresia, anorexia alebo chorobný hlad a úzkosť).

Injekcia uvedených peptidických antagonistov aH-CRF (9-41) intracerebroventrikulárnou cestou preventívne bráni účinkom spôsobeným aplikáciou exogénneho CRF alebo pôsobenia podnetov vyvolávajúcich stres (éter, reštrikcia, hluk, elektrický šok, odstavenie od alkoholu alebo chirurgický zákrok), ktoré samotné môžu indukovať zvýšené hladiny endogénneho CRF. Tieto výsledky sa potvrdili štúdiom mnohých antagonistických peptidických molekúl, ktoré sú štruktúrne príbuzné CRF a ktoré majú predĺženú dĺžku účinku oproti aH-CRF (9-41) (Riviér, J. a kol., J. Med. Chem., 36, 2851-2859 (1993); Menzaghi, F. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 269 (2), 564-572 (1994); Hernandez, J. F. a kol., J. Med. Chem., 36, 2860-2867 (1993)).

Tieto zlúčeniny, ktoré sú antagonistami CRF peptidu, sa napríklad nárokujú v patentoch US 5,109,111, US 5,132,111, US

5,245,009 a v patentových prihláškach WO 92/22576 a WO 96/19499.

Navyše, predbežné štúdie preukázali, že tricyklické antidepresíva môžu modulovať hladinu CRF a rad CRF receptorov v mozgu (Grigoriadis, D. E. a kol., Neuropsychopharmacolôgy, 2, 53-60 (1989)). Rovnako benzodiazepínové anxiolytiká sú schopné inhibovať účinky CRF (Britton, K. T. a kol., Psychopharmacology, 94, 306 (1988)) bez toho, aby sa podrobnejšie študoval mechanizmus účinku týchto zlúčenín. Tieto výsledky potvrdzujú, že ak to bude potrebné, budú rásť požiadavky na nepeptidické antagonistické molekuly pre CRF receptory.

Je dôležité zdôrazniť aj tri možné dôsledky stavov chronického stresu, t. j. imunodepresia, poruchy plodnosti a vývoj diabetu.

CRF uplatňuje tieto účinky interakciou so špecifickými membránami receptorov, ktoré sa charakterizovali v hypofýze a mozgu radu druhov (myší, potkanov a človeka), ako aj v srdci, skeletálnych svaloch (potkany, myši) a v myometriu a placente v priebehu tehotenstva.

Zmienky o zlúčeninách 3-amino-l-fenyl-lH-1,2,4-triazolu nie sú príliš časté. Zmienky sú najmä o zlúčeninách, ktoré majú fenylovú skupinu v polohe 5, ako sa uvádzajú v práci Ebenreth, A. a kol., Pharmazie, 47 (7), 556-557 (1992); Bozo, E., Szilagyi,

G. a Janaky, J., Árch. Pharm., 322 (10), 583-587 (1989) a patentoch HU 44522, HU 195791 (1986), kde sa uvádzajú protizápalové a antireumatické vlastnosti. V dvoch japonských patentoch JP 02091061 a JP 2729810 (1988) Inamori a kol. nárokujú prípravu 3-amino-l-fenyl-lH-l,2,4-triazolov ako insekticídov.

V neuroendokrinnej patentovej prihláške WO 96/39400 sa nárokujú zlúčeniny 3-amino-5-fenyl-lH-l, 2,4-triazolu ako antagonisty CRF receptorov.

Podstata vynálezu.

Teraz sa zistilo, že niektoré deriváty 3-amino-l-fenyl-1H-1,2,4-triazolu, ktoré sú predmetom tohoto vynálezu, majú vynikajúcu afinitu k CRF receptorom. Ďalej vzhľadom na ich štruktúru tieto molekuly majú dobrú dispergovateľnosť a/alebo rozpustnosť v rozpúšťadlách alebo roztokoch bežne používaných pri liečebných aplikáciách a takisto sa ľahko upravujú na orálne alebo parenterálne farmaceutické dávkovej formy.

Predmetom tohoto vynálezu sú zlúčeniny v racemickej alebo enatiomérnej forme všeobecného vzorca

v ktorom

R¹ a R² sú nezávisle od seba atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, nitroskupina, tr'ifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, alebo aminoskupina NR^aR^b, kde R^a a R^b sú nezávisle na sebe atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, skupina CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo kde R^a a R^b tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, heterocyklickú skupinu s 5 až 7 členmi v kruhu, alebo skupina S-R, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom atóm síry môže byť monooxidovaný alebo dioxidovaný,

R³ je atóm vodíka alebo má význam, aký sa definoval pre substituent R¹,

R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, R^c-X-alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R^c je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S0₂,

R⁵ je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v jednej alkylovej časti a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S0₂,

R⁶ je fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými zvyškami Z, pričom aspoň jeden z nich je v polohe 2, a Z je atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlika v prvej alkylovej skupine a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine, kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina SC₂, hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, skupina COR^d alebo COOR^d, kde R^d je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlika, alebo

R⁶ je skupina -CHR⁷R⁸, v ktorej

R⁷ je cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná v polohe 3, 4 a 5 jedným alebo viacerými zvyškami Z', kde Z' je atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 2 atómami uhlíka v druhom z alkylov, kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina SO2, alebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, skupina COR^d alebo skupina COOR^d, kde R^d má už definovaný význam, metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina alebo ešte pyridylová skupina prípadne substituovaná aminoskupinou NR^aR^b, ako sa už definovala, a Z' má už definovaný význam,

R⁸ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, .alkyl-X-alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylov, kde X je atóm kyslíka, atóm síry skupina SO alebo skupina S0₂, alebo cykloalkylalkyl-X-alkylová skupina s 3 až -5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S0₂, a ich farmaceutický použiteľné adičné soli, ich hydráty a/nebo ich solváty.

V opise tohoto vynálezu výraz „halogén značí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu. Alkylové skupiny a alkoxylové skupiny môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené.

Podlá inej konkrétnej formy sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I v racemickej alebo enatiomérnej forme, v ktorom

R¹ a R² sú nezávisle od seba átóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo skupina S-R, kde R je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka,

R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka,

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 a 5 atómami uhlíka alebo skupina R^a-X-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R^a je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a X je atóm kyslíka,

R⁵ je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka,

R⁶ je skupina -CHR⁷R⁸, v ktorej

R⁷ je fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná v polohách

3, 4 a 5 jedným alebo viacerými zvyškami Z', kde Z' je atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 2 atómami uhlíka v druhom z alkylov, kde X je atóm kyslíka alebo metyléndioxyskupina,

R⁸ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklcalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v oboch z alkylových častí, kde X je atóm kyslíka, a ich farmaceutický použiteľných adičných solí, ich hydrátov a/alebo ich solvátov.

Podľa iného konkrétneho uskutočnenia sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v racemickej alebo enatiomérnej forme, v ktorých R⁵ je propylová skupina alebo propargylová skupina, a ich farmaceutický použiteľných adičných solí, ich hydrátov a/alebo ich solvátov.

Vynález sa predovšetkým týka už uvedených zlúčenín v enantiomérnej forme.

Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka nasledovných zlúčenín :

• 5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-

-(2,4-dichlórfenyl)-N-propyl-1 H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 7), • N-[2-Cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-(metoxymetyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 9), • N- [2-C.yklopropyl-l- (4-fluórfenyl) etyl] -1- [2,6-dichlór-4-

- (trifluórmetyl) fenyl] -5-metyl-N-propyl-lŕí-l, 2, 4-triažol-3amin hydrochloridu (príklad 10) , • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-5-metyl-N-(prop-2-inyl) -1H-1,2, 4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 13), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l- (4-fluórfenyl)etyl]-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 14), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[2-cýklopropyl-1- (4-fluórfenyl) etyl] -N- (prop-2-inyl) -1/7-1,2, 4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 15), • 5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-

- [2, 6-dichlór-4- (trifluórmetyl) fenyl] -N-propyl-lír-1,2,4-triazoľ-3-amin hydrobromidu (príklad 18) , • 5-Cyklopropyl-N-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)-1-(2, 4-dichlórfenyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 19), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)-N-propyl-lH-1,2, 4-rriazol-3-amín hydrochloridu (príklad 20), • , 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[(1S)-2-

-cyklopropyl-1-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 22), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)-N-(prop-2-inyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 23), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[(ÍR)-1-(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 24), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-N-(prop-2-inyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amín hydrobromidu (príklad 25), • 5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-N-propyl-1H-1,2, 4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 26), • 5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlórfenyl)-N-[(ÍR)-1-(4-fluórfenyl) -2-metoxyetyl] -N-propyl-l/í-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 27) , • 5-Cyklopropyl-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-1-(2,4-dimetylfenyl)-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3amín hydrochloridu(príklad 28), • 1-(2,4-Dichlórfenyl)-5-etyl-N-[(1S)-1-fenylbutyl]-N-propyl1H-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 29), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyl-N-[(1S)-1-fenylbu tyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 30), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 31), • N-[ (1S) - 2-Cyklopropyl-1-(4-fluórfenyl)etyl] -1-(2, 4-dichlórfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-l, 2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 32), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 33), • N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-etyl-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 34), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropvl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-(prop-2-inyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 35), • 5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlórfenyl)-N-[(1 S)-1-fenylbutyl]-N-propyl-líf-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 36), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-5-etyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 37), • N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 38), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyi-l-(4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l, 2, 4-triazcl-3-amín hydrochloridu (príklad 39), • N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl) -5-mety1-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 40), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropy!-N-[(1S)-1-fenylbutyl]-N-propyl-lH-1,2, 4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 41), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-

- (4-fluórfenyl) etyl] -5-metyl-N-propyl-l/í-l, 2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 42), • 1-[2-Chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-N-[(1S)-2-cyklopropvl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l,2, 4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 43), • N-[(1S)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyklopropyletyl]-1-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 44), • N- [ (1S) -1- (1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyklopropyletyl] -1-(2,4dichlórfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 45), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-{(1S)-2-cyklopropyl-l-

- [ ( 4-metoxymetyl) fenyl] etyl) -5-metyl-N-propyl-lH-l, 2 , 4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 46), • 1-(2-Chlór-4-metoxyfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 47), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-fenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 48), • N- [ (1S)-2-Cyklopropyl-l-fenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochloridu (príklad 49), • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[(1S)-1-

-(4-metylfenyl)butyl]-N-propyl-1H-1,2, 4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 50), • 5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlórfenyl)-N-[(1S)-1-(4-metylfenyl)butyl]-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 51), • 1-[2-Chlór-4-(metylsulfanyl)fenyl]-N-[2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl) etyl] -5-metyl-N-propyl-lŕí-l, 2,4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 52), • 1-(2-Chlór-4-metoxyfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l, 2, 4-triazol-3-amín hydrochloridu (príklad 53), zodpovedajúcich báz, iných farmaceutický použiteľných adičných solí, ich solvátov a/alebo ich hydrátov.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu vo voľnej forme sa vo všeobecnosti vyznačujú slabými bázickými vlastnosťami.

Soli zlúčenín všeobecného vzorca I s farmaceutický použiteľnými kyselinami sú výhodnými sólami, ale aj soli, ktoré sa môžu pripraviť s cieľom izolovať zlúčeniny všeobecného vzorca I, najmä na čistenie alebo na prípravu čistých enantiomérov alebo diastereoizomérov, sú predmetom vynálezu.

Z farmaceutický použiteľných kyselín vhodhých na prípravu adičných solí zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu uviesť kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina šťaveľová, kyselina sírová, kyselina askorbová, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, laktobionová, kyselina glukónová, kyselina glutárová, kyselina kyselina jantárová, kyselina sulfónová alebo kyselina hydroxypropánsulfó nová.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa môžu pripraviť podľa dvoch syntetických ciest A a B.

Syntetická cesta A je reprezentovaná v schéme 1.

Schéma 1: Cesta A

R⁵ / (V)

BrCN

		N. R5 \W \6	(IV)
		H VNnh2
(III)		I. 1

Cl

(I)

Podľa cesty A sa zlúčenina všeobecnéhovzorcal môže pripraviť kondenzáciou anilinoguanidin hydrochloridu všeobecného vzorca II s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca R⁴-CO-X alebo anhydridom kyseliny všeobecného vzorca R⁴-CO-O-CO-R⁴ v prítomnosti organickej bázy (pyridín, trietylamín a pod.) v organickom rozpúšťadle, výhodne v pyridíne.

V prípade, že R⁴ je atóm vodíka, halogenid kyseliny sa nahradí kyselinou mravčou (Chem. Ber. 98, 1476-1486 (1965)).

Anilinoguanidin hydrochlorid všeobecného vzorca II sa pripraví reakciou fenylhydrazín hydrochloridu všeobecného vzorca III s kyánamidom všeobecného vzorca IV v refluxujúcom alkohole, výhodne izopropanole, metódou opísanou v Erczi, J. a kol., (Eur. J. Med. Chem., 28, 185-193 (1993)).

Fenylhydrazín hydrochlorid všeobecného vzorca III môže byť komerčne dostupný alebo sa môže pripraviť zo zodpovedajúceho anilínu diazotáciou a následnou redukciou chloridom cinatým alebo alkalickým sulfidom.

Kyánamid všeobecného vzorca IV sa pripravuje zo sekundárneho amínu všeobecného vzorca V reakciou s brómkyánom v organickom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo acetonitril.

Táto syntetická cesta A je účinná najmä v prípade, že R⁵ je skupina alkylového typu.

Syntetická cesta B je reprezentovaná schémou 2.

(XI)

Schéma 2

Cesta BI

Cesta B2

(V)

H,N—R^s

R⁵X, báza <-----------(I)

(VIII)

Ak východiskový amín je sekundárny, použije sa alternatívna cesta BI, a ak je primárny, použije sa alternatívna cesta B2.

Pri ceste BI sa aminotriazol všeobecného vzorca I pripraví kondenzáciou fenylhydrazínu všeobecného vzorca III s N-acyl-S-metylizotiomočovinou všeobecného vzorca VI zohrievaním v toluéne, xyléne, dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide. Ak je fenylhydrazín všeobecného vzorca III vo forme soli, napríklad vo forme hydrochloridu, potom sa pridá báza, ako je trietylamín, N,N-dietylanilín alebo uhličitan cézny.

N-acyl-S-metylizotiomočovina všeobecného vzorca VI sa pripraví S-metyláciou N-acyltiomočoviny všeobecného vzorca VII použitím metyljodidu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán po predošlej reakcii s bázou, ako je výhodne hydrid sodný v dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne v prítomnosti uhličitanu cézneho.

N-Acyltiomočovina všeobecného vzorca VII sa pripraví adíciou sekundárneho amínu všeobecného vzorca V na acylizotiokyanát všeobecného vzorca R⁴CONCS. Podmienky reakcie, teplota a rozpúšťadlo môžu byť rôzne v závislosti od· reaktivity amínov. Môžu sa použiť rozpúšťadlá, ako je napríklad acetón, dichlórmetán,· benzén, toluén, alebo chloroform.

Acylizotiokyanát všeobecného vzorca R⁴CONCS sa vopred pripraví reakciou acylhalogenidu všeobecného vzorca R⁴COC1 a alkalického tiokyanátu (napríklad tiokyanátu amónneho) zvyčajne v acetóne.

Pri ceste B2 sa aminotriazol všeobecného vzorca I pripraví z NH-aminotriazolu .všeobecného vzorca VIII alkylačnou reakciou. Podmienky reakcie sú premenlivé a závisia od reaktivity sekundárneho amínu a halogenidu. Môžu sa použiť reakčné systémy, ako je hydrid sodný/dimetylformamid, hydrid draselný/benzén/crown éter, hydrid draselný/tetrahydrofurán/crown éter, terc-butoxid alkalického kovu/dimetylsulfoxid.

Syntetické podmienky na prípravu NH-aminotriazolu všeobecného vzorca VIII z primárneho amínu všeobecného vzorca XI cez medziprodukty N-acyltiomočovinu všeobecného vzorca X a potom N-acyl-S-metylizotiomočovinu sú podobné podmienkam, ktoré sa opísali pri ceste BI.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vo forme solí, vo všeobecnosti vo forme hydrochloridu. Tieto hydrochloridy sa môžu vyskytovať v kryštalickej forme alebo vo forme amorfných tuhých látok pripravených vyzrážaním z rozpúšťadla (alebo zo zmesi rozpúšťadiel, ako je pentán, diizopropyléter alebo dietyléter.

Používajú sa primárne amíny všeobecného vzorca XI a sekundárne amíny všeobecného vzorca V, ktoré sa v prípade asymetrického atómu uhlíka (R⁶ = CHR⁷R³) môžu použiť vo forme racemátu alebo vo forme enantiomérov.

Z bežných metód používaných na syntézu primárnych amínov sa používajú najmä dve metódy. Jedna vychádza z aminokyselín a druhá zo substituovaného fenylketónu. V druhom prípade sa syntéza uskutočňuje podlá nasledovnej schémy 3. Substituovaný fenylketón (1) sa prevedie na oxím (2) a potom na benzyloxím (3). Benzyloxím (3) sa potom redukuje, buď litiumalumíniumhydridom, a získa sa tak racemický amín, alebo chirálnym komplexom, ako je chirálny oxazaborolidín-boránový komplex, a pripraví sa tak jeden enantiomér.

Enantiomér

Zlúčeniny všeobecného vzorca ktorých jeden alebo viacero zahŕňajú aj tie zlúčeniny, v z atómov vodíka alebo atómov uhlíka sú nahradené rádioaktívnymi izotopmi, napríklad tríciom alebo uhlíkom-14. Tieto značené zlúčeniny sa používajú na výskum, metabolickú alebo farmakokinetickú prácu alebo alternatívne pri biochemických testoch ako receptorové ligandy.

Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa podrobili biochemickým a farmakologickým štúdiám. Majú vysoko výhodné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu vytesňujú v koncentráciách menších než 10 μΜ väzbu jódovaného CRF alebo príbuzných peptidov (urotenzínu, sauvagínu) , napríklad ¹²⁵I-Tyr-CRF, na receptoroch prítomných v membránach mozgu alebo na bunkových kultúrach podľa metódy, ktorú opísal De Souza, E. B., J. Neurosci., 7 (1), 88-100 (1987).

Antagonistická aktivita zlúčenín podľa tohoto vynálezu sa preukázala ich schopnosťou inhibovať niektoré aktivity spojené s CRF. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú najmä schopné inhibovať sekréciu kortikotropínu (ACTH) , ktorá je indukovaná CRF. Štúdie sekrécie ACTH indukovanej CRF sa uskutočňovali in vivo na potkanoch pri plnom vedomí metódou adaptovanou podľa Riviér, C a kol., Endocrinology, 110 (1), 272-278 (1982).

CRF je neuropeptidom, ktorý kontroluje aktivitu hypotalamo-hypofýzo-suprarenálnej osi. Tento faktor je zodpovedný za en20 dokrinné reakcie a reakcie správania, ktoré sú spojené so stresom. Skutočne sa preukázalo, že CRF môže modulovať správanie, ako aj niektoré funkcie autonómneho nervového systému (Koob, F.

E., Fed. Proc., 44, 259 (1985); Brown, M. R., Fisher, L. A.,

Fed. Proc., 44, 243 (1985)). CRF indukuje najmä sekréciu kortikotropínu (ACTH), β-endorfínov a iných peptidov odvodených od propiomelanokortinu (Tazi, A. a kol., Regúl. Peptides, 18, 37 (1987); Brown, M. R. a kol., Regúl. Peptides, 16, 321 (1986);

Williams, C. L. a kol., Am. J. Physio., G 582, 253 (1987)).

Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa môžu preto použiť pri regulácii sekrécie týchto endogénnych látok. Aplikujú sa najmä ako aktívne princípy liekov na znižovanie reakcií na stres (správanie, emočné stavy, žalúdočné a črevné stavy, kardiovaskulárne poruchy alebo poruchy imunitného systému) a všeobecnejšie pri patológii vyvolanej CRF, napríklad pri psychiatrických poruchách, úzkosti, depresii, anorexii a bulímii, neuróze, epilepsii, poruchách sexuálnej aktivity a plodnosti, Alzheimerovej chorobe a iných.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú velmi stále a sú preto vhodné najmä na prípravu aktívnych princípov liekov.

Tento vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov, ktoré ako aktívny princíp obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jednu z jeho farmaceutický použiteľných solí, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými inertnými prísadami.

V každé dávkovej jednotke je aktívny princíp zlúčeniny všeobecného vzorca I prítomný v množstve, ktoré je vhodné na predpokladanú dennú dávku. Každá dávková jednotka sa vhodne upraví podľa dávky a typu predpokladanej aplikácie, napríklad sa pripravia tablety, tvrdé želatínové kapsule a pod., vrecká, ampulky, sirupy a pod., kvapky alebo transdermálne transmukozálne náplasti tak, aby jednotková dávková forma obsahovala 0,5 až 800 mg aktívneho princípu, výhodne 0,5 až 200 mg, podávaného každý deň.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používať aj v kombinácii s inými aktívnymi princípmi používanými v požadovanej terapii, ako sú napríklad anxiolytiká, antidepresanty a anorexigeniká.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú nízkou toxicitu, ich toxicita je vhodná na ich použitie ako liečiv na liečenie už opísaných porúch a chorôb.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu formulovať do farmakologických prostriedkov na aplikáciu cicavcom, najmä ľuďom, napríklad na liečenie už uvedených chorôb.

Takto získané farmaceutické prostriedky sa výhodne pripravujú v rôznych formách, ako sú napríklad injikovateľné roztoky alebo roztoky na orálne použitie, dražé, tablety alebo tvrdé želatínové kapsule. Farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jednu jej sol ako aktívny princíp sú vhodné najmä na použitie pri preventívnom alebo kuratívnom liečení chorôb spojených so stresom a ešte všeobecnejšie na liečenie všetkých patologických stavov na ktorých sa zúčastňuje CRF, ako sú napríklad Cushingovo ochorenie, neuropsychiatrické poruchy, ako sú depresie, úzkosti, panické záchvaty, posttraumatický šok, chorobné obsedantné poruchy, poruchy nálady, poruchy správania, agresivita, anorexia, bulímia, hyperglykémia, unáhlenosť v práci, rizikové tehotenstvo, retardovaný rast, poruchy spánku, epilepsia a depresie všetkých typov, degeneratívne poruchy, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova chorea, amyotropná laterálna skleróza, vaskulárne, kardiatické a cerebrálne poruchy, poruchy sexuálnej aktivity, imunodepresia, imunosupresia, zápalové procesy, viacnásobná infekcia, intersticiálna cystitída, reumatická artritída, osteoartritída, uveititída, psoriáza a diabetes, rakovina, poruchy gastrointestinálneho traktu a zápaly z nich vychádzajúce (podráždený a zapálený tračnik, hnačky), poruchy vnímania bolesti, fibromyalgia spojená s poruchami spán22 ku, únava alebo migréna, alebo symptómy spojené so závislosťou na alkohole a drogovou závislosťou, ako je prerušenie ich konzumácie .

Dávkovanie liekov môže byť veľmi premenlivé a závisí od veku, hmotnosti a zdravotnom stave pacienta, od typu a vážnosti ochorenia a od spôsobu aplikácie. Dávkovanie zahŕňa aplikáciu jednej alebo viacerých dávok s približne 0,5 až 800 mg aktívnej látky, výhodne 0,5 až 200 mg, za deň.

Vo farmaceutických prostriedkoch podľa tohoto vynálezu na orálnu, sublingválnu, subkutánnu, intramuskulárnu, intravenóznu, transdermálnu, transmukozálnu, lokálnu alebo rektálnu aplikáciu sa aktívny princíp môže aplikovať živočíchom a ľuďom v jednotkovej dávkovej forme na aplikáciu, zmiešanej s bežnými farmaceutickými nosičmi. Príslušné jednotkové dávkové formy zahŕňajú formy zamýšľané na orálnu aplikáciu, ako sú tablety, tvrdé želatínové kapsule, prášky, granule a roztoky alebo suspenzie, ktoré sa majú podávať orálne, formy na sublingválnu a bukálnu aplikáciu, formy na subkutánnu, intramuskulárnu, intravenóznu, intranasálnu alebo intraokulárnu aplikáciu a formy na rektálnu aplikáciu.

Nasledovné príklady sú formulované tak, že vynález bližšie objasňujú bez toho, aby ho nejakým spôsobom obmedzovali.

Spôsoby prípravy rôznych medziproduktov na prípravu zlúčenín podľa tohoto vynálezu sa opisujú v Prípravách. Všetky tieto medziprodukty sa môžu pripraviť metódami známymi odborníkom pracujúcim v odbore.

Teploty topenia sú merané na Mikro-Kôflerovom bloku a sú vyjadrené vo stupňoch Celzia.

Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (¹H-NMR) sú merané v deuterovanom chloroforme (CDCI3) , ak sa neuvádza inak, pri 200 MHz alebo pri 300 MHz. Chemické posuny sú vyjadrované v ppm a interakčné konštanty v Hertzoch.

Enantiomérny nadbytok (ee) sa stanovuje z chromatogramov získaných buď HPLC chromatografiou na chirálnej fáze alebo chirálnou superkritickou kvapalinovou chromatografiou (SFC).

Optické rotácie opticky aktívnych produktov sú charakterizované ako [a]_D ^t0 (koncentrácia c analyzovaného roztoku je vyjadrená v gramoch na 100 ml).

Použité skratky majú nasledovné významy: s = singlet, m = multiplet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet.

Zlúčeniny podlá vynálezu opísané v tabuľkách 1 až 6 majú uvedené aj hmotnostné spektrá, ktoré súhlasia s ich štruktúrami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Prípravy východiskových syntónov

1) Príprava fenylhydrazínov všeobecného vzorca III

2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenylhydrazín hydrochlorid (zlúčenina

III. 1)

Roztok 8,6 g (50 mmol) 2-chlór-4-metoxy-5-metylanilínu v 75 ml 5 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote —5 °C a pridá sa 3,52 g (51 mmol) dusitanu sodného rozpusteného v

12,5 ml vody. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa pridá roztok 22,56 g (100 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 20 ml 35 % kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, pričom sa postupne zohreje na teplotu miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou, etanolom a dietyléterom. Po vysušení v exikátore sa získa 7,8 g zlúčeniny III.1., t.t. 140 ’C, výťažok 70 %.

^ľH-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 2,09 (s, 3H, CH₃) ; 3,73 (s, 3H, OCH₃) ;

7,0 (s, 1H, fenyl); 7,05 (s, 1H, fenyl); 7,58 (s, 1H, NH); 10,13 (s, 3H, NH₃ ⁺) .

2) Príprava sekundárnych aminov všeobecného vzorca V [2-Cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]propylamín (zlúčenina V.l)

Roztok 8,9 g (50 mmol) 2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etanónu v 100 ml dichlórmetánu so 16,4 ml (200 mmol) propylamínu sa mieša a pri teplote 0 °C sa pomaly pridáva chlorid titaničitý v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 100 ml metanolu. Do reakční zmesi sa po častiach pridá 2,1 g (55 mmol) borohydridu sodného a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku na približne 100 ml a potom sa pridá 100 ml vody.. Suspenzia sa odfiltruje a filtrát sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 9,43 g produktu, výťažok 85 %.

^-NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,08-0,12 (m,

2H, cyklopropyl);

0,28-0,50 (m, 2H, cyklopropyl) ;

0,50-0,62 (m, 1H, cyklopropyl) ;

0,81-0,88 (m, 3H, CH₃) ;

1,35-1,70 (m,

5H, CH₂,

CH2~cyklopropyl a NH) ;

2, 30-2,45 (m, 2H, N-CH₂) ; 3,62-3,68 (m, 1H, CH); 6,90-7,05 (m,

2H, fenyl); 7,21-7,31 (m, 2H, fenyl).

3) Príprava primárnych aminov všeobecného vzorca XI

Prvá metóda: Príprava primárnych aminov z aminokyselín

a) (ÍR)-2-amino-2-(4-fluórfenyl)etanol

240 ml (240 mmol) 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne sa mieša pri teplote varu a po častiach sa pridáva 20 g (118 mmol) (R) - (4-fluórfenyl)glycínu. Reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas

6,5 hodiny, potom sa za miešania ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva 9,5 ml vody, 9,5 ml roztoku hydroxidu sodného a nakoniec 28,5 ml vody. Získaná suspenzia sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa zahustí a zriedi sa 1 1 dichlórmetánu. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Kryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa 13,22 g

(85,2	mmol) kryštalického	produktu,	t. t	. 95° C, výťažok	72 %.
1H-NMR	(DMSO-d6 δ ppm):	1,82 (s,	2H,	NH2); 3,35-3,45	(m,	2H,
CH2O);	3,84 (m, IH,· CH) ;	4,73 (s,	IH,	OH); 7,01-7,13	(m,	2H,
fenyl)	; 7,30-7,41 (m, 2H,	fenyl) .

b) (ÍR)-1-(4-fluórfenyl)-2-metoxyetylamín (zlúčenina XI.1)

3,64 g (91 mmol) hydridu draselného pripraveného premytím

8,1 g olejovej suspenzie pentánom sa suspenduje v 70 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri teplote 10 °C. Potom sa pomaly pridáva roztok 13,22 g (85 mmol) (ÍR)-2-amino-2-( 4-fluórfenyl) etanolu v 175 ml tetrahydrofuránu. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa v priebehu 2 hodín pridá roztok 5,2 ml (83,5 mmol) metyljodidu v 105 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 1 1 ľadovo studeného roztoku chloridu sodného. Zmes sa potom extrahuje 1 1 terc-butylmetyléteru, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku a získa sa 11,87 g (70 mmol) olejovitého amínu, výťažok 82 %.

^-NMR (CDC1₃ Ó ppm): 1,66' (s, 2H, NH₂) ; 3,29 (d, 1H, CH?); 3,36 (s, 3H, OCH₃) ; 3,45 (dd, IH, CH₂) ; 4,16 (m, IH, CH); 6,93-7,05 (m, 2H, fenyl); 7,24-7,38 (m, 2H, fenyl).

Druhá metóda: Príprava primárnych aminov z fenylketónov

a) Syntéza substituovaných fenylketónov (zlúčenina 1.1)

Postup A

2-Cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etan-l-ón (zlúčenina 1.1)

Roztok 61 g (323 mmol) 4-bróm-3-fluórtoluénu v 280 ml dietyléteru sa pomaly pridáva k 7,8 g (323 mmol) horčíkových stružlín tak, aby reakčná zmes mierne vrela. Potom sa reakčná zmes zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín, ochladí sa a prefiltruje sa cez sklenenú vatu. Filtrát sa mieša pri teplote 0 °C a pomaly sa pridáva roztok 25 g (308 mmol) cyklopropylacetonitrilu v dietyléteri. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva roztok 1 N kyseliny chlorovodíkovej, až kým sa nedosiahne pH 1. Zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom a spojené organické fázy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 53 g surového produktu, kcorý sa ďalej použije v nasledovnom stupni, výťažok asi 85 %.

^-NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,15-0,21 (m, 2H, cyklopropyl) ; 0,55-0,65 (m, 2H, cyklopropyl); 1,07-1,20 (m, 1H, cyklopropyl); 2,31 (d, J = 1,9 Hz, 3H, CH.) ; 2,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H, CH.-cyklopropyl);

7,22-7,30 (m, 1H, fenyl); 7,54-7,64 (m, 2H, fenyl).

Nasledovný ketón sa syntetizuje rovnakým spôsobom:

2-Cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etan-l-ón (zlúčenina 1.2)

Postup B

2-Cyklopropyl-l-(4-metoxymetylfenyl)etan-l-ón (zlúčenina 1.3)

Roztok 32,5 g (162 mmol) l-bróm-4-metoxymetylbenzénu v

300 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote -60° C a pomaly sa pridáva 112 ml (179 mmol) 1,6 M roztoku butyllítia. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -60 °C a potom sa pomaly pridáva roztok 27,6 g (192 mmol) 2-cyklopropyl-N-metoxy-N-metylacetamidu. Reakčná zmes sa mieša a postupne sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Po 4 hodinovom miešaní sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva 5 ml etanolu. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlá odparia vo vákuu. Získaný odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán a potom zmes 20:1 (obj./obj.) cyklohexán/etylacetát). Získa sa 21,8 g ketónu, výťažok 66%.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,13-0,21 (m, 2H, cyklopropyl); 0,53-0,62 (m, 2H, cyklopropyl); 0,84-0,93 (m, 1H, cyklopropyl); 2,85 (d,

J = 6,6 Hz, 2H, CH2-cyklopropyl) ; 3,40 (s, 3H, OCH₃) ; 4,68 (s,

2H, OCH₃); 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2H, fenyl); 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H, fenyl).

Nasledovný ketón sa syntetizuje rovnakým spôsobom:

2-Cyklopropyl-l-(3,4-metylendioxyfenyl)etan-l-ón (zlúčenina 1.4 b)

b) . Syntéza substituovaných oxímov (zlúčeniny 2) (E)-2-Cyklopropyl-l~(3-fluór-4-metylfenyl)etan-l-ón oxím (zlúčenina 2. 1)

Roztok 53 g (275 mmol) zlúčeniny 1.1 v 200 ml pyridinu sa mieša pri teplote 0 °C a pomaly sa pridáva 28,5 g (410 mmol) hydroxylamín hydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v etylacetáte a organická fáza sa trikrát premyje vodou a· potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: 20:1 (obj./obj) cyklohexán/etylacetát). Získa sa 30 g oxímu, výťažok 52 %.

¹H-NMR (DMS0-d6, δ ppm): 0,10-0,20 (m, 2H, cyklopropyl);

0,28-0,40 (m, 2H, cyklopropyl); 0,78-0,95 (m, 1H, cyklopropyl);

2,21 (d, J = 1,7 Hz, 3H, CH₃) ; 2,63 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂-cyklopropyl); 7,20-7 56 (m, 3H, fenyl); 11,16 (s, 1H, OH).

Rovnakým spôsobom sa syntetizujú nasledovné zlúčeniny:

• (E)-2-cyklopropyl-l-fenyletan-l-ón oxím (zlúčenina 2.2), • (E)-2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etan-l-ón oxím (zlúčenina 2.3), • (E)-2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etan-l-ón oxím (zlúčenina 2.4), • (E) -2-cyklopropyl-l-(4-metoxymetylfenyl)etan-l-ón oxím (zlúčenina 2.5), • (E)-2-cyklopropyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etan-l-ón oxím (zlúčenina 2.6), • (E)-1-fenylbutan-l-ón oxím (zlúčenina 2.7), • (E)-1-(4-metylfenyl)butan-l-ón oxím (zlúčenina 2.8)

c) Syntéza substituovaných O-benzyloxímov (zlúčeniny 3) (E)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etan-l-ón O-benzyloxím (zlúčenina 3.1)

Roztok 30 g (144 mmol) zlúčeniny 2.1 v 140 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 0 °C a po častiach sa pridáva 8,3 g

(180 mmol)	55 % hydridu sodného v oleji. Reakčná zmes sa mieša
počas. 30	minút pri teplote 0 °C a potom sa pomaly pridáva

20,5 ml (172 mmol) benzylbromidu. Reakčná zmes sa mieša počas hodín pri teplote miestnosti, ochladí sa na teplotu 0 °C a

pridá sa	10 ml etanolu a potom 500 ml vody. Reakčná zmes sa
extrahuj e	etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a potom
nasýteným	roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sod-

ným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán/dichlórmetán 95/5 (obj./obj.). Získa sa 30,2 g (E)-benzyl oxímu, výťažok 70 %.

¹H-NMR (DMSO-dô, δ ppm): 0,10-0,17 (m, 2H, cyklopropyl);

0,28-0,40 (m, 2H, cyklopropyl); 0,78-0,90 (m, 1H, cyklopropyl);

2,22 (d, J = 1,8Hz, 3H, CH₃) ; 2,67 (d, J = 6,8Hz, 2H, CH₂-cyklopropyl); 5,16 (s, 2H, O-CH₂-fenyl); 7,20-7,43 (m, 8H, fenyl).

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné benzyloxímy:

• (E)-2-cyklopropyl-l-fenyletan-l-ón O-benzyloxím (zlúčenina 3.2), • (E)-2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etan-l-ón O-benzyloxím (zlúčenina 3.3), • (E)-2-cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etan-l-ón O-benzyloxím (zlúčenina 3.4), • (E)-2-cyklopropyl-l-(4-metoxymetylfenyl)etan-l-ón O-benzyl- oxím (zlúčenina 3.5), • (E)-2-cyklopropyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etan-l-ón

O-benzyloxím (zlúčenina 3.6), • (E)-1-fenylbutan-l-ón O-benzyloxím (zlúčenina 3.7), • (E)-1-(4-metylfenyl)butan-l-ón O-benzyloxím (zlúčenina 3.8).

d) Syntéza racemických primárnych aminov všeobecného vzorca XI

Cyklopropyl-1-(4-fluórfenyl)etylamín (zlúčenina XI.2)

Suspenzia 10,6 g (280 mmol) 11tiumalumíniumhydridu v 500 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote miestnosti a pomaly sa pridáva 40 g (140 mmol) 2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etan-l-ón O-benzyloximu. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote varu, ochladí sa na teplotu 0 °C, pridá sa 10,6 ml vody, 10,6 ml 15 % roztoku hydroxidu sodného a potom sa prikvapká 32 ml vody. Získaná suspenzia sa prefiltruje cez celiť a premyje sa etylacetátom. Spojené organické filtráty sa premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Roz30 púšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a surový odparok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (eluent: dichlórmetán/metanol

95/5 (obj./obj.)). Získa sa 14,2 g amínu vo forme oleje, výťažok

%.

¹H-NMR (CDC1₃, δ ppm): -0,05-0,18 (m, 2H, cyklopropyl); 0, 32-0,50, (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,40-1,70 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 1,76 (s, 2H, NH₂) ; 3, 97-4, 05 (m, 1H,

CH); 6,92-7,04 (m, 2H, fenyl); 7,24-7,34 (m, 2H, fenyl).

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:

2-cyklopropyl-l-fenyletylamín (zlúčenina XI.3),

2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etylamín (zlúčenina XI.4),

e) Syntéza chirálnych primárnych amínov všeobecného vzorca XI (1S)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etylamín (zlúčenina XI.5)

Roztok 37,17 g (145 mmol) (2S)-2-amino-3-metyl-l, 1-difenylbutan-l-olu v 180 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote -40 °C a postupne sa pridáva 285 ml (285 mmol) 1 M roztoku komplexu borán-tetrahydrofurán. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote -40 °C až do teploty miestnosti, ochladí sa na teplotu -10 °C a pridá sa roztok 17 g (57 mmol) zlúčeniny 3.1. Reakčná zmes sa potom mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti, znovu sa ochladí na teplotu -10 °C a pridá sa 285 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín a tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom tlaku. Vyzrážaný (2S)-2-amino-3-metyl-l,1-difenylbutan-l-ol hydrochlorid sa odfiltruje a premyje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Spojené kyslé filtráty sa premyjú terc-butylmetyléterom, ochladia sa na teplotu 0 °C a pomaly sa zalkalizujú 35 % vodným roztokom hydroxidu sodného. Po trojnásobnej extrakcii dichlórmetánom sa organické fázy spoja, premyjú sa vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom .sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: dichlórmetán/metanol 95/5 (obj./obj.)). Získa sa 7,2 g amínu vo forme oleje, výťažok 47 %. ee > 98 %. [a]_D ²² = +5,4° (c = 1,16, dichlórmetán).

^-NMR (CDC1₃, δ ppm): -0,05-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,35-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,55-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,43-1,70 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 2,0 (s, 2H, NH₂) ; 2,25 (d, J = 1,7 Hz,

3H, CH₃); 3, 99-4,04 (m, 1H, CH); 6,99-7,17 (m, 3H, fenyl).

Rovnakým postupom sa pripravia nasledovné chirálne amíny:

, · (1S)-2-cyklopropyl-l-fenyletylamín (zlúčenina XI.6), ee = 96'%, • (1S)-2-cyklopropyl-1-(4-fluórfenyl)etylamín (zlúčenina XI.7), ee = 98 %, • (,1S) -2-cyklopropyl-l- (4-metylfenyl) etylamín (zlúčenina XI.8), ee = 97,2 %, • (1 S) -2-cyklopropyl-l-(4-metoxymetylfenyl)etylamín (zlúčenina XI.9 ), ee = 97,8 %, • (1 S) -2-cyklopropyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)etylamín (zlúčenina XI.10), ee = 96,6 %, • (1S)-1-fenylbutylamín (zlúčenina XI.11), ee = 99 %, • (1S)-1-(4-metylfenyl)butylamín (zlúčenina XI.12), ee ·= 97,9 %,

Enantiomérny nadbytok (ee) týchto zlúčenín sa stanovil chirálnou superkritickou kvapalinovou chromatografiou ich derivátov s acetamidom alebo tiomočovinou. Iba enantiomérny nadbytok zlúčeniny XI.11 sa stanovil priamo pomocou HPLC na chirálnej fáze. Pre túto zlúčeninu príprava soli a potom rekryštalizácia s N-acetyl-L- (Yamamoto, Y. a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn. 49 (11), 3247-3249 (1976)) umožnila zlepšenie enantiomérnej čistoty.

Príprava cestou A

1) Príprava kyánamidov všeobecného vzorca IV (1-Fenylbutyl)propylkyánamid (zlúčenina IV.1)

Suspenzia 1,4 g (16,4 mmol) uhličitanu horečnatého v 20 ml zmesi dietyléteru a vody 9/1 (obj./obj.) sa mieša pri teplote 0 °C a pridá sa 5 g (47 mmol) brómkyánu. K tejto miešanej zmesi sa pri teplote 0 ’C, pomaly pridáva 9 g (47 mmol) (1-fenylbutyl)propylamínu. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa k reakční zmesi pridá 50 ml vody a potom 100 ml dietyléteru. Éterová fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný olejovitý odparok sa predestiluje pri 150 °C/0,3 Pa. Získa sa 7,6 g bezfarebného oleja, výťažok 74 %.

^-NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,84-0, 95 (m, 6H, 2 CH₃) ; 1,28-2,10 (m, 6H, 3 CH₂) ; 2,65-2,90 (m, 2H, NCH₂) ; 3,77 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH); 7,25-7,39 (m, 5H, fenyl).

Rovnakým spôsobom sa pripraví nasledovná zlúčenina:

[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]propylkyánamid (zlúčenina

IV.2) ^XH-NMR (CDCI3, δ ppm): 0-0,2 (m, 2H, cyklopropyl); 0,37-0,55 (m, 2H, cyklopropyl); 0,60-0,75 (m, 1H, cyklopropyl); 0,85-0,93 (m, 3H, CH₃) ; 1,55-1,75 (m, 3H, CH₂ a CH-cyklopropyl) ; 1,95-2,10 (m,

1H, CH-cyklopropyl); 2,72-2,90 (m, 2H, NCH₂) ; 3,87 (t,

J = 7,5 Hz, 1H, CH); 6,98-7,09 (m, 2H, fenyl); 7,25-7,35 (m, 2H, fenyl) .

2) Príprava anilinoguanidínov všeobecného vzorca II

N-(2,4-dichlórfenylamino)-N'-(1-fenylbutyl)-N'-propylguanidín (zlúčenina II.1)

Zmes pozostávajúca z 5,13 g (24 mmol) 2,4-dichlórfenylhydra zín hydrochloridu, 6,5 g (30 mmol) zlúčeniny IV. 1 a 10 ml bezvodého n-propanolu sa mieša počas 24 hodín pri teplote 130 °C. Po ochladení sa reakčná zmes suspenduje v 50 ml dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje a prevrství sa 50 ml acetónu. Suspenzia sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa zrazenina odfiltruje a premyje sa acetónom. Potom sa rozpusti za tepla v 10 ml metanolu a pridá sa 50 ml dietyléteru. Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 6 g (14 mmol) bieleho prášku, t. t. 225 °C, výťažok 58 %.

Podľa tejto metódy sa pripraví nasledovná zlúčenina:

N - [2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-N'-(2,4-dichlórfenylamino)-N-propylguanidín (zlúčenina II.2) ^-NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0,1-0,7 (m, 5H, cyklopropyl) ; 0,78 (m,

3H, CH₃); 1,4-1,75 (m, 2H, CH₂) ; 1,85-2,15 (m, 2H, CH₂) ; 3,0-3,4 (m, 2H, NCH₂); 5,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H, CH); 7,73 (d, 1H, fenyl);

7,1-7,6 (m, 6H, fenyl); 8,1 (s, 2H, NH₂) ; 8,23 (s, 1H, NH) ; 9,98 (s, 1H, NH).

3) Príprava aminotriazolov všeobecného vzorca I cestou A

Príklad 1 [ 1- (2,4-Di chlór f enyl) -5-metyl-N- (1-fenylbutyl) -N-propyl-1/7-1,2,4-triazol-3-amín mmol) zlúčeniny II.1 v a pomaly sa pridáva zmes sa mieša počas 20

1,07 ml (15 mmol)

Suspenzia 1,29 g (3 mieša pri teplote 0 °C acetylchloridu. Reakčná miestnosti a potom sa naleje do 100 kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 tátom. Organická hydrogenuhličitanu fáza sa postupne sodného, vodou ml ľadovej sa zmes premyj e a potom hodín pri teplote okyslení vody. Po extrahuj e etylaceroztokom roztokom chloridu sodného, a potom nasýteným nasýteným vysuší sa nad bezvodým síranom sodným sa odparí. Surový odparok sa prečistí chromatografii na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán/etylacetát 9/1 (obj./obj.). Získa sa 645 mg (1,54 mmol) bezfarebného gumovitého produktu, výťažok

%.

^-NMR (CDC13, δ ppm) :	0,71 (m, 3H,	CH3) ;	0, 94	(m, 3H,	CH3) ;
1,35-1,55 (m, 4H, 2 CH2	); 1,96-2,02 1	(m, 2H,	CH2) ;	2,23 (s	, 3H,
CH3) ; 2,97-3,07 (m, 2H,	NCH2) ; 5,41	(t, J	= 7,6	Hz, 1H,	CH) ;
7,18-7,40 (m, 7H, fenyl)	; 7,53 (d, J =	1,9 Hz	, 1H,	fenyl).

Tento produkt sa prevedie na hydrochlorid; t. t. 142 °C (HCI) .

Príklady 2 až 9

Zlúčeniny uvedené v tabulke 1 sa pripravia metódou podlá príkladu 1:

Tabuľka 1: Zlúčeniny všeobecného vzorca I syntetizované cestou A

(I)

Príklad č.	R1, R2, R3	R4	Rb	R°	Sol t.t.(’C)
2	2-C1 4-C1 H		-(CH2)2CH3	r°	HCI; 114
3	2-C1 4-C1 H	-CH3	-(CH2)2CH3	V	HCI; 142

Príklad č.	R1, R2, R3	R4	R5	Rb	Sol t.t.(°C)
4	2-C1 4-C1 H	-CH2CH3	- (CH2)2CH3	v	HC1; 153
5	2-C1 4-C1 H	-CH2CH2CH3	-(CH2)2CH3	v	HC1; 141
6	2-C1 4-C1 H	CH, ch3	- (CH2)2CH3	V	HC1; 153
7	2-C1 4-C1 H		-(CH2)2CH3		HC1;132
8	2-C1 4-C1 H	-0	- (CH2)2CH3	r	HC1;144
9	2-C1 4-C1 H	-CH2OCH3	-(CH2)2CH3		HC1;130

Príprava cestou BI

1) Príprava N-acyltiomočovín všeobecného vzorca VII

N-acetyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-N'-propyl36

-tiomočovina (zlúčenina VII.I)

Roztok 2 g (26,4 mmol) tiokyanátu amónneho v 27 ml acetónu sa mieša pri teplote miestnosti a pomaly sa pridáva 1,82 ml (24,2 mmol) acetylchloridu. Po 10 minútovom miešaní sa pomaly pridáva roztok 4,87 g (22 mmol) zlúčeniny V.l v 44 ml dichlórmetánu. Po 30 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa k reakčnej zmesi pridá 100 ml vody. Organická fáza sa premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán/etylacetát 4/1 (obj./obj.). Získa sa 5,5 g (17 mmol) zlúčeniny VII.1, výťažok 77 %.

^XH-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 0,1-0,2 (m, 2H, cyklopropyl); 0,35-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 3H, CH₃) ; 0,75-0,95 (m, 1H, cyklopropyl); 1,25-1,75 (m, 2H, 0¾) ; 1,80-2,10 (m, 5H, CH-cyklopropyl a COCH₃) ; 3,10-3,60 (m, 2H, NCH₂) ; 5,32 (m, 1H, CH); 7,15-7,24 (m, 2H, fenyl); 7,55-7,62 (m, 2H, fenyl); 10,33 (s, 1H, NH).

2) Príprava N-acyl-S-metylizotiomočovín všeobecného vzorca VI

N-acetyl-N-[2-cyklopropyl-1-(4-fluórfenyl)etyl]-S-metyl-N'-propylizotiomočovina (zlúčenina VI. 1)

Roztok 5,5 g (17 .mmol) zlúčeniny VII.1 v 170 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote 0 °C a pridá sa 740 mg (18,5 mmol) 60 % hydridu sodného v oleji. Po 10 minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa k reakčnej zmesi pridá 2,1 ml (34 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 10 ml etanolu a potom 10 ml vody. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získa sa bezfarebný olej, ktorý sa použije v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia (kvantitatívny výťažok).

¹H-NMR (CDCI3, δ ppm) : 0,1-0,16 (m, 2H, cyklopropyl); 0,45-0,52 (m, 2H, cyklopropyl); 0,62-0,70 (m, 3H, CH₃) ; 0,80-0,95 (m, 1H,

CH, cyklopropyl); 1,0-1,2 a 1,45-1,65 (2 m, 2H, CH₂) ; 1,8-2,05 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl) ; 2,18 (s, 3H, CH₃CO) ; 2,41 (s, 3H, SCH₃) ; 3,04-3,20 (m, 2H, NCH₂) ; 5,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H, CH); 6,96-7,08 (m, 2H, fenyl); 7,30-7,38 (m, 2H, fenyl).

3) Príprava aminotriazolov všeobecného vzorca I cestou BI

Príklad 10

N-[2-Cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-[2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl) fenyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin

Zmes pozostávajúca z 1 g (3 mmol) zlúčeniny VI.1, 1 g (4 mmol) 2,6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenylhydrazínu a 8 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa mieša a postupne sa v priebehu 30 hodín zohrieva na teplotu 100 až 200° C, až kým nevymizne východisková izotiomočovina. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa do ľadovej vody a okyslí sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organický extrakt sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Extrakt sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Surový odparok sa prečistí na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán/etylacetát 9/1 (obj./obj.)). Získa sa 690 mg gumovitého produktu, výťažok 44 %.

^XH-NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,08-0,18 (m, 2H, cyklopropyl); 0,37-0,41 (m, 2H, cyklopropyl); 0,67-0,75 (m, 3H, CH₃ a 1H, cyklopropyl); 1,30-1,45 a 1,50-1,65 (2 m, 2H, CH₂) ; 1,84-2,03 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 2,21 (s, 3H, CH₃) ; 2,94-3,02 a 3,10-3,18 (2 m, 2H,. NCH₂); 5,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H, CH); 6,93-7,0 (m, 2H, fenyl); 7,36-7,41 (m, 2H, fenyl); 7,71 (s, 2H, fenyl).

Okyslením sa pripraví zodpovedajúci hydrochlorid; t. t. 135 °C (HC1).

Príprava postupom B 2

1) Príprava N-acyltiomočovín všeobecného vzorca X

N-acetyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]tiomočovina (zlúčenina X.l)

Roztok 3,38 g (44,4 mmol) tiokyanátu amónneho v 44 ml acetónu sa mieša pri teplote (40,7 mmol) acetylchloridu.

miestnosti a pridá sa 3,07 ml

Po 5 minútovom miešaní sa pridá ml benzénu a reakční zmes sa zohreje na teplotu 60 °C.

Potom sa pridá roztok 6,62 g (37 mmol) zlúčeniny XI.2 v 27 ml benzénu.

Teplota sa udržiava na 60 °C počas 5 minút a zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa 100 ml etylacetátu. Zmes sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Surový odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán/etylacetát 4/1 (obj./obj.)). Získa sa 5,6 g zlúčeniny X.l, výťažok 54 %.

^:H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,10-0,25 (m, 2H, cyklopropyl); 0,45-0,60 (m, 2H, cyklopropyl); 0,60-0,75 (m, 1H, cyklopropyl); 1,75-1,85 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl) ; 2,11 (s, 3H, CH3CO) ; 5,38-5,49 (m, 1H,

CH); 6,95-7,06 (m, 2H, fenyl); 7,22-7,32 (m, 2H, fenyl); 8,73 (s, 1H, NH); 11,0 (d, 1H, NH).

Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:

N-cyklopropylkarbonyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-tiomočovina (zlúčenina X.2) ^-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,05-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,41-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,0-1,1 (m, 2H, cyklopropyl); 1,1-1,2 (m, 2H, cyklopropyl); 1,4-1,65 (m, 1H, cyklopropyl); 1,75-1,85 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 5,40-5,50 (m, 1H, CH); 6,95-7,07 (m, 2H, fenyl); 7,23-7,31 (m, 2H, fenyl);

8,89 (s, 1H, NH); 11,05 (d, 1H, NH) .

N-acetyl-N'-(2-metoxy-5-metylfenyl)tiomočovina (zlúčenina X.3),

t. t. 152 ’C.

Uvedenou metódou sa pripravia aj zlúčeniny uvedené v tabuľke

2, pričom sa použitý benzén môže nahradiť chloroformom.

Tabuľka 2: N-Acyltiomočoviny všeobecného vzorca X

(X)

Zlúč.	R4	R6	^-NMR (CDC13, δ ppm)
X. 4			0,04-0,14 (m, 2H, cyklopropyl); 0,39-0,45 (m, 2H, cyklopropyl·); 0,48-0,68 (m, 1H, cyklopropyl); 0,90-1,08 (m, 2H, cyklopropyl); 1,08-1,15 (m, 2H, cyklopropyl); 1,40-1,55 (m, 1H, cyklopropyl); 1,75-1,85 (m, 2H, CH,-cyk- lopropyl); 5,41-5,52 (m, 1H, CH); 7,15-7,40 (m, 5H, fenyl); 8,98 (s, 1H, NH) ; 11,08 (c, 1H, NH)
X.5	-x]		0,04-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,39-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,68 (m, 1H, cyklopropyl); 0,90-1,02 (m, 2H, cyklopropyl); 1,03-1,18 (m, 2H, cyklopropyl); 1,40-1,52 (m, 1H, cyklopropyl); 1,71-1,81 (m, 2H, CH2-cyklopropyl), 2,22 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH,); 5,34-5,49 (m, 1H, CH); 6,90-7,00 (m, 2H, fenyl); 7,08-7,20 (m, 1H, fenyl); 9,00 (s, 1H, NH); 11,03 (d, 1H, NH)
X. 6			0,04-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,39-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 0,90-1,03 (m, 2H, cyklopropyl); 1,03-1,18 (m, 2H, cyklopropyl); 1,40-1,52 (m, 1H, cyklopropyl); 1,70-1,81 (m, 2H, CH2-cyklopropyl); 2,22 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH3);

Zlúč .	R4	R6	1H-NMR (CDCI3, δ ppm)
		í	5,35-5,47 (m, 1H, CH); 6,90-7,00 (m, 2H, fenyl); 7,08-7,20 (m, 1H, fenyl), 8,97 (5, 1H, NH), 11,03 (d, 1H, NH)
X.7			0,88-1,02 (m, 2H, cyklopropyl); 1,08-1,18 (m, 2H, cyklopropyl); 1,40-1,52 (m, 1H, cyklopropyl); 3,35 (s, 3H, OCH.) ; 3,62-3, 75 (m, 2H, CH2O); 5,50-5, 60 (m, 1H, CH); 6,94-7,06 (m, 2H, fenyl); 7,26-7,35 (m, 2H, fenyl); 3,99 (s, 1H, NH); 11,16 (d, 1H, NH,
X.8	-CH2CH3		0,88-0,95 (m, 3H, CH2) ; 1,11-1,20 (m, 3H, CH3) ; 1,20-1,41 (m, 2H, CH2); 1,72-2,00 (m, 2H, CH,); 2,30-2,38 (m, 2H, CH2) ; 5,34-5,46 (m, 1H, CH); 7,19-7,37 (m, 5H, fenyl); 8,73 (s, 1H, NH); 10,95 (d, 1H, NH)
X. 9	-ch3		0,88-0,95 (m, 3H, CH,); 1,22-1,40 ím, 2H, CH2); 1,71-2,02 (m, 2H, CH,) ; 2,10 (s, 3H, CH3); 5,33-5,45 (m, 1H, CH); 7,19-7,37 (m, 5H, fenyl); 8,89 (s, 1H, NH); 10,92 (d, 1H, NH)
X. 10	-ch3	?	0,07-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,39-0,49 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,68 (n, 1H, cyklopro- pyl); 1,74-1,85 (m, CH2-cyklopropyl); 2,10 (s, 3H, CH3) ; 2,22 (d, J = 1,3 Hz, ΞΗ, CH3) ; 5,36-5,46 (m, 1H, CH); 6,90-7,00 (m, 2H, fenyl); 7,08-7,16 (m, 1H, fenyl); 8,69 (s, 1H, NH); 10,96 (d, 1H, NH)
X. 11	-ch3	F	0,02-0,17 (m, 2H, cyklopropyl); 0,40-3,47 (m, 2H, cyklopropyl); 0,48-0,65 (m, 1H, cyklopropyl); 1, 74-1,82 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) ; 2,10 (s, 3H, CH3); 5,38-5,49 (m, 1H, CH); 6,94-7,06 (m, 2H, fenyl); 7,21-7,31 (m, 2H, fenyl); 8,72 (s, 1H, NH); 10,98 (d, 1H, NH)

Zlúč .	R4	R6	1H-NMR (CDC13, δ ppm)
X. 12	-ch2ch3	ô	0,07-0,17 (m, 2H, cyklopropyl); 0,39-0,49 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,68 (m, IH, cyklopropyl); 1,12-1,23 (m, 3H, CH3) ; 1, 7 4-1,82 (m, 2H, CH:-cyklopropyl); 2,22 (d, J = 1,3 Hz, 3H, CH3) ; ' 2, 27-2, 39 (m, 2H, CH2) ; 5, 36-5,46 (m, IH, CH); 6,91-7,00 (m, 2H, fenyl); 7,08-7,17 (m, IH, fenyl); 8,52 (s, IH, NH) ; 10,97 (d, IH, NH)
X. 13	-CH2CH3	'· F	0,03-0,17 (m, 2H, cyklopropyl); 0,41-0,49 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,68 (m, IH, cyklo- propyl); 1,12-1,22 (m, 3H, CH3) ; 1, 74-1,82 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) ; 2,27-2,39 (m, 2H, CH2) ; 5,39-5,49 (m, IH, CH); 6,95-7,06 (m, 2H, fenyl·); 7,22-7,32 (m, 2H, fenyl); 8,77 (s, IH, NH); 10,98 (d, IH, NH)
X.14	-o		0,87-1,02 (m, 2H, cyklopropyl a 3H, CH-.); 1,02-1,15 (m, 2H, cyklopropyl); 1,18-1,52 (m, IH, cyklopropyl a 2H,CH2); 1,71-2,02 (m, 2H, CH,); 5,33-5,44 (m, IH, CH); 7,19-7,3 (m, 5H, fenyl); 9,05 (s, IH, NH) ; 10,97 (d, IH, NH)
X. 15	- ch3	ý	0,04-0,17 (m, 2H, cyklopropyl); 0,35-0,47 (m, 2H, cyklopropyl); 0,48-0,65 (m, 1E, cyklo- propyl); 1,75-1,82 (m, 2H, CH2) ; 2,09 (s, 3H, CH3); 2,31 (s, 3H, CH3) ; 5,38-5,49 (m, IH, CH); 7,10-7,23 (m, 4H, fenyl); 8,69 (s, IH, NH) ; 10, 95 -(d, IH, NH)
X. 16	-ch3	s	0,06-0,17 (m, 2H, cyklopropyl); 0,40-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,52-0,64 (m, IH, cyklopropyl); 1,75-1,82 (m, 2H, CH2-cyklopropyl); 2,14 (s, 3H, CH3); 5,38-5,45 (m, IH, CH); 5,97 (s, 2H, OCH:0); 6,77-6,83 (m, 3H, fenyl); 3,61 (s, IH, NH); 10,93 (d, IH, NH)

Zlúč.	R4	R6	1H-NMR (CDC13, δ ppm)
X. 17	-ch3		0,07-0,20 (m, 2H, cyklopropyl); 0,43-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,58-0,68 (m, 1H, cyklopro- pyl); 1,80-1,90 (m, 2H, CH,-cyklopropyl); 2,14 (s, 3H, CH3) ; 3,40 (s, 3H, OCH3) ; 4,45 (s, 2H, CH2O); 5,47-5, 55 (m, 1H, CH); 7,23-7,35 (m, 4H, fenyl); 8,71 (s, 1H, NH) ; 11,03 (d, 1H, NH)
X. 18	-ch3		0,07-0,20 (m, 2H, cyklopropyl); 0,43-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,58-0,70 (m, 1H, cyklopro- pyl); 1,80-1,90 (m, 2H, CH2-cyklopropyl); 2,14 (s, 3H, CH3); 5,48-5,56 (m, 1H, CH); ^,26-7,40 (m, 5H, fenyl); 8,67 (s, 1H, NH) ; 11,04 (d, 1H, NH)
X. 19			0,90-1,03 (m, 2H, cyklopropyl a 3H, CH3) ; 1,03-1,18 (m, 2H, cyklopropyl); 1,25-1,50 (m, 1H, cyklopropyl a 2H, CH2); 1,75-2,0 (m, 2H, CH,); 2,34 (s, 3H, CH3) ; 5, 34-5,43 (m, 1H, CH); 7,14-7,22 (m, 4H, fenyl); 8,79 (s, 1H, NH); 10,92 (d, 1H, NH)

2) Príprava N-acyl-S-metylizotiomočovín všeobecného vzorca IX

Prvá metóda

N-acetyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-S-metylizotiomočovina (zlúčenina IX.1)

Roztok 2,8 g (10 mmol) zlúčeniny X.l v 50 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote 0 °C a po častiach sa pridáva 440 mg (11 mmol) 60 % hydridu sodného v oleji. Po 20 minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridá 0,75 ml (12 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridá 5 ml etanolu a potom 5 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje 150 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný odparok (3,5 g) sa použije v nasledovnom stupni bez ďalšieho čistenia (kvantitatívny výťažok).

1H-NMR (CDC13, δ ppm) :	0,05-0,15	(m,	2H,	cyklopropyl);	0,43-0,55
(m,	2H, cyklopropyl) ;	0,55-0,75	(m,	1H,	cyklopropyl);	1,70-1,85
(m,	2H, CH2~cyklopropyl); 2,15	(s,	3H,	CH3CO) ; 2,42	(s, 3H,

SCH₃) ; 4,62-4,71 (m, 1H, CH); 6, 92-7,06 (m, 2H, fenyl); 7,19-7,33 (m, 2H, fenyl); 11,57 (s, 1H, NH).

Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny uvedené v tabulke

3:

Tabulka 3: N-acyl-S-metylizotiomočoviny všeobecného vzorca IX

(IX)

Zlúč.	R4	R6	ľH-NMR (CDCI3, δ ppm)
IX. 2	Y	ľ	0,05-0,11 (m, 2H, cyklopropyl); 0,43-0,55 (m, 2H, cyklopropyl); 055-0,55 (m, 1H, cyklopropyl); 0,78-0,92 (m, 2H, cyklopropyl); 1,05-1,10 (m, 2H, cyklopropyl); 1,55-1,.65 (m, 1H, cyklopropyl); 1,70-1,80 (m, 2H, CHj-cyklopropyl); 2,42 (s, 3H, SCH3) ; 4 , 63-4 , 73 (m, 1H, CH); 6,95-7,05 (m, 2H, fenyl); 7,18-7,31 (m, 2H, fenyl); 11,49 (s, 1H, NH)
IX. 3	-ch3		2,24 a 2,27 (2 s, 6H, CH3 a CH3CO) ; 2,40 (s, 3H, SCH3); 3,79 (s, 3H, OCH3) ; 6,80 (d, J = 8,3 Hz, fenyl); 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H, fenyl).; 7,18 (s, 1H, fenyl); 12,1 (s, 1H, NH)

Zlúč.	R4	R6	XH-NMR (CDC13, δ ppm)
IX. 4			0,02-0,18 (m, 2H, cyklopropyl); 0,38-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 0,75-0,95 (m, 2H, cyklopropyl); 1,00-1,13 (m, 2H, cyklopropyl); 1,50-1,65 (m, 1H, cyklopropyl); 1,70-1,82 (m, 2H, CH2-cyklopropyl); 2,38 (s, 3H, SCH3) ; 4,62-4,75 (m, 1H, CH); 7,15-7,40 (m, 5H, fenyl); 11,53 (s, 1H, NH)
IX. 5	-<		0,04-0,12 (m, 2H, cyklopropyl); 0,40-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 0,78-0,90 (m, 2H, cyklopropyl); 1,02-1,10 (m, 2H, cyklopropyl); 1,52-1,82 (m, 1H, cyklopropyl a 2H, CH2-cyklopropyl) ; 2,23 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH3); 2,38 (s, 3H, SCH3) ; 4,60-4,70 (m, 1H, CH); 6,86-6,97 (m, 2H, fe- nyl); 7,08-7,20 (m, 1H, fenyl); 11,46 (s, 1H, NH)
IX. 6			0,04-0,12 (m, 2H, cyklopropyl); 0,40-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 0,78-0,90 (m, 2H, cyklopropyl); 1,00-1,09 (m, 2H, cyklopropyl); 1,52-1,82 (m, 1H, cyklopropyl a 2H, CH:-cyklopropyl); 2,23 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH3) ; 2,38 (s, 3H, SCH3) ; 4,60-4,70 (m, 1H, CH); 6,86-6,97 (m, 2H, fenyl); 7,08-7,20 (m, 1H, fenyl); 11,47 (s, 1H, NH)
IX. 7	Y	o \	0,78-0,90 (m, 2H, cyklopropyl); 1,03-1,11 (m, 2H, cyklopropyl); 1,58-1,72 (m, 1H, cyklopropyl); 2,37 (s, 3H, SCH3) ; 3,35 (s, 3H, OCH3) ; 3,52-3,65 (m, 2H, CH20); 4,74-4,85 (m, 1H, CH); 6,95-7,10 (m, 2H, fenyl); 7,15-7,30 (m, 2H, fenyl); 11,50 (s, 1H, NH)

Druhá metóda (15) -S-metyl-N-[1-fenylbutyl]-N'-propionylizotiomočovina (zlúčenina IX. 8)

Roztok 6,4 g (24,2 mmol) zlúčeniny X. 8 v 120 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti a pridá sa 7,9 g (24,2 mmol) uhličitanu cézneho. Potom sa pomaly pridávajú 3 ml (24 mmol) metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá lad a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Surový odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán/etylacetát 9/1 (obj./obj.)). Získa sa 5,15 g zlúčeniny IX.8, výťažok 72 %.

^-NMR (CDC1₃, δ ppm): 0,86-0,94 (m, 3H, CH₃) ; 1,09-1,17 (m, 3H, CH₃); 1,22-1,45 (m, 2H, CH₂) ; 1,72-1,86 (m, 2H, CH₂) ; 2,38 (s, 3H, SCH₃) ; 2,35-2,50 (m, 2H, CH₂) ; 4, 57-4,63 (m, 1H, CH);

7,19-7,37 (m, 5H, fenyl); 11,52 (s, 1H, NH).

Uvedenou metódou sa pripravia zlúčeniny uvedené v tabuľke 4:

Tabuľka 4: N-Acyl-S-metylizotiomočoviny všeobecného vzorca IX

O

Zlúč.	R4	R6	ľH NMR (CDC13 ppm)
IX. 9	-ch3	t	0,85-0,95 (m, 3H, CH3) ; 1,20-1, 48 (m, 2H, CH,); 1,65-1,88; (m, 2H, CH,); 2,15 (s, 3H, CH,); 2,38 (s, 3H, SCH3; 4,55-4, 65 (m, 1H, CH); 7,18-7,37 (m, 5H, fenyl); 11,53 (s, 1H, NH)
IX. 10	-ch3	c	0,07-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,42-0,51 (m, 2H, cyklopropyl); 0,52-0,6 (m, 1H, cyklopro- pyl); 1,70-1,90 (m, 2H, CH,-cyklopropyl) ; 2,16 (s, 3H, CH3); 2,23 (d, J= 1,8 Hz, 3H, CH3) ; 2,39 (s, 3H, SCH3); 4,62-4,70 (m, 1H, CH);

Zlúč .	R4	R6	XH NMR (CDC13 ppm)
			6,86-6,95 (m, 2H, fenyl); 7,08-7,16 (m, 1H, fenyl); 11,56 (s, 1H, NH)
IX. 11	-ch3	F	0,08-0,20 (m, 2H, cyklopropyl); 0,42-0,55 (m, 2H, cyklopropyl); 0,56-0,72 (m, 1H, cyklopro- pyl); 1,68-1,88 (m, 2H, CH2-cyklopropyl); 2,20 (s, 3H, CH3) ; 2,48 (s, 3H, SCH3); 4,74-4,80 (m, 1H, CH); 7,03-7,12 (m, 2H, fenyl); 7,25-7,31 (m, 2H, fenyl); 11,67 (s, 1H, NH)
IX. 12	-ch2ch3	•	0,05-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,40-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,52-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,10-1,20 (m, 3H, CH3) ; 1,60-1,80 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) ; 2,22 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH3); 2,38 (s, 3H, SCH3); 2,35-2,50 (m, 2H, CH2); 4,60-4,70 (m, 1H, CH); 6,87-6,95 (m, 2H, fenyl); 7,08-7,17 (m, 1H, fenyl); 11,52 (s, 1H, NH)
IX. 13	-ch2ch3	F	0,05-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,40-0,50 (m, 2H, cyklopropyl); 0,50-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,10-1,20 (m, 3H, CH3) ; 1,60-1,82 (m, 2H, CH2-cyklopropyl) ; 2,38 (s, 3H, SCH3) ; 2,35-2,53 (m, 2H, CH2) ; 4,65-4,72 (m, 1H, CH); 6,94-7,06 (m, 2H, fenyl); 7,17-7,27 (m, 2H, fenyl); 11,50 (s, 1H, NH)
IX. 14		•	0,78-0,98 (m, 2H, cyklopropyl a 3H,CH3); 1,00-1,08 (m, 2H, cyklopropyl); 1,25-1,45 (m, 2H, CH2) ; 1,65-1, 88 (m, 1H, cyklopropyl a 2H, CH,); 2,37 (s, 3H, SCH3) ; 4,55-4,65 (m, 1H, CH); 7,18-7,36 (m, 5H, fenyl); 11,45 (s, 1H, NH)

Zlúč.

H NMR (CDC1₃ ppm)

NH)

NH)

CH); 7,28-7,40 , CH₃); 2,43 (s,

0,05-0,15 (m, 2H, cyklopropyl); 0,40-0,52(m, , cyklopropyl); 0,53-0,70 (m, 1H, cvklopro pyl); 1,60-1,82 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 2,15 , CH₃) ; 2,31 (s, 3H, CH₃) ; 2,37 's,3H,

4H, fenyl); 11,59 (s, 1H, NH)

0,06-0,17 (m, 2H, cyklopropyl); 0,42-0,55 (m, , cyklopropyl); 0,56-0,70 (m, 1H, cyklopro2H,

CH₂-cyklopropyl); 2,19 pyl); 1,65-1,80 (m,

(S,	3H,	CH3) ;	2,43 (s,	3H,	SCH3) ;	4,60-4,70
(m,	1H,	CH) ;	5,97 (s,	2H,	OCH2O);	6,73-6,81
(m,	3H,	fenyl)	; 11,58 (s	, 1H,	NH)

0,10-0,18 (m, 2H, cyklopropyl); 0,45-0,52(m, , cyklopropyl); 0,60-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,70-1,85 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl);

2,20

OCH₃); 4,45 (S, 2H, CH₂O); 4,70-4,80

CH); 7,25-7,35 (m, 4H, fenyl); 11,65 í s,

3H, \ΓΠ,

1H, (s,

1H,

0,08-0,20 (m, 2H, cyklopropyl); 0,43-0,55 (m, , cyklopropyl); 0,60-0,72 (m, 1H, cykloproCHj-cyklopropyl); 2,20

(s,	3H,	CH3)	2,43 (s,	3H,	SCH3) ; 4,66-4,77
(m,	1H,	CH) ;	7,28-7,40	(m,	5H, fenyl); 11,66
(s,	1H,	NH)

0,08-0,20 (m, 2H, cyklopropyl); 0,43-0,55 (m, 2H, cyklopropyl); 0,60-0,72 (m, 1H, cyklopropyl); 1,63-1,88 (m, 2H,

CH₂-cyklopropyl); 2,20

3H, SCH₃); 4,66-4,77 (m, 5H, fenyl); 11,66

3) Príprava NH-aminotriazolov všeobecného vzorca VIII

1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl) etyl] -5-metyl-l/í-l, 2,4-triazol-3-amín (zlúčenina VIII.1)

K roztoku 3,2 g (10 mmol) zlúčeniny IX.1 v 25 ml toluénu sa pridajú 3 g (11,5 mmol) 2-chlór-4-metoxy-5-metylfenylhydrazín hydrochloridu (zlúčenina III.1) a potom 3,5 ml (25 mmol) trietylamínu a molekulové sitá 4Ä. Reakčná zmes sa za mierneho varu mieša cez noc a potom sa ochladí. Molekulové sitá sa odfiltrujú a filtrát sa zriedi 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: 3/1 potom 2/1 a potom 1/1 (obj./obj.) cyklohexán/etylacetát. Získa sa 1,35 g zlúčeniny VIII.1, výťažok 32 %.

¹H-NMR (CDCI3, ôppm): 0,02-0,12 (m, 2H, cyklopropyl); 0,35-0,45 (m, 2H, cyklopropyl); 0,55-0,70 (m, 1H, cyklopropyl); 1,60-1,82 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl) ; 2,17 (s, 6H, 2 CH₃) ; 3,83 (s, 3H, OCH₃) ; 4,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H, NH) ; 4,73-4,84 (m, 1H, CH); 6,85 (s, 1H, fenyl); 6,90-7,00 (m, 2H, fenyl); 7,05 (s, 1H, fenyl); 7,25-7,37 (m, 2H, fenyl).

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII uvedené v tabuľke 5 sa pripravia rovnakým spôsobom ako sa už opísal. Toluén sa pritom môže nahradiť xylénom, dimetylformamidom alebo dimetylsulfoxidom. Ak je potrebné použitie bázy, potom sa trietylamín môže nahradiť N,N-dietylanilínom alebo uhličitanom céznym.

!

r—· > C

m

r* 0 0

1 0 tn ΟΊ U Q

00-0,9! ropyl),

- CL e o 44 — >

N

Z

— r*!

S

>X

-q

AU 4-1

tú

a

> U

0

Q

j“ n

r*

Q*

H

£

0 «Τ’

>

___

«r

o'

>“3

*

\0

0

14

Q

1

04

X

S

f*

tn

C

2.

-q

2«

’T

x

ŕ*

X

• X

ΤΓ

<u

>

•X

1

Q

0

0 ,

c

O

—

<n

un

d.

•x

44

CL

04

-*

n

R- CQ

r*

' 04

1

xr

m

*

x

0

^x

x

0

rn

*

>—

04

44

i Π

0

x

-X

r*

o

u

>

*

Ul

·—

>

-

> f·

i _

O

r—

Ά

05

a

r*

—

a

n

04

c

G

U >

0

u

X

C ~

x

x

'x

y

-

•x

0

0

u

x

Q

CJ

—

x

£

CN

* > ' Q.

04

e

—

1 *4

ΟΊ

<0

£

/M

44

u CL

c

(H

—

tu

>

G 0 04 M

04

x

·“· 0

•x

X

>

04

>4

>

X

0

-M

r*

>

*

0

“T

Q.

X C.

(J

X

s

’* u

RR

Ξ

ÁJ

n

x

CL

U

G

ΟΊ

0

U

u

a

04

•

0

2 0

5

*

a »

*

M

x*

>

u

X

u

s

u

X

44

*

X

X

X

*

X

u

M·

r*

— O*

—

>

0

Q.

Λ.

*-*

u

>

VJ

0

G

«r

c

G.

G 44

CN

os

> Y

F*

e

TJ·

0

0

04

-<

*

ΟΊ

a

04

04

0

x

n

on

*

>

0

T >

X

«Τ

X

—·

*

0)

X

u

RR

X

M

0

X

tn

04

X

X

©

a

r-

I—

» U

G

x

Q

0 >

N

<u

o

CL

c

U

X

X

E

X

n

tn

tn

ľ*

c

(U

44

G *

04

o

t

u u

•r

X

f

0

>

W*

x

E

G

^4

—

1—

U

0

U

«—*

—*

*

X

HU

i G

χ

|

H

— 1

m

0

rU

u

0

>r*

·»

m

tn

*T

rx

x

U

n m

i Π

tn

CN

03

J N

*

r**

0Ί

44

x

0

n

a

un

□

σι

G

G

0Ί

G

r*

r·

·*

*

04 -

x—

n

X

r* G

03

X

X

>

23

x

X

a

n

X

V

04

·*·

r

χ

x

r*x

04

M

* E

•T

n

S

o

u

VI

O

(J

04

-R

N

X

X

c

X

X

X

c-«

04

0

X

04

C

tn

c

«X

> -

T

X-a·

• X

x

X

J

k

<r

o

04

i

F*

s

M

c

%

>X

rj

X

C

- 0

A

χ

x

RR

υ —

r*

RR

***

g

c

a

1

•x

X

U1

x

·*—

f I

n

0

G

χ p*

m

0“

RR

x 04

C3

f“·

to

X

ω

E

0

m

O

r**

• x

e

x

•x

r-

>

X x

'—’

X

>

X

r*

X

43

f*

X

0

0

>

>

•5·

Q

x

n*

>

C.

oj -

uD

0

E

c

—

11

X

>

r*

O

>

X

ΓΏ

X

c.

c.

c0

M

X

Ξ i

C.

0

x '—*

ď)

•x

0

·—*

X

•x

rs

T

cl σ*

• x

r—»

Q

0

r*

—’ n

c.

RR

0

U

“ f*x

*

RR

u

a

RR

X

•x

0

X

ϋ

1

S]

0

U

M

tn

<—

1

C

G '-0

X

M

n

*— 03

x —

cl r*

rr

o

u

c

0

ra

CL

o

r*

i

i“*“ «·

Μ»

>

r*

0

e *

U r~

0

X

cn

>

CL

>

i

43

r-f

X

0

0

on

<u

04

’S·

x 1—

CJ

n

3

Q

r— -*

*“*

x >

*—t

o

σι

ŕ*

-*

Σ

>· 0

4Ί

Q-

0

X

f-M

x

x

C

a ·*

x

x

CJ

RR

44

x 1

H f!

44

x

0

04

X

c:*-

0

0

—

*X

44

44

r*

*

I *—·

G

G

u

44

>

r- O

f )

~ □

>

04

c

u

x

2^

X

U

44

• χ

.

>

r·^

—

e

n ^-»

m

χ

>

U

1 0

Q

x Uu

u

0

• X

04

1·*

tw| > C

>

A

u

U

x

^x.

t

-n >

X

tn

23

U

x

C >

E -

X

X

a

•x

X

U

O

U

x

Λ

<—r

X Qa

N

R-

X

2

x r*

—r

—* x

***

o

r

f*

N

T*

x

1^

X

>

-a

X

>

r*

·—

>

—

Q Q

G

X

x

3J

r·*

·χ

ΓΪ

Ό· 0

CN

•X

>

.-n

<TI X

>

r*

/Q

1-1

r—

'1

tn

2

s

•x ’-l

tn

r*

Λ

04

x

x RR

C3 s

X

RR

>

04

x

04

CL

>

CN

0

r“

D)

X

23

©

(D

‘ M

x

—·

X

E

RR r—

7)

* ci E

H

0

υ

u

X

J.

O

0

x

u

x

U-i

g

c

Q

X

AU

CL

— 0

—

o

•n

2

x-·

<-* >

>

U

X

X

0

U

X

Ä

N

X

0

X

> f-

G

©

—»

o

> 2.

ro

1 C1 Q

tx

3.

x

un

Q.

·—»

0

fS|

0

r*

04

G

•x

G

4)

r '.“

>“3

X

x

e

r-

2. 0

,—)

m m

-

υ

□

•

n

—

c

u

R*

a

<M

04

tr

σι

tn

(N

«X

c >

X

r*

0*

rx

X

0 u

r* *

*

U

í—·

X

X

X

X

x

c

44

X

X

X

X

·

x

-J 0

*T*

• x

*X

X

o

M

0“t

- r*

o

c.

44

s

tn

TJ

f*x

c

J4

E

X

>

-

0

c

c

r*

c

G

Ό

Τ'

•2. χ

—·

R-.

RR

c

2. Q

*T 1

1

0

>

·—’

—

—’

>

—»

□

G

1

·*-*

—»

f>

0 G

23

R.

1

04

0 —*

• x 0*

04

«u

U

04

4D

0

<0 04

U

c

(J

m

r*

C

04

a

04

10

—

Ί·

2

>

e

ď)

— ^4

RR —

C

44

X

u-)

σ\

c

X

f**

G

X

X

X

m

©

tr

-R

^4 χ

-R

χ

3

X

X

> >

X

2 X

X

>

H

X

x

X

χ

*—

X

x

X

X

X

X

X

??

> E

x

X

□

c

c

U ·□

A-·

Λ» ľ*

o

U

04

04

43 f G

G

m

**

r*

G

(*?

c

px.

Ľ

04

		/ |U-		'y	i 1 1 1 1 1
v	v	v	V	v
			-r
w **	•R-	w— —	— r—
rxr —m	rw «—	—R -R—	MM BRR	r· iH
u o T c Ý	u tJ £ 1 ° 1		?8γ	u u - 1 i “·
ÍN i ,n	<N 1	™ 1 ιλ	CN 1 j.	CM 'T
	r-	00	σι	C r—
* h-	1—♦	1—1	Hl
H-í	HH	HH	Hl
bH	1—1		Hl
>	>	>	>	>

	• x					Q
	—»					03
	Q					X
	ϋ		·“·			á
	M,		>			kQ
•κ			ŕ*
			<y	»X	•x
r·	«					• X
			x		r-t
0.	o		22	>		r*
Q	[**		1—	C-	CL	>
k|			x	0	0	K
a			<n	kl	u	Q
0			*-*	a	rt	U
	m		o	0	0	a
	lD		U3			0
			x	X	-X
υ	ΓΊ		r*	>	>	.x
x			•x	u	υ	>
22				X	X	υ
CN					22	x
x	22		>	CN	CN	—
ε	U	•x	G	X	X	rH
**	o		Φ	ε	ε	X
CN	x	22	'A-t			s
r*		z	x	ΜΊ	r*
«.	m	x	x		c\	un
FR	x	“		X	X	W)
1		r*	x	O	o	X
CN		x		l	1
O	CN	N		ΜΊ	cn
x	m		o	m	05	CN
	x	>	<5·	X	X	’T
•x	ro	X	X	C	o	X
.—x	x	U3	r*	•x	x	r*
r—	^x.		1		,—χ	«X
>		O	\J3	f-*	rH	^X.
a.	>	x	CN	>1	>	r-·
0	cl		X	Q-	a.	>
kl	0	—»	r*	0	0	CL
Q.	u	r~*	•X	kl	kl	0
0	cl	0\	—x.	cl	a	u
	0	x		0	0	r*
	r*	v			<Ή	0
>	.X	•x	r—		X
U	>		CJ	>	>	-X
x	U	22	'4-1	0	0	>
ľZ	X	U	x	X	X	U
CN	·			M
	r-	X	CN	CN	··*	22
C	X	r·	x	X,	X	CN
*-*	ε	x	a	ε	ε	X
		C	«—·	·>—»	«—·	s
CN	CN	*-*	e	o	c	—·
O	tO	CN	o	f-<	r*	Q
x	x	03	x	X	X
rH	f—»	x	r-	c	o	X
1	1	•Ξ*	1	1	1	r*
LT)	O	m	o	CN	tO	1
03	•T	r*	σ\	e	LQ	e
x	x	x	x	X	X	X
O	*-		kD	Q	Q	-*

ο υ <r	ο υ τ	— υ ο —	ο U η <τ «-ι	o —	χτ r*	C O r-	ο —» u-» r*
j>		U.	>			?
	/ τ· .		(χ/=\		-	<£
	\> /		Η>			z-	vz-
						•n
	►Τ'		Μ>			-’T·'
•ύ	υ		υ		V7	u
ΰ	Μ		Ν		v	••XJ
1	υ 1		U 1		Y	o 1
	-η						m
/—ί	/—Η >-*	Μ	Í—! r—4	f—4	í—·	r—í	H— l>Y*
ο U ι ι “	u y ι ο	ΰ	U U _ 1 1	u 1	-c H	U 1	O 7”j o V
C4	CM 1	αη	CM ’T	CM		CM	1 <n
						*=7
ys	Γ		ω	σι		a
γΗ	γΗ			rH		CM
Μ	ΗΙ		M	h-l		1—<
Μ	1—i		h-t			1—1
1—1	1—1		i—1	b—1		h-1
>	>		>	>		>

>1	>
Q.	O	C
0	kO	0)
U	-	U4
ΣΧ	«5·

—
m
tn	>
1*	C (U

α
	0	m
	u	r*
	ΣΧ	*
	0		.κ
ΣΧ γ-4	·*
0 Μ			>
ίΧ	u	Ξ	c
Ο	1	x	<v
	CM	·“·	U-l
	X	r*	s
>	(J	*	X
υ		N	CM
	X	M
X	CM	’T	2
CM	s	*
	£	CO	lO
£		tl	Q
kO	O		r-	A
3*	CO	•H		m
w	x	*—’	O	>
Ο		c	«
1	1	kO	kD	0
LT)	U1	*	s	<X4
m	m		Λ
	·.	,χ	r-1	X

	Ío-	£o-	k)	>0·“·
r* u 1	r? u 1	u 1	Y	n HM U 1
r-H U U _ 1 1 “ CM ’C	hX' f! cm J_ m	2-C.l 4-C1 H	. ~ <~ x cm > m	?§ Y CM
VIII.21	VIII.22 1	VIII . 23	VIII.24	VIII .25

Q I

C0

II •5

O 1

a 0

2 u

s

O 1

1

nj

£

to

M

X

Od

rH

m

x

x

O

r·^

X

—

OU

04

Ul

’T

ύί

M

X

T

ZÁ

f i

—4

O

<r

tO

M

σι

X

x

>

—4

rH

·—’

x

>

x

cn

x

x

n

X

C

U

x

10

O

U

w

e

x

O

r4

^0

«X

__k

=

H

e

to

,._L

3

C

to

d—L

04

kO

r“4

fi

Ή

Ul

r*

r“4

r-4

tq

00

P4

F—

ao

>4

>4

x

•X

pH

>1

w

OD

>1

>4

g

X

C

ε

kD

x

>1

CL

ε

rn

w

Q.

a

to

(P

0

'—*

f\|

Ul

pH

c

0

—

to

—x

0

0

n

•K

<44

U

ui

O

>

<p

U

04

04

• x

r—

U

u

fQ

X

r·.

r*

0Ί

x

r·

M

a

r*

Ol

r**

>

ct

x

0

ul

ä

0

x

x

0

0

Ή·

>

OxJ

o

_

•H

U-i

ľľľ

t-H

c

*r

CJ

P“R

i—4

OJ

a

x

A

X

<-M

•x

x

Άυ

Ú4Í

'Π

o

ε

04

>,

X

x

x

>

o

>,

x

>1

>

U-l

-

y

tO

υ

f-*

tn

0

to

Q.

x

—<

X

U

(J

T

-

rR

x

o

n

x

•x

—*

x

x

r

z

•x

—·

x

x

M

c

14

x

N

04

x

o

u

x

N

x

z

X

—«

x

04

·*

Ω.

f—·

X

CO

04

·*

Q.

x

X

il

04

1—·

-<

··«.

r*

Q

x

x

X

XX

0

ľ—

—

-—

x

x

N

1

C

ε

w

ε

ρ·Η

o

x

04

ε

ε

u

o

*·'

>

y

·—

CO

•x

--

>

Y

N

ao

—·

—

—

X

CD

01

Ul

o.

>,

σ

II

Ul

c.

>,

22

s

to

r*

X

II

X

f—

0

f)

r·

**2

r«

0

0

'T·

>

r—

r>

m

*n

r*

x

5-1

x

-

>

x

Ul

w

x

•x

X

x

X

X

• x

C

a

N

C

O

CL

CD

X

—x

O

c

tn

Ό

1

0

“T

<D

1

0

r—

1

—»

—

Ul

U

04

U-l

Ul

pH

U

Ul

>

03

ou

n

>

>

o

.X

X

r*

Ul

x

o

x

x

r*

C

<0

Γ4

C

x

>

x

H

X

x

>

ό

x

<p

x

X

X

X

aj

c

υ

04

<T

r*

o

U

04

<o

U-J

c

O

04

tO

U-|

				<u
>	a
U	«Μ	m		04
X	n	X	>	X
22		u		a
	<G	o	Φ	·—’
X		X	U-i	04
ε	o	x	·»	’τ*
	04	n	x	x
Ul		x	f—	r·*
r*	04	(A	X	t
x			m	03
o	_	σι	—'	cO
1 O	r—♦ >,	00	σ>	r*
<0	Q-	rn	*	—
x	Q	•x		1—·
o	U	—x	•x	>
	Q.	01	M*	rti

m		.-i					n
.							·**			T-
u 1		u 1			u 1		o 1			u 1
			ri					n			n
	Uj	p-d	XX		C—i	l-“4	i-H	XX	-3	1—f
u 1	U =	o 1	u o	O |	U 1	U =	o 1	u o	6 1	u 1	u _ o -
CM		<N	4ζΓ	m	CM		OJ	*cr	iŕl	CM	1 <T
		C			00		cn			O
OJ		CM			CM		CM			m
H4		HH			y—i		y—i			1—1
M		y-1			1—1		y-i			1—i
H*		y—i			h-1		1—1			1—1
>		>			>		>			>

1- (2-Chlór-4-metylsulfanylfenyl)-N-[2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-lH-l, 2,4-triazol-3-amin (zlúčenina

VIII.36)

K roztoku 600 mg (1,9 mmol) N-acetyl-N'-[2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl] -S-metylizotiomočoviny v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 470 mg (2,2 mmol) 2,4-dichlórfenylhydrazin hydrochloridu a následne 800 mg (2,5 mmol) uhličitanu cézneho a molekulové sitá 4Ä. Reakčná zmes sa potom mieša počas 4 hodín pri teplote 140 °C a potom sa ochladí. Molekulové sitá sa odfiltrujú a filtrát sa zriedi 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlá odparia pri zníženom tlaku. Surový odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán/etylacetát 3/1 (obj./obj.)) . Získa sa 385 mg N-[2-cyklopropyl-1-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-l H-l,2,4-triazol-3-amínu a 115 mg zlúčeniny VIII.36, výťažok 13 %.

¹H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,02-0,13 (m, 2H, cyklopropyl); 0,40-0,48 (m, 2H, cyklopropyl); 0,60-0,72 (m, 1H, cyklopropyl); 1,60-1,88 (m, 2H, CH₂-cyklopropyl); 2,20 (s, 3H, CH₃) ; 2,24 (d, J = 1,8 Hz, 3H, CH₃) ; 2,52 (s, 3H, SCH₃) ; 4,75-4,88 (m, 2H, CH a NH) ; 7,04-7,14 (m, 3H, fenyl); 7,18 (dd, Ji = 2 Hz, J₂ = 8,3 Hz, 1H, fenyl); 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H, fenyl); 7,33 (d, J = 2 Hz, 1H, fenyl).

4) Príprava aminotriazolov všeobecného vzorca I cestou B2

Príklad 11 [1- (2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl) etyl] -5-metyl-N-propyl-lŕí-l, 2,4-triazol-3-amín

240 mg (6 mmol) hydridu draselného (pripraveného z olejovej disperzie premytím pentánom a vysušením v prúde argónu) sa suspenduje v 2 ml bezvodého benzénu. Zmes sa mieša pri teplote

5-10 °C a postupne sa pridáva 780 mg (1,85 mmol) zlúčeniny VIII.1 v 6 ml benzénu a 750 mg (2 mmol) 2,3,11,12-cyklohexano-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekánu. Reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa 0,6 ml (6 mmol) propyljodidu a reakční zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom, pridá sa 1 ml etanolu, potom 1 ml vody a reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu ' (eluent: cyklohexán/etylacetát 4/1 (obj./obj.)) . Získa sa 590 mg gumovitého produktu, výťažok 75 %.

¹H-NMR (CDCI3, δ ppm): 0,1-0,17 (m, 2H, cyklopropyl); 0,39-0,45 (m, 2H, cyklopropyl); 0,69-0,76 (m, 4H, CH₃ a CH, cyklopropyl);

1,30-1,45 a 1,50-1,65 (2 m, 2H, CH₂) ; 1,88-1, 98 (m, 2H, CH₂) 2,21 (s, 3H, CH₃); 2,22 (s, 3H, CH₃) ; 2, 94-3,02 a 3,10-3,20 (2 m, 2H, NCH₂); 3,87 (s, 3H, CH₃) ; 5,47 (t, 1H, CH); 6,92 (s, 1H,. fenyl); 6,94-7,02 (m, 2H, fenyl); 7,19 (s, 1H, fenyl); 7,38-7,44 (m, 2H, fenyl).

Tento produkt sa okys.lením prevedie na hydrochlorid; t. t. 38 °C (HC1).

Príklad 12 [1- (2,4-dichlórfenyl)-N-(2-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyl-N-(prop-2-inyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amín

240 mg (6 mmol) hydridu draselného (pripraveného z olejovej disperzie premytím pentánom a vysušením v prúde argónu) sa suspenduje v 2 ml bezvodého benzénu. Zmes sa mieša pri teplote 10 °C a postupne sa pridáva 730 mg (2 mmol) zlúčeniny VIII.3 rozpustenej v 8 ml benzénu a 75 mg (0,2 mmol) 2,3,11,12-cyklohexano-1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekánu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, pridá sa 0,66 ml (6 mmol) 80 % roztoku propargylbromidu v toluéne a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom, pridá sa 1 ml etanolu, potom 1 ml vody a reakčná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent: cyklohexán/etylacetát 3/1 (obj./obj.)). Získa sa 600 mg gumovitého produktu, t. t. 116 °C. Výťažok 75 %.

^XH-NMR (CDC1₃, δ ppm): 2,15 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CH); 2,21 (s, 3H, CH₃) ; 2,28 (s, 3H, CH₃) ; 3,78 (s, 3H, OCH₃) ; 4,52 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH₂) ; 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H, fenyl); 7,01 (dd, J_ľ = 2 Hz, J₂ = 8,3 Hz, 1H, fenyl); 7,23 (d, J = 2 Hz, 1H, fenyl); 7,29-7,39 (m, 2H, fenyl); 7,52 (d, J=2Hz, 1H, fenyl).

Príklady 13 až 53 uvedené v tabuľke 6 sa pripravia uvedenou metódou (benzén sa pri tom môže nahradiť tetrahydrofuránom.

Tabulka 6

Zlúčeniny vzorca I syntetizované cestou B2

Príklad	R1, R2, R3	R4	R5	Rs	Soľ ;T.t.
					(°C)

13	2-C1 4-OCHj 5-CH3	-CH,	-CH— C=CH	e	HCI; 72
14	2-CI 4-OCHj 5-CH,	<1	-<CH2)2CH3	p	HCI ;121
1S	2-CI 4- OCHj 5- CH,		-CH— CHCH	e	HCI; 139
16	2-CI 4-C1 H	-CH,	-<CH2)2CH3		HCI; 149
17	2-CI 4-OCHj 5-CH,	-<	-(CH2)3CH3	ť'	HCI; 91
18	2-CI 4-CFj 6-CI	<í	-(CH2)2CH3	e	HBr;90
19	2-CI 4-CI H		-(CH2)2CH3	í5	HCI; 132
20	2-CI 4-OCH, 5-CHj	<]	-(CH2)2CH3		0.75 HCI; 98

Príklad R¹, R², R³ R⁴

R⁵ R^s Soľ ;T.t.

(°C)

21	2-CI 4- OCH3 5- CH3		-(ch2)2ch3	e	0.75 HCI; 88
22	2-CI 4-OCH, 5-CH3	o	-<ch2)2ch3		0.75 HCI; 90 [a]20!) = -105’ (c = 0.52 MeOH)
23	2-CI 4-OCH, 5-CH3		-CH—CECH	ý5	HCI;129
24	2-CI 4-OCH3 5-CH3		-(CH2)2CH3	R' F	HCI; 132 [a]J0 0 = -7ľ (c = 0.52 MeOH)
25	2-CI 4-OCH, 5-CHj		-CHj— CECH	y	HBr ; 99 [a]20o = -94’ (c = 0.25 CH,Cy
26	2-CI 4-CI H		-(ch2)2ch3	A'	HCI; 139
27	2-CI 4-CI H	<1	-<CH2)2CH3	Yh0' k/ F	HCI ; 119 [a]M 0 = -75’ (c -0.73 MeOH)
23	2- CH3 4- CHj H	<1	-(CH2)2CH3	δ:	HCI ; 77 [a]23 0 = -105’ (c = 0.55 MeOH)
29	2-CI 4-CI H	-ch2ch3	-<CH2)zCH3	ď	HCI; 130 [0)^0 =-116’ (C = 0.7 CHrCy
30	2-CI 4- OCH3 5- CH,	-ch3	-<ch2)2ch3	%	HCI; 87 (¢1]2% =-114’ (c =0.55 CHjClj)
31	2-CI 4-OCH, 5-CH,	-ch3	-(CH2)2CH3	YhV	HCI; 114 [α1”ο = -103· (c =0.71 CHjClJ
32	2-CI 4-CI H	-CHj	-<CH2)2CH3	F	HCI ; 82 [0]% = -89’ (c-0.5 CHiCl>)

Príklad R¹, R², R³ R⁴ R⁵ R⁶ Soľ; T. t.

(°C)

33	2-CI 4-OCHj 5-CHj	-ch2ch3	-(CH2)2CH3		HCI; 93 [α]Μ 0 = -96· (c = 0.5 CHiCy
34	2-CI 4-CI H	-ch2ch3	-(CH2)2CH3	Y F	HCI; 139 [0)% = -88* (c = 0.5 CHjC:,)
35	2-CI 4-OCHj 5-CH3	-ch3	-CH— CECH	y	HCI; 89 [g]20d = -98’ (c = 0.47 CH,O,)
36	2-CI 4-CI . H	<]	-(CH2)2CH3	d	HCI; 98 [g]2Bo = -72’ (c = 0.52 CH,Ci,)
37	2-CI 4-OCHj 5-CHj	-ch2ch3	-(CH2)2CH3	Y F	HCI; 79 [a]2’3 = -73’ (c = 0.9 CHjCI,)
38	2-CI 4-CI H	-ch3	-(CH2)2CH3		HCI; 93 [a]20o = -99’ (c = 0.52 CH,Cl,)
39	2-CI 4-OCHj 5-CHj	-CH,	-(CH2)2CH3	Y	HCI; 139 [0^0 =-103’ (c-0.56 CHjCW
40	2-CI 4-CI H	-ch3	-(CH2)2CH3	Y	HCI; 94 [a]20o = -99’ (C = 0.5 ch,c;,)
41	2-CI 4-OCHj 5-CH,		-(CH2)2CH3	S	HCI; 65 [a]20 D = -116‘ (c = 0.7 CH,c:,)
42	2-CI 4-OCHj 5-CHj	-CH,	-<ch2)2ch3	F	HCI ; 120 [a]20 D = -138· (c-0.33 CH,C«
43	2-CI 4-CFj H	-CH3	-(CH2)2CH3	Y	HCI ; 138 [ct]20 D = -92’ (c »0.62 CHjCiJ
44	2-CI 4-OCHj 5-CH3	-CH,	-(CH2)2CH3	cT 0—	HCI; 98 [α]2°ο =-102’ (C = 0.64 CH,CW

Príklad R¹, R², R³ R⁴

R⁵ R⁶ Soľ ;T.t.

(°C)

45	2-CI 4-CI H	-CH,	-(CHzkCHs	cT Vo 0-4	HCt; 76 ^0 =-131’ (c = 0.35 CHjCii)
46	2-CI 4-OCH, 5-CH,	-CH,	-(CH2)2CH3	C	HCI; 143 [afo = -97° (c = 02B CHjCW
47	2-CI 4-OCH, H	-CH,	-(CH2)2CH3	Yh'V ψρ	HCI; 118 [a]20^ -100’ (C = 0.37 CH,Cy
48	2-CI 4-OCH, 5-CH,	-CH,	-(CH2)2CH3	r	HCI; 89 [a]3B D = -95* (c = 0.38 CH,Cy
49	2-CI 4-CI H	-CH,	-(CH2)2CH3	0	HCi; 113 [a]2°o = -1O7· (c = 0.36 CHtCI,)
50	2-CI 4-OCH, 5-CH,		-(ch2)2ch3	C	HCI ; 78 (c = 0.52 CHjCy
51	2-CI 4-CI H		-<ch2)2ch3	c	HCI ; 85 [a]2°D =-122* (c = 0.32 CHjCy
52	2-CI 4-SMe H	-CH,	-(CH2)2CH3	C'	HCI; 73
53	2-CI 4-OCH, H	-CH, .	-<CH2)2CH3	c F	HCI; 83 [a]20, = -101 (c = 0.32 CHiCli)

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom

   R¹ a R² sú nezávisle od seba atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlika, alkoxylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, nitroskupina, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, alebo aminoskupina NR^aR^b, kde R^a a R^b sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, skupina CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo kde R^a a R^b tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, heterocyklickú skupinu s 5 až 7 členmi v kruhu, alebo skupina S-R, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom atóm síry môže byť monooxidovaný alebo dioxidovaný,

   R³ je atóm vodíka alebo má význam, aký sa definoval pre substituent R¹,

   R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlika, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlika, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlika v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, R^c-X-alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R^c je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina SO2,

   R⁵ je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v jednej alkylovej časti a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S0₂,

   R⁶ je fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými zvyškami Z, pričom aspoň jeden z nich je v polohe 2, a Z je atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v prvej alkylovej skupine a 1 až 2 atómami uhlíka v druhej alkylovej skupine, kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S0₂, hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, skupina COR^d alebo COOR^d, kde R^d je alkylová skupina s 1 až 3 arómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo

   R⁶ je skupina -CHR⁷R⁸, v ktorej

   R⁷ je cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná v polohe 3, 4 a 5 jedným alebo viacerými zvyškami Z', kde Z' je atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 2 atómami uhlíka v druhom z alkylov, kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S0₂, alebo hydroxyalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, skupina COR^d alebo skupina COOR^d, kde R^d má už definovaný význam, metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina alebo ešte pyridylová skupina prípadne substituovaná aminoskupinou NR^aR^b, ako sa už definovala, a Z' má už defi65 novaný význam,

   R⁸ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-X-alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylov, kde X je atóm kyslíka, atóm síry skupina SO alebo skupina S0₂, alebo cykloalkylalkyl-X-alkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO alebo skupina S0₂, a ich farmaceutický použiteľné adičné soli, ich hydráty a/nebo ich solváty.
2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom

   R¹ a R² sú nezávisle od seba atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo skupina S-R, kde R je alkylová skupina s 1 až 5 a atómami uhlíka,

   R³ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka,

   R⁴ je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 a 5 atómami uhlíka alebo skupina R^a-X-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R^a je alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a X je atóm kyslíka,

   R⁵ je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka,

   R⁶ je skupina -CHR⁷R⁸, v ktorej

   R⁷ je fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná v polohách
3. 3, 4 a 5 jedným alebo viacerými zvyškami Z', kde Z' je atóm halogénu, alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, skupina alkyl-X- s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v prvom alkyle a 1 až 2 atómami uhlíka v druhom z alkylov, kde X je atóm kyslíka alebo metyléndioxyskupina,

   R⁸ je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupina alkyl-X-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v oboch z alkylových častí, kde X je atóm kyslíka, a ich farmaceutický použiteľné adičné soli, ich hydráty a/alebo ich solváty.

   3. Zlúčeniny podľa nárokov 1 a 2, v ktorých R5 je propylová skupina alebo propargylová skupina.
4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 až 3 v enantiomérnej forme.
5. 5. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 4 vybrané zo skupiny zahŕňa- j úce j • 5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-

   -(2,4-dichlórfenyl)-N-propyl-lH-1, 2, 4-triazol-3-amín hydrochlorid, • N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl) -5-(metoxymetyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-[2,6-dichlór-4-

   -(trifluórmetyl)fenyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-5-metyl-N-(prop-2-inyl)-1H67

   -1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-1-(4-fluórfenyl)etyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-1-(4-fluórfenyl)etyl]-N-(prop-2-inyl) -1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 5-cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-1-

   -[2, 6-dichlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrobromid, • 5-cyklopropyl-N-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)-1-

   -[2,4-dichlórfenyl]-N-propyl-1 H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-(2-cyklopropyl-l-fenyletyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-(2-cyklopropyl-l-f enyletyl ) -N-(prop-2-inyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1- (2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl) - 5-cyklopropyl-N- [ (12?) — 1 — -(4-fluórfenyl)-2-metoxyetyl]-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(3-fluór-4-metylfenyl]etyl)-N-(prop-2-inyl)-1H-1,2,4-triázol-3-amin hydrobromid, • 5-Cyklopropyl-N-[2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 5-Cyklopropyl-l- (2,4-dichlórfenyl) -N- [ (12?) -1- (4-fluórfenyl)

   -2-metoxyetyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 5-Cyklopropyl-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-1-(2,4-dimetylfenyl)-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2,4-Dichlórfenyl)-5-etyl-N-[(1S)-1-fenylbutyl]-N-propyl-lŕí-1,2,4- triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyl-N-[(1S)-1-fenylbutyl] -N-propyl-l/ŕ-1,2, 4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-

   -(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • N- [ (1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-fluórfény1)etyl] -1-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-1-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-etvl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • N-[2-(1S)-Cyklopropyl-1-(4-fluórfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-etyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-(prop-2-inyl)-ΪΗ-1,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlórfenyl)-N-[(1S) -1-fenylbutyl]-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-5-etyl-N-propvl-lH-l, 2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-l, 2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-

   - (4-metylfenyl) etyl] -5-metyl-N-propyl-líí-l, 2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • N-[(1S)-2-Cyklopropyl-l-(4-metylfenyl)etyl]-1-(2,4-dichlórfenyl) -5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[ (1 S) -1-fenylbutyl]-N-propyl-lfl-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-[2-Chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-N-[(1 S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-mety1-N-propyl-1H-l, 2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • N-[(1S)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-cyklopropyletyl]-1-(2-chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-l, 2, 4-triazol-3-amin hydrochlorid, • N-[(1S)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-cyklopropyletyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-{(1S)-2-cyklopropyl-l-

   - [ 4 - (metoxymetyl) fenyl ] etyl} - 5-metyl-N-propyl-lJí-l, 2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxyfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-fenyletyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l, 2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-fenyletyl]-1-(2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-N-propyl-lH-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxy-5-metylfenyl)-5-cyklopropyl-N-[(1S)-170

   -(4-metylfenyl)butyl]-N-propyl-1H-1,2,4-triazol-3-amín hydrochlorid, • 5-Cyklopropyl-l-(2,4-dichlórfenyl)-N-[(1S)-1-(4-metylfenyl)-butyl]-N-propyl-lH-1, 2, 4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-[2-Chlór-4-(metylsulfany) fenyl]-N-[2-cyklopropyl-l-(3-fluór-4-metylfenyl)etyl] -5-metyl-N-propyl-1 H-1,2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, • 1-(2-Chlór-4-metoxyfenyl) -N-[(1S)-2-cyklopropyl-l-(4-fluórfenyl)etyl]-5-metyl-N-propyl-lH-l, 2,4-triazol-3-amin hydrochlorid, a ich zodpovedajúce bázy, iné farmaceutický použiteľné adičné soli, ich solváty a/nebo ich hydráty.
6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku

   1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II (II)

   V ktorom R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ majú význam definovaný vo všeobecnom vzorci I, so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁴COX, kde X je atóm halogénu, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I.
7. 7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku

   1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII (VIII) v ktorom R¹, R², R³, R⁴ a R⁶ majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, podrobí alkylačnej reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁵X, kde X je atóm halogénu, a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca I.
8. 8. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a zlúčenín všeobecného vzorca VIII, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecných vzorcov VI alebo IX

   R⁵

   0 S^ (VI) (IX) v ktorých R⁴, R⁵ a R⁶ majú výzr.am definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, nechajú reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) kde R¹, R² a R³ majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, a pripravia sa tak zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca VIII.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje ktorúkoľvek zlúčeninu podľa nárokov 1 až 5 v kombinácii s jednou alebo viacerými prísadami.
10. 10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiv na prevenciu a/alebo liečenie chorôb závislých od CRF.
11. 11. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.