SK7732001A3

SK7732001A3 - Method of treating sexual disturbances

Info

Publication number: SK7732001A3
Application number: SK773-2001A
Authority: SK
Inventors: Martin D Meglasson; Robert B Mccall
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1999-01-06
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2001-12-03
Also published as: NZ512820A; WO2000040226A3; WO2000040226A2; EA005412B1; BR9916759A; US20040214825A1; HK1041812A1; AU782596B2; US20020198187A1; CZ20012459A3; KR20010089779A; US20030004152A1; US6809112B2; CN1332628A; US20040214826A1; PE20001374A1; US6455564B1; TR200101895T2; AU2348200A; EP1140092A2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu liečenia sexuálnych porúch pri použití zlúčenín uvedených v USA patente 5 273 975.

Doterajší stav techniky

Existuje niekoľko ochoreni/stavov, ktoré priamo ovplyvňujú sexuálny život ľudí a zvierat. Patria sem orgazmické poruchy, nedostatok záujmu o sex a erektilné dysfunkcie u samcov. Ďalej existuje niekoľko ochoreni/stavov, ktoré ovplyvňujú nepriamo sexuálny život ľudí a zvierat. Je niekoľko farmaceutických prostriedkov určených na liečenie týchto ochoreni/stavov a ďalšie sú v štádiu klinického vývoja.

USA patent 5 273 975 opisuje, že zlúčeniny (A) podľa vynálezu sú užitočné na stimulovanie sexuálnej aktivity a zníženia impotencie. Užitočný rozsah dávkovania opisovaný v USA patente 5 273 975 je „aspoň 10 mg až do približne 1 200 mg na deň“. USA patent 5273975 genericky opisuje zlúčeniny, pri ktorých môže byť variabilný substituent „A“ rôzny a je to buď karbonylová skupina (-CO-) alebo tiokarbonylová (-CS-).

USA patent 5 250 534 opisuje sildenafil (VIAGRA ®). Zlúčeniny (A) podľa vynálezu sa chemicky celkom odlišujú od sildenafilu. Dokument WO94/282902 opisuje použitie sildenafilu na liečenie mužskej impotencie.

USA patent 4 127 118 opisuje intrakavemóznu injekciu vazodilátora na zlepšenie erekcie penisu. PGE1 je vazodilátor predávaný pod názvom CAVERJECT® na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie. Zlúčeniny (A) podľa vynálezu nie sú prostaglandíny a nezavádzajú sa injekciou do penisu.

Intemational Joumal of Inpotence Research, 10 (príloha 3), august 1998, č. 417 a 419 opisujú, že apomorfin, ktorý je dostupný v niekoľkých krajinách na liečbu Parkinsonovej choroby, je v záverečnej fáze vývoja ako sublinguálny preparát na liečbu mužskej erektilnej dysfunkcie. Zlúčeniny (A) používané podľa vynálezu nie sú analógy apomorfmu. USA patent 5770606 opisuje sublinguálne používanie apomorfmu na liečenie erektilnej dysfunkcie.

USA patent 5 541 211 opisuje, že yohimbín sa môže použiť na liečbu erektilnej dysfunkcie. Zlúčeniny o vzorci (A) sa chemicky celkom odlišujú v porovnaní s yohimbínom.

USA patent 4 801 587 opisuje, že fentolamín (VASOMAX®), ktorý je dostupný v rade krajín na liečbu hypertenzie, je tiež užitočný pri liečení erektilnej dysfunkcie.

-2Zlúčeniny o vzorci (A) sa chemicky celkom odlišujú v porovnaní s fentolamínom. Navyše zlúčeniny o vzorci (A) sa neaplikujú topicky na penis ani intrauretálne.

USA patent 5 773 020 opisuje, že intrauretálny PGE1 (MUSE) je užitočný na liečenie erektilnej dysíunkcie. Zlúčeniny (A) nie sú prostaglandíny a nepodávajú sa intrauretálne.

Brain Research, 55, 383-389 (1973) hovorí o sexuálne stimulujúcom efekte L-DOPA podávané krysím samcom a sú dohady, že to môže byť dôvodom občas pozorovanej hypersexuality u pacientov s Parkinsonovým syndrómom behom liečenia L-DOPA.

Podstata vynálezu

Opisuje sa tu spôsob liečenia sexuálnych porúch u ľudí, ktorí také liečenie potrebujú, čo zahŕňa podávanie sexuálne terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde

Ri, R2 aR₃ sú rovnaké alebo rozdielne a sú to H, Ci-Cealkyl, C₃-Csalkenyl, C₃-C₅alkinyl, C₃-Cscykloalkyl, C4-C10 cykloalkyl, fenyl substituovaný Ci-Cóalkylom, -NR1R2, kde Ri a R2 sú zacyklené pripojeným dusíkovým atómom pri tvorbe pyrolidiylu, piperidinylu, morfoninylu, 4-metylpiperazinylu alebo imidazolylu;

X je H, Ci-Ce alkyl, F, Cl, Br, I, OH, Cj-Cň alkoxy, kyano, karbamid, kaiboxyl, (CiCô-alkoxy)karbonyl;

A je CH, CH₂, CH-(halogén), kde halogén je F, Cl, Br, I, CHCH₃, C=O, C=S, CSCH₃, C=NH, C-NH₂, C-NHCH₃, C-NHCOOCH₃, C-NHCN, SO₂, N;

B je CH₂, CH, CH-(halogén), kde halogén je definovaný vyššie, C=O, N, NH, N-CH₃;

D je CH, CH₂, CH-(halogén), kde halogén je definovaný vyššie, C=O, O, N, NH, NCH₃;a n je 0 alebo 1 a kde.........je jednoduchá alebo dvojitá väzba s týmito výhradami:

(1) pokiaľ n je 0 a

A je CH₂, CH-(halogén), kde halogén je definovaný vyššie, CHCH₃, C=O, C=S, C=NH, SO₂; potom

D je CH2, CH-(halogén), kde halogén je definovaný vyššie, C=O, O, NH, N-CH₃;

···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ·· ······ · (2) pokiaľ njeO a

A je CH, C-S CH₃, C-NH_2j C-NH CH_3j C-NHCOO CH₃, C-NHCN, N; potom DjeCH, N;

(3) pokiaľ n je 1 a

A je CH₂, CH-(halogén), kde halogén je definovaný vyššie, CH CH₃, C=O, C=S, C=NH, SO₂; a

B je CH₂, CH-(halogén), kde halogén je definovaný vyššie, C=O, NH, N-CH₃; potom

D je CH₂, C=O, O, NH, N-CH₃;

(4) pokiaľ n je 1 a

A je CH, C-S CH₃, C-NH₂, C-NH CH₃, C-NHCOO CH₃, C-NHCN, N; a

B je CH, N; potom

D je CH₂, C=O, O, NH, N-CH₃;

(5) pokiaľ n je 1, a

A je CH₂, CHCHj, C=O, C=S, C=NH, SO₂, a

B je CH, N; potom

D je CH, N; a ich soli pre človeka farmaceutický prijateľné.

Tiež sa opisuje spôsob pripúšťania u zvieracích cicavcov, čo zahŕňa podávanie vhodného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca A pre párenie a ich farmaceutický prijateľných solí.

Ďalej sa opisuje spôsob liečenia stavu sexuálneho deficitu u ľudí, ktorí majú epilepsiu, tumor podväzku mozgového, hypogonadizmus, alebo ktorí mali ooforohysterektómiu, hysterektómiu alebo ooforektómiu a zahŕňa podávanie sexuálne terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca A a jej farmaceutický prijateľných solí.

Navyše sa opisuje spôsob ako zvýšiť sexuálnu túžbu, záujem alebo výkon toho, kto si to praje, čo zahŕňa podávanie sexuálne potrebného účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca A a jej farmaceutický prijateľných solí.

Opisuje sa (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolín-2(lH)-tión a jeho farmaceutický prijateľné soli.

Vynález obsahuje štyri samostatné spôsoby liečenia sexuálnych problémov. Po prvé je to spôsob liečenia sexuálnych porúch u ľudí, ktorí také liečenie potrebujú, čo zahŕňa podávanie sexuálne terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca A a jej farmaceutický prijateľné soli. Po druhé je to spôsob pripúšťania zvieracích cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie vhodného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca A vyvolávajúci párenie ···· ··

-4a jej farmaceutický prijateľné soli. Po tretie sa tu zahŕňa spôsob liečenia sexuálne deficitného stavu u ľudí, ktorí majú primárne patologické ochorenie/stav, ktorý sa nevzťahuje na sexuálnu dysfúnkciu, ale nepriamo spôsobuje zníženú sexuálnu činnosť. Ochorenie/stavy, ktoré môžu spôsobiť tento typ sexuálnej dysfunkcie zahŕňa epilepsiu, tumor podväzku mozgového, hypogonadizmus alebo sú u tých, ktorí mali ooforohysterektómiu, hysterektómiu alebo ooforektómiu. Po štvrté existujú jedinci, u ktorých sa nezdá, že by mali nejakú sexuálnu poruchu alebo ochorenie/stav, ktorý by vyvolal nejaký nepriaznivý efekt, na ich sexuálny život, ale aj cez to si prajú zvýšiť ich sexuálnu chuť, záujem alebo sexuálnu výkonnosť, a ktorí by mali prínos z použitia zlúčenín všeobecného vzorca A.

Zlúčeniny všeobecného vzorca A a ich farmaceutický prijateľné soli použité na spôsob liečby podľa vynálezu sú známe, pozri USA patent 5 273 975. Užitočný rozsah dávkovania zlúčenín podľa vynálezu je podstatne nižší, než sa udáva v USA patente 5 273 975, kde sa zlúčeniny všeobecného vzorca A klinicky testovali na overenie ich použiteľnosti v liečení Parkinsonovej choroby v dávke 30 mg/osobu. Zlúčeniny (A) podľa vynálezu sú použité v dávke menšej ako 8 mg na liečenie sexuálnych porúch uvedených v tomto vynáleze. Farmaceutický prijateľná soľ je s výhodou vybraná zo skupiny solí pozostávajúcej z kyseliny metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, filmárovej, maleínovej, CH3-(CH2)n-COOH, kde n je od 0 do 4, HOOC(CHĺjN-COOH, kde n sa definuje vyššie. S výhodou zlúčenina všeobecného vzorca A má n rovné 0, A bol C=O a D bola NH. Výhodnejšie zlúčenina všeobecného vzorca A je buď (5R)(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolin-2(lH)-ón alebo (5R)-5(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tión. Výhodnejšie je zlúčenina všeobecného vzorca A (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)ón (Z)-2-buténdioan (1:1).

Výhodným postupom pre tvorbu odporúčaných zlúčenín v rámci zlúčenín všeobecného vzorca A je vysvetlené v Príprave 1 a v numerickej časti Príklady uskutočnenia vynálezu a tiež v časti Schéma A.

Cicavce zvierat, vrátane komerčných zvierat (kone, hovädzí dobytok, prasatá, ovce atransgénne myši) a zvierat zo ZOO (pandy, slony, zebry, levy, tigre, opice a ľudoopy), športové zvieratá (kone a psi) a tiež domáce zvieratá (psi a mačky). Ľudia a cicavce zvierat môžu byť buď samce alebo samice.

Sexuálne poruchy u ľudí liečených podľa vynálezu, vrátane poruchy zníženej sexuálnej aktivity, poruchy ženského sexuálneho vzrušenia, mužskej erektilnej poruchy, ···· ·· · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · 99 ·· ······· • · · · ·· • ·· ·· ·· ženskej orgazmickej poruchy a mužskej orgazmickej poruchy. Sexuálne poruchy podľa vynálezu sú známe odborníkov a adekvátne sa opisujú praktickému lekárovi. Na podrobnejšie informácie pozri Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV), Američan Psychiatrie Association, Washington, DC, 1994 alebo tiež DSM-IV Guidebook, Američan Psychiatrie Press, Inc., Washington DC, 1995.

Pri pripúšťaní cicavcov zvierat je v niektorých prípadoch žiaduce liečiť niektorého z jedincov v páre. Väčšinou to býva pri situácii, keď skoršie pokusy o-párenie v páre sa nepodarili a u jedného jedinca nie je známe, že by mal skoršie potomka. V tomto prípade by sa tento jedinec liečil prednostne. V iných prípadoch môže byť žiaduce liečiť samce aj samicu pred predpokladaným párením. Táto možnosť môže byť výhodná, keď sa predpokladá párenie medzi sexuálne neskúsenými zvieratami a skoršie pokusy o párenie sa nepodarili.

Zlúčeniny všeobecného vzorca A sú tiež užitočné na liečenie ľudí, ktorých primárna nemoc, stav alebo situácia nie sú sexuálnou poruchou, ale skôr primárna nemoc alebo stav vedie k sekundárnej klinickej situácii, keď človek (muž alebo žena) majú zníženú sexuálnu túžbu, záujem a/alebo činnosť. Tieto choroby zahŕňajú epilepsiu, tumor podväzku mozgového, hypogonadizmus alebo sa vyskytujú u tých, ktorí trpeli ooforohysterektómiou, hysterektómiou alebo ooforektómiou a môžu vyvolať sexuálne deficitný stav, ktorý sa lieči rovnakým spôsobom ako u jedincov, ktorí majú jednu alebo viac z piatich sexuálnych porúch uvedených vyššie. Sexuálne terapeuticky účinné množstvo je rovnaké a rovnakým spôsobom sa podáva ako ľuďom, ktorí trpia sexuálnymi poruchami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca A sú tiež vhodné na zvýšenie sexuálnej túžby, záujmu alebo výkonnosti u jedincov, ktorí nemajú ani jednu z piatich sexuálnych porúch ani žiadnu z nasledujúcich chorôb alebo stavov, epilepsiu, tumor podväzku mozgového, hypogonadizmus alebo u tých, ktorí trpeli ooforohysterektómiou, hysterektómiou alebo ooforektómiou. Títo jedinci sa liečia rovnakým spôsobom ako tí, ktorí majú niektorú z piatich sexuálnych porúch. Sexuálne prospešné účinné množstvo použité v tomto prípade je rovnaké ako sexuálne terapeuticky účinné množstvo pre tých, ktorí majú sexuálne poruchy. Sexuálne prospešné terapeuticky účinné množstvo je rovnaké a aj rovnakým spôsobom sa podáva ako ľuďom, ktorí trpia sexuálnymi poruchami.

Pri (1) liečení sexuálnych porúch u ľudí, (2) pripúšťaní cicavcov zvierat, (3) liečení ľudí, ktorých primárna choroba alebo stav vedú k sekundárnej klinickej situácii, keď človek zažíva zníženú sexuálnu túžbu, záujem a/alebo funkciu a (4) pri zvyšovaní sexuálnej túžby, záujmu alebo výkonnosti u jedincov, ktorí nemajú ani jeden z vyššie uvedených problémov sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca A pri známom vhodnom farmaceutickom dávkovaní pre ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · ·

6· · · · · ··· · · · ······· ··· · ·· ·· ·· · daný spôsob podávania lieku podávať orálne, intranazálne, bukálne, intrapulmonálne, parenterálne arektálne. Na liečenie ľudí sa s výhodou zlúčenina všeobecného vzorca A podáva orálne, intranazálne, bukálne a intrapulmonálne, výhodnejšie orálne. Na liečenie cicavcov zvierat sa s výhodou zlúčeniny všeobecného vzorca A podávajú orálne, parenterálne a rektálne, výhodnejšie orálne.

Operabilné sexuálne terapeuticky účinné množstvo rovnako ako operabilné sexuálne prospešné účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca A je asi od asi 0,2 do 8 mg/osobu/dávku. S výhodou sexuálne terapeuticky účinné množstvo a sexuálne prospešné účinné množstvo je asi od 0,5 do 5 mg/osobu/dávku. Výhodnejšie je to asi od 1 do 3 mg/osobu/dávku. Pokiaľ sa použije nižšia dávka, požadovaný účinok sa nedosiahne. Ak sa použije vyššia dávka, vyskytnú sa nežiaduce vedľajšie účinky a žiaduci účinok sa nedosiahne. Termín „terapeuticky“ sa používa pri liečení choroby alebo stavov; termín „prospešný“ sa používa pri liečení ľudí, ktorí nemajú žiadnu z vyššie uvedených chorôb alebo stavov, ktoré spôsobujú sexuálnu dysfunkciu, ale ktorí sa považujú za normálnych, a ktorí chcú zvýšiť svoju sexuálnu túžbu, záujem alebo výkonnosť.

Operabilná dávka pre sexuálne párenie zlúčeniny všeobecného vzorca A sa pohybuje asi okolo 0,003 do 0,2 mg/kg/dávku. S výhodou dávka pre sexuálne párenie je asi 0,01 do 0,123 mg/kg/dávku. Výhodnejšie dávka pre sexuálne párenie je asi od 0,025 do 0,075 mg/kg/dávku.

Na dosiahnutie požadovaného účinku u ľudí sexuálne terapeuticky účinné množstvo alebo sexuálne prospešné účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca Aby sa malo podať asi od 10 minút do 8 hodín pred sexuálnou aktivitou. S výhodou zlúčeniny všeobecného vzorca A sa podávajú asi od 0,5 hodiny do 1 hodiny pred sexuálnou aktivitou, výhodnejšie asi 0,5 hodiny pred sexuálnou aktivitou. Sexuálna aktivita zahŕňa pohlavný styk s alebo bez orgazmu, ejakuláciu, masturbáciu a sexuálnu predohru.

* Na dosiahnutie požadovaného účinku párenia u cicavcov zvierat sa zlúčeniny všeobecného vzorca A podávajú asi od 10 minút do 8 hodín pred párením. S výhodou zlúčeniny všeobecného vzorca A sa podávajú asi od 10 minút do 1 hodiny pred párením, výhodnejšie asi od 10 minút do 0,5 hodiny pred párením.

S výhodou ľudia nemajú Parkinsonovú chorobu.

S výhodou podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca A nevyvoláva u ľudí posturálnu hypotenziu.

Vynález ďalej objasňujeme v Príkladoch uskutočnenia vynálezu A až P.

···· ·· ·· ·· · • e · ···· ·· ·· • · ···· ··· • · · · · ··· · · · · — ········

- /- ··· · ·· ·· ·· ···

Presné dávkovanie zlúčenín všeobecného vzorca A, ktoré je uvedené v štyroch spôsoboch podľa vynálezu, záleží na spôsobe podávania, na príslušnej použitej zlúčenine, na príslušnom stave, ktorý sa lieči, na závažnosti stave, ktorý sa lieči, na veku, na hmotnosti, na celkovom fyzickom stave jednotlivého pacienta, na ďalších liekoch, ktoré môže jednotlivec poberať, čo je dobre známe odborníkom a môže sa presnejšie určiť pomocou merania hladiny alebo koncentrácie látky v krvi a/alebo metabolitov v pacientovej krvi a/alebo pacientovej odozvy na daný stav, ktorý sa lieči.

Zlúčeniny všeobecného vzorca A sa môžu tiež použiť s inými prostriedkami na (1) liečenie piatich sexuálnych porúch, na (2) navodenie párenia cicavcov zvierat, na (3) liečenie stavu sexuálneho deficitu u ľudí, ktorí majú jednu alebo viac z nasledujúcich chorôb/stavov epilepsiu, tumor podväzku mozgového, hypogonadizmus, alebo ktorí mali ooforohysterektómiu, hysterektómiu alebo ooforektómiu alebo na (4) zvýšenie sexuálnej túžby, záujmu alebo výkonnosti u ľudí, ktorí nemajú žiadnu sexuálnu poruchu alebo ani jednu z vyššie uvedených chorôb/stavov. Je známe, že relaxácia jemných svalov v cievach je dôležitá na vaskuláme prekrvenie penisu a klitorisu behom mužského a ženského pohlavného styku, a že látky, ktoré podporujú vaskulárne prekrvenie penisu a klitorisu sú prospešné na zvýšenie sexuálnej motivácie, túžby a výkonnosti. Látky, ktoré spôsobujú relaxáciu jemných svalov v cievach zahŕňajú inhibítory fosfodiesterázy typu 5, ako je sildenafil (Viagra) a ICOS351; inhibítory fosfodiesterázy typu 3, ako je milrinon; neselektívne inhibítory fosfodiesteráz, ako je papaverín; lieky obsahujúce donor oxidu dusíka, ako je linsidomín; antagonista orálneho receptora alfa typu 1, ako je fentolamín spôsobujúci relaxáciu jemného svalstva v cievach ľudského penisu v prítomnosti neropinefrínu; antagonista adrenergného receptora alfa typu 2, ako je yohimbín; antagonista receptora prostaglandínu El, ako je PGE1 (CAVERJECT™ Injection a MUSE™); rovnako ako aj vazoaktívne intestinálne polypeptidové (VIP) prostriedky.

Tieto prostriedky na relaxáciu jemného svalstva v cievach sa podávajú orálne, vnútrožilne, bukálne, rektálne, intranazálne, intrapulmonálne, intrauretálne alebo kožnými cestami. Cesta podávania bude s výhodou záležať na špecifických vlastnostiach lieku (ov), ktoré by sa kombinovali so zlúčeninou (zlúčeninami) všeobecného vzorca A. Cesta príjmu inhibítora receptora fosfodiesterázy typu 3 alebo 5 a inhibítora alfa typu 1 alebo 2 adrenergného receptora je s výhodou orálna. Výhodný spôsob podávania antagonistov receptora prostaglandínu E, donora oxidu dusíka, nešpecifické inhibítora fosfodiesteráz a VIP je intrakavemóznou injekciou alebo intrauretálnym topickým podávaním u cicavcov zvierat alebo miestne podávanie do pošvy u samíc.

·«·« ·· ·· ·· · ·· · ···· · ·· • · ·····#* • · · · · ··· φ · · · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ···

Dávka niektorých prostriedkov na relaxáciu jemného svalstva v cievach je pre odborníkov známa, obzvlášť pre sildenafil (VIAGRA™ Tablets), PGE1 (CAVERJECT™ Injection a MUSE™). Pre yohimbín je dávka asi 1 do 10 mg orálne a môže sa bežne podávať asi 3 krát až 4 krát denne. Pre fentolamín je dávka asi od 2 do 40 mg orálne alebo bukálnou náplasťou alebo asi od 0,5 do 5 mg pri podávaní intrakavernóznou injekciou. Pre papaverín je dávka asi od 4 až 20 mg pri podávaní intrakavernóznou injekciou. Pre VIP je dávka asi od 5 do 60 mg pri podávaní intrakavernóznou injekciou.

Pokiaľ sa podávajú zlúčeniny všeobecného vzorca A zároveň s látkami na relaxáciu jemného svalstva v cievach, potom by sa zlúčeniny všeobecného vzorca A mali podávať v rámci časovej periódy uvedenej vyššie. Sexuálne účinná časová perióda pre podávanie prostriedkov na relaxáciu hladkého svalstva v cievach je dobre známa pri sildenafíle (VIAGRA™ Tablets), PGE1 (CAVERJECT™ Injection a MUSE™). Sexuálne účinná časová perióda pre podávanie yohimbínu je asi 0 do 4 hodín pred sexuálnou aktivitou; pre fentolamín je to asi 0 do 4 hodín pred sexuálnou aktivitou pri orálnom podávaní alebo bukálnom a asi 0 do 2 hodín pri podávaní intrakavernóznou injekciou; pre papaverín a VIP je to asi 0 do 2 hodiny pred sexuálnou aktivitou.

Pri kombinovaní sa odporúčajú kombinácie (5R)-(metylamino)-5,6dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón a sildenafil, (5R)-(metylamino)-5,6dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón a PGE1, (5R)-5-(metylamino)-5,6dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tión a sildenafil alebo (5R)-5-(metylamino)-5,6dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tión a PGE1.

Nižšie uvedené sú definície a vysvetlenia termínov používaných v rámci celého tohto dokumentu, vrátane opisu a patentových nárokov.

Obsah uhlíka pri rôznych substituentoch sa určí dvoma spôsobmi. Prvý spôsob používa prefix vnútri mena substituenta ako napríklad „Ci-C₄“, kde „1“ aj „4“ sú celé čísla, predstavujú minimálne a maximálne číslo uhlíkových atómov v substituente. Prefix je od substituenta oddelený medzerou. Napríklad „C1-C4 alkyl“ predstavuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami (vrátane ich izomémych foriem, pokiaľ nie uvedené vyslovene inak). Ak je udaný tento prefix, značí, že obsah uhlíkových atómov v substituente je definovaný. Takže „C2-C4“ alkoxykarbonyl opisuje skupinu CH3-(CH₂)n-O-CO-, kde n je nula, jedna alebo dva. Druhým spôsobom je obsah uhlíkových atómov v každej časti definície určený zvlášť pomocou označenia „Ci-Cj“ v zátvorkách a umiestnením priamo (bez vloženia medzier) pred tú časť definície, ktorá sa určuje. Pomocou tejto alternatívnej konvencie (Ci·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · · • · · · · ··· · · · • · 9 · 9 9 9

999 9 99 99 99 9

-9····

C3)alkoxykarbonyl má rovnaký význam ako C2-C4 alkoxykarbonyl, pretože „Ci-C3“ sa vzťahuje iba na obsah atómov uhlíka alkoxy skupiny. Podobne keď C2-C6 alkoxyalkyl a (CiC3)alkoxy(Ci-C3)alkyl udávajú alkoxyalkylové skupiny obsahujúce od 2 do 6 uhlíkových atómov, tieto dve definície sa odlišujú, pretože skoršia prvá formulácia umožňuje buď alkoxy, alebo alkylové časti stáť samé a obsahovať 4 alebo 5 uhlíkov, zatiaľ čo ďalšia druhá definícia limituje obidve z týchto skupín na 3 uhlíkové atómy.

Všetky teploty sa udávajú v stupňoch Celzia.

TLC značí chromatografiu na tenkej vrstve.

HPLC značí vysokotlakovú kvapalinovú chromatografiu.

Fyziologický roztok značí nasýtený vodný roztok chloridu sodného.

Chromatografia (kolonová a okamžitá chromatografia) značí čistenie/separáciu zlúčenín vyjadrených ako nosič, eluent. Považuje sa za samozrejmé, že príslušné frakcie sa zhromažďujú a koncentrujú, aby sa z nich získala (i) požadované zlúčeniny.

NMR značí nukleárnu (protónovú) magnetickú rezonančnú spektroskópiu, chemický posun sa udáva v ppm (S) vzťažný k tetrametylsilánu.

CMR značí C-13 magnetickú rezonančnú spektroskópiu, chemický posun sa udáva v ppm (δ) vzťažný k TMS.

Farmaceutický prijateľné značí tie vlastnosti a/alebo tie zlúčeniny, ktoré sú prijateľné pre pacienta z farmakologického/toxikologického pohľadu a pre lekárnika, ktorý zlúčeniny vyrába, z hľadiska fyzikálne chemického s ohľadom na zloženie, formuláciu, stabilitu, prijateľnosť pacientom a biodostupnosť.

Farmaceutický prijateľné aniónové soli zahŕňajú soli vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fumarovej, mal e í no vej, CH3-(CH2)nCOOH, kde n je od 0 do 4, H00C-(CH2)n-C00H, kde n je definované vyššie.

(Z)-2-buténdioan značí maleínan.

Pokiaľ sa použije dvojica rozpúšťadiel, potom rozmery rozpúšťadiel sú vyjadrené objem/objem (obj./obj).

Pokiaľ sa použije rozpustnosť pevnej látky, potom je vyjadrený pomer pevnej látky k rozpúšťadlu hmotnosť/objem (hmôt./obj ).

Sexuálna porucha značí ťažkosti so zníženou sexuálnou túžbou, ťažkosti sexuálneho vzrušenia u ženy, mužské erektilné ťažkosti a ťažkosti s orgazmom u mužov tak, ako sa definuje v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV),

Američan Psychiatrie Association, Washington DC, 1994 a tiež v DSM-IV Guidebook, ···· ·· ··

-10• · · · · ··· • · · · · · · • · · · ··· · · · • · · · · · • ·· ·· ·· ·

Američan Psychiatrie Press, Inc., Washington DC, 1995. Tieto definície jednotlivých chorobných stavov sa udávajú tak, ako sa definovali v rokoch 1994 a 1995. Päť „sexuálnych porúch“ sa dnes definuje stále rovnako. V budúcnosti sa termíny pre tieto sexuálne poruchy môžu zmeniť, ale odborník bude vedieť a zistí, že chorobné stavy samy o sebe sú stále rovnaké.

Sexuálna aktivita zahŕňa pohlavný styk s alebo bez orgazmu, ejakulácie, masturbácie a sexuálnej predohre.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Veríme, že bez ďalších spresnení môže odborník, pri použití predchádzajúce opisu, uskutočniť vynález v plnej šírke. Nasledujúci podrobný príklad vyhotovenia vynálezu opisuje, ako pripraviť rôzne zlúčeniny, a/alebo ako vykonať rôzne postupy podľa vynálezu a sú vytvorené celkom ilustratívne bez žiadneho obmedzovania opisu. Odborníci ihneď rozpoznajú vhodné variácie pri postupoch tak z hľadiska reaktantov, ako aj reakčných podmienok a techník.

Príprava 1 (R)-Naproxén chlorid

R-Naproxén (260 g), dichlórmetán (3,33 kg) a DMF (8,2 ml) sa pridajú do reaktora. Oxalylchlorid (191,8 g) sa pomaly pridá do tejto zmesi. Po prídavku oxalylchloridu sa táto suspenzia mieša pri 5 až 10 °C a potom sa pomaly ohreje na 20 až 25 °C. Vzniknutá zmes sa zakoncentruje, aby sa oddelil dichlórmetán, pridá sa vetvený oktán ku koncentrátu a zmes sa opäť zakoncentruje. Ku koncentrátu sa pridá ešte viac rozvetveného oktánu a zmes sa ochladí na 0 °C a mieša sa, aby kryštalizovala. Aby sa získala výsledná zlúčenina, kryštálová suspenzia sa filtruje, kryštálový koláč sa omyje oktánom a usuší pri 20 až 25 °C.

Filtrát z prvého výťažku sa zakoncentruje, pridá sa rozvetvený oktán a zmes sa ochladí a mieša, aby sme dostali druhý výťažok výslednej zlúčeniny. Suspenzia sa filtruje, kryštálový koláč sa premyje vetveným oktánom a usuší pri 20 až 25 °C.

Príklad 1

-Benzy I-4H-imidazo[4,5,1 -ij ] chi nolin-2( 1 H)-ón (II)

Zmes 4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ónu (I, J.Heterocyclic Chem., 19, 837-49 (1982), 1,0 g, 5,8 mmol) v DMF (10 ml) sa ochladí na 0 °C a nechá sa reagovať s t-butoxidom ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · · · · · · · .11- · · ········· ¹ * ······· ··· · ·· ·· ·· · sodným v THF (1,98 M, 3,2 ml, 6,3 mmol) pri udržiavaní teploty reakcie na 0 °C. Výsledná zmes sa mieša pri 0 °C po dobu 10 minút. Potom sa pridá benzylbromid (0,73 ml, 6,1 mmol) pri udržiavaní teploty reakcie na 0 °C. Po 1 hodine sa zmes delí pomocou metyl-ŕ-butyléteru (MTBE) od vody s následným niekoľkonásobným premytím vodou. MTBE fáza sa zakoncentruje pri zníženom tlaku. Koncentrát sa ochladí na 0 °C, filtruje sa a dvakrát premyje 0 °C MTBE. Produkt sa vysuší pri 50 °C pri zníženom tlaku pri premývaní dusíkom, aby sme dodržali výslednú zlúčeninu, CMR (CDClj, 100 MHz) L 153,78, 136,44, 128,69, 127,67, 127,60, 126,73, 125,8, 122,90, 122,78, 121,28, 116,92, 116,17, 108,3, 44,95 a 42,37.

Príklad 2 (5R*,6R*)-1 -benzyl-5-bróm-6-hydroxy-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1 ]chinolin-2( 1 H)-ón(III) l-Benzyl-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-ón (Π, príklad 1, 240 g), acetonitril (1,086 kg), voda (227 ml) a kyselina fluoroboritá (48,5 %, 13,4 g) sa zmiešajú a ochladia na 0 až 5 °C. Dibromatín (163,5 g) sa rozotrie v acetonitríle na kašu a pridá sa k reakčnej zmesi. Reakcia sa nechá bežať asi 3 hodiny pri 0 až 5 °C. Po ukončení reakcie sa pridá metyl-Zbutyléter pri udržiavaní reakčnej teploty v nádobe pod 10 °C. Suspenzia sa ochladí na -10 °C až -15 °C, mieša sa jednu hodinu a potom sfiltruje. Produkt sa premyje predchladeným metyl/-butyléterom, vysuší dusíkom o 40 °C, aby sme dostali výslednú zlúčeninu, CMR (CDC1) δ 156,0, 137,8, 130,5, 129,6, 129,3, 129,1, 126,6, 123,6, 122,5, 119,6, 110,4, 69,9, 49,6, 47,7, 46,9 a 43,8.

Príklad 3 (5S,6S)-l-benzyl-5-bróm-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-yl (2R)-2(6-metoxy-2-naftyl)propanoan (IVA) a (5R,6R)-l-benzyl-5-bróm-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro4H-imidazo[4,5,1 ]chinolin-6-yl (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoan (IVB) (5R,6R)-1 -Benzyl-5-bróm-6-hydroxy-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1 ]chinolin-2( 1H)ón (ΠΙ, príklad 2, 143 g), dichlórmetán (3,136 g), N-metylmorfolín (100,2 g) a 4dimetylaminopyridín (497 mg) sa pridajú do reakcie a zmes sa ochladí na 0 až 5 °C. (R)Naproxen chlorid (Príprava 1, 118,5 g) rozpustený v dichlórmetáne sa pridá do reakcie asi za hodinu a zmes sa mieša pri 0 až 5 °C na ukončenie reakcie. Pokiaľ je to nevyhnutné, pridá sa na ukončenie reakcie prebytok naproxén chloridu. Vo vode rozpustený uhličitan sodný sa pridá k zmesi. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a zmiešaná metylenová fáza sa premyje vodou. Premytá zmes sa zakoncentruje vákuovou destiláciou a vykoná sa výmena ·· ·· ·· ·· · ···· ··· · ······ • · · · · ··· · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· ·· ·

- 12···· rozpúšťadiel etylacetátom. Koncentrát sa ochladí na -10 °C a zamieša. Kryštálová suspenzia sa filtruje a kryštálový koláč sa premyje predchladeným metyl-t-butyléterom a vysuší pri 50 °C, aby sa získala výsledná zlúčenina (5S,6S)-l-benzyl-5-bróm-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-yl (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoan (IVA), CMR (CDCI3) δ 173,2, 157,8, 153,4, 136,1, 134,6, 133,7, 129,2, 128,8, 127,8, 127,6, 127,2, 125,9, 125,6, 121,5, 121,4, 119,1, 113,2, 109,0, 105, 105,6, 69,2, 55,3, 45,4, 45,2, 42,5, 41,7 a 18,3.

Nežiaduci izomér (5R,6R)-1 -benzyl-5-bróm-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-4Himidazo[4,5,l]chinolin-6-yl (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoan (IVB) sa vyskytuje vo filtráte a môže sa odstrániť spôsobmi, ktoré odborníci dobre poznajú, (5R,6R)-l-benzyl-5hydroxy-6-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5, l-ij]chinolin-2(lH)-ón, CMR 173,2,

153.4, 135,0, 133,8, 129,2, 128,9, 128,8, 127,8, 127,6, 127,4, 125,8, 125,8, 15,7, 121,6,

121.5, 119,3, 113,1, 109,1, 105,7, 68,7, 55,3, 45,3, 45,2, 42,2, 41,3 a 18,1 δ.

Príklad 4 (5R,6R)-l-benzyl-5-hydroxy-6-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin2(1Η)-όη (V) (5 S,6S)-1 -benzyl-5-bróm-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-4H-imidazo[4,5,1 -ij ]chinolin-6-y 1 (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoan (IVA, príklad 3,110 g) sa rozotrie v acetonitrile na kašu (1,297 g). Po pridaní vodného roztoku metylamínu (40 hmôt. %, 327 g) sa reakcia nechá bežať po dobu 12 hodín pri teplote okolo 30 °C. Po skončení reakcie sa zmes koncentruje a pridá sa etylacetát. Pridá sa zriedená kyselina chlorovodíková, aby vytvorila soľ výslednej zlúčeniny rozpustná vo vode. Vedľajší produkt (R-naproxen acetamidová nečistota) je nerozpustný vo vode a zostáva v etylacetátovej fáze. Vykonajú sa ďalšie reakcie a premytie na lepšiu separáciu (naproxén acetamidovej) nečistoty s minimálnou stratou žiaduceho produktu. Potom sa pridá roztok hydroxidu sodného k vodnej fáze a hydrochloridová fáza výslednej zlúčeniny sa prevedie do voľnej bázy. Táto voľná báza je vo vode menej rozpustná a extrahuje sa do etylacetátu. Zmes produktov sa zakoncentruje a rozpúšťadlo sa zamení za etylacetát, aby odstránil vodu. Kryštalizácia sa vykoná pomocou prídavku rozvetveného oktánu a chladením zmesi. Výsledná kaša sa filtruje, premyje a suší pri 50 °C po získaní výslednej zlúčeniny, CMR (CDClj) δ 153,7, 136,3, 128,7, 127,8, 127,7, 125,7, 121,3, 119,9, 118,6, 107,5, 66,2, 60,1, 45,1, 42,1 a 34,0.

···· • ·

- 13Príklad 5 (7aS,8aR)-4-benzyl-8-metyl-7,7a,8,8a-tetrahydroazireno[2,3-c]imidazo[4,5,l-ij]chinolin5(4H)-ón (VI) (5R,6R)-1 -benzyl-5-hydroxy-6-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1 -ij ]chinolin-2(lH)-ón (V, príklad 4,70 g) aTHF (1,389 g) sa zakoncentrujú, aby sa zbavili akejkoľvek vlhkosti destilátu ako opatrenie proti reaktivite n-butyllítia s vodou. Zmes sa ochladí asi na -10 °C a pridá sa n-butyllítium, aby vytvorilo lítnu soľ východiskového materiálu pri tvorbe vedľajšieho produktu n-butánu pri exotermickej reakcii. Pomaly sa pridá benzénsulfonylchloríd, aby sa vytvoril benzénsulfonát pri exotermickej reakcii. Reakčná zmes sa zahreje na 20 až 25 °C na ukončenie reakcie. Vodný roztok síranu sodného sa pridá k benzénsulfónovej kyseline, aby ju vyčistil a zmes sa mieša, aby mohla kryštalizovať. Pridá sa voda, aby sa ukončila kryštalizácia, suspenzia sa zamieša, ochladí a sfiltruje. Kryštálový koláč sa premyje vodou a potom vetveným oktánom a suší sa pri 40 až 50 °C na obdŕžanie výslednej zlúčeniny, CMR (CDCfe) δ 154,1, 136,3, 128,6, 127,9, 127,6, 124,3, 120,7, 119,7, 107,4, 46,7, 44,9, 40,7, 38,1 a 37,6.

Príklad 6 (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (VII)

Zmes (7aS,8aR)-4-benzyl-8-metyl-7,7a,8,8a-tetrahydroazireno[2,3-c]imidazo[4,5,lij]chinolin-5(4H)-ón (VI, príklad 5,40 g) a Z-amylalkohol (42,4 g) a nevodný amoniak (1,200 g) sa nechá reagovať s lítiom pri -33 °C. Po skončení adície lítia sa reakčná zmes mení zo žltej kaše na tmavomodrú zmes. Táto tmavomodrá zmes sa mieša po dobu 30 až 60 minút a potom sa reakcia ukončí prídavkom vody. Z chladiča sa odpojí chladenie a amoniak sa nechá vyparovať. Zvyšok sa rozpustí v metanole. Táto zmes sa potom zakoncentruje do sucha po získaní výslednej zlúčeniny; tá sa použije pri ďalšom kroku bez izolácie.

Príklad 7 (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1) (VIH) (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-on (VII, príklad 6, 28,0 g) sa rozpustí vo vode a pH sa upraví na 10 prídavkom kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa aplikuje po častiach do živicovej kolóny XAD-16, ktorá sa premýva najprv vodou a potom etanolom. Najprv z kolóny vychádzajú anorganické soli s požadovaným produktom

- 14···· eluovaným etanolom. Etanolový eluát z kolóny sa nechá reagovať s kyselinou maleínovou a vodná hladina sa zníži behom azeotropickej destilácie etanolu. Zrážajúci sa produkt sa izoluje filtráciou, čistí etylacetátom a vysuší, aby sme dostali výslednú zlúčeninu CMR (DMSO-c/e) δ 167,6, 153,9, 136,4, 127,1, 121,5, 119,6, 114,1, 107,5, 51,9, 31,3 a26,5.

Príklad 8 (5R)-5-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tión .

Zmes (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ónu (VR, príklad 6, 15,0 g, 73,8 mmol) a tetrafosfordekasulfidu (36,1 g, 81,2 mmol) vpyridíne (300 ml) sa zahrievajú pri 125 °C na olejovom kúpeli pod dusíkom. Reakcia sa mieša po dobu 5 hodín. Zmes sa ochladí na 20 až 25 °C a pyridín sa odstráni pri zníženom tlaku. Pridá sa hydroxid sodný (2,2 M, 200 ml). Potom sa pridá hydroxid sodný (1 M). Zmes sa saturuje chloridom sodným a extrahuje dichlórmetánom (2,5 1, po častiach). Organická faza sa absorbuje na silikagél (40 g) a čistí sa kolónovou chromatografiou (silikagél; 225 g; metanol/dichlórmetán , 3,5-5,0/96,5-95), aby sa získala pevná faza. Rekryštalizáciou tohto materiálu z metanolu/etylacetátu/hexánu dostaneme výslednú zlúčeninu, teplota topenia = 210 až 213 °C; IR (drift) 2 940, 2 907, 2 884, 1 483, 1 458, 1 391, 1 366, 1 354, 1 254, 1 239, 1 229, 895, 762, 734, 630 cm'¹; NMR (300 MHz, CDC13) 7, 12, 1 391, 1 366, 1 354, 1 254, 1 239, 1 229, 895, 762, 734, 630,630 cm’¹; NMR (300 MHz, CDC13) 7,12, 7,03, 7,00, 4,30, 3,96, 3,30-3,50, 3,15, 2,88 a 2,57 Ô; MS (EI, m/z) 219 (M*), 190, 189, 187, 186, 164, 163, 155, 145; HRMS (FAB) počítané pre C11H13N3S (MH⁺) = 220,0908, nájdené 220,0904.

Príklad 9 (5R)-5-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tiónmaleínan

Zmes kyseliny maleínovej (0,317 g, 2,36 mmol) v minimálnom množstve metanole (~ 1 ml) sa pridá k zmesi (5R)-5-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)tiónu (príklad 8, 0,493 g, 2,25 mmol) v dichlórmetáne. Výsledná pevná látka sa zhromaždí filtráciou, aby sa získala výsledná zlúčenina, teplota topenia = 195 až 196 °C; [a]²³D = -60 °C (c 0,93, metanol); IR (drift) 3 140, 3 112, 3060, 2 969, 1 627, 1 619, 1 568, 1 481, 1 455, 1 398, 1 361, 1 220, 868 a 747 cm'¹; NMR (300 MHz, CD₃ OD) 7,20-7,30, 7,10-7,20, 6,26, 4,49, 4,31, 4,05-4,20, 3,47, 3,28 a 2,38 δ; CMR (100 MHz, DMSO-d₆ + CD₃ OD) 170,4, 169,4, 136,6, 131,1, 130,9, 125,1, 122,1, 166,2, 109,6, 53,9, 43,1, 31,9 a 27,2 δ; MS (ESI, m/z) 220,1 (MH^ť)

- 15• ···· ·· ,, ., , ·· · ···· ···, • · ······· • · · · · ... ... . • · ·· ···· ··· · ·· ·· ·· ···

Príklad A

Porucha zníženej sexuálnej túžby u ženského pacienta

Pacientka (24 rokov, 44 kg) sa obrátila na svojho psychológa na hodnotenie a liečbu poruchy zníženej sexuálnej túžby. Nedávno začala žiť s 28 ročným mužom. Bola na konzultácii u klinického psychológa ohľadom problémov s častými hádkami s jej partnerom. Tieto hádky sa podieľali na jej frustrácii, že sa s ňou partner nechce oženiť a tiež partnerove obvinenie, že je sexuálne chladná a „nudná v posteli“. Pacientka vypovedá, že hoci chce pokračovať v tomto vzťahu, tak má iba málo, alebo vôbec žiadny záujem na sexuálnej aktivite s týmto partnerom. Partner iniciuje vo vzťahu všetku sexuálnu aktivitu a ona sa prispôsobuje, aby vzťah mohol pokračovať. Udáva, že jej partner vyžaduje mať pohlavný styk asi raz denne. Občas je frekvencia pohlavného styku tohto páru až dvakrát za deň. Vypovedá, že od tej doby, čo vznikol tento vzťah, nemá žiadnu sexuálnu predstavivosť. Pacientka mala skorší vzťah s mužom, ktorý trval 3 roky a sexuálnu aktivitu v tomto vzťahu považovala za vzrušujúcu a uspokojujúcu. Pacientka “bola nedávno vyšetrená rodinným lekárom s celkom bežným hodnotením. V súčasnej dobe neberie žiadne lieky na predpis okrem nízkych dávok antikoncepčných piluliek. Bežne neberie žiadne z voľne predávaných liekov alebo alkohol a popiera, že by brala drogy. Diagnóza pacientky sa stanovila ako porucha zníženej sexuálnej túžby získaná nátlakom spôsobeným situačným faktorom (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1) sa predpisuje brať v množstve 1 mg/dávku 0,5 hodiny pred tým, než bude pacientka zamýšľať vyvíjať sexuálnu aktivitu. Je inštruovaná, že môže požívať liek denne, pokiaľ s partnerom zamýšľajú vyvíjať sexuálnu aktivitu s takouto frekvenciou. Tiež je inštruovaná, že môže ojedinele požiť liek dvakrát denne, pokiaľ zamýšľajú mať styk s takouto frekvenciou. Pacientka je vyšetrená po mesiaci. Vypovedá, že liek požíva raz a občas dvakrát za deň. Má 3 až 4 krát za týždeň sexuálne predstavy, občas iniciuje sexuálnu aktivitu s partnerom a páči sa jej zlepšenie sexuálneho vzťahu s jej partnerom. Tiež vypovedá, že sa s partnerom hádajú s menšou pravidelnosťou a partner ju už neosočuje z toho, že by nemala záujem o sex. Pacientka bola inštruovaná, aby liek ďalej požívala.

Príklad B

Porucha ženského sexuálneho vzrušenia u ženského pacienta

Pacientka (64 kg, 22 rokov) si sťažuje na sucho vo vagíne a mierne nepohodlie behom pohlavného styku. Nedávno začala mať vzťah s 35 ročným mužom. Jej partner si sťažuje na • · · · · · ··· · jej sucho vo vagíne a slabú vaginálnu expanziu behom pohlavného styku. Jej partner preniesol behom posledných dvoch mesiacov niekoľko poznámok na túto tému a pacientka sa obáva, že je nespokojný s jej nedostatkom sexuálnej citlivosti, a že môže vzťah ukončiť. Pacientka vypovedá, že si praje vo vzťahu pokračovať. Mala predtým niekoľko sexuálnych vzťahov. Vypovedá, že sucho vo vagíne a určité nepohodlie pri vaginálnom styku sa objavilo behom niekoľkých posledných vzťahov. Na otázku vzrušenia vypovedá, že behom styku cíti iba málo, alebo vôbec žiadne vzrušenie. Ďalej vypovedá, že má sexuálne predstavy niekoľkokrát za týždeň. Jej súčasný partner jej pripadá atraktívny a sexuálne žiaduci. Udáva, že masturbuje približne raz za týždeň. Behom toho obvykle máva orgazmus. S lubrikáciou nie je behom masturbácie problém. Pacientka bola nedávno vyšetrená rodinným lekárom s celkom bežným hodnotením. V súčasnej dobe neberie žiadne lieky na predpis okrem nízkych dávok antikoncepčných piluliek. Bežne neberie žiadne z voľne predávaných liekov alebo alkohol a popiera, že by brala drogy. Diagnóza pacientky sa stanovila ako porucha ženského sexuálneho vzrušenia u ženského pacienta, ktorá je situačná, spôsobená psychologickými faktormi (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). (5R)(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1) sa predpisuje brať v množstve 3 mg/dávku 0,5 hodiny až 1 hodinu pred tým, než bude pacientka zamýšľať vyvíjať sexuálnu aktivitu. Je inštruovaná, že môže požívať liek denne, pokiaľ s partnerom zamýšľajú vyvíjať sexuálnu aktivitu s takouto frekvenciou. Je vyšetrená po jednom mesiaci. Vypovedá, že pred stykom liek berie, že sucho vo vagíne už nie je problémom, a že už necíti bolesť pri začiatku partnerovej penetrácie do vagíny. Pacientka bola inštruovaná, aby liek ďalej požívala.

Príklad C

Porucha mužskej erekcie . Pacient - muž (75 kg, 56 rokov) je ženatý 20 rokov. Sťažuje si, že posledných 6 mesiacov má problémy pri udržaní erekcie do ukončenia pohlavného styku. Pri začiatku sexuálnej aktivity vyvinie adekvátnu erekciu, ale pri pokuse openetráciu sa objaví detumescencia. Jeho žena je teraz jedinou sexuálnou partnerkou. Vypovedá, že jeho žena je trpezlivá a chápavá, čo sa jeho problému týka, ale on sa hanbí, cíti sa tým vinný a je viac a viac rozhnevaný a smutný ohľadom svojej neschopnosti udržať erekciu. Behom masturbácie je obvykle schopný udržať erekciu až do ejakulácie. Pacient bol nedávno vyšetrený rodinným lekárom. Jediný významný vynález bol zvýšený diastolický tlak krvi 94 mm ortuti a hladina celkového cholesterolu v plazme 230 mg/dl. Bol inštruovaný, aby sa riadil Američan Heart ····

- 17Association diétnymi odporúčaniami a znížil svoju telesnú váhu o 5 kg. V súčasnej dobe neberie žiadne lieky na predpis. Bežne neberie žiadne z voľne predávaných liekov alebo alkohol a popiera, že by bral drogy. Diagnóza pacienta sa stanovila ako porucha mužskej erekcie, ktorá je získaná a situačná. Etiológia je skôr spôsobená psychologickými faktormi, hoc môžu prispievať aj kombinované faktory, napríklad slabá hypertenzia alebo ateroskleróza (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). (5R)(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1) sa predpisuje brať v množstve 3mg/dávku 0,5 hodiny pred tým, než bude pacient zamýšľať vyvíjať sexuálnu aktivitu. Je inštruovaný, že môže požívať liek denne, pokiaľ je to zamýšľaná frekvencia sexuálnej aktivity. Pacient je vyšetrený po jednom mesiaci. Vypovedá, že pred stykom liek berie, že udrží erekciu po dostačujúcu dobu po penetrácii do vagíny pri takmer každom pokuse o styk. Obvykle prekoná intravaginálnu ejakuláciu. Pacient a jeho žena považujú kvalitu ich sexuálneho vzťahu za výrazne lepšiu. Bol inštruovaný, aby liek ďalej požíval.

Príklad D

Porucha ženského orgazmu

Pacientka - žena (50 kg, 22 rokov) sa vydala tri mesiace pred liečbou. Sťažuje si, že nemá orgazmus behom sexuálnej aktivity so svojim manželom, aj keď sa jej zážitok páči a behom styku je sexuálne vzrušená. Pred svadbou nebola sexuálne aktívna. Vypovedá, že jej manžel mal niekoľko predmanželských vzťahov a on vypovedá, že všetky jeho partnerky mali orgazmus. Pacientka je zmätená svojou neschopnosťou mať orgazmus a cíti sa byť úbohou manželkou. Na otázku ohľadne jej váhy vypovedá, že je „príliš tučná“, hoc jej váha je primeraná k výške. Nepraktikuje masturbáciu.

Pacientka bola nedávno vyšetrená rodinným lekárom s celkom bežným hodnotením. V súčasnej dobe neberie žiadne lieky na predpis okrem nízkych dávok antikoncepčných piluliek. Bežne neberie žiadne z voľne predávaných liekov alebo alkohol a popiera, že by brala drogy. Diagnóza pacientky sa stanovila ako porucha ženského orgazmu, ktorá je situačná spôsobená psychologickými faktormi (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij] chinolín-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1) sa predpisuje brať v množstve 1 mg/dávku 0,5 hodiny pred tým, než bude pacientka zamýšľať vyvíjať sexuálnu aktivitu. Je inštruovaná, že môže požívať liek denne, pokiaľ s partnerom zamýšľajú vyvíjať sexuálnu aktivitu s takouto frekvenciou. Je vyšetrená po dvoch mesiacoch. Vypovedá, že pred stykom liek berie.

·· ·· ·· • · · ····· · • · · · · ·· ·· ·· ·

Vypovedá, že vo väčšine prípadov má behom pohlavného styku orgazmus. Páči sa jej zlepšenie sexuálneho vzťahu so svojim partnerom. Je odporúčané, aby pacientka brala liek po ďalších šesť mesiacov, potom ukončila poberanie lieku na dobu dvoch týždňov, aby sa určilo, či je schopná mať orgazmus s absenciou terapie týmto liekom.

Príklad E

Porucha mužského orgazmu

Pacient - muž (80 kg, 40 rokov) je ženatý 15 rokov. Sťažuje si, že začal mať ťažkosti s dosiahnutím orgazmu behom vaginálneho styku s jeho manželkou. Vo väčšine prípadov nedokáže ejakulovať behom pohlavného styku. Občas je schopný ejakulovať, ale iba pri dlhotrvajúcom vaginálnom styku. Vypovedá, že sa to stáva posledné najmenej tri mesiace, v

a že je frustrovaný a nahnevaný na túto situáciu. Ďalej vypovedá, že jeho žena sa cíti pri týchto dlhých súložiach, keď vyžaduje ejakuláciu, nepohodlne a začína sa vyhýbať sexuálnym vzťahom. On vypovedá, že pri masturbácii bežne ejakuluje.

Pacient bol nedávno vyšetrený rodinným lekárom s celkom bežným hodnotením. V súčasnej dobe neberie žiadne lieky na predpis. Bežne neberie žiadne z voľne predávaných liekov alebo alkohol a popiera, že by bral drogy. Diagnóza pacienta sa stanovila ako porucha mužského orgazmu, ktorá je získaná a situačne spôsobená psychologickými faktormi (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydanie, 1994). (5R)(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1) sa predpisuje brať v množstve 3 mg/dávku 0,5 až 1 hodinu pred tým, než bude pacient zamýšľať vyvíjať sexuálnu aktivitu. Je inštruovaný, že môže požívať liek denne, pokiaľ zamýšľa vyvíjať sexuálnu aktivitu s takouto frekvenciou.. Je vyšetrený po mesiaci. Vypovedá, že teraz ejakuluje pri každom intravaginálnom styku. Pacient a jeho žena považujú kvalitu ich sexuálneho vzťahu za výrazne lepšiu. Pacient bol inštruovaný, aby liek ďalej požíval.

Príklad F

Párenie komerčných zvierat

Dospelý samec pandy veľkej bol načas zapožičaný z cudzej ZOO, aby oplodnil dospelú samicu pandy veľkej, ktorá v ZOO žije. Kvôli trhovej hodnote potencionálneho potomka je žiaduce, aby sa zvieratá spárili, dokiaľ je dospelý samec zapožičaný. Obidve zvieratá boli sexuálne neskúsené a v priebehu dvoch týždňov sa nemali k styku. Ako iná možnosť, okrem anestézie zvierat a prenos spermie medzi zvieratami, sa raz samcovi a samici pandy veľkej pridal do žrádla (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l···· ·· • ··· • ··

9 ·« • ·· ·· ··· ·· ·· ·· · · · · · • · · 9 ·· · · · 9 ····

-19- · · · ·· ··· · 9999 ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1). Koncentrácia lieku v žrádle sa zrátala tak, aby dosiahla 0,05 mg ekvivalentov voľnej bázy (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioanu (1:1) na kilogram telesnej hmotnosti. Jednu hodinu pri prijatí potravy obsahujúcej liek sa zvieratá spárili. Výsledkom toho styku bolo tehotenstvo a pôrod potomka.

Príklad G

Znížená sexuálna funkcia u muža s primárnou epilepsiou

Pacient - muž (40 rokov, 75 kg) má primárnu epilepsiu. Po prvý krát dostal primárne celkové záchvaty vo veku 15 rokov a diagnóza sa stanovila ako primárna epilepsia. Od 20 roku sa liečil karbamazepinom. V súčasnej dobe berie 500 mg/deň lieku. Behom predchádzajúceho roka mal dva tonicko-klonické záchvaty. Pacient si sťažuje na znížený záujem o svoju manželku, ktorý trvá 8 rokov. V dobe, keď sa pokúša o pohlavný styk, je schopný udržať erekciu dostatočnú pre styk tretinu času. Udáva, že tento problém narastal posledných 5 rokov. Vypovedá, že málokedy má sexuálne fantázie a málokedy masturbuje. Pacient bol nedávno vyšetrený rodinným lekárom s celkom bežným hodnotením. V súčasnej dobe neberie žiadne lieky na predpis okrem karbamazepinu. Bežne neberie žiadne z voľne predávaných liekov alebo alkohol a popiera, že by bral drogy. Testy penilnej injekcie s Caverjectom™ majú za následok normálnu erekciu a duplexná Dopplerova ultrasonografia ukazuje na neporušený vaskulárny systém Vykonali sa skúšky plazmového testosterónu a sexuálneho hormónu, ktorý viaže globulín. Hladina plazmového testosterónu je 25 nM, čo sa považuje za normálne. Hladina plazmového sexuálneho hormónu viažuceho globulín je 55 nM, čo sa považuje za zvýšenú v porovnaní s normálnym rozmedzím. Diagnóza pacienta sa stanovila ako hypogonadizmus, sekundárne ku karbamazepinovému liečeniu (Epilepsia 36: 366-370, 1995). (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-ón (Z)-

2-buténdioan (1:1) sa predpisuje brať v množstve 3 mg/dávku 0,5 hodiny pred tým, než bude pacient zamýšľať vyvíjať sexuálnu aktivitu. Je inštruovaný, že môže požívať liek denne, pokiaľ zamýšľa vyvíjať sexuálnu aktivitu s takouto frekvenciou.. Je vyšetrený po mesiaci. Vypovedá, že liek berie 2 až 3 krát za týždeň. Po požití lieku sa cíti, že má väčší záujem o sex a obvykle iniciuje sexuálnu aktivitu s jeho ženou. Vypovedá, že sa mu páči normálny sexuálny vzťah. Pacient bol inštruovaný, aby pokračoval s liečbou.

• ····	··	··	··
·· · • · • · • ·	• · • 9 • · · • ·	• · • · ··· · •	« · • · • · • ·	•
··· ·	··	··	··	•

Príklad H

Znížená sexuálna frekvencia u mužského pacienta s erektilnou dysfunkciou a poruchou zníženej sexuálnej túžby

Pacient - muž (55 rokov, 70 kg) sa zdanlivo teší dobrému zdraviu. Sťažuje si na stratu sexuálnej túžby a častú erektilnú dysfúnkciu od tej doby, čo v jeho firme začal pred šiestimi týždňami zastávať správne postavenie. Vypovedá, že pracuje dlho a cíti vysoký nápor, čo sa týka jeho zamestnania. Je frustrovaný a rozčúlený keď má voľno a a nie je schopný mať s jeho ženou intímny vzťah. Vypovedá, že aj keď má pravidelne záujem začať pohlavný styk, väčšinou má problém udržať veľký záujem dostatočne dlho na to, aby začal, alebo adekvátne reagoval na svoju manželku, ktorá sexuálnu aktivitu iniciuje. Ďalej uvádza, že behom posledných šiestich mesiacov mal problémy s udržaním erekcie do konca pohlavného styku. Na začiatku sexuálnej aktivity vyvinie polotuhú erekciu, ale pri pokuse o penetráciu sa objaví detumescencia. Vypovedá, že má málo sexuálnych predstav. Posledných pár mesiacov nepraktikoval masturbáciu. Prisudzuje to nedostatku motivácie a záujmu. Pacient bol nedávnom vyšetrený rodinným lekárom s celkom bežným hodnotením. Bežne neberie žiadne z voľne predávaných liekov alebo alkohol a popiera, že by bral drogy. (5R)-(metylamino)-

5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1) sa predpisuje brať v množstve 3 mg/dávku a tiež sildenafíl (VIAGRA tablety) v množstve 50 mg/dávku. Obidva lieky sa majú podávať orálne asi 0,5 hodiny pred tým, než bude pacient zamýšľať vyvíjať sexuálnu aktivitu. Je inštruovaný, že môže požívať liek denne, pokiaľ zamýšľa vyvíjať sexuálnu aktivitu s takouto frekvenciou.. Je vyšetrený po mesiaci. Vypovedá, že berie kombináciu liekov 2 až 3 krát za týždeň. Po požití lieku sa cíti motivovaný začať sexuálnu aktivitu, sexuálne predstavy má okamžite a behom pohlavného styku ich môže udržiavať a bez problému udrží erekciu do konca pohlavného styku. Páči sa mu zlepšenie sexuálneho vzťahu s jeho partnerkou. Odporúčalo sa mu, aby ďalej bral (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1) po ďalších šesť mesiacov, pokiaľ sa neadaptuje na situačný stret spojený s jeho novým zamestnaním. Po tejto dobe sa mu odporúča prestať brať liek po dobu dvoch týždňov, aby sa určilo, či sa mu jeho sexuálna motivácia a túžba navrátili na hladinu, ktorej sa tešil pred zmenou povolania.

Príklad I

Porucha zníženej sexuálnej túžby u ženského pacienta

-21• · • · · • · · • ··· ··

Postupuje sa podľa všeobecného spôsobu liečenia ako v príklade A bez závažných zmien, iba sa použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)tión namiesto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2buténdioanu (1:1) pri dosiahnutí rovnako pozitívneho liečebného účinku.

Príklad J

Porucha ženského sexuálneho vzrušenia u ženského pacienta

Postupuje sa podľa všeobecného spôsobu liečenia ako v príklade B bez závažných zmien, iba sa použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)tión namiesto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2buténdioanu (1:1) pri dosiahnutí rovnako pozitívneho liečebného účinku.

Príklad K

Porucha mužskej erekcie

Postupuje sa podľa všeobecného spôsobu liečenia ako v príklade C bez závažných zmien, iba sa použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-iniidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)tión namiesto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-ón (Z)-2buténdioanu (1:1) pri dosiahnutí rovnako pozitívneho liečebného účinku.

Príklad L

Porucha orgazmu u žien

Postupuje sa podľa všeobecného spôsobu liečenia ako v príklade D bez závažných zmien, iba sa použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)tión namiesto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2buténdioanu (1:1) pri dosiahnutí rovnako pozitívneho liečebného účinku.

Príklad M

Porucha orgazmu u mužov

Postupuje sa podľa všeobecného spôsobu liečenia ako v príklade E bez závažných zmien, iba sa použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)tión namiesto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2buténdioanu (1:1) pri dosiahnutí rovnako pozitívneho liečebného účinku.

···· ··

-22Príklad N

Párenie zvierat komerčnej hodnoty

Postupuje sa podľa všeobecného spôsobu liečenia ako v príklade F bez závažných zmien, iba sa použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)tión namiesto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2buténdioanu (1:1) pri dosiahnutí rovnako pozitívneho liečebného účinku.

Príklad O

Znížená sexuálna funkcia u samcov s idiopatickou epilepsiou

Postupuje sa podľa všeobecného spôsobu liečenia ako v príklade G bez závažných zmien, iba sa použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)tión namiesto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ón (Z)-2buténdioanu (1:1) pri dosiahnutí rovnako pozitívneho liečebného účinku.

Príklad P

Znížená sexuálna funkcia u samčieho pacienta s erektilnou dysfunkciou a poruchou zníženej sexuálnej túžby

Postupuje sa podľa všeobecného spôsobu liečenia ako v príklade H bez závažných zmien, iba sa použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)tión namiesto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinoIín-2(lH)-ón (Z)-2buténdioanu (1:1) pri dosiahnutí rovnako pozitívneho liečebného účinku.

···· ·· ·· ·· • ···· ··· e · · e · · · • ·· ······ ·

-23• · ···· ···

SCHÉMA A -

(III) ····· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · ······ • · ·· ······ ·

-24··· · ·· ·· ·· ···

SCHEMA A - pokračovanie

• ···· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • · ······ • · · · · ··· · · ·

-25···· ·· ·· ·· ·· ·

SCHÉMA A - pokračovanie

NH-CHg

CH— COOH

II

CH— COOH (VIII)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolín-2(lH)-tión a jeho farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,lij]chinolin-2(IH)-tión maleínan.
3. Použitie zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-ónu a (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tiónu a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva obsahujúceho od 0,5 do 5 mg zlúčeniny vyššie pre liečbu sexuálnych porúch u ľudí, ktorí takúto liečbu potrebujú.
4. Použitie zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolin-2(l H)-ónu a (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tiónu a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva obsahujúceho od 0,5 do 5 mg zlúčeniny vyššie pre liečbu sexuálneho deficitu u ľudí, ktorí majú epilepsiu, tumor podväzku mozgového, hypogonadizmus, alebo ktorí mali ooforohysterektómiu, hysterektómiu alebo ooforektómiu, a ktorí takúto liečbu potrebujú.
5. Použitie zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-

4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolin-2( 1 H)-ónu a (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tiónu a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva obsahujúceho od 0,5 do 5 mg zlúčeniny vyššie na zvýšenie sexuálnej túžby, záujmu alebo výkonnosti u ľudí, ktorí takúto liečbu potrebujú.
6. Použitie zlúčeniny vybranej zo skupiny pozostávajúcej z (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-

4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolin-2( lH)-ónu a (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-27···· ·· ·· ·· • · · · · ··· • · · · · 9 · • · · · ··· · · · imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tiónu a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva vyvolávajúceho párenie samcov zvierat.
7. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3, 4, 5 a 6, kde zlúčeninou je (5R)-(metylamino)-5,6dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-ón (Z)-2-buténdioan (1:1).
8. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3, 4, 5 a 6, kde zlúčeninou je (5R)-(metylamino)-5,6dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolín-2(lH)-tión maleínan.
9. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3, 4, 5 a 6, kde farmaceutický prijateľná soľ sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej zo solí kyseliny metánsulfónovej, chlorovodíkovej, brómovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fumarovej, maleinovej, CH3-(CH2)n-COOH, kde n je 0 až 4, H00C-(CH2)n-C00H, kde n je definované vyššie.
10. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3, 4, 5 a 6, kde sa liečivo použije v kombinácii so sexuálne účinným množstvom jedného alebo viac prostriedkov na relaxáciu hladkého svalstva v cievach, pričom liečivo sa podáva do 8 hodín pred sexuálnou aktivitou a prostriedok na relaxáciu hladkého svalstva v cievach sa podáva behom sexuálne účinnej časovej periódy pred sexuálnou aktivitou.
11. Použitie zlúčeniny podľa nároku 10, kde prostriedky na relaxáciu hladkého svalstva v cievach sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej zinhibítorov fosfodiesterázy typu 5, • inhibítorov fosfodiesterázy typu 3, neselektívnych inhibítorov fosfodiesteráz, liekov s donormi oxidu dusičného, antagonistov alfa 1 adrenergného receptora, antagonistov alfa 2 adrenergného receptora, agonistov receptora prostaglandínu El a vazoaktívnych intestinálnych polypeptidových prostriedkov.
12. Použitie zlúčeniny podľa nároku 11, kde prostriedky na relaxáciu hladkého svalstva v cievach sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej zo sildenafiiu, ICOS-351, milrinónu, papaverínu, linsidomínu, fentolaminu, yohimbínu, prostaglandínu El a vazoaktívnych intestinálnych polypeptidových prostriedkov ···· ··
13. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3,4 a 5, kde človek je muž.
14. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3,4 a 5, kde človek je žena.
15. Použitie podľa nároku 6, kde zvierací cicavec sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z koní, dobytka, prasiat, oviec, transgénových myší, pánd, medveďoy, slonov, zebier, levov, tigrov, opíc, ľudoopov, psov a mačiek.
16. Použitie zlúčeniny podľa nároku 15, kde zvierací cicavec je samec.
17. Použitie zlúčeniny podľa nároku 15, kde zvierací cicavec je samica.
18. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3, 4 a 5, kde sa liečivo podáva orálne, intranazálne, bukálne, intrapulmonálne, parenterálne a rektálne.
19. Použitie zlúčeniny podľa nároku 18, kde sa liečivo podáva orálne, intranazálne, bukálne, intrapulmonálne.
20. Použitie zlúčeniny podľa nároku 6, kde sa liečivo podáva orálne.
21. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 6, kde sa liečivo podáva orálne, parenterálne a rektálne.
22. Použitie zlúčeniny podľa nároku 21, kde sa liečivo podáva orálne.
23. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3, 4 a 5, kde sa liečivo podáva asi 10 minút až 8 hodín pred sexuálnou aktivitou.
24. Použitie zlúčeniny podľa nároku 23, kde sa liečivo podáva asi 0,5 hodiny až 1 hodinu pred sexuálnou aktivitou.
25. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 24, kde sa liečivo podáva asi 0,5 hodiny pred sexuálnou aktivitou.

99 99 9
26. Použitie zlúčeniny podľa nároku 6, kde sa liečivo podáva asi 10 minút až 8 hodín pred párením.
27. Použitie zlúčeniny podľa nároku 26, kde sa liečivo podáva asi 10 minút až 8 hodín pred sexuálnou aktivitou.
28. Použitie zlúčeniny podľa nároku 26, kde sa liečivo podáva asi 10 minút až 0,5 hodinu pred párením.
29. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3, 4 a 5, kde sa liečivo podáva človeku, ktorý nemá Parkinsonovú chorobu.
30. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 3, 4 a 5, kde sa liečivo podáva človeku, ktorý neprekonáva postojovú hypotenziu.
31. Použitie zlúčeniny podľa nároku 3, kde sexuálna porucha sa vyberie zo skupiny pozostávajúcej z poruchy sexuálnej túžby, poruchy ženského sexuálneho vzrušenia, mužskej erektilnej poruchy, ženskej orgazmickej poruchy a mužskej orgazmickej poruchy.
32. Použitie zlúčeniny podľa nároku 31, kde sexuálnou poruchou je porucha zníženej sexuálnej túžby.
33. Použitie zlúčeniny podľa nároku 31, kde sexuálnou poruchou je porucha ženského sexuálneho vzrušenia.
34. Použitie zlúčeniny podľa nároku 31, kde sexuálnou poruchou je mužská erektilná porucha.
35. Použitie zlúčeniny podľa nároku 31, kde sexuálnou poruchou je ženská orgazmická porucha.
36. Použitie zlúčeniny podľa nároku 31, kde sexuálnou poruchou je mužská orgazmická porucha.

···· ·· ·· ·· · · · · · ··· «ιη ········ • JU · · ·· ······ · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
37. Použitie zlúčeniny podľa nároku 3,4 a 5, kde liečivo obsahuje asi od 1 do 3 mg zlúčeniny.
38. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde človek má epilepsiu.
39. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde človek má tumor podväzku mozgového.
40. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde človek má hypogonadizmus.
41. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde človek mal ooforohysterektómiu.
42. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde človek mal hysterektómiu.
43. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde človek mal ooforektómiu.
44. Použitie zlúčeniny podľa nároku 4, kde sa liečivo dodáva od 0,003 až 0,2 mg/kg/dávka.
45. Použitie zlúčeniny podľa nároku 44, kde sa liečivo dodáva od 0,001 až 0,125 mg/kg/dávka.
46. Použitie zlúčeniny podľa nároku 45, kde sa liečivo dodáva od 0,025 až 0,075 mg/kg/dávka.