CZ20012459A3

CZ20012459A3 - Léčivo pro léčení sexuálních poruch u lidí

Info

Publication number: CZ20012459A3
Application number: CZ20012459A
Authority: CZ
Inventors: Martin Durham Meglasson; Robert B. Mccall
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 1999-01-06
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2002-01-16
Also published as: NZ512820A; WO2000040226A3; WO2000040226A2; EA005412B1; BR9916759A; US20040214825A1; HK1041812A1; AU782596B2; US20020198187A1; KR20010089779A; US20030004152A1; US6809112B2; CN1332628A; US20040214826A1; PE20001374A1; SK7732001A3; US6455564B1; TR200101895T2; AU2348200A; EP1140092A2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu léčení sexuálních poruch za použití sloučenin uvedených v US Patentu 5 273 975.

Dosavadní stav techniky

Existuje několik onemocnění/stavů, které přímo ovlivňují sexuální život lidí a zvířat. Patří sem orgasmické poruchy, nedostatek zájmu o sex a erektilní dysfunkce u samců. Dále existuje několik onemocnění/stavů, které ovlivňují nepřímo sexuální život lidí a zvířat. Je několik farmaceutických prostředků určených na léčení těchto onemocnění/stavů a další jsou ve stádiu ⁴ klinického vývoje.

US Patent 5 273 975 popisuje, že sloučeniny (A) podle vynálezu jsou užitečné pro stimulování sexuální aktivity a snížení impotence. Užitečný rozsah dávkování popisovaný v US Patent 5 273 975 je „alespoň 10 mg až do přibližně 1200 mg na den. US Patent 5 273 975 genericky popisuje sloučeniny u kterých může být variabilní substituent „A“ různý a je to buď karbonylová skupina (-CO-), nebo thiokarbonylová (-CS-).

US Patent 5 250 534 popisuje sildenafil (VIAGRA®). Sloučeniny (A) podle vynálezu jsou chemicky zcela odlišné od sildenafilu. Dokument WO94/282902 popisuje použití sildenafilu pro léčení mužské impotence.

US Patent 4 127 118 popisuje intrakavernózní injekci vazodilátoru pro zlepšení erekce penisu. PGE1 je vazodilátor prodávaný pod názvem CAVERJECT® pro léčení mužské erektilní dysfunkce. Sloučeniny (A) podle vynálezu nejsou prostaglandiny a nejsou zaváděny injekcí do penisu.

Intemational Journal of Inpotence Research, 10(příloha 3), srpen 1998, anotace č.417 a

419 popisují že apomorfm, který je dostupný v několika zemích pro léčbu Parkinsonovy choroby, je v závěrečné fázi vývoje jako sublinguální preparát pro léčbu mužské erektilní dysfunkce. Sloučeniny (A) používané podle vynálezu nejsou analogy apomorfinu. US Patent 5 770 606 popisuje sublinguální používání apomorphinu pro léčení erektilní dysfunkce.

US Patent 5 541 211 popisuje, že yohimbin může být použit pro léčení erektilní dysfunkce. Sloučeniny o vzorci (A) jsou chemicky zcela odlišné v porovnání s yohimbinem.

US Patent 4 801 587 popisuje, že fentolamin (VASOMAX®), který je dostupný v řadě zemí pro léčení hypertenze, je také užitečný při léčení erektilní dysfunkce. Sloučeniny o vzorci ····

(A) jsou chemicky zcela odlišné v porovnání s fentolaminem. Navíc sloučeniny o vzorci (A) nejsou aplikovány topicky na penis ani intrauretálně.

US Patent 5 773 020 popisuje, že intrauretální PGE1 (MUSE) je užitečný pro léčení erektilní dysfunkce. Sloučeniny (A) nejsou prostaglandiny a nejsou podávány intrauretálně.

Brain Research, 55, 383-389 (1973) pojednává o sexuálně stimulujícím efektu L-DOPA podávaném krysím samcům a jsou dohady, že to může být důvodem občas pozorované hypersexuality u pacientů s Parkinsonovým syndromem během léčení L-DOPA.

Podstata vynálezu

Je zde popsán způsob léčení sexuálních poruch u lidí, kteří takové léčení potřebují, což zahrnuje podávání sexuálně terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I

X

(A), kde

Ri, R₂ a R3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou to H, C|-C₆ alkyl, C3-C5 alkenyl, C3-C5 alkinyl, C3-C5 cykloalkyl, C4-C10 cykloalkyl, fenyl substituovaný Ci-C₆ alkylem, -NRiR₂, kde Ri a R₂ jsou zacyklené připojeným dusíkovým atomem za tvorby pyrrolidiylu, piperidinylu, morfoninylu, 4-metylpiperazinylu, nebo imidazolylu;

X je H, Cj-Có alkyl, F, Cl, Br, I, OH, Ci-Cň alkoxy, kyano, karbamid, karboxyl, (Ci-C₆ alkoxy)karbonyl;

A je CH, CH₂, CH-(halogen), kde halogen je F, Cl, Br, I, CHCH₃, C=O, C=S, C-SCH₃, C=NH, C-NH₂, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, SO₂, N;

B je CH₂, CH, CH-(halogen) kde halogen je definovaný výše, C=O, N, NH, N-CH₃,

D je CH, CH₂, CH-(halogen) kde halogen je definovaný výše, C=O, O, N, NH, N-CH₃; a n je 0 nebo 1 a kde je jednoduchá, nebo dvojná vazba s těmito výhradami:

(1) pokud nje 0 a

A je CH₂, CH-(halogen) kde halogen je definovaný výše, CHCH₃, C=O, C=S, C=NH, S0₂; potom

D je CH₂, CH-(halogen) kde halogen je definovaný výše, C=0, O, NH, N-CH₃;

··· · (2) pokud n je 0 a

A je CH, C-SCH3, C-NH₂, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, N; potom

Dje CH, N;

(3) pokud n je 1 a

A je CH₂, CH-(halogen) kde halogen je definovaný výše, CHCH₃, C=O, C=S, C=NH, SO₂; a

B je CH₂, CH-(halogen) kde halogen je definovaný výše, C=O, NH, N-CH₃; potom

D je CH₂, C=O, O, NH, N-CH₃;

(4) pokud n je 1 a

A je CH, C-SCH₃, C-NH₂, C-NHCH3, C-NHCOOCH3, C-NHCN, N; a

B je CH, N; potom

D je CH₂, C=O, O, NH, N-CH₃;

(5) pokud n je 1, a

A je CH₂, CHCH₃, C=O, C=S, C=NH, SO₂, a

B je CH, N; potom

D je CH, N; a jejich soli pro člověka farmaceuticky přijatelné.

Také je popsán způsob připouštění u zvířecích savců, což zahrnuje podávání vhodného množství sloučeniny obecného vzorce A pro páření a její farmaceuticky přijatelné soli.

Dále je popsán způsob léčení stavu sexuálního deficitu u lidí, kteří mají epilepsii, tumor podvěsku mozkového, hypogonádismus, nebo kteří měli ooforohysterektomii, hysterektomii, nebo ooforektomii a zahrnuje podávání sexuálně terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce A a její farmaceuticky přijatelné soli.

Navíc je popsán způsob jak zvýšit sexuální touhu, zájem, nebo výkon toho, kdo si to přeje, což zahrnuje podávání sexuálně potřebného účinného množství sloučeniny obecného vzorce A a jejích farmaceuticky přijatelných solí.

Je popsán (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález obsahuje čtyři samostatné způsoby léčení sexuálních problémů. Za prvé je to způsob léčení sexuálních poruch u lidí, kteří takové léčení potřebují, což zahrnuje podávání sexuálně terapeutického množství sloučeniny obecného vzorce A a její farmaceuticky přijatelné soli. Za druhé, je to způsob připouštění zvířecích savců, který zahrnuje podávání vhodného množství sloučeniny obecného vzorce A vyvolávající páření a její farmaceuticky přijatelné soli.

«· ····

• ·

9 9 ♦ ♦ • 9 9 9 • ·· * ♦

Za třetí je tu zahrnut způsob léčení sexuálně deficitního stavu u lidí, kteří mají primárně patologické onemocnění/stav, který se nevztahuje na sexuální dysfunkci, ale nepřímo způsobuje sníženou sexuální činnost. Onemocnění/stavy, které mohou způsobit tento typ sexuální dysfunkce zahrnují epilepsii, tumor podvěsku mozkového, hypogonádismus, nebo jsou u těch, kteří měli ooforohysterektomii, hysterektomii, nebo ooforektomii. Za čtvrté, existují jedinci, u kterých se nezdá, že by měli nějakou sexuální poruchu nebo onemocnění/stav, který by vyvolal nějaký nepříznivý efekt na jejich sexuální životy, ale přesto si přejí zvýšit jejich sexuální chuť, zájem, nebo sexuální výkonnost a kteří by měli přínos z použití sloučenin obecného vzorce A.

Sloučeniny obecného vzorce A a jejich farmaceuticky přijatelné soli, použité pro způsob léčby podle vynálezu, jsou známy, viz US Patent 5 273 975. Užitečný rozsah dávkování sloučenin podle vynálezu je podstatně nižší než se udává v US Patent 5 273 975, kde byly sloučeniny obecného vzorce A klinicky testovány pro ověření jejich použitelnosti v léčení Parkinsonovy choroby v dávce 30 mg/osobu. Sloučeniny (A) podle vynálezu jsou použity v dávce menší jako 8 mg na léčení sexuálních poruch uvedených v tomto vynálezu. Farmaceuticky přijatelná sůl je s výhodou vybrána ze skupiny solí sestávající z kyseliny metansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, vinné, fumarové, maleinové, CH₃-(CH2)n-COOH, kde n je od 0 do 4, HOOC-(CEyN-COOH, kde n je definováno výše. S výhodou sloučenina obecného vzorce A má n rovno 0, A byl C=O a D byla NH. Výhodněji sloučenina obecného vzorce A je buď (5R)(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1 -ij]chinolin-2(lH)-on, nebo (5R)-5-(metylamino)-

5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion. Výhodněji je sloučenina obecného vzorce A (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chmolin-2(ÍH)-on (Z)-2-butendioát (1:1).

Výhodným postupem pro tvorbu doporučených sloučenin v rámci sloučenin obecného vzorce A je vysvětleno v Přípravě 1 a v numerické části Příklady provedení vynálezu a také v části Schéma A.

Zvířecí savci včetně komerčních zvířat (koně, skot, prasata, ovce a transgenní myši) a zvířat ze zoo (pandy, sloni, zebry, lvi, tygři, opice a lidoopi), sportovní zvířata (koně a psi) a také domácí zvířata (psi a kočky). Lidé a zvířecí savci mohou být buď samci, nebo samice.

Sexuální poruchy u lidí léčených podle vynálezu, včetně poruchy snížené sexuální aktivity, poruchy ženského sexuálního vzrušení, mužské erektilní poruchy, ženské orgasmické poruchy a mužské orgasmické poruchy. Sexuální poruchy podle vynálezu jsou známé odborníkům a jsou adekvátně popsány praktickému lékaři. Pro podrobnější informace viz Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV), Američan

• ♦ 9

Psychiatrie Association, Washington DC, 1994, nebo také DSM-IV Guidebook, Americacn

Psychiatrie Press, lne., Washington DC, 1995.

Při připouštění zvířecích savců je v některých případech žádoucí léčit některého z jedinců v páru. Většinou to bývá při situaci, kdy dřívější pokusy o páření v páru selhaly a u jednoho jedince není známo, že by měl dříve potomka. V tomto případě by byl tento jedinec léčen přednostně. V jiných případech může být žádoucí léčit samce i samici před předpokládaným pářením. Tato možnost může být výhodná, kdy se předpokládá páření mezi sexuálně nezkušenými zvířaty a dřívější pokusy o páření selhaly.

Sloučeniny obecného vzorce A jsou také užitečné pro léčení lidí, jejichž primární nemoc, stav, nebo situace nejsou sexuální poruchou, ale spíše primární nemoc, nebo stav vede k sekundární klinické situaci, kdy člověk (muž nebo žena) mají sníženou sexuální touhu, zájem a/nebo činnost. Tyto choroby zahrnují epilepsii, tumor podvěsku mozkového, hypogonádismus, nebo se vyskytují u těch, kteří trpěli ooforohysterektomií, hysterektomií, nebo ooforektomií a můžou vyvolat sexuálně deficitní stav, který se léčí stejným způsobem jako u jedinců, kteří mají jednu, nebo více z pěti sexuálních poruch uvedených výše. Sexuálně terapeuticky účinné množství je stejné a je stejným způsobem podáváno jako lidem, kteří trpí sexuálními poruchami.

Sloučeniny obecného vzorce A jsou také vhodné pro zvýšení sexuální touhy, zájmu nebo výkonnosti u jedinců, kteří nemají ani jednu z pěti sexuálních poruch ani žádnou z následujících nemocí nebo stavů, epilepsii, tumor podvěsku mozkového, hypogonádismus, nebo u těch, kteří trpěli ooforohysterektomií, hysterektomií, nebo ooforektomií. Tito jedinci jsou léčeni stejným způsobem jako ti, kteří mají některou z pěti sexuálních poruch. Sexuálně prospěšné účinné množství použité v tomto případě je stejné jako sexuálně terapeuticky účinné množství pro ty, kteří mají sexuální poruchy. Sexuálně prospěšné terapeuticky účinné množství je stejné a je stejným způsobem podáváno jako lidem, kteří trpí sexuálními poruchami.

Při (1) léčení sexuálních poruch u lidí, (2) připouštění zvířecích savců, (3) léčení lidí, jejichž primární nemoc, nebo stav vedou k sekundární klinické situaci, kdy člověk zažívá sníženou sexuální touhu, zájem a/nebo funkci a (4) při zvyšování sexuální touhy, zájmu, nebo výkonnosti u jedinců, kteří nemají ani jeden z výše uvedených problémů se můžou sloučeniny obecného vzorce A při známém vhodném farmaceutickém dávkování pro daný způsob podávání léku podávat orálně, intra-nazálně, bukálně, intrapulmonárně, nitrožilně a rektálně. Pro léčení lidí se s výhodou sloučenina obecného vzorce A podává orálně, intra-nazálně, bukálně a intrapulmonárně; výhodněji orálně. Pro léčení zvířecích savců se s výhodou sloučeniny obecného vzorce A podávají orálně, nitrožilně a rektálně; výhodněji orálně.

«· ····

• · · · ♦ * · · ·· · ··· ·· ··· • · · · · * • ·· ·· ·

Operabilní sexuálně terapeuticky účinné množství stejně jako operabilní sexuálně prospěšné účinné množství sloučeniny obecného vzorce A je asi od asi 0,2 do 8 mg/osobu/dávku. S výhodou sexuálně terapeuticky účinné množství a sexuálně prospěšné účinné množství je asi od 0,5 do 5 mg/osobu/dávku. Výhodněji je to asi od 1 do 3 mg/osobu/dávku. Pokud se použije nižší dávky, požadovaného účinku nebude dosaženo. Jestli se použije vyšší dávky, vyskytnou se nežádoucí vedlejší účinky a žádoucí účinek nebude dosažen. Termínu „terapeuticky“ se používá při léčení choroby nebo stavů; termín „prospěšný“ se používá při léčení lidí, kteří nemají žádnou z výše uvedených nemocí, nebo stavů, které způsobují sexuální dysfunkci, ale kteří jsou považováni za normální a kteří chtějí zvýšit jejich sexuální touhu, zájem, nebo výkonnost.

Operabilní dávka pro sexuální páření sloučeniny obecného vzorce A se pohybuje asi okolo 0,003 do 0,2 mg/kg/dávku. S výhodou dávka pro sexuální páření je asi 0,01 do 0,123 mg/kg dávku. Výhodněji dávka pro sexuální páření je asi od 0,025 do 0,075 mg/kg/dávku.

Pro dosažení požadovaného účinku u lidí sexuálně terapeuticky účinné množství, nebo sexuálně prospěšně účinné množství sloučeniny obecného vzorce A by mělo být podáno asi od 10 minut do 8 hodin před sexuální aktivitou. S výhodou sloučeniny obecného vzorce A jsou podávány asi od 0,5 hodiny do 1 hodiny před sexuální aktivitou, výhodněji asi 0,5 hodiny před sexuální aktivitou. Sexuální aktivita zahrnuje pohlavní styk s nebo bez orgasmu, ejakulaci, masturbaci a sexuální předehru.

Pro dosažení požadovaného účinku páření u zvířecích savců jsou sloučeniny obecného vzorce A podávány asi od 10 minut do 8 hodin před pářením. S výhodou sloučeniny obecného vzorce A jsou podávány asi od 10 minut do 1 hodiny před pářením, výhodněji asi od 10 minut do 0,5 hodiny před pářením.

S výhodou lidé nemají Parkinsonovu chorobu.

S výhodou podávání sloučeniny obecného vzorce A nevyvolává u lidí posturální hypotenzi.

Vynález je dále objasněn v Příkladech provedení vynálezu A až P.

Přesné dávkování sloučenin obecného vzorce A, které je uvedeno ve čtyřech způsobech podle vynálezu, záleží na způsobu podávání, na příslušné použité sloučenině, na příslušném stavu, který je léčen, na závažnosti stavu, který je léčen, na věku, na hmotnosti, na celkovém fyzickém stavu jednotlivého pacienta, na dalších lécích, které může jednotlivec pobírat, což je dobře známo odborníkům a může být přesněji určeno pomocí měření hladiny, nebo koncentrace látky v krvi a/nebo metabolitů v pacientově krvi a/nebo pacientovy odezvy na daný stav, který je léčen.

•Φ φφφφ φ* φφ φ« φ· φ φ· φφ φ φ φ

φ φ φφφ

Sloučeniny obecného vzorce A můžou také být použity s jinými prostředky na (1) léčení pěti sexuálních poruch, pro (2) navození páření zvířecích savců, na (3) léčení stavu sexuálního deficitu u lidí, kteří mají jednu, nebo více z následujících chorob/stavů - epilepsii, tumor podvěsku mozkového, hypogonádismus, nebo kteří měli ooforohysterektomii, hysterektomii, nebo ooforektomii, nebo na (4) zvýšení sexuální touhy, zájmu nebo výkonnosti u lidí, kteří nemají žádnou sexuální poruchu nebo ani jednu z výše uvedených nemocí/stavů. Je známé, že relaxace jemných svalů v cévách je důležitá pro vaskulární překrvení penisu a klitorisu během mužského a ženského pohlavního styku a že látky, které podporují vaskulární překrvení penisu a klitorisu jsou prospěšné pro zvýšení sexuální motivace, touhy a výkonnosti. Látky, které způsobují relaxaci jemných svalů v cévách zahrnují inhibitory fosfodiesterázy typu 5, jako je sildenafil (Viagra) a ICOS-351; inhibitory fosfodiesterázy typu 3, jako je milrinon; neselektivních inhibitorů fosfodiesteráz jako je papaverin; léky obsahující donor oxidu dusíku jako je linsidomin; antagonista orálněního receptoru alfa typu 1, jako je fentolamin způsobujících relaxaci jemného svalstva v cévách lidského penisu v přítomnosti neropinefrinu; antagonista adrenergního receptoru alfa typu 2, jako je yohimbin; antagonista receptoru prostaglandinu El, jako je PGE1 (CAVERJECT™ Injection a MUSE™); stejně tak jako vasoaktivní intestinální polypeptidové (VIP) prostředky.

Tyto prostředky pro relaxaci jemného svalstva v cévách jsou podávány orálně, nitrožilně, bukálně, rektálně, intranazálně, intrapulmonárně, intrauretálně, nebo kožními cestami. Cesta podávání bude s výhodou záležet na specifických vlastnostech léku(ů), které by byly kombinovány se sloučeninou(sloučeninami) obecného vzorce A. Cesta příjmu inhibitoru receptoru fosfodiesterázy typu 3 nebo 5 a inhibitoru alfa typu 1 nebo 2 adrenergního receptoru je s výhodu orální. Výhodný způsob podávání antagonisty receptoru prostaglandinu E, donoru oxidu dusíku, nespecifické inhibitoru fosfodiesteráz a VIP je intrakavernózní injekcí, nebo intrauretálním topickým podáváním u samčích savců, nebo místní podávání do pochvy u samic.

Dávka některých prostředků pro relaxaci jemného svalstva v cévách je pro odborníky známá, obzvlášť pro sildenafil (VIAGRA™ Tablets), PGE1 (CAVERJECT™ Injection a MUSE™). Pro yohimbin je dávka asi 1 do 10 mg orálně a může být běžně podávána asi 3 krát až 4 krát denně. Pro fentolamin je dávka asi od 2 do 40 mg orálně nebo bukální náplastí nebo asi od 0,5 do 5 mg při podávání intrakavernózní injekcí. Pro papaverin je dávka asi od 4 až 20 mg při podávání intrakavernózní injekcí. Pro VIP je dávka asi od 5 do 60 mg při podávání intrakavernózní injekcí.

Pokud jsou podávány sloučeniny obecného vzorce A zároveň s látkami pro relaxaci jemného svalstva v cévách, pak by sloučeniny obecného vzorce A měly být podávány v rámci φφ ΦΦΦ·

ΦΦ φφ φ φ φφ φφ φφ • φ φφ φ φ φ* φφ φφ • Φ φ♦

Φ»

Φ ·»

ΦΦ

Φ Φ

Φ

ΦΦΦ časové periody uvedené výše. Sexuálně účinná časová perioda pro podávání prostředků na relaxaci hladkého svalstva v cévách je dobře známa u sildenafilu (VIAGRA™ Tablets), PGE1 (CAVERJECT™ Injection a MUSE™). Sexuálně účinná časová perioda pro podávání yohimbinu je asi 0 do 4 hodin před sexuální aktivitou; pro fentolamin je to asi 0 do 4 hodin před sexuální aktivitou při orálním podávání, nebo bukálním a asi 0 do 2 hodin při podávání intrakavernosní injekcí; pro papaverin a VIP je to asi 0 do 2 hodiny před sexuální aktivitou.

Při kombinování jsou doporučené kombinace (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on a sildenafil, (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on a PGE1, (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion a sildenafil nebo (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4Himidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion a PGE1.

Níže uvedené jsou definice a vysvětlení termínů používaných v rámci celého tohoto dokumentu včetně popisu a patentových nároků.

Obsah uhlíku u různých substituentů se určí dvěma způsoby. První způsob používá prefixu uvnitř jména substituentu jako například „C1-C4“, kde „1“ i „4“ jsou celá čísla představují minimální a maximální číslo uhlíkových atomů v substituentu. Prefix je od substituentu oddělený mezerou. Například „C1-C4 alkyl“ představuje alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy (včetně jejich izomerních forem, pokud není uvedeno vysloveně jinak). Jakmile je udán tento prefix, značí, že obsah uhlíkových atomů v substituentu je definovaný. Takže C2-C4 alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH3-(CH2)_n-O-CO-, kde n je nula, jedna nebo dva. Druhým způsobem je obsah uhlíkových atomů u každé části definice určen zvlášť pomocí označení „Cj-Cj“ v závorkách a umístěním přímo (bez vložení mezer) před tu část definice, která je určována. Pomocí této alternativní konvence (Ci-C3)alkoxykarbonyl má stejný význam jako C2-C4 alkoxykarbonyl, protože „C1-C3“ se vztahuje pouze na obsah atomů uhlíku alkoxy skupiny. Podobně jakmile C₂-C₆ alkoxyalkyl a (Ci-C₃)alkoxy(Ci-C3)alkyl udávají alkoxyalkylové skupiny obsahující od 2 do 6 uhlíkových atomů, tyto dvě definice se liší, protože dřívější první formulace umožňuje buď alkoxy, nebo alkylové části stát sama a obsahovat 4 nebo 5 uhlíků, zatímco další druhá definice limituje obě z těchto skupin na 3 uhlíkové atomy.

Všechny teploty jsou udány ve stupních Celsia.

TLC značí chromatografií na tenké vrstvě.

HPLC značí vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

Fyziologický roztok značí nasycený vodný roztok chloridu sodného.

Chromatografie (kolonová a mžiková chromatografie) značí čištění/separaci sloučenin vyjádřených jako (nosič, eluent). Považuje se za samozřejmost, že příslušné frakce jsou shromažďovány a koncentrovány, aby se z nich získaly požadovaná(é) sloučenina(y).

NMR značí nukleární (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopii, chemický posun je udaný v ppm (δ) vztažený k tetrametylsilanu.

CMR značí C-13 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemický posun je udaný v ppm (δ) vztažený k TMS.

Farmaceuticky přijatelný značí ty vlastnosti a/nebo ty sloučeniny, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologického/toxikologického pohledu a pro lékárníka, který sloučeniny vyrábí, z hlediska fyzikálně chemického s ohledem na složení, formulaci, stabilitu, přijatelnost pacientem a biodostupnost.

Farmaceuticky přijatelné anionové soli zahrnují soli vybrané ze skupiny sestávající z kyseliny methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, vinné, fumarové, maleinové, CH3-(CH2)_n-COOH, kde n je od 0 do 4, H00C-(CH2)_n-C00H, kde n je definováno výše.

(Z)-2-butendioát značí maleát.

Pokud je použita dvojice rozpouštědel, potom poměry rozpouštědel jsou vyjádřeny objem/objem (obj./obj.).

Pokud je použita rozpustnost pevné látky, potom je vyjádřen poměr pevné látky k rozpouštědlu hmotnost/objem (hmotn./obj.).

Sexuální porucha značí potíže se sníženou sexuální touhou, potíže sexuálního vzrušení u ženy, mužské erektilní potíže a potíže s orgasmem u mužů, tak jak je definováno v Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV), Američan Psychiatrie Association, Washington DC, 1994 a také v DSM-IV Guidebook, Američan Psychiatrie Press, lne., Washington DC, 1995. Tyto definice jednotlivých chorobných stavů jsou udány tak, jak byly definovány vletech 1994 a 1995. Pět „sexuálních poruch“ se dnes definuje stále stejně. V budoucnosti se termíny pro tyto sexuální poruchy mohou změnit, ale odborník bude vědět a zjistí, že chorobné stavy samy o sobě jsou stále stejné.

Sexuální aktivita zahrnuje pohlavní styk s nebo bez orgasmu, ejakulaci, masturbaci a sexuální předehru.

Příklady provedení vynálezu

Věříme, že bez další upřesnění může odborník, za použití předcházejícího popisu, uskutečnit vynález v plné šíři. Následující podrobný příklad provedení vynálezu popisuje jak

4« • * • · připravit různé sloučeniny a/nebo jak provést různé postupy podle vynálezu a jsou vytvořeny zcela ilustrativně bez žádného omezování popisu. Odborníci okamžitě rozpoznají vhodné variace u postupů jak z hlediska reaktantů, tak reakčních podmínek a technik.

Příprava 1 (R)-Naproxenchlorid

R-Naproxen (260g), dichlormethan (3,33 kg) a DMF (8,2 ml) se přidají do reaktoru. Oxalylchlorid (191,8 g) se pomalu přidá do této směsi. Po přídavku oxalylchloridu je tato suspenze míchána při 5 až 10 °C a potom se pomalu ohřeje na 20 až 25 °C. Vzniklá směs se zakoncentruje, aby se oddělil dichlormethan, přidá se větvený oktan ke koncentrátu a směs se opět zakoncentruje. Ke koncentrátu se přidá ještě více větveného oktanu a směs se ochladí na 0 °C a míchá se, aby krystalizovala. Aby se získala výsledná sloučenina, krystalová suspenze se filtruje, krystalový koláč se omyje oktanem a usuší při 20 až 25 °C.

Filtrát z prvního výtěžku se zakoncentruje, přidá se větvený oktan a směs se ochladí a míchá, abychom obdrželi druhý výtěžek výsledné sloučeniny. Suspenze se filtruje, krystalový koláč se promyje větveným oktanem a usuší při 20 až 25 °C.

Příklad 1

-Benzyl-4H-imidazo [4,5,1 -ij]chinolin-2( 1 H)-on (II)

Směs 4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-onu (I, J. Heterocyclic Chem., 19, 837-49 (1982), 1,0 g, 5,8 mmol) v DMF (10 ml) se ochladí na 0 °C a nechá se reagovat s t-butoxidem sodným v THF (1,98 M, 3,2 ml, 6,3 mmol) za udržování teploty reakce na 0 °C. Výsledná směs se míchá při 0 °C po dobu 10 minut. Poté se přidá benzylbromid (0,73 ml, 6,1 mmol) za udržování teploty reakce na 0 °C. Po 1 hodině se směs dělí pomocí metyl-Abutyletheru (MTBE) od vody s následným několikanásobným promytím vodou. MTBE fáze se zakoncentruje za sníženého tlaku. Koncentrát se ochladí na 0 °C, filtruje se a dvakrát promyje 0 °C MTBE. Produkt se vysuší při 50 °C za sníženého tlaku za promývání dusíkem, abychom obdrželi výslednou sloučeninu, CMR (CDCI3, 100 MHz) L 153,78, 136,44, 128,69, 127,67, 127,60,

126,73,125,8, 122,90,122,78, 121,28,116,92, 116,17,108,3, 44,95 a 42,37.

Příklad 2 (5R*,6R*)-l-benzyl-5-brom-6-hydroxy-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l]chinolin-2(lH)-on (III) l-Benzyl-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (II, příklad 1, 240 g), acetonitril (1,086 kg), voda (227 ml) a kyselina fluorobomatá (48,5%, 13,4 g) se smíchají a ochladí na 0 až 5 °C. Dibromantin (163.5 g) se rozetře v acetonitrilu na kaši a přidá se k reakční směsi. Reakce se φφ w··· nechá běžet asi 3 hodiny při 0 až 5 °C. Po ukončení reakce se přidá metyl-Z-butylether při udržování reakční teploty v nádobě pod 10 °C. Suspenze se ochladí na -10 °C až -15 °C, míchá se jednu hodinu a potom zfíltruje. Produkt se promyje předchlazeným metyl-Abutyleterem, vysuší dusíkem o 40 °C, abychom obdrželi výslednou sloučeninu, CMR (CDC1) δ 156,0, 137,8,

130,5,129,6, 129,3,129,1, 126,6,123,6,122,5,119,6, 110,4, 69,9, 49,6,47,7, 46,9 a 43,8.

Příklad 3 (5S,6S)-l-benzyl-5-brom-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-yl (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoát (IVA) a (5R,6R)-l-benzyl-5-brom-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydro-4H-imidazo[4,5, l-ij]chinolin-6-yl (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoát (IVB) (5R,6R)-l-Benzyl-5-brom-6-hydroxy-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l]chinolin-2(lH)-on (III, příklad 2, 143 g), dichlormethan (3,136 g), N-metylmorfolin (100,2 g) a 4-dimetylaminopyridin (497 mg) se přidají do reakce a směs se ochladí na 0 až 5 °C. (R)— Naproxen chlorid (Příprava 1, 118,5 g) rozpuštěný v dichlormethanu se přidá do reakce asi za hodinu a směs se míchá při 0 až 5 °C pro ukončení reakce. Pokud je to nezbytné, přidá se pro ukončení reakce přebytek naproxenchloridu. Ve vodě rozpuštěný uhličitan sodný se přidá ke směsi. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a smíšená metylenová fáze se promyje vodou. Promyta směs se zakoncentruje vakuovou destilací a provede se výměna rozpouštědel etylacetátem. Koncentrát se ochladí na -10 °C a zamíchá. Krystalová suspenze se filtruje a krystalový koláč se promyje předchlazeným metyl-t-butyleterem a vysuší při 50 °C, aby se získala výsledná sloučenina, (5S,6S)-l-benzyl-5-brom-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chmolin-6-yl (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoát (IVA), CMR (CDC1₃) δ

173,2, 157,8, 153,4, 136,1, 134,6, 133,7, 129,2, 128,8, 127,8, 127,8, 127,6, 127,2, 125,9, 125,9, 125,6,121,5, 121,4,119,1, 113,2,109,0,105,105,6, 69,2, 55,3,45,4, 45,2,42,5,41,7 a 18,3.

Nežádoucí izomer (5R,6R)-1 -benzyl-5-brom-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]chinolin-6-yl (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoát (IVB) se vyskytuje ve filtrátu a může být odstraněn způsoby, které odborníci dobře znají, (5R,6R)-l-benzyl-5-hydroxy-6-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on, CMR 173,2, 157,9, 153,4, 136,1, 135,0,

133,8, 129,2, 128,9, 128,8, 127,8, 127,6, 127,4, 125,8, 125,8, 125,7, 121,6, 121,5, 119,3, 113,1,

109,1,105,7, 68,7, 55,3, 45,3,45,2, 42,2,41,3 a 18,1 δ.

• 4 4«4* «Φ

Příklad 4 (5R,6R)-l-Benzyl-5-hydroxy-6-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (V) (5S,6S)-l-Benzyl-5-brom-2-oxo-l,2,5,6-tetrahydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-6-yl (2R)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propanoát (IVA, příklad 3,110 g) se rozetře vacetonitrilu na kaši (1,297 g). Po přidání vodného roztoku metylaminu (40 hmotn.%, 327 g) se reakce nechá běžet po dobu 12 hodin při teplotě okolo 30 °C. Po skončení reakce je směs zakoncentrována a přidá se etylacetát. Přidá se zředěná kyselina chlorovodíková, aby vytvořila sůl výsledné sloučeniny rozpustnou ve vodě. Vedlejší produkt (R-naproxen acetamidová nečistota) je nerozpustná ve vodě a zůstává v etylacetátové fázi. Provedou se další extrakce a promytí pro lepší separaci (naproxen acetamidové) nečistoty s minimální ztrátou žádoucího produktu. Poté se přidá roztok hydroxidu sodného k vodné fázi a hydrochloridová fáze výsledné sloučeniny se převede do volné báze. Tato volná báze je ve vodě méně rozpustná a extrahuje se do etylacetátu. Směs produktů se zakoncentruje a rozpouštědlo se zamění za etylacetát, aby odstranil vodu. Krystalizace se provede pomocí přídavku větveného oktanu a chlazením směsi. Výsledná kaše se filtruje, promyje a suší při 50 °C pro obdržení výsledné sloučeniny, CMR (CDCI3) δ 153,7, 136,3,128,7,

127,8, 127,7, 125,7, 121,3, 119,9,118,6, 107,5, 66,2, 60,1, 45,1, 42,1 a 34,0.

Příklad 5 (7aS,8aR)-4-Benzyl-8-metyl-7,7a,8,8a-tetrahydroazireno[2,3-c]imidazo[4,5,l-ij]chinolin-5(4H)-on (VI) (5R,6R)-l-Benzyl-5-hydroxy-6-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(1Η)-οη (V, příklad 4,70 g) a THF (1,389 g) se zakoncentrují, aby se zbavily jakékoli vlhkosti destilátu jako opatření proti reaktivitě n-butyllithia s vodou. Směs se ochladí asi na -10 °C a přidá se n-butyllithium, aby vytvořilo lithnou sůl výchozího materiálu za tvorby vedlejšího produktu n-butanu při exotermické reakci. Pomalu se přidá benzensulfonylchlorid, aby vytvořil benzensulfonát při exotermické rekci. Reakční směs se zahřeje na 20 až 25 °C pro ukončení reakce. Vodný roztok síranu sodného se přidá k benzensulfonové kyselině, aby ji vyčistil a směs se míchá, aby mohla krystalizovat. Přidá se voda, aby se ukončila krystalizace, suspenze se zamíchá, ochladí a zfíltruje. Krystalový koláč se promyje vodou a poté větveným oktanem a suší se při 40 až 50 ⁰ pro obdržení výsledné sloučeniny, CMR (CDCI3) δ 154,1, 136,3, 128,6, 127,9, 127,6,124,3, 120,7,119,7, 107,4,46,7, 44,9,40,7, 38,1 a 37,6.

«· * • » · * • · ♦ • « « * « · · ·· ·♦·

Příklad 6 (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (VII)

Směs (7aS,8aR)-4-benzyl-8-metyl-7,7a,8,8a-tetrahydroazireno[2,3-c]imidazo[4,5,l-ij]chinolin-5(4H)-on (VI, příklad 5, 40 g) a Aamylalkohol (42,4 g) a nevodný amoniak (1,200 g) se nechá reagovat s lithiem při -33 °C. Po skončení adice lithia se reakční směs mění ze žluté kaše na tmavě modrou směs. Tato tmavěmodrá směs se míchá po dobu 30 až 60 minut a potom se reakce ukončí přídavkem vody. Z chladiče se odpojí chlazení a amoniak se nechá vypařovat. Zbytek je rozpuštěn v metanolu. Tato směs se poté zakoncentruje do sucha pro obdržení výsledné sloučeniny; ta se použije při dalším kroku bez izolace.

Příklad 7 (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo [4,5,1 -ij]chinolin-2( 1 H)-on (Z)-2-butendioát (1:1) (VIII) (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (VII, příklad 6, 28,0 g) se rozpustí ve vodě a pH se upraví na 10 přídavkem kyseliny chlorovodíkové. Směs se aplikuje po částech do pryskyřicové kolony XAD-16, která se promývá nejdříve vodou a poté etanolem. Nejdříve se z kolony vychází anorganické soli s požadovaným produktem eluováným etanolem. Etanolový eluát z kolony se nechá reagovat s kyselinou maleinovou a vodní hladina se sníží během azeotropické destilace ethanolu. Srážející se produkt se izoluje filtrací, čistí etylacetátem a vysuší, abychom dostali výslednou sloučeninu, CMR (DMSO-í/ó) δ 167,6,153,9, 136,4,127,1,121,5,119,6, 114,1,107,5, 51,9, 31,3 a 26,5.

Příklad 8 (5R)-5-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion

Směs (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5, l-ij]chinolin-2(lH)-onu (VII, příklad 6, 15,0 g, 73,8 mmol) a tetrafosfordekasulfidu (36,1 g, 81,2 mmol) v pyridinu (300 ml) se zahřívají při 125 °C na olejové lázní pod dusíkem. Reakce se míchá po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na 20 až 25 °C a pyridin se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se hydroxid sodný (2,2 M, 200 ml). Potom se přidá hydroxid sodný (1 M). Směs se saturuje chloridem sodným a extrahuje dichlormethanem (2,5 1, po částech). Organická fáze se absorbuje na silikagel (40 g) a čistí se kolonovou chromatografií (silikagel; 225 g; metanol/dichlormethan, 3,5-5,0/96,5-95), aby se získala pevná fáze. Rekrystalizací tohoto materiálu z metánolu/etylacetátu/hexanu obdržíme výslednou sloučeninu, teplota tání - 210 až 213 °C; IR (drift) 2940, 2907, 2884, 1483, 1458, 1391, 1366, 1354, 1254, 1239, 1229, 895, 762, 734, 630 cm¹; NMR (300 MHz, CDC1₃) 7,12, ·· • ♦ 4 ♦ · ·· • 4 ♦ · ·

4 4 · • · 4· ·· ·«··

99· • ·· •9 • * >44 • Φ4·4

7,03, 7,00, 4,30, 3,96, 3,30-3,50, 3,15, 2,88 a 2,57 δ; MS (El, m/z) 219 (Μ⁴), 190, 189, 187, 186,

164,163,155,145; HRMS (FAB) počítané pro C11H13N3S (MFÉ) = 220,0908, nalezeno 220,0904.

Příklad 9 (5R)-5-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thionmalát

Směs kyseliny maleinové (0,317 g, 2,36 mmol) v minimálním množství metanolu (~1 ml) se přidá ke směsi (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thionu (příklad 8, 0,493 g, 2,25 mmol) v dichlormethanu. Výsledná pevná látka se shromáždí filtrací, aby se získala výsledná sloučenina, teplota tání = 195 až 196 °C; [a]²⁵o = -60° (c 0,93, metanol); IR (drift) 3140, 3112, 3060, 2969, 1627, 1619, 1568, 1481,1455, 1398,1389, 1361, 1220, 868 a 747 cm·¹; NMR (300 MHz, CD3OD) 7,20-7,30, 7,10-7,20, 6,26,4,49, 4,31, 4,05-4,20, 3,47, 3,28 a 2,38 δ; CMR (100 MHz, DMSO-d₆ + CD₃OD) 170,4, 169,4, 136,6, 131,1, 130,9, 125,1,

122,1,116,2, 109,6, 53,9,43,1, 31,9 a 27,2 δ; MS (ESI, m/z) 220,1 (MH⁺).

Příklad A

Porucha snížené sexuální touhy u ženského pacienta

Pacientka (24 let, 44 kg) se obrátila na svého psychologa pro hodnocení a léčbu poruchy snížené sexuální touhy. Pacientka nedávno začala žít s 28 letým mužem. Byla na konzultaci u klinického psychologa ohledně problémů s častými hádkami s jejím partnerem. Tyto hádky se podílí na její frustraci, že se s ní partner nechce oženit a také partnerova obvinění, že je sexuálně chladná a „nudná v posteli“. Pacientka vypovídá, že ačkoliv chce pokračovat v tomto vztahu, tak má jen málo, nebo vůbec žádný zájem na sexuální aktivitě s tímto partnerem. Partner iniciuje ve vztahu veškerou sexuální aktivitu a ona se přizpůsobuje, aby vztah mohl pokračovat. Udává, že její partner vyžaduje mít pohlavní styk asi jednou denně. Občas je frekvence pohlavního styku tohoto páru až dvakrát za den. Vypovídá, že od té doby, co vznikl tento vztah, nemá žádnou sexuální představivost. Pacientka měla dřívější vztah s mužem, který trval 3 roky a sexuální aktivitu v tomto vztahu považovala za vzrušující a uspokojující. Pacientka byla nedávno vyšetřena rodinným lékařem se zcela běžným hodnocením. V současné době nebere žádné léky na předpis kromě nízkých dávek antikoncepčních pilulek. Běžně nebere žádné zvolně prodejných léků nebo alkohol a popírá, že by brala drogy. Diagnóza pacientky byla stanovena jako porucha snížené sexuální touhy získaná nátlakem způsobeným situačním faktorem (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). (5R)(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioát (1:1) se předepisuje brát v množství 1 mg/dávku 0,5 hodiny před tím, než bude pacientka zamýšlet »00 •0 0000

0 Φ • « • · • · · 000» ··

00 ··

0·· · ·

0 0· ·«

0 0 <00· * 0 0 0· ·0»· vyvíjet sexuální aktivitu. Pacientka je instruována, že může požívat lék denně, pokud s partnerem zamýšlejí vyvíjet sexuální aktivitu s takovouto frekvencí. Také je instruována, že může ojediněle požít lék dvakrát denně, pokud zamýšlejí mít styk s takovou frekvencí. Pacientka je vyšetřena po měsíci. Vypovídá, že požívá lék jednou a občas dvakrát za den. Vypovídá, že má 3 až 4 krát za týden sexuální představy, občas iniciuje sexuální aktivitu s partnerem a líbí se jí zlepšení sexuálního vztahu s jejím partnerem. Také vypovídá, že se s partnerem hádají s menší pravidelností a partner ji již neosočuje z toho, že by neměla zájem o sex. Pacientka byla instruována, aby lék dále požívala.

Příklad B

Porucha ženského sexuálního vzrušení u ženského pacienta

Pacientka (64 kg, 22 let) si stěžuje na sucho ve vagině a mírné nepohodlí během pohlavního styku. Pacientka nedávno začala mít vztah s 35 letým mužem. Její partner si stěžuje na její sucho ve vagině a slabou vaginální expanzi během pohlavního styku. Její partner pronesl během posledních dvou měsíců několik poznámek na toto téma a pacientka se obává, že její partner je nespokojený s jejím nedostatkem sexuální citlivosti a že může ukončit vztah. Pacientka vypovídá, že si přeje ve vztahu pokračovat. Pacientka měla dříve několik sexuálních vztahů. Vypovídá, že sucho ve vagině a určité nepohodlí při vaginálním styku se objevilo během několika posledních vztahů. Na otázku vzrušení vypovídá, že během styku cítí jen málo nebo vůbec žádné vzrušení. Pacientka vypovídá, že má sexuální představy několikrát za týden. Její současný partner jí připadá atraktivní a sexuálně žádoucí. Udává, že masturbuje přibližně jednou za týden. Během toho obvykle mívá orgasmus. S lubrikací není během masturbace problém. Pacientka byla nedávno vyšetřena rodinným lékařem se zcela běžným hodnocením. V současné době nebere žádné léky na předpis kromě nízkých dávek antikoncepčních pilulek. Běžně nebere žádné z volně prodejných léků nebo alkohol a popírá, že by brala drogy. Diagnóza pacientky byla stanovena jako porucha ženského sexuálního vzrušení u ženského pacienta, která je situační, způsobená psychologickými faktory (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioát (1:1) se předepisuje brát v množství 3 mg/dávku 0,5 až 1 hodinu před tím, než bude pacientka zamýšlet vyvíjet sexuální aktivitu. Pacientka je instruována, že může požívat lék denně, pokud s partnerem zamýšlejí vyvíjet sexuální aktivitu s takovouto frekvencí. Pacientka je vyšetřena po jednom měsíci. Vypovídá, že před stykem lék bere. Vypovídá, že sucho ve vagíně už není problém a že již necítí bolest při začátku partnerovi penetrace do vagíny. Pacientka byla instruována, aby lék dále požívala.

* ···

4· 4··· ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · ♦· ♦·

Příklad C

Porucha mužské erekce

Pacient - muž (75 kg, 56 let) je ženatý 20 let. Stěžuje si, že posledních 6 měsíců má problémy při udržení erekce do ukončení pohlavního styku. Při začátku sexuální aktivity vyvine adekvátní erekci, ale při pokusu o penetraci se objeví detumescence. Jeho žena je nyní jedinou sexuální partnerkou. Vypovídá, že jeho žena je trpělivá a chápavá co se jeho problému týče, ale on se stydí, cítí se tím vinen a je více a více rozhněvaný a smutný ohledně jeho neschopnosti udržet erekci. Masturbuje přibližně dvakrát za měsíc. Během masturbace je obvykle schopen udržet erekci až do ejakulace. Pacient byl nedávno vyšetřen rodinným lékařem. Jediný významný nález byl zvýšený diastolický tlak krve 94 mm rtuti a hladina celkového cholesterolu v plazmě 230 mg/dl. Byl instruován, aby se řídil Američan Heart Association dietními doporučeními a snížil svou tělesnou váhu o 5 kg. V současné době nebere žádné léky na předpis. Běžně nebere žádné z volně prodejných léků nebo alkohol a popírá, že by bral drogy. Diagnóza pacienta byla stanovena jako porucha mužské erekce, která je získaná a situační. Etiologie je spíše způsobena psychologickými faktory, ačkoliv mohou přispívat i kombinované faktory například slabá hypertenze, nebo ateroskleróza (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin2(lH)-on (Z)-2-butendioát (1:1) se předepisuje brát v množství 3 mg/dávku 0,5 hodiny před tím, než bude pacient zamýšlet vyvíjet sexuální aktivitu. Pacient je instruován, že může požívat lék denně, pokud je to zamýšlená frekvence sexuální aktivity. Pacient je vyšetřen po jednom měsíci. Vypovídá, že před stykem lék bere. Vypovídá, že udrží erekci po dostačující dobu po penetraci do vaginy při téměř každém pokusu o styk. Obvykle prodělá intravaginální ejakulaci. Pacient a jeho žena považují kvalitu jejich sexuálního vztahu za výrazně lepší. Pacient byl instruován, aby lék dále požíval.

Příklad D

Porucha ženského orgasmu

Pacientka - žena (50 kg, 22 let) se vdala tři měsíce před léčbou. Stěžuje si, že nemá orgasmus během sexuální aktivity s jejím manželem, i když se jí zážitek líbí a během styku je sexuálně vzrušená. Před sňatkem nebyla sexuálně aktivní. Vypovídá, že její manžel měl několik předmanželských vztahů a on vypovídá, že všechny jeho partnerky měli orgasmus. Pacientka je zmatená její neschopností mít orgasmus a cítí se být ubohou manželkou. Na dotaz ohledně její váhy vypovídá, že je „příliš tlustá“, ačkoliv její váha je přiměřená k výšce. Nepraktikuje masturbaci. Pacientka byla nedávno vyšetřena rodinným lékařem se zcela běžným hodnocením.

V současné době nebere žádné léky na předpis kromě nízkých dávek antikoncepčních pilulek. Běžně nebere žádné z volně prodejných léků nebo alkohol a popírá, že by brala drogy. Diagnóza pacientky byla stanovena jako porucha ženského orgasmu, která je situační způsobená psychologickými faktory (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994). (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2butendioát (1:1) se předepisuje brát v množství 1 mg/dávku asi 0,5 hodiny před tím, než bude pacientka zamýšlet vyvíjet sexuální aktivitu. Pacientka je instruována, že může požívat lék denně, pokud s partnerem zamýšlejí vyvíjet sexuální aktivitu s takovouto frekvencí. Pacientka je vyšetřena po dvou měsících. Vypovídá, že před stykem lék bere. Vypovídá, že ve většině případů má během pohlavního styku orgasmus. Líbí se jí zlepšení sexuálního vztahu s jejím partnerem. Je doporučeno, aby pacientka brala lék po dalších šest měsíců, poté ukončit pobírání léku na dobu dvou týdnů, aby se určilo, jestli je schopná mít orgasmus s absencí terapie tímto lékem.

Příklad E

Porucha mužského orgasmu

Pacient - muž (80 kg, 40 let) je ženatý 15 let. Stěžuje si, že začal mít potíže s dosáhnutím orgasmu během vaginálního styku sjeho manželkou. Ve většině případů nedokáže ejakulovat během pohlavního styku. Občas je schopen ejakulovat, ale jen při dlouhotrvajícím vaginálním styku. Vypovídá, že se to stává poslední nejméně tři měsíce a že je frustrován a nahněván na tuto situaci. Dále vypovídá, že jeho žena se cítí při těchto dlouhých souložích, kdy vyžaduje ejakulaci, nepohodlně a začíná se vyhýbat sexuálním vztahům. On vypovídá, že při masturbaci běžně ejakuluje. Pacient byl nedávno vyšetřen rodinným lékařem se zcela běžným hodnocením.

V současné době nebere žádné léky na předpis. Běžně nebere žádné z volně prodejných léků nebo alkohol a popírá, že by bral drogy. Diagnóza pacienta byla stanovena jako porucha mužského orgasmu, která je získaná a situační způsobená psychologickými faktory (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vydání, 1994). (5R)-(Metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioát (1:1) se předepisuje brát v množství 3 mg/dávku asi 0,5 až 1 hodinu před tím, než bude pacient zamýšlet vyvíjet sexuální aktivitu. Pacient je instruován, že může požívat lék denně, pokud zamýšlí vyvíjet sexuální aktivitu s takovouto frekvencí. Pacient je vyšetřen po měsíci. Při této návštěvě vypovídá, že nyní ejakuluje při každém intravaginálním styku. Pacient a jeho žena považují kvalitu jejich sexuálního vztahu za výrazně lepší. Pacient byl instruován, aby lék dále požíval.

• · · · • · · · • · · · · · · · • · · · · · ··· · ···· · · ·· ·· · ·

Příklad F

Páření komerčních zvířat

Dospělý samec pandy velké byl načas zapůjčen z cizí ZOO, aby oplodnil dospělou samici pandy velké, která v ZOO žije. Kvůli tržní hodnotě potencionálního potomka je žádoucí, aby se zvířata spářili, dokud je dospělý samec zapůjčen. Obě zvířata byla sexuálně nezkušená a v průběhu dvou týdnů se neměla ke styku. Jako jiná možnost, kromě anestezie zvířat a přenos spermatu mezi zvířaty, byl jednou samci a samici pandy velké přidán do žrádla (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioát (1:1). Koncentrace léku ve žrádle se spočítala tak, aby dodala 0,05 mg ekvivalentů volné báze (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) na kilogram tělesné hmotnosti. Jednu hodinu po přijmutí potravy obsahující lék se zvířata spářila. Výsledkem tohoto styku bylo těhotenství a porod potomka.

Příklad G

Snížená sexuální funkce u muže s primární epilepsií

Pacient - muž (40 let, 75 kg) má primární epilepsii. Poprvé dostal primární celkové záchvaty ve věku 15 let a diagnóza byla stanovena jako primární epilepsie. Od 20 roku se léčil karbamepazinem. V současné době bere 500 mg/den léku. Během předcházejícího roku měl dva tonicko-klonické záchvaty. Pacient si stěžuje na snížený zájem o svou manželku, který trvá 8 let. V době, kdy se pokouší o pohlavní styk, je schopen udržet erekci dostatečnou pro styk třetinu času. Udává, že' tento problém narůstal posledních 5 let. Vypovídá, že málokdy má sexuální fantazie a málokdy masturbuje. Pacient byl nedávno vyšetřen rodinným lékařem se zcela běžným hodnocením. V současné době nebere žádné léky na předpis kromě karbamazepinu. Běžně nebere žádné z volně prodejných léků nebo alkohol a popírá, že by bral drogy. Testy penilní injekce s Caverjectem™ mají za následek normální erekci a duplexní Dopplerova ultrasonografie ukazuje na neporušený vaskulární systém. Provedly se zkoušky plazmového testosteronu a sexuálního hormonu vážící globulin. Hladina plazmového testosteronu je 25 nM, což se považuje za normální. Hladina plazmového sexuálního hormonu vážící globulin je 55 nM, což se považuje za zvýšenou v porovnání s normálním rozmezím. Diagnóza pacienta byla stanovena jako hypogonádismus, sekundárně ke karbamazepinovému lečem (Epilepsia 36: 366370, 1995). (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioát (1:1) se předepisuje brát v množství 3 mg/dávku asi 0,5 hodiny před tím, než bude pacient zamýšlet vyvíjet sexuální aktivitu. Pacient je instruován, že může požívat lék denně, pokud zamýšlí vyvíjet sexuální aktivitu s takovouto frekvencí. Pacient je vyšetřen po měsíci.

•· ·*·· ·· ···· · • · · ···«···· / \ .; í .··. ·: ::

• · · · · · ·· · · ···· ·· ·· ·· ·· ···

Vypovídá, že lék bere 2 až 3 krát za týden. Po požití léku cítí, že má větší zájem o sex a obvykle iniciuje sexuální aktivitu s jeho ženou. Vypovídá, že se mu líbí normální sexuální vztah. Pacient byl instruován, aby pokračoval s léčbou.

Příklad H

Snížená sexuální funkce u mužského pacienta s erektilní dysfunkcí a poruchou snížené sexuální touhy

Pacient - muž (55 let, 70 kg) se zdánlivě těší dobrému zdraví. Stěžuje si na ztrátu sexuální touhy a častou erektilní dysfunkci od té doby, co v jeho firmě začal před šesti týdny zastávat správní postavení. Vypovídá, že pracuje dlouho a cítí vysoký nápor, co se týče jeho zaměstnání. Je frustrovaný a rozčilený, když má volno a není schopný mít s jeho ženou intimní vztah. Vypovídá, že i když má pravidelně zájem začít pohlavní styk, většinou má problém udržet velký zájem dostatečně dlouho na to, aby začal, nebo adekvátně reagoval na jeho manželku, která sexuální aktivitu iniciuje. Dále uvádí, že během posledních šesti měsíců měl problémy s udržením erekce do konce pohlavního styku. Na začátku sexuální aktivity vyvine polotuhou erekci, ale při pokusu o penetraci se objeví detumescence. Vypovídá, že má málo sexuálních představ. Posledních pár měsíců nepraktikoval masturbaci. Přisuzuje to nedostatku motivace a zájmu. Pacient byl nedávno vyšetřen rodinným lékařem se zcela běžným hodnocením. Běžně nebere žádné z volně prodejných léků nebo alkohol a popírá, že by bral drogy. (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioát (1:1) se předepisuje brát v množství 3 mg/dávku a také sildenafil (VIAGRA tablety) v množství 50 mg/dávku. Oba léky se mají podávat orálně asi 0,5 hodiny před tím, než bude pacient zamýšlet vyvíjet sexuální aktivitu. Pacient je instruován, že může požívat lék denně, pokud zamýšlí vyvíjet sexuální aktivitu s takovouto frekvencí. Pacient je vyšetřen po měsíci. Vypovídá, že bere kombinaci léků 2 až 3 krát za týden. Po požití léků se cítí motivován začít sexuální aktivitu, sexuální představy má okamžitě a jdou během pohlavního styku udržovat a bez problému udrží erekci do konce pohlavního styku. Líbí se mu zlepšení sexuálního vztahu sjeho partnerkou. Pacientovi bylo doporučeno, aby dále bral (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,lij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioát (1:1) po dalších šest měsíců, dokud se neadaptuje na situační stres spojený s jeho novým zaměstnáním. Po této době je mu doporučeno přestat brát lék po dobu dvou týdnů, aby se určilo, jestli se mu jeho sexuální motivace a touha navrátila na hladinu, které se těšil před změnou povolání.

• · ···· · · · · ® · • · · · · · ♦ · « ·

Příklad I

Porucha snížené sexuální touhy u ženského pacienta

Postupuje se podle obecného způsobu léčení jako v příkladu A bez závažných změn, pouze se použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion namísto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5, l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) za dosažení stejně pozitivního léčebného účinku.

Příklad J

Porucha ženského sexuálního vzrušení u ženského pacienta

Postupuje se podle obecného způsobu léčení jako v příkladu B bez závažných změn, pouze se použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion namísto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo [4,5,1 -ij]chinolin-2( lH)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) za dosažení stejně pozitivního léčebného účinku.

Příklad K

Porucha mužské erekce

Postupuje se podle obecného způsobu léčení jako v příkladu C bez závažných změn, pouze se použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion namísto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) za dosažení stejně pozitivního léčebného účinku.

Příklad L

Porucha orgasmu u žen

Postupuje se podle obecného způsobu léčení jako v příkladu D bez závažných změn, pouze se použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion namísto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5, l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) za dosažení stejně pozitivního léčebného účinku.

Příklad M

Porucha orgasmu u mužů

Postupuje se podle obecného způsobu léčení jako v příkladu E bez závažných změn, pouze se použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion namísto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) za dosažení stejně pozitivního léčebného účinku.

• · · · · · ·· · · « · · • · ···· · · · • ♦ · · ·· ··· · · • ♦ · · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···

Příklad Ν

Páření zvířat komerční hodnoty

Postupuje se podle obecného způsobu léčení jako v příkladu F bez závažných změn, pouze se použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion namísto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) za dosažení stejně pozitivního léčebného účinku.

Příklad O

Snížená sexuální funkce u samců s idiopatickou epilepsií

Postupuje se podle obecného způsobu léčení jako v příkladu G bez závažných změn, pouze se použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion namísto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) za dosažení stejně pozitivního léčebného účinku.

Příklad P

Snížená sexuální funkce u samčího pacienta s erektilní dysfunkcí a poruchou snížené sexuální touhy

Postupuje se podle obecného způsobu léčení jako v příkladu H bez závažných změn, pouze se použije (5R)-5-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thion namísto (5R)-(metylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo [4,5,1 -ij]chinolin-2( 1 H)-on (Z)-2-butendioátu (1:1) za dosažení stejně pozitivního léčebného účinku.

Claims

Opravené patentové nároky určené pro další řízení

1. (5R)-5-(Methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)thion a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (5R)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo [4,5,1 -ij] chino lin-2( 1 H)thion malát.
3. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-onu a (5R)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)thionu a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva obsahujícího od 0,5 do 5 mg sloučeniny výše pro léčbu sexuálních poruch u lidí, kteří takovouto léčbu potřebují.
4. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-onu a (5R)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)thionu a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva obsahujícího od 0,5 do 5 mg sloučeniny výše pro léčbu stavu sexuálního deficitu u lidí, kteří mají epilepsii, tumor podvěsku mozkového, hypogonádismus, nebo kteří měli ooforohysterektomií, hysterektomií, nebo ooforektomií, a kteří takovouto léčbu potřebují.
5. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-

-imidazo [4,5,1 -ij] chino lin-2( 1 H)-onu a (5R)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)thionu a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva obsahujícího od 0,5 do 5 mg sloučeniny výše pro zvýšení sexuální touhy, zájmu nebo výkonnosti u lidí, kteří si to přejí.
6. Použití sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo [4,5,1 -ijjchino lin-2( 1 H)-onu a (5R)-5-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)thionu a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva vyvolávající páření zvířecích savců.

• 9 9999

9 ·

99 99

9 9 9 • · ·

9 9

99 «9

99 9
7. Použití sloučeniny podle nároků 3, 4, 5 a 6, kde sloučeninou je (5R)-(methylamino)-5,6dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendionát (1:1).
8. Použití sloučeniny podle nároků 3, 4, 5 a 6, kde sloučeninou je (5R)-(methylamino)-5,6dihydro-4H-imidazo[4,5,l-ij]chinolin-2(lH)-thionmalát.
9. Použití sloučeniny podle nároků 3, 4, 5 a 6, kde farmaceuticky přijatelná sůl je vybrána ze skupiny sestávající ze solí kyseliny methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, vinné, fumarové, maleinové, CH₃-(CH2)_nCOOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH₂)n-COOH, kde n je definováno výše.
10. Použití sloučeniny podle nároků 3, 4, 5 a 6, kde je léčivo použito v kombinaci se sexuálně účinným množstvím jednoho nebo více prostředků na relaxaci hladkého svalstva v cévách, přičemž léčivo se podává do 8 hodin před sexuální aktivitou a prostředek na relaxaci hladkého svalstva v cévách se podává během sexuálně účinné časové periody před sexuální aktivitou.
11. Použití sloučeniny podle nároku 10, kde prostředky na relaxaci hladkého svalstva v cévách se vyberou ze skupiny sestávající z inhibitorů fosfodiesterázy typu 5, inhibitorů fosfodiesterázy typu 3, neselektivních inhibitorů fosfodiesteráz, léků sdonory oxidu dusnatého, antagonistů alfa 1 adrenergního receptoru, antagonistů alfa 2 adrenergního receptoru, agonistů receptoru prostaglandinu El a vasoaktivních intestinálních polypeptidových prostředků.
12. Použití sloučeniny podle nároku 11, kde prostředky na relaxaci hladkého svalstva v cévách se vyberou ze skupiny sestávající z sildenafilu, ICOS-351, milrinonu, papaverinu, linsidominu, fentolaminu, yohimbinu, prostaglandinu El a vasoaktivních intestinálních polypeptidových prostředků.
13. Použití sloučeniny podle nároků 3, 4 a 5, kde člověk je muž.
14. Použití sloučeniny podle nároků 3,4 a 5, kde člověk je žena.

• 9 ···· ·· *· ·· · • fc · fc··· fcfcfcfc «· fcfcfcfc fcfcfc fc fcfcfc fc· · · · · · • ·· ···· · · · ···· ·· ·· «1« ·· fc··

Použití podle nároku 6, kde zvířecí savec se vybere ze skupiny sestávající z koní, dobytka, prasat, ovcí, transgenních myší, pand, medvědů, slonů, zeber, lvů, tygrů, opic, lidoopů, psů a koček.

Použití sloučeniny podle nároku 15, kde zvířecí savec je samec.

Použití sloučeniny podle nároku 15, kde zvířecí savec je samice.

Použití sloučeniny podle nároků 3, 4 a 5, kde je léčivo podáno orálně, intranasálně, bukálně, intrapulmonámě, nitrožilně a rektálně.

Použití sloučeniny podle nárok 18, kde je léčivo podáno orálně, intranasálně, bukálně a intrapulmonámě.

Použití sloučeniny podle nároku 19, kde je léčivo podáno orálně.

Použití sloučeniny podle nároku 6, kde léčivo podáno orálně, nitrožilně a rektálně.

Použití sloučeniny podle nároku 21, kde je léčivo podáno orálně.

Použití sloučeniny podle nároků 3, 4 a 5, kde je léčivo podáno asi 10 minut až 8 hodin před sexuální aktivitou.

Použití sloučeniny podle nároku 23, kde léčivo je podáno asi 0,5 hodiny až 1 hodinu před sexuální aktivitou.

Použití sloučeniny podle nároku 24, kde léčivo je podáno asi 0,5 hodiny před sexuální aktivitou.

Použití sloučeniny podle nároků 6, kde je léčivo podáno asi 10 minut až 8 hodin před pářením.

Použití sloučeniny podle nároku 26, kde léčivo je podáno asi 10 minut až 1 hodinu před pářením.

·· ·Φ·Φ ·· ·· φφ • · φ φ ♦ φ * φφφ φ * φ φ φφ φ φ φ φφ* φφ φφ* φ φ · · φφφ* ·· • φφφ φφ φφ «φ ·· *

28. Použití sloučeniny podle nároku 26, kde léčivo je podáno asi 10 minut až 0,5 hodinu před pářením.

29. Použití sloučeniny podle nároků 3, 4 a 5, kde je léčivo podáno člověku, který nemá Parkinsonovu chorobu.

30. Použití sloučeniny podle nároků 3, 4 a 5, kde je léčivo podáno člověku, který neprodělává posturální hypertenzi.

31. Použití sloučeniny podle nároku 3, kde sexuální porucha se vybere ze skupiny sestávající z poruchy snížené sexuální touhy, poruchy ženského sexuálního vzrušení, mužské erektilní poruchy, ženské orgasmické poruchy a mužské orgasmické poruchy.

32. Použití sloučeniny podle nároku 31, kde sexuální poruchou je porucha snížené sexuální touhy.

33. Použití sloučeniny podle nároku 31, kde sexuální poruchou je porucha ženského sexuálního vzrušení.

34. Použití sloučeniny podle nároku 31, kde sexuální poruchou je mužská erektilní porucha.

35. Použití sloučeniny podle nároku 31, kde sexuální poruchou je ženská orgasmická porucha.

36. Použití sloučeniny podle nároku 31, kde sexuální poruchou je mužská orgasmická porucha.

37. Použití sloučeniny podle nároků 3,4 a 5, kde léčivo obsahuje asi od 1 do 3 mg sloučeniny.

38. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde člověk má epilepsii.

39. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde člověk má tumor podvěsku mozkového.

40. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde člověk má hypogonádismus.

00 0400 • 0 *0 44 0 * 0 • 0 4 4 4 4 « 00 4 • 4 0 ·· 0 0 0 4 4 · 4 4 4 0 4 4 0 0 • ♦ 4 4 0 4 4 0 0 0 4··· 4 4 44 • 0 4« 400

41. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde člověk měl ooforohysterektomii.

42. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde člověk měl hysterektomii.

43. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde člověk měl nebo ooforektomii.

44. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde se léčivo dodává asi od 0,003 až 0,2 mg/kg/dávka.

45. Použití sloučeniny podle nároku 44, kde se léčivo dodává asi od 0,01 až 0,125 mg/kg/dávka.

46. Použití sloučeniny podle nároku 45, kde se léčivo dodává asi od 0,025 až 0,075 mg/kg/dávka.