SK75598A3 - Covalent lipid-phosphono-carboxylic acid conjugates and application thereof as antiviral medicaments - Google Patents
Covalent lipid-phosphono-carboxylic acid conjugates and application thereof as antiviral medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- SK75598A3 SK75598A3 SK755-98A SK75598A SK75598A3 SK 75598 A3 SK75598 A3 SK 75598A3 SK 75598 A SK75598 A SK 75598A SK 75598 A3 SK75598 A3 SK 75598A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- decyloxy
- compounds according
- carbon atoms
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 title description 19
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 6
- -1 lipid derivatives of phosphono-carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical class OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- NACCRURHJSSVTI-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C(=O)O)P(=O)O Chemical compound C(CC)OC(C(=O)O)P(=O)O NACCRURHJSSVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- KOPUQSJVGAAOCJ-UHFFFAOYSA-N OP(=O)OC=O Chemical compound OP(=O)OC=O KOPUQSJVGAAOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NWEYQWVVIXCHRU-UHFFFAOYSA-N C(CC)OP(=O)(O)C(=O)O Chemical compound C(CC)OP(=O)(O)C(=O)O NWEYQWVVIXCHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- NBVSWIHNHSMXAM-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OP(=O)C(=O)[O-].OP(=O)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].OP(=O)C(=O)[O-].OP(=O)C(=O)[O-] NBVSWIHNHSMXAM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHGBTOBVWQJBKT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)P(O)=O Chemical compound OC(=O)P(O)=O PHGBTOBVWQJBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- GLWPXOMDQFUFCT-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO GLWPXOMDQFUFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical class ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010049025 Persistent generalised lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003450 persistent generalized lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 12-bromododecylbenzene Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(O)(O)=O GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPLZKQSQTSBEMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-decoxy-1-propylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCOC1C(Br)=CC=CC1(CCC)C(O)=O WPLZKQSQTSBEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexylbenzene Chemical compound BrCCCCCCC1=CC=CC=C1 RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXSNCXJUIBCSW-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexane-1-thiol Chemical compound SCCCCCCC1=CC=CC=C1 KTXSNCXJUIBCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZGQUOZFIMYLRR-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)OC(=O)P(=O)O Chemical compound C(C(C)C)OC(=O)P(=O)O PZGQUOZFIMYLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHBCLIWQCEKGK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC CBHBCLIWQCEKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKDCPLJIOUOSE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC FLKDCPLJIOUOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFHQROXONSMWPB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)P(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)P(=O)O ZFHQROXONSMWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFNJCHKTVCRRV-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1C=C(C=CC=1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCC Chemical compound C(C)C=1C=C(C=CC=1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCC SXFNJCHKTVCRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONJKKOISHKGYEQ-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)OC(=O)P(=O)O Chemical compound C(CCCC)OC(=O)P(=O)O ONJKKOISHKGYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVFRFKOLBDSGMD-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)(C)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)(C)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC OVFRFKOLBDSGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTPCZHIVKOYHR-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC QMTPCZHIVKOYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQVVWNQUICXPRD-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OCCCCC(CSCCCOP(=O)(O)C(=O)O)C1CCCCC1 Chemical compound C(CCCCCCCCC)OCCCCC(CSCCCOP(=O)(O)C(=O)O)C1CCCCC1 MQVVWNQUICXPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLDKPSIZIKLBH-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCC AZLDKPSIZIKLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRRBJIZBCCLJU-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC PYRRBJIZBCCLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCNKNSACSCKND-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC WYCNKNSACSCKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGXOBZNHAZBXJZ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC YGXOBZNHAZBXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQTTWNYWDYHMP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCCCCC BZQTTWNYWDYHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQZOICBEFOMBOW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC MQZOICBEFOMBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXLLMYHCSVPHC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC Chemical compound C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC LTXLLMYHCSVPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMJMVKUSJJCBB-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC RGMJMVKUSJJCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTPYYKOUYVZRR-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC YVTPYYKOUYVZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPBAQGNNQZNQX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC ZOPBAQGNNQZNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEIABOCYUGFDM-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC RSEIABOCYUGFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCGKAWASDWAKG-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC(C=C1)=CC=C1Cl)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC(C=C1)=CC=C1Cl)CCCO UPCGKAWASDWAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWXFEFPDQSVBBP-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC1CCCCC1)CCCO AWXFEFPDQSVBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBRLSOSNPCXKX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCOC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCOC(C1=CC=CC=C1)=O GVBRLSOSNPCXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNSYKYCZMMVBHV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1CCCCC1)CCCO PNSYKYCZMMVBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRWAMDOISPSSF-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO OWRWAMDOISPSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSPDOSHTCZJSM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO DFSPDOSHTCZJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGTXPWAYCOMTC-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO RBGTXPWAYCOMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABXWUIGKDQJZMS-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO ABXWUIGKDQJZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYINNKMNHXCSSA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO ZYINNKMNHXCSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJHFHECENDCHBQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCOC(C(O)=O)P(O)=O Chemical compound CCCCCCOC(C(O)=O)P(O)=O ZJHFHECENDCHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQJFSGINHUOMN-UHFFFAOYSA-N COC(=O)P(=O)(O)O[Si](C)(C)C Chemical compound COC(=O)P(=O)(O)O[Si](C)(C)C ALQJFSGINHUOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMRXLDEEZYSHG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)P(=O)O Chemical compound COC(=O)P(=O)O CUMRXLDEEZYSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KXGCRGCDEXRWQX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC KXGCRGCDEXRWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJUAMBULCNESK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)OC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC HVJUAMBULCNESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100020663 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ppm-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CRAFYQIZQUZTSF-UHFFFAOYSA-N OP(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OP(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CRAFYQIZQUZTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N OP(Cl)=O Chemical compound OP(Cl)=O GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQUVLQLWUVRRK-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O PZQUVLQLWUVRRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PGHOBRCXAVJNSY-UHFFFAOYSA-N [hexadecoxy(hydroxy)phosphoryl]formic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)C(O)=O PGHOBRCXAVJNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N benzoic acid n-propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N dichlorvos Chemical compound COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000003669 immune deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- BGASRLNHTSXAIR-UHFFFAOYSA-N trimethyl(trimethylsilyloxyphosphonoyloxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OP(=O)O[Si](C)(C)C BGASRLNHTSXAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predmetom predloženého vynálezu sú nové lipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselín a ich esterov všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 predstavuje skupinu - (CH2)e-Cykl, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylénový reťazec s e rovnajúcim sa celému číslu medzi 4 a 16, pričom jeden z atómov uhlíka od polohy 3 môže byť nahradený heteroatómom (kyslík, dusík alebo síra),
R2 môže byť vodík alebo priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 1 až 20 atómami uhlíka,
R3 je priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou metyl, etyl, propyl, izopro2 pyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, neopentyl, thexyl alebo fenyl, cholin, etanolamín, karnitin, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, benzyl alebo niektorá zo skupín
- (CH2) n-N
R5 /
kde
R4 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyl alebo fenyl a R5 a R6 je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a n je 1, 2 alebo 3,
X označuje valenčnú čiarku, kyslík, síru, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylskupinu, sulfinylskupinu alebo sulfonylskupinu,
Y označuje valenčnú čiarku, kyslík, síru, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylskupinu, sulfinylskupinu alebo sulfonylskupinu,
Cykl je cyklický alkylový zvyšok s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenyl, pričom jeden atóm uhlíka v kruhu môže byť nahradený dusíkom a nasýtený alebo aromatický kruh môže byť jedenkrát alebo viackrát substituovaný alkýlom s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylom s 1 až 10 atómami uhlí ka, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka alebo halogénom, m je 0, 1, 2 alebo 3, pričom
R1 môže byť rovnaký ako R2, keď R2 súčasne preberá zmysel R1, to znamená, že R1 a R2 sú vo svojom význame zameniteľné, ich tautoméry a ich fyziologicky znesiteľné soli s anorganickými a organickými zásadami, ako aj spôsob ich výroby a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetrické atómy uhlíka, predmetom predloženého vynálezu sú aj všetky opticky aktívne formy a racemické zmesi týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Terapia zhubných novotvarov (karcinómov, sarkómov, hematologických novotvarov), zápalových ochorení alebo ochorení imunitného systému, ako aj ochorení vyvolaných vírusmi alebo retrovirusmi, ako napríklad AIDS, ARC (AIDS related complex), cytomegalických alebo herpetických infekcii alebo hepatitídy, je okrem nedostatočnej účinnosti použitých terapeutických účinných látok často spojená aj s ich extrémnymi vedľajšími účinkami. Tento efekt sa dá vysvetliť príliš malou selektivitou in vivo, poprípade obmedzenou terapeutickou šírkou použitých farmakologicky aktívnych látok. Výhodné farmakologické vlastnosti in vitro farmakologicky aktívnych látok nie sú vždy prenosné na pomery in vivo.
Už dlho sa preto uskutočňujú pokusy pripraviť pomocou modifikácií chemickej štruktúry farmakologicky aktívnych látok nové látky so zlepšenými vlastnosťami, pokiaZ ide o terapeutickú šírku. Ďalej sa často vyvíjajú nové farmaceutické liekové formy s cielom dopraviť aktívne látky cielene na miesto ich účinku, na ktorom majú rozvinúť svoj terapeutický účinok. Pritom je treba zamedziť nežiaducej interakcii so zdravými bunkami. V prípade nádorových buniek, ktoré majú príslušné povrchové antigény, sa pripravujú protilátky, ktoré tieto špeciálne antigény rozpoznajú, a tak sa cielene viažu na rakovinové bunky. Protilátky sú vhodnými toxínmi modifikované tak, že po naviazaní na rakovinovú bunku sa toxín uvolňuje a zabíja rakovinovú bunku. Iná alternatíva zlepšenia terapeutickej šírky spočíva v .tom, že sa nepatrnou modifikáciou farmakologicky aktívnej látky, napríklad vytvorením kyslých alebo zásaditých solí alebo vytvorením farmakologicky zastúpiteZných esterov (napríklad esterov mastných kyselín, J. Pharm. Sci. 79, 531 (1990)), menia fyzikálne vlastnosti základnej aktívnej látky tak, že sa zlepšuje rozpustnosť alebo znášanlivosť aktívnej látky. Tieto nepatrne chemicky modifikované zlúčeniny sa označujú aj ako „prodrugs, pretože pri styku s telesnými tekutinami alebo v pečeni (prvá dráha metabolizmu) sa takmer bezprostredne premieňajú na terapeuticky aktívne činidlo. Vynález zahŕňa aj tieto „prodrugs alebo prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na zlepšenie katabolickej stability sa nukleozidy, napríklad ara-C a ara-A, chemicky naviazali na fosfolipidy.
Príslušné deriváty prejavujú menšiu toxicitu a vyššiu stabilitu in vivo v porovnaní s nemodifikovanými nukleozidmi. Absorpcia a penetrácia do buniek sa tým takmer neovplyvnili (J. Med. Chem. 32, 367 (1989), Cancer Res. 37, 1640 (1977) a 41, 2707 (1981)). Ďalšie fosfolipidické deriváty nukleozidov sú známe napríklad z nasledujúcej literatúry.
V J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) sa popisuje výroba a použitie liponukleotidov ako antivirusových liečiv. Avšak skúšali a syntetizovali sa len dimyristoylfosfatidylový a diopalmitoylfosfatidylový zvyšok, spojené svojou štruktúrou mastnej kyseliny so známymi nukleozidmi, ako je AZT a ddC.
V J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) sa popisujú nukleozidové konjugáty tioéterlipidénu s cytidínfosfátom, ktoré prejavujú protinádorový účinok a mohli by sa využívať v onkológii.
V Chem Pharm. Bull. 36, 209 (1988) sa popisujú 5-(3-SNfosfatidyl)nukleozidy s protileukemickou aktivitou, ako aj ich enzymatická syntéza z príslušných nukleozidov a fosfocholinu, v súčasnosti k fosfolipáze D s účinkom transferázy.
Enzymatická syntéza liponukleotidov sa popisuje okrem iného aj v Tetrahedron Let t. 28, 199 (1987) a Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988).
Vo WO 94/13324 sa popisujú orálne použitelné účinné látky s 1-O-alkyl-, Ι-0-acyl-, 1-S-acyl- a 1-S-alkyl-sn-glycero-3-fosfátmi ako nosičmi lipidov.
Prihláška EP 418814, ako i J. Med. Chem. 34, 1912 (1991) popisujú izoprenoidfosfinylformiáty ako inhibítory syntetázy skvalénu.
V Biochem. Biophys. res. Commun 171, 458 (1990) je na palmitylfosfonoformiáte popísaný lipidický konjugát antiretrovírusového foscarnetu a v J. Med. Chem. 20, 660 (1977) sa ukazuje anti-HIV aktivita kyseliny hexyloxyhydroxyfosfinyloctovej.
Je všeobecne velmi prospešné nájsť efektívny spôsob dopravenia terapeutickej koncentrácie liečiva do príslušných cieľových orgánov, poprípade cieľových buniek, v prípade AIDS, napríklad do buniek imunitného systému a lymfatického systému, ktoré sú hlavným rezervoárom replikácii vírusu.
PFA (phosphonoformic acid, kyselina fosfonomravčia) a ΡΆΑ (phosphonoacetic acid, kyselina fosfonooctová) ukazujú dobrú antivírusovú aktivitu proti infekcii HSV 1 a 2, chrípke, HBV, VZV, EBV a retrovírusu.
PFA/PAA a ich deriváty predstavujú podľa okolnosti efektívnu alternativu/doplnok k nukleozidom, pretože s dostatočnou selektivitou potláčajú široké spektrum DNA- a RNApolymeráz, ako aj RT retrovírusov. PFA a PAA samotné preukazujú na základe svojej podobnosti s pyrofosfátmi toxicitu, danú akumuláciou v kostiach.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu preukazujú taktiež cenné farmakologické vlastnosti. Sú vhodné najmä na terapiu a profylaxiu infekcií spôsobovaných DNA-vírusmi, ako napríklad vírus herpes-simplex, vírus cytomegálie, vírus Pa pova, Zosterov vírus varicely, vírusy hepatitídy alebo Epsteinov-Barrov vírus alebo RNA-vírusy, ako je togavírus alebo najmä retrovirusy, ako onkologické vírusy HTLV-I a II, ako aj lentivírusy Visna a vírus oslabenia ľudskej imunity HIV-1 a 2.
Obzvlášť vhodnými sa javia zlúčeniny vzorca I na ošetrovanie klinických prejavov retrovírusových HIV-infekcií u ľudí, ako trvalej všeobecnej lymfadenopatie (PGL), pokročilého štádia AIDS súvisiaceho komplexu (ARC) a rozvinutého klinického obrazu AIDS, ako aj pripojených infekcii CMV a HSV.
Pre foscarnet (fosfonomravčan trisodný/PFA) je v J. Infect. Dis. 172, 225 (1995) popísaný antivirusový/antiretrovirusový účinok u HIV pacientov s retinitidou CMV.
Antivirusový účinok CMV v myšiach je popísaný v Antiviral Res. 26, 1 (1995).
Ďalej sa podľa JAMA 273, 1457 (1995) používa na ošetrovanie CMV-retinitídy PFA.
PFA- a PAA-2',3,-dideoxy-3,-tiacytidinové konjugáty, ktoré prejavujú inhibíciu HIV-1-replikácie, sú uvedené v J. Med. Chem. 37, 2216 (1994) a v J. Pharm. Sci. 83, 1269 (1994) sa popisujú acyloxyalkylestery foscarnetu.
Obzvlášť zaujímavá je i prihláška US 5 194 654, poprípade PCT prihláška WO 94-13682. Tu sú popísané lipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselín a ich použitie v lipozómoch, kde tvoria obzvlášť stabilný lipozómový komplex.
Okrem mimoriadne širokého a velmi špekulatívneho nároku sú ako jadro prihlášky popísané l-O-alkyl-sn-glycero-3-fosfonokarboxylové kyseliny, ktoré sa obzvlášť dobre zabudujú do lipidickej dvojvrstvy lipozómov. Nárokované alkylové zvyšky môžu obsahovať 2 až 24 atómov uhlíka, nie sú však ďalej substituované.
Ako príklad popísaná a doložená údajmi pre antivírusový účinok je len jedna zlúčenina l-0-oktadecyl-sn-glycero-3fosfonomravčan (Batyl-fosfonoformiát) . Táto zlúčenina sa ukázala pri uskutočňovaných výskumoch a pri výrobe ako nestabilná. Na rozdiel od uvedených patentových prihlášok bola táto zlúčenina použitá ako čistá látka v roztoku/suspenzii, nie v lipozómoch.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú za rovnakých podmienok stabilné a ukazujú zretelné výhody ako in vitro, tak aj in vivo (v myši).
Lipidické estéry fosfonokarboxylových kyselín sú in vitro rovnako účinné ako príslušné voľné karboxylové kyseliny. Naproti tomu in vivo prejavujú zretelné výhody, najmä pri orálnom podávaní. Estery karboxylových kyselín zlúčenín vzorca I prejavujú nepatrný rozklad dekarboxyláciou v kyselinách a s tým spojenú lepšiu biologickú použiteľnosť. Podávaná dávka sa preto môže proti príslušnému množstvu voľnej karboxylovej kyseliny ešte znížiť. Ďalej sa zlepšuje priechodnosť membránami, napríklad pri prekonaní stien krvného riečišťa a pri prenikaní bunkovou stenou do cieľovej bunky. Pretože ester karboxylovej kyseliny sa in vivo musí najprv štiepiť pomocou esterázy, predlžuje sa jeho polčas rozpadu v sére.
Nárokované zlúčeniny podlá tejto prihlášky predstavujú zaujímavé doplnenie k WO 94-13682 a US 5 194 654, pričom nie sú v týchto prihláškach zahrnuté.
Zlúčeniny vzorca I sú nové. Nárokované zlúčeniny preukazujú okrem lepšej stability (ako látka a v roztoku) aj lepši účinok v porovnaní so známymi lipidickými derivátmi.
Farmaceutické účinné látky vzorca I majú prekvapivo väčšiu terapeutickú šírku v porovnaní s farmakologicky aktívnymi voľnými, poprípade nemodifikovanými látkami. Okrem toho zlepšujú aj čas zdržania v tele, biologickú použiteľnosť alebo priechodnosť membránami (napríklad pri prekonaní stien krvného riečišťa a pri prenikaní bunkovou stenou), čo je často kritickým faktorom farmakologicky aktívnych látok. Zlúčeniny vzorca I teda slúžia ako nosičový systém (carrier) pre farmakologicky aktívne látky. Konjugáty vzorca I je možné s ohľadom na ich funkciu považovať za medzibunkový drug storage-, drug targeting- a drug delivery systém (systém ukladania lieku, zameriavania lieku na cieľ a dodávania lieku) . Pôsobia tak, že sa farmakologicky aktívna látka po orálnej aplikácii uvoľňuje intracelulárne, pričom toto uvoľnenie výhodným spôsobom nastáva nie nešpecifický vo všetkých bunkách, orgánoch alebo tkanivách tela, ale cielene v tých bunkách, ktoré obsahujú určitý enzým. Osobitne prekvapujúce však je to, že štiepenie nenastáva už počas dopravy látky telesnými tekutinami, ako napríklad krvou, sérom alebo lymfou, alebo pečeňou, ale až v príslušných cieľových bunkách.
boxylových kyselín obličkami alebo štiepeniu konjugátu v pečeni, takže najväčšia časť účinnej látky sa dopraví k, poprípade do príslušnej cieľovej bunky. Tieto bunky sú, ako už bolo vyššie uvedené, najmä fyziologicky alebo patofyziologicky aktivované bunky, ktoré prichádzajú do úvahy ako cieľový objekt pre podávanie farmakologicky aktívnej látky, ako napríklad krvné leukocyty, lymfocyty, makŕofágy a iné druhy buniek imunologický lymfatického systému. Jedná sa tu najmä o aktivované bunky (napríklad makŕofágy, granulocyty, lymfocyty, leukocyty, trombocyty, monocyty atď.), ktoré pri ochorení hrajú patofyziologickú alebo symptomatickú úlohu. Okrem toho sa jedná aj o bunky infikované vírusmi, baktériami, hubami alebo inými mikroorganizmami.
Zistilo sa prekvapivo aj to, že terapeutická šírka farmakologicky aktívnej fosfonokarboxylovej kyseliny a jej esteru sa značne zlepši, keď sa látka naviaže na veľmi špecifickú lipidickú nosičovú molekulu. Takto pripravený konjugát slúži ako nová účinná látka na výrobu farmaceutických aplikačných foriem. Celkovo je výsledkom spojenia zosilnený účinok farmaceutický aktívnej fosfonokarboxylovej kyseliny in vivo, pretože prostredníctvom drug delivery transport systém (systém dodávania a dopravy lieku) dochádza k lokalizácii farmakologicky účinnej látky do cieľových buniek, a tým sa zlepšuje účinnosť a znášanlivosť farmakologicky aktívnej látky. To znamená, že sa zníži množstvo farmakologicky aktívnej fosfonokarboxylovej kyseliny, ktorú je treba podávať, alebo pri zachovaní rovnakého účinného množstva sa dosahuje zvýšený farmakologický účinok.
Z konjugátu sa farmakologicky aktívna fosfonokarboxylová kyselina uvoľňuje enzymatickou hydrolýzou konjugátu.
Konjugáty vzorca I prejavujú rozhodujúce výhody v porovnaní s nekonjugovanými farmakologicky aktívnymi fosfonokarboxylovými kyselinami, poprípade ich estermi. Špecifický, na farmakologicky aktívnu látku kovalentne viazaný nosič zlepšuje biologickú použiteľnosť zle resorbovaných farmakologicky aktívnych látok, znášanlivosť potenciálne toxických účinných molekúl, čas zdržania rýchlo vylučovaných alebo metabolizovaných liečiv a schopnosť prenikania membránou (napríklad krvného riečišťa, buniek) zlúčenín zle prechádzajúcich membránou.
Enzymatické štiepenie lipidickej časti in vivo nastáva spravidla nie v sére, ale až vnútri bunky. Okrem toho zlepšuje nosičová časť so svojou lecitínovou štruktúrou, ktorá je podstatná pre nárokovaný efekt, penetráciu alebo schopnosť farmakologicky aktívnej látky prechádzať membránou a prejavuje depotný účinok. Okrem toho je gastrointestinálna znášanlivosť lipidického konjugátu omnoho lepšia ako čistej farmakologicky aktívnej fosfonovej karboxylovej kyseliny. Taktiež pri resorpcii preukazuje lipidický konjugát lepšiu penetráciu membránovými štruktúrami, a tým lepšie prekonanie bariéry resorpcie. Analogicky to platí pre penetráciu napríklad stenami krvného riečišťa.
Pomocou lepšej väzby konjugátu na plazmové a tkanivové proteíny sa ďalej zlepší rozdelenie in vivo. Normálnou biotransformáciou sa konjugát primárne oxiduje z tioéteru na sulfoxid, čo však vzhľadom na ekvipotentný účinok sulfoxidu v porovnaní s tioéterom nepredstavuje nevýhodu. Pomalým uvolňovaním farmakologicky aktívnej fosfonokarboxylovej kyseliny z konjugátu sa zaistí nízka, avšak dlhší čas konštantná aktívna hladina látky, a tým sa zlepši účinok a/ale bo sa zabráni toxickým vedľajším účinkom. Uvoľnená farmakologicky aktívna látka vo forme monofosfátu kvôli svojej veľkej hydrofilnosti už nepenetruje von z bunky.
Polčasy rozpadu farmakologicky aktívnej látky v celom tele aj v bunke alebo v orgáne sa v dôsledku dlhšieho času zdržania konjugátu v organizme značne predĺžia. Na základe chýbajúcej rozkladnej aktivity v sére a v rôznych orgánoch sa pozoruje nepatrná toxicita alebo sa nepozoruje žiadna toxicita v kostnej dreni a orgánoch. Výhodné je najmä to, že konjugáty vzorca I sa špecificky dodávajú do rôznych cieľových orgánov, tkanív alebo buniek.
Zlúčeniny vzorca I je možné používať ako účinné látky na výrobu liečiv, ktoré je možné používať pre všetky ochorenia, u ktorých je potrebná alebo užitočná farmakologicky aktívna hladina látky v bunách, orgánoch alebo tkanivách. Dôležitým predpokladom tohto systému, označovaného ako „drug storage delivery targeting, je to, že bunky, ktoré sa majú dosiahnuť, majú štiepiaci enzým, takže v prvom kroku sa účinná látka viaže a nadväzne sa prenáša cez bunkovú membránu dovnútra bunky, pričom štiepenie účinnej látky na fyziologicky aktívne fosfonokarboxylové kyseliny nastáva buď v podstate súčasne s dopravovaním cez bunkovú membránu, alebo aj neskôr čiastočne vnútri bunky. K vnútrobunkovému štiepeniu dochádza najmä v tých prípadoch, pri ktorých je aj štiepiaci enzým lokalizovaný vnútri bunky.
Vhodnými cieľovými bunkami sú napríklad bunky imunologicko-lymfatického systému (napríklad krvné leukocyty, monocyty, makrofágy, lymfocyty) alebo infikované bunky.
S prekvapením sa zistilo aj to, že zlúčeniny všeobecného vzorca I potláčajú rozmnožovanie DNA-, poprípade RNAvirusov v stupni pre vírus špecifickej DNA-, poprípade RNAtranskripcie. Tieto látky môžu ovplyvňovať množenie retrovírusov prostredníctvom inhibicie enzýmu reverznej transkriptázy (porov. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986, poprípade Náture 325, 773, 1987). Terapeuticky obzvlášť zaujímavý je brzdiaci účinok na HI-vírus, pôvodcu ochorenia nedostatočnosti imunity AIDS. Na liečenie AIDS je teraz u pacientov s AIDS povolený okrem iného 3'-azido-3'-deoxytymidin (DE-A 3608606). Pritom však niektoré toxické vedľajšie účinky 3'-azido-3'-deoxytymidínu na kostnú dreň u približne 50 % ošetrovaných pacientov spôsobujú nutnosť krvných transfúzií. Zlúčeniny všeobecného vzorca I tieto nevýhody nemajú. Pôsobia antivirusovo bez toho, aby boli vo farmakologicky relevantných dávkach cytotoxické.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutické prípravky sa môžu používať na liečenie a profylaxiu vyššie uvedených infekcií aj v kombinácii s inými liečivami. Príklady týchto ďalších prostriedkov nachádzajúcich sa v liečivách použiteľných na liečenie a profylaxiu HlV-infekcií alebo ochorení sprevádzajúcich túto chorobu sú 3'-azido-3'deoxytymidin, 2',3'-dideoxynukleozidy, napríklad 2',3'-dideoxycytidín, 2',3'-dideoxyadenozín a 2',3'-dideoxyinozín, acyklické nukleozidy (napríklad Acyclovir), nenukleozidické RT-inhibítory, inhibítory proteázy, napríklad inviráza, interferóny, napríklad interferón α,β,τ, cytokíny a interleukíny (napríklad interleukín 16), chemokíny, napríklad ΜΙΡΙα, ΜΙΡΙβ, CC1, inhibítory renálneho vylučovania, napríklad probenicid, inhibítory transportu nukleozidov, napríklad dipyridamol, ako i imunomodulátory, napríklad interleukín II, alebo stimulačné faktory, napríklad faktory stimulujúce granulocytové makrofágové kolónie (GM-CSF), faktory stimulujúce granulocytové kolónie (G-CSF, neutropoetín), trombopoetín a faktory podobné trombopoetinu. Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu a iné liečivo je možné podávať vždy jednotlivo, súčasne, poprípade v jedinom alebo v dvoch oddelených prípravkoch alebo v rôznom čase, takže sa dosiahne synergický efekt.
Ako možné soli zlúčenín všeobecného vzorca I prichádzajú do úvahy predovšetkým soli karboxylovej a fosfonátovej skupiny a alkalických kovov, kovov alkalických zemín a amónia. Ako soli alkalických kovov sú výhodné litne, sodné a draselné soli. Ako soli kovov alkalických zemín prichádzajú do úvahy najmä horečnaté a vápenaté soli. Amóniovými sólami podlá vynálezu sa rozumejú soli, ktoré obsahujú amóniový ión, ktorý môže byť až štvornásobne substituovaný alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo arylovými zvyškami, s výhodou benzylovými zvyškami. Substituenty pritom môžu byť rovnaké alebo rozdielne.
Vo všeobecnom vzorci I znamená R1 s výhodou priamy nasýtený alkylový reťazec práve s 5 až 12 atómami uhlíka. Cykl predstavuje s výhodou cyklohexylový alebo cyklopentylový zvyšok, poprípade fenyl poprípade substituovaný alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogénom. X a Y znamenajú nezávisle od seba s výhodou síru, sulfinyl, sulfonyl, kyslík alebo valenčnú čiarku. Osobitne výhodne znamená X síru a Y znamená kyslík. Zvyšok -(CH2).-Cykl stojí s výhodou v polohe 3 základu C3. e znamená obzvlášť výhodne rozmedzie 6 až 16. (CH2).-Cykl znamená najvýhodnejšie fenylhexyl alebo cyklohexyl-hexyl. Výhodnými alkylovými zvyškami pre R2 sú oriame alebo rozvetvené, nasýtené alebo nenasýtené alkylové reťazce s 8 až 12 atómami uhlíka. Obzvlášť výhodnými alkylovými reťazcami pre R2 sú nonylové, decylové, undecylové alebo dodecylové skupiny.
Obzvlášť výhodné pripojené fosfonokarboxylové kyseliny v nárokovaných konjugátoch všeobecného vzorca I sú:
kyselina fosfonomravčia kyselina fosfonooctová kyselina fosfonopropiónová.
Výhodnými estermi kyseliny fosfonomravčej, fosfonooctovej a fosfonopropiónovej sú metylester, etylester a propylester, butylester, terc-butylester a benzylester.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tvoriť tak, že
1) zlúčenina všeobecného vzorca II
H2C---XR
HC----YR
H2COH kde R1, R2 a n majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III H0\
OH
kde R3 má vyššie uvedený význam a R3 predstavuje s výhodou alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, sa v prítomnosti poprípade substituovaného chloridu arylsultónovej kyseliny v organickej zásade, poprípade v prítomnosti zásady v inertnom organickom rozpúšťadle, nechá reagovať s inertným organickým rozpúšťadlom a nadväzne sa ester karboxylovej kyseliny alkalickým zmydelnenim premení na derivát vzorca I, poprípade na jeho fyziologicky znesiteľnú soľ, alebo
2) sa vytvorí zmiešaný anhydrid zo zlúčeniny vzorca III a chloridu alkyl- alebo arylsulfónovej kyseliny a v prítomnosti zásady v inertnom organickom rozpúšťadle, poprípade priamo v zásade, sa privedie do reakcie s alkoholom vzorca II a nadväzne sa ester karboxylovej kyseliny poprípade zmydelní, alebo
3) fosfonokarboxylová kyselina vzorca III, v ktorom R3 je vodík, sa nechá reagovať s alkoholom vzorca II v prítomnosti zásady a poprípade substituovaného chloridu arylsulfónovej kyseliny a podía potreby sa premení na fyziologicky znesiteľnú soľ alebo ester, alebo
4) zmiešaný anhydrid zo zlúčeniny vzorca III, v ktorom R3 je vodík, a chloridu alkyl- alebo arylsulfónovej kyseliny sa v prítomnosti zásady, poprípade v inertnom organickom rozpúšťadle, uvedie do reakcie s alkoholom vzorca II a konjugát sa poprípade premení na fyziologicky znesiteľnú soľ, alebo
5) dichloridy fosfónových kyselín všeobecného vzorca IV
C1 // —P---(CH2)m---c' • | \r3
C1 ktoré je možné získať podlá Bhongla a.i. (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987) z bis-trimetylsilylesteru fosfónovej kyseliny nadväzujúcou reakciou s oxalylchloridom, nechajú reagovať s alkoholom všeobecného vzorca II v prítomnosti zásady v molovom pomere 1:1, alebo
6) zlúčenina vzorca III sa pomocou oxalylchloridu, ako je popísané v Tetrahedron Letters 33, 7473 (1992), premení na príslušný dichlorid fosfónovej kyseliny vzorca IV, ktorý sa nadväzne nechá reagovať s alkoholom vzorca II v prítomnosti zásady v molovom pomere 1:1. Monochlorid fosfónovej kyseliny vznikajúci ako medziprodukt sa zmydelní na poloester a ester karboxylovej kyseliny se alkalickým zmydelnením premení na derivát vzorca I, poprípade jeho fyziologicky znesiteľnú soľ.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca II je popísaná v príkladoch v EP 0545966.
Liečivá obsahujúce zlúčeniny vzorca I na liečenie napríklad vírusových infekcií sa môžu aplikovať v kvapalnej alebo tuhej forme enterálne alebo parenterálne. Pritom prichádzajú do úvahy zvyčajné aplikačné formy, ako tablety, kapsuly, dražé, sirupy, roztoky alebo suspenzie. Ako injekčné médium sa používa s výhodou voda, ktorá obsahuje prísady zvyčajné pre injekčné roztoky, ako stabilizátor, činidlo sprostredkujúce rozpúšťanie a tlmivý roztok. Tieto prísady sú napríklad vínanový alebo citrátový tlmivý roztok, etanol, komplexotvorné činidlo, ako kyselina etyléndiamíntetraoctová a jej netoxické soli, vysokomolekulové polyméry, ako kvapalný polyetylénoxid na reguláciu viskozity.
Kvapalné nosiče pre injekčné roztoky musia byť sterilné a sú s výhodou plnené do ampuliek. Tuhé nosiče sú napríklad škrob, laktóza, manitol, metylcelulóza, mastenec, vysokodisperzná kyselina kremičitá, vysokomolekulové mastné kyseliny, ako kyselina stearová, želatína, agar-agar, fosforečnan draselný, stearan horečnatý, živočíšne a rastlinné tuky, tuhé vysokomolekulové polyméry, ako polyetylénglykol atď. Vhodné prísady na orálne aplikácie môžu obsahovať podlá želania príchute a sladidlá.
Dávkovanie môže závisieť od rôznych faktorov, ako je spôsob aplikácie, druh, vek a individuálny stav. Zlúčeniny podlá vynálezu sa aplikujú zvyčajne v množstvách 0,1 až 100 mg, s výhodou 0,2 až 80 mg na deň a kg telesnej hmotnosti. Výhodné je rozdeliť dennú dávku na 2 až 5 aplikácií, pričom pri každej aplikácií sa podáva 1 až 2 tablety s obsahom účinnej látky 0,5 až 500 mg. Tablety môžu byť aj retardované, čím sa počet aplikácii za deň zníži na 1 až 3. Obsah účinnej látky v retardovaných tabletách môže byť 2 až 1000 ma. Účinná látka môže bvť Dodávaná aj trvalou infúziou, pričom zvyčajne stačí množstvo 5 až 5000 mg za deň.
V zmysle predloženého vynálezu okrem zlúčenín uvedených v príkladoch a kombinácií všetkých v nárokoch vymenovaných významov substituentov prichádzajú do úvahy nasledujúce zlúčeniny vzorca I.
1) kyselina ((3-(4-chlôrfenylhexylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčia
2) propylester kyseliny ((3-(6-cyklohexylhexylmerkapto)-
2-decyloxy) propoxy) hydroxyfosf inylmravčej
3) kyselina (3- (fenyl) oxyhexylmerkapto) -2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinylmravčia
4) kyselina (3-(fenyl)heptylmerkapto)-2-decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylmravčia
5) pentylester kyseliny ((3-(6-cyklohexylmerkapto)-2decyloxy) propoxy) hydroxyfosf inylmravčej
6) kyselina (3- (m-etylfenyl)decylmerkapto)-2-decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylmravčia
7) kyselina (3-(p-terc-butylfenyl) oktylmerkapto)-2- decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylmravčia
8) kyselina (3-(cyklohexyl) heptylmerkapto)-2-decyloxy) - propoxyhydroxyfosfinylmravčia
9) kyselina (3-(cyklopentyl) nonylmerkapto)-2-decyloxy)- propoxyhydroxyfosfinylmravčia
10) kyselina (3- (cykloheptyl) oktylmerkapto) -2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinylmravčia
11) kyselina (3-(cyklohexyl)oxypentylmerkapto)-2decyloxy) propoxyhydroxyfosfinylmravčia
12) kyselina (3-(cyklohexyl)merkaptopentylmerkapto)-2decyloxy) propoxyhydroxyfosfinylmravčia
13) kyselina (3-(fenyl)undecylmerkapto-2-decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylmravčia
14) kyselina (3-dodecylmerkapto-2-(fenyl) hexylmerkapto) propoxyhydroxyfosfinylmravčia
15) kyselina (3-(decyloxy-2-(cyklohexyl)hexylmerkapto) propoxyhydroxyfosfinylmravčia
16) kyselina (3-(p-chlórfenyl))hexylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinyloctová
17) kyselina (3-(p-terc-butylfenyl)) oxyoktylmerkapto)-2decyloxy)propoxyhydroxyfosfinyloctová
18) benzylester kyseliny ((3-(6-cyklohexylmerkapto)2-decyloxy) propoxy) hydroxyfosf inylmravčej
19) kyselina (3-(fenyl)) heptylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfos f inyloctová
20) kyselina (3-(p-chlórfenyl))oxypentylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinyloctová
21) kyselina (3-(m-etylfenyl) decylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinyloctová
22) kyselina (3-(p-terc-butylfenyl) oktylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinyloctová
23) kyselina (3-cyklohexyl) heptylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinyloctová
24) kyselina (3-(cyklopentyl) nonylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinyloctová
25) kyselina (3-(cykloheptyl) oktylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfos f inyloctová
26) kyselina (3-(cyklohexyl)oxypentylmerkapto)-2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinyloctová
27) kyselina (3-(cyklohexyl)merkaptopentylmerkapto)-2decyloxy)propoxyhydroxyfosfinyloctová
28) kyselina (3-(fenyl)undecylmerkapto)-2-decyloxy)propoxyhydroxyfosfinyloctová
29) kyselina (3-dodecylmerkapto-2-(fenyl)hexylmerkaptopropoxyhydroxyfosfinyloctová
30) kyselina (3-decyloxy-2-(cyklohexyl)hexylmerkaptopropoxyhydroxyfosfinyloctová
31) kyselina (3-(p-chlórfenyl)hexylmerkapto-2-decyloxy) propoxyhydroxyfos f inylpropiónová
32) kyselina (3-(p-terc-butylfenyl)oxyoktylmerkapto-2decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
33) kyselina (3-(fenyl)oxyhexylmerkapto-2-decyloxy)propoxyhydroxyfos f inylpropiónová
34) kyselina (3-(fenyl)heptylmerkapto-2-decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
35) kyselina (3-(p-chlórfenyl)oxypentylmerkapto-2decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
36) kyselina (3-(m-etylfenyl)decylmerkapto-2-decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
37) kyselina (3-(p-terc-butylfenyl)oktylmerkapto-2decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
38) kyselina (3-(cyklohexyl)heptylmerkapto-2-decyloxy) propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
39) kyselina (3-(cyklopentyl)nonylmerkapto-2-decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
40) kyselina (3-(cykloheptyl)oktylmerkapto-2-decyloxy)propoxyhydroxyfos f inylpropiónová
41) kyselina (3-(cyklohexyl)oxypentylmerkapto-2-decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
42) kyselina (3-(cyklohexyl)merkaptopentylmerkapto-2decyloxy)propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
43) kyselina (3-(fenyl)undecylmerkapto-2-decyloxy)- propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
44) kyselina (3-(dodecylmerkapto-2-(fenyl) hexylmerkapto- propoxyhydroxyfosfinylpropiónová
45) kyselina (3-decyloxy-2-(cyklohexyl)hexylmerkaptopropoxyhydroxyfosfinylpropiónová
46) izobutylester kyseliny ((3-(6-cyklohexylhexylmerkap- to) -2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej
47) etylester kyseliny ((3-(6-fenylhexylmerkapto)-2decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej
48) propylester kyseliny ((3-(6-fenylhexylmerkapto)-2- decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej
49) terc-butylester kyseliny ((3-(6-fenylhexylmerkapto)-2decyloxy) propoxy)hydroxyfosfinylmravčej
50) (2-dimetylamino)etylester kyseliny ((3-(6-fenylhexylmerkapto) -2-decyloxy) propoxy) hydroxyfosf inylmravčej
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Disodná sol kyseliny R,S-((3-(6-fenylhexylmerkapto)-2-decyloxy) propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 1 (Ph6S10OP-PFA)
6-fenyl-l-hexántiol 13
15,0 g (62,2 mmol) l-bróm-6-fenylhexánu (popísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške PCT/EP95/04413) rozpusteného v 40 ml etanolu sa pod dusíkom pridalo k roztoku 7,10 g (93,4 mmol) tiomočoviny v 30 ml etanolu. Po 7 h udržiava nia na teplote refluxu sa zmes nechala vychladnúť na okolitú teplotu, pridalo sa 33 ml koncentrovaného amoniaku a zmes sa zohrievala 4 h pod refluxom. Nadväzne sa zmes okyslila 15 ml koncentrovanej HC1 na pH 1, extrahovala trikrát - vždy s 200 ml éteru a premyla vodou a nasýteným roztokom chloridu sodné-ho, vysušila síranom horečnatým a vo vákuu zbavila rozpúš-ťadla. Zvyšok sa preniesol do dichlórmetánu, tuhá látka sa odsala, premyla dichlórmetánom a filtrát sa odparil vo vá-kuu. 9,80 g (82 %) 13 vo forme bezfarebného oleja.
R, S-2-decyloxy-3- (6-fenylhexylmerkapto) -1-propylbenzoát 14
Pod dusíkovou atmosférou sa predložilo 9,60 g (49,4 mmol) 13 a 6,80 g (49,4 mmol) uhličitanu draselného v 100 ml metyletylketónu, zmes sa miešala 15 min a pridalo sa 19,7 g (49,4 mmol) 3-bróm-2-decyloxy-l-propylbenzoátu 12 (EP 0545966) a jeden kryštál jodidu draselného. Po pridaní 5 ml dimetylformamidu sa zmes miešala 48 h pri okolitej teplote. Odsala sa z uhličitanu draselného, zrazenina sa premyla heptánom a filtrát sa zahustil vo vákuu. Zvyšok sa preniesol do vody, extrahoval heptánom a organická fáza sa premyla 0,5N NaOH, neutralizovala vodou, vysušila síranom horečnatým a odparila. Získalo sa 25,6 (100 %) 14, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia na syntézu 15.
R, S-2-decyloxy-3- (6-fenylhexylmerkapto) -1-propanol 15
Zmes 25,5 g (49,7 mmol) 14, 30 ml etanolu a 12 ml (60,0 mmol) 5N NaOH sa miešala pod dusíkom celkom 48 hodín pri okolitej teplote. Odparila sa vo vákuu, preniesla do vody, extrahovala dichlórmetánom, premyla IN NaOH, vodou, vysušila síranom horečnatým a vo vákuu zbavila rozpúšťadla. Získalo sa 18,9 g (93 %) surového produktu. Čistenie sa uskutočňovalo bleskovou chromatografiou na silikagéli (nosná látka heptán/ester kyseliny octovej, 7:1), pričom sa izolovalo
12,8 g (63 %) 15 vo forme bezfarebného oleja.
Metylester kyseliny dichlôrfosfinylmravčej 16
28,2 g (99,2 mmol) metylesteru kyseliny di(trimetylsilyloxy)hydroxyfosfinylmravčej (Syntetic Commun. 17, 1071 ’ (1987), Tetrahedron Lett. 33, 7473) sa rozpustilo pod dusíkom v 150 ml dichlórmetánu s 5 kvapkami dimetyl formamidu a pri 0 eC sa prikvapkalo v priebehu asi 30 min 37,8 g (0,297 mol) oxalylchloridu. Po 2 h miešania pri teplote prostredia sa zmes vo vákuu zbavila rozpúšťadla a za vysokého váku a sa vydestilovalo 12,1 g (69 %) 16, teplota varu 42 - 45 eC 0/0,19 mbar.
R, S-Metylester kyseliny ((3-(6-fenylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 17 (príklad 12.21)
1,50 g (8,48 mmol) metylesteru kyseliny dichlórfos, finylmravčej 16 sa pod dusíkovou atmosférou rozpustilo v 15 ml dichlórmetánu a ochladilo na 5 *C. V priebehu 15 min sa prikvapkávala zmes 3,50 g (8,48 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(6fenylhexylmerkapto)-1-propanolu 15 a 900 mg (8,48 mmol) trietylamínu rozpusteného v 20 ml dichlórmetánu, pričom teplota stúpla na 10 °C. Po 30 min pri 10 °C sa zmes ešte 3 h miešala pri okolitej teplote, potom sa vliala do roztoku 7,85 ml IN NaOH a 200 ml vody s ľadom. Zmesa dvakrát extrahovala vždy 100 ml dichlórmetánu, spojené organické fázy sa premyli vodou a vysušili síranom horečnatým. Po vákuovom odstránení rozpúšťadla sa získalo 4,3 g (95 %) oleja, ktorý sa vyčistil bleskovou chromatografiou na silikagéli. Po eluovani nepoužitého 15 (1,35 g, nosný prostriedok ester kyseliny octovej) poskytlo vyvolanie dichlórmetánom/metanolom 101 celkom 2,52 g (56 %) 17 (príklad 21) vo forme bezfarebného oleja.
Zmes 2,50 g (4,71 mmol) 17, 20 ml etanolu a 20 ml tetrahydrofuránu so 4,7 ml (14,1 mmol) 3N NaOH sa predložila pod dusíkom. Zmes sa miešala 2 h pri okolitej teplote, rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou rotačnej odparky, zmes sa preniesla do 250 ml vody a dvakrát extrahovala vždy 50 ml terc-butylmetyléteru. Vodná fáza sa pomocou IN HC1 upravila na pH 8,5 a zbavila vody vymrazením 2,3 g (87 %) 1, teplota topenia 212 až 214 ”C.
Príklad 2
Disodná soľ kyseliny R,S-((3-(12-fenyldodecylmerkapto)-2decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 1 (Phl2S10OP-PFA)
12-fenyl-l-dodekatiol 18
15,0 g (46,1 mmol) l-brôm-12-fenyldodekánu zreagovalo ako v popise 13 (príklad 1) s 5,3 g (69,2 mmol) tiomočoviny.
11,1 g (87 %) 18.
R,S-decyloxy-3-(12-fenyldodecyltio)propylbenzoát 19
10,8 g (38,8 mmol) 18 a 15,3 g (38,8 mmol) 12 poskytlo 20,0 g (92 %) 19.
R,S-decyloxy-3-(12-fenyldodecyltio)-1-propanol 20
Hydrolýza 4,40 g (7,37 mmol) 19 pomocou 3,0 ml (15 mmol) 5N NaOH poskytla 3,08 g (85 S) 20 vo forme bezfarebného oleja.
Podobne ako v príklade 1 sa z 1,90 g (9,95 mmol) 16 a 4,90 g (9,95 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(12-fenyldodecylmerkapto) -1-propanolu 20 získa 3,39 g (52 %) metylesteru kyseliny R, S- ((3- (12-fenyldodecylmerkapto) -2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.22) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnením s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 2,90 g (94 %) produktu 2 s teplotou otpenia 224 eC.
Príklad 3
Disodná sol kyseliny R,S-((3-(10-fenyldecylmerkapto)-2decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 3 (PhlOSlOOP-PFA)
Podobne ako v príklade 1 sa z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,92 g (6,29 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(10-fenyldecylmerkapto)1-propanolu získalo 0,85 g (23 %) metylesteru kyseliny R,S((3- (10-fenyldecylmerkapto) -2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.23) vo forme bezfarebnej živice. Zmydelnením s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 0,71 g (79 %) produktu 3 s teplotou topenia 219 až 220 eC.
Príklad 4
Disodná sol kyseliny R,S-((3-(5-(4-chlórfenyl)pentylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy) hydroxyfosfinylmravčej 4 (ClPh5S10OPPFA)
Analogicky ako v príklade 1 sa z 1,10 g 16 a 2,70 g (6,20 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(5-(4-chlórfenyl)pentylmerkapto)-1-propanolu získalo 3,30 g (97 %) metylesteru kyseliny R, S- ((3-(5-(4-chlórfenyl)pentylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.24) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnenim 2,80 g esteru s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 2,90 g (96 %) produktu 4 s teplotou topenia 170 až 172 eC.
Príklad 5
Disodná sol kyseliny R,S-((3-(10-(4-terc-butylfenoxy)decylmerkapto) -2-decyloxy) propoxy) hydroxyfosfinylmravčej 5 (tBuPhOl0S1OOP-PFA)
Analogicky ako v príklade 1 sa z 1,10 g (6,20 mmol) 16 a 3,34 g (6,20 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(5-(4-terc-butylfenoxy) decylmerkapto) -1-propanolu získalo 1,92 g (58 %) metylesteru kyseliny R, S-((3-(5-(4-terc-butylfenoxy)decylmerkapto) -2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.25) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnenim s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 1,90 g (95 %) produktu 5.
Príklad 6
Disodná sol kyseliny R,S-((3-(5-cyklohexylpentylmerkapto)-2decyloxy) propoxy) hydroxyfosfinylmravčej 6 (CH5S10OP-PFA)
Analogicky ako v príklade 1 sa z 1,10 g (6,20 mmol) 16 a 2,48 g (6,20 mmol) R, S-2-decyloxy-3-(5-cyklohexylpentylmerkapto)-1-propanolu získalo 2,60 g (81 %) metylesteru kyseliny R, S- ((3-(5-cyklohexylpentylmerkapto)-2-decyloxy) propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.26) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnenim s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 1,50 g (92 %) produktu 6 s teplotou topenia 217 až 219 eC.
Príklad 7
Disodná sol kyseliny R, S-((3-(6-cyklohexylhexylmerkapto)-2decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 7 (CH5S10OP-PFA)
Analogicky ako v príklade 1 sa z 1,30 g (7,30 mmol) 16 a 3,00 g (7,30 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(6-cyklohexylhexylmerkapto) -1-propanolu získalo 2,80 g (72 %) metylesteru kyseliny R, S-((3-(6-cyklohexylhexylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.27) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnenim 2,02 g tohto esteru s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 2,00 g (93 %) produktu 7 s teplotou topenia 199 až 202 “C.
Príklad 8
Disodná sol kyseliny R,S-((3-(12-cyklohexyldodecylmerkapto)2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 8 (CH12S10OP-PFA)
Analogicky ako v príklade 1 sa z 0,55 g (3,10 mmol) 16 a 1,50 g (3,10 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(12-cyklohexyldodecylmerkapto)-1-propanolu získalo 1,70 g (81 %) metylesteru kyseliny R,S-((3-(12-cyklohexyldodecylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.28) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnenim 1,50 g tohto esteru s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 1,10 g (71 %) produktu 8 s teplotou topenia 105 až 107 “C.
Príklad 9
Disodná sol kyseliny R, S-((3-(8-cyklohexyloktylmerkapto)-2decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 9 (CH8S10OP-PFA)
Analogicky ako v príklade 1 sa z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,75 g (6,29 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(8-cyklohexyloktylmerkapto) -1-propanolu získalo 2,40 g (68 %) metylesteru kyseliny R,S-((3-(8-cyklohexyloktylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.29) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnenim 1,37 g tohto esteru s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 0,95 g (68 %) produktu 9 s teplotou topenia > 250 ’C.
Príklad 10
Disodná sol kyseliny R, S-((3-(10-cyklohexyldecylmerkapto)-2decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 10 (CH10S10OP-PFA)
Analogicky ako v príklade 1 sa z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,96 g (6,29 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(10-cyklohexyldecyl merkapto)-1-propanolu získalo 1,15 g (37 %) metylesteru kyseliny R,S-((3-(10-cyklohexyldecylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.30) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnenim s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 1,06 g (89 %) produktu 10 s teplotou topenia 179 až 181 *C.
Príklad 11
Disodná sol kyseliny R,S-((3-(5-(4-chlórfenoxy)pentylmerkapto)-2-decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej 11 (ClPhO5S10OP-PFA)
Analogicky ako v príklade 1 sa z 1,10 g (6,29 mmol) 16 a 2,80 g (6,29 mmol) R,S-2-decyloxy-3-(5-(4-chlórfenoxy)pentylmerkapto)-1-propanolu získalo 1,27 g (36 %) metylesteru kyseliny R,S-((3-(5-(4-chlórfenoxy)pentylmerkapto)-2decyloxy)propoxy)hydroxyfosfinylmravčej (príklad 12.31) vo forme bezfarebného oleja. Zmydelnenim s lúhom sodným (podobne ako v príklade 1) sa získalo 1,34 g (99 %) produktu 11 s konzistenciou ako 7, s teplotou topenia 175 až 177 °C.
Príklad 12
Spôsobom podobným príkladom 1 až 11 sa môžu prezentovať príklady využitia 21 až 51 nachádzajúce sa v tabuľke.
Tabuľka 1: Vybraté údaje NMR a hodnoty R1 príkladov 1-11 a 12.21 - 12.51.
Uvedené hodnoty R* sa zistili na silikagéli na doskách 60F254DC firmy Merck, Darmstadt (materiál č. 5715) pri nanesenom množstve 10 μg/10 μΐ pomocou rozpúšťadla 36 (izopropylalkohol/butylacetát/voda/amoniak 50:30:15:5, v/v). Detekcia s činidlom HCl/kyselina chloristá. Uvedené posuny 13C sa vzťahujú na atómy uhlíka v karbonyle (dublet J = 250 Hz) .
· 32
| Príklad | R1 | M | RJ | δ^Ρ CDCIj) | δ bC (CDCIj) | Rr | Výťažok |
| 1 | Na | Na | - | - | 0.33 | 87% | |
| 2 | Na | Na | 1.8 ppm (D2O) | - | 0.26 | 94% | |
| 3 | -«“Αϊθ | Na | Na | - | 0.18 | 78% | |
| 4 | Na | Na | - | 0.30 | 96% | ||
| 5 | -(Ονω-Οθ-^. | Na | Na | - | - | 0.17 | 95% |
| 6 | ίΟΜ,-ζ^ | Na | Na | 8 ppm (DMSO) | - | - | 92% |
| 7 | -(εκχ-ΛΛ | Na | Na | 1.4 ppm (D2O) | * | 0.26 | 93% |
| 8 | Na | Na | 1.8 ppm (D2O) | - | 0.74 | 71% | |
| 9 | Na | Na | 2.0 ppm (D2O) | - | 0.72 | 68% | |
| ΙΟ | ťciyir^) | Na | Na | * | • | 0.27 | 89% |
| 11 | •(CH2),-O-^ý~CI | Na | Na | - | - | 0.35 | 99% |
| 12.21 | -<αν.-θ | H | ch3 | - 4 ppm | 174 ppm | 0.43 | 45% t |
| 12.22 | H | Et | - 7 ppm | - | . s | 52% i | |
| 12.23 | -(ch :>í42^ | H | CHj | - 7 ppm | 174 ppm | 0.43 | 39% |
| 12.24 | -(εΗΛ-γγ-α | H | CHi | - 9 ppm | - | 40% 1 | |
| 12.25 | H | CHj | - 6 ppm | 173 ppm | - | 36% | |
| 12.26 | H | CHj | - 8 ppm | 174 ppm | 44% | ||
| 12.27 | -cchjíÝJ» | H | CHj | - 8 ppm | 174 ppm | 0.45 | 44% |
| 12.28 | •(ch,)1T/~A | H | CHj | - 6 ppm | - | - | 1 42% |
| 12.29 | -(CH,),—4j> | H | CH3 | - 6 ppm | 173 ppm | - | 40% |
| 12.30 | H | CH3 | - 9 ppm | - | - | 37% | |
| 12.31 | -{CH.voZ'-ý-a | H | CH3 | - 7 ppm | - | - | 36% |
| 12.32 | H / | CHj | - | - | 0.71 | 58% |
• 34
| 12.33 | Na | Na | - | - | 0.34 | 98% | |
| 12.34 | H | CHj | - 5 ppm | 175 ppm | 0.70 | 40% | |
| 12.35 | -f.CHJ,C' | Na | Na | - | - | 0.35 • | 98% |
| 12.36 | -(CH;)i0-O^2^-CH, | H | CHj | - | - | 0.70 | 42% |
| 12.37 | -(CH.VO^y-CH, | Na | Na | - | 0.35 | 96% | |
| 12.38 | -(01,),,-0^^-001 | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | 0.70 | 46% |
| 12.39 | .(CH.)|0-oZ~\-OCH | Na | Na | - | - | 0.37 | 98% |
| 12.40 | -(cn-vo^y—< | H | CHj | - | - | - | 11% |
| 12.41 | Na | Na | - | - | 0.34 | 98% | |
| 12.42 | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | 0.42 | 57% • | |
| 12.43 | •««Λ.-οθ—4-X | Na | Na | - | - | 0.34 | 93% |
| 12.44 | -(CH.), | H | CHj | - 4 ppm | 174 ppm | - | 50% |
| 12.45 | Na | Na | - | - | 0.19 ; 1 | 99% | |
| 12.46 | -(CHA-0-θ-^- | H | CHj | - 4 ppm | 174 ppm | - | 47% |
| 12.47 | -(ΟΗΛ-Ο-θ-^- | Na | Na | 0.17 | 99% | ||
| 12.48 | -(CHp.-0-θ-^- | H | CHj | -4 ppm | 175 ppm | 0.71 | 52% |
| 12.49 | -<chA-o\2^-^- | Na | Na | - | - | 0.17 | 98% |
| 12.50 | HjC | Na | Na | - | - | 0.35 | 98% |
| 12.51 | ri’\ -^Ηρ,,-Ο^γ-ΟΗ, H,C | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | - | 44% |
Príklad 13
Testovanie éteriipidických konjugátov foscarnetu na víruse myšej cytomegálie (MCMV) - model in vi vo
Rozličné éterlipidické konugáty foscarnetu, ktoré prejavujú variácie v lipidickej časti molekuly, sa skúšali na MCMV modeli in vivo. Pritom sa uskutočňovalo porovnanie počtu preživších myší s naprázdno ošetrenou kontrolnou vzorkou po infekcii vírusom MCMV v deň + 9 po infekcii (tabulka 2) .
Zvieratá sa infikovali (okrem kontrolnej vzorky I a II) 2 x 105 PF jednotiek/zviera i.p. v deň 0. Všetky zvieratá (okrem kontrolnej vzorky I) sa v deň -1 imunosuprimovali 100 mg-kg cyklofosfamidu p.o. Všetky testované látky sa aplikovali v dávkach 30 mg.kg-1 i.p. denne odo dňa 0 (+1 h po infekcii) do dňa +8. V skupine sa použilo vždy 10 zvierat. Počet preživších zvierat sa určoval v deň +9.
Ako vyplýva z tabuľky 2, do dňa +9 prežilo v PBS naprázdno ošetrenej kontrolnej vzorke III (skupina 3) len 1 z 10 zvierat. Všetky testované zlúčeniny boli v tomto modeli účinné. Vzhľadom na dobu prežitia sa ukázala pre testovacie látky významná súvislosť medzi štruktúrou a účinkami, pričom TBUPHOIOSIOOP-PFA, CLPH5S10OP-PFA a PH6S10OP-PFA sú najaktivnej šimi zlúčeninami.
Tabuľka 2
Súvislosť medzi štruktúrou a účinkom éteriipidických konjugátov foscarnetu v MCMV modeli in vivoa
| Skúp. | Látka | MCMV vírus (deň 0) | Imunosupresia: % preživ- | |
| cyklofosfamid (1x100 mg/kg p.o., deň -1) | ších zvierat v deň +9 | |||
| 1 | kontrolná vz. I | - | - | 100 |
| 2 | kontrolná vz. II | - | + | 100 |
| 3 | kontr. vz. III (PBS) | + | + | 10 |
| 4 | TBUPHO1OSIOOP-PFA | + | + | 80 |
| 5 | CLPH5S1OOP-PFA | + | + | 60 |
| 6 | CH5S1OOP-PFA | + | + | 30 |
| 7 | CH6S1OOP-PFA | + | + | 50 |
| 8 | CH12S1OOP-PFA | + | + | 30 |
| 9 | CH8S100P-PFA | + | + | 30 |
| 10 | PH12S10OP-PFA | + | + | 40 |
| 11 | PH1OSIOOP-PFA | + | + | 50 |
| 12 | PH6S1OOP-PFA | + | + | 60 |
“imunosupresia v deň -1 pomocou 1 x 100 mg-kg cyklofosfamidu p.o., infekcia v deň 0 pomocou 2 x 105 PF jednotiek/zviera
i.p., terapia pomocou 30 mg.kg1 i.p. odo dňa 0 +1 h) do dňa • +8 (n=10 zvierat v skupine).
Claims (14)
1. Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselín vzorca I v ktorom
R1 predstavuje skupinu - (CH2) .-Cykl, priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylénový reťazec s e rovnajúcim sa celému číslu medzi 4 a 16, pričom jeden z atómov uhlíka od polohy 3 môže byť nahradený heteroatômom (kyslík, dusík alebo síra),
R2 môže byť vodík alebo priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 1 až 20 atómami uhlíka,
R3 je priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, neopentyl, terc-hexyl alebo fenyl, cholín, etanolamín, karnitín, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, benzyl alebo niektorá zo skupín kde
R4 znamená alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, benzyl alebo fenyl a R5 a R6 sú nezávisle od seba alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka a n je 1, 2 alebo 3,
X označuje valenčnú čiarku, kyslík, síru, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, ami dokarbonylskupinu, sulfinylskupinu alebo sulfonylskupinu,
Y označuje valenčnú čiarku, kyslík, síru, oxykarbonylskupinu, karbonyloxyskupinu, karbonylamidoskupinu, amidokarbonylskupinu, sulfinylskupinu alebo sulfonylskupinu,
Cykl je cyklický alkylový zvyšok s 5 až 7 atómami uhlíka alebo fenyl, pričom jeden atóm uhlíka v kruhu môže byť nahradený dusíkom a nasýtený alebo aromatický kruh môže byť jedenkrát alebo viackrát substituovaný alkylom s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylom s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinou s 1 až 10 atómami uhlíka alebo halogénom, m je 0 alebo 1 až 3, pričom R1 môže byť rovnaký ako R2, keď R2 súčasne preberá zmysel R1, ich tautoméry, optické izoméry, racemáty a ich fyziologicky znesitelné soli s anorganickými a organickými zásadami a prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca I.
2. Zlúčeniny podía nároku 1, v ktorých R2 predstavuje priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkyl s 8 až 12 atómami uhlíka.
3. Zlúčeniny podía nároku 1 alebo 2, v ktorých R3 predstavuje iný substituent ako vodík.
4. Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorých m predstavuje 0, 1 alebo 2.
5. Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R3 predstavuje metyl, etyl, propyl, butyl, terc-butyl alebo benzyl.
6. Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých e predstavuje 6 až 10.
7 . Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorých X predstavuje síru, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu, kyslík alebo valenčnú čiarku.
8. Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 7, v ktorých Y predstavuje síru, sulfinylskupinu, sulfonylskupinu, kyslík alebo valenčnú čiarku.
9. Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 8» v ktorých X predstavuje síru a Y predstavuje kyslík.
10. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v ktorých Cykl predstavuje cyklohexyl, cyklopentyl alebo fenyl, poprípade substituovaný halogénom alebo alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka.
11. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 10, v ktorých R2 predstavuje nonyl, decyl, undecyl alebo dodecyl.
12 . Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 11, v ktorých R1 predstavuje fenylhexyl alebo cyklohexylhexyl, poprípade substituovaný terc-butylom alebo chlórom.
13. Liečivo obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 12 okrem zvyčajných farmaceutických pomocných látok a nosičov.
14. Použitie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na výrobu liečiva na liečenie ochorení imunitného systému, nádorových, zápalových, vírusových alebo retrovírusových ochorení.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19547022A DE19547022A1 (de) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| PCT/EP1996/005648 WO1997022368A2 (de) | 1995-12-15 | 1996-12-16 | Kovalente lipid-phosphonocarbonsäure-konjugate und ihre anwendung wie antivirale arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK75598A3 true SK75598A3 (en) | 1999-04-13 |
| SK282035B6 SK282035B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=7780310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK755-98A SK282035B6 (sk) | 1995-12-15 | 1996-12-16 | Fosfolipidické deriváty fosfonokarboxylových kyselín, ich použitie a liečivo obsahujúce aspoň jeden z týchto derivátov |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5955452A (sk) |
| EP (1) | EP0869817B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000505784A (sk) |
| KR (1) | KR20000064375A (sk) |
| CN (1) | CN1209069A (sk) |
| AR (1) | AR005065A1 (sk) |
| AT (1) | ATE219379T1 (sk) |
| AU (1) | AU714922B2 (sk) |
| BR (1) | BR9612137A (sk) |
| CA (1) | CA2240365A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ292531B6 (sk) |
| DE (2) | DE19547022A1 (sk) |
| ES (1) | ES2179222T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0001524A3 (sk) |
| IL (1) | IL124789A (sk) |
| MX (1) | MX9804752A (sk) |
| NO (1) | NO982755L (sk) |
| NZ (1) | NZ325260A (sk) |
| PL (1) | PL185115B1 (sk) |
| RU (1) | RU2178418C2 (sk) |
| SK (1) | SK282035B6 (sk) |
| TR (1) | TR199801083T2 (sk) |
| TW (1) | TW409128B (sk) |
| WO (1) | WO1997022368A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA9610511B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
| US6818057B2 (en) | 1999-03-02 | 2004-11-16 | Construction Research & Technology Gmbh | Retarder for calcium sulfoaluminate cements |
| US20040172288A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Korn Lawrence D. | Method for disseminating medical alert information |
| JP5752599B2 (ja) * | 2008-11-06 | 2015-07-22 | ヴァスキュラー バイオジェニックス リミテッド | 酸化脂質化合物およびその使用 |
| EP2876094A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-05-27 | Basf Se | Cement and calcium sulphate based binder composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150125A (en) * | 1977-09-30 | 1979-04-17 | Abbott Laboratories | Triglyceride ester of phosphonoacetic acid having antiviral activity |
| US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
| DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
| TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
-
1995
- 1995-12-15 DE DE19547022A patent/DE19547022A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-13 AR ARP960105662A patent/AR005065A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 ZA ZA9610511A patent/ZA9610511B/xx unknown
- 1996-12-14 TW TW085115474A patent/TW409128B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 AT AT96943973T patent/ATE219379T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 US US09/077,894 patent/US5955452A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 CN CN96180012A patent/CN1209069A/zh active Pending
- 1996-12-16 IL IL12478996A patent/IL124789A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 KR KR1019980704353A patent/KR20000064375A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 TR TR1998/01083T patent/TR199801083T2/xx unknown
- 1996-12-16 NZ NZ325260A patent/NZ325260A/xx unknown
- 1996-12-16 WO PCT/EP1996/005648 patent/WO1997022368A2/de not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 ES ES96943973T patent/ES2179222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 SK SK755-98A patent/SK282035B6/sk unknown
- 1996-12-16 JP JP9522502A patent/JP2000505784A/ja not_active Ceased
- 1996-12-16 CZ CZ19981809A patent/CZ292531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 AU AU13731/97A patent/AU714922B2/en not_active Ceased
- 1996-12-16 RU RU98113307/04A patent/RU2178418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 DE DE59609377T patent/DE59609377D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 BR BR9612137A patent/BR9612137A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 EP EP96943973A patent/EP0869817B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 HU HU0001524A patent/HUP0001524A3/hu unknown
- 1996-12-16 PL PL96327138A patent/PL185115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CA CA002240365A patent/CA2240365A1/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-06-12 MX MX9804752A patent/MX9804752A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 NO NO982755A patent/NO982755L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE219379T1 (de) | 2002-07-15 |
| PL185115B1 (pl) | 2003-02-28 |
| ES2179222T3 (es) | 2003-01-16 |
| HUP0001524A2 (hu) | 2001-05-28 |
| CA2240365A1 (en) | 1997-06-26 |
| CZ292531B6 (cs) | 2003-10-15 |
| MX9804752A (es) | 1998-10-31 |
| CZ180998A3 (cs) | 1998-09-16 |
| AR005065A1 (es) | 1999-04-07 |
| EP0869817B1 (de) | 2002-06-19 |
| AU714922B2 (en) | 2000-01-13 |
| WO1997022368A2 (de) | 1997-06-26 |
| CN1209069A (zh) | 1999-02-24 |
| PL327138A1 (en) | 1998-11-23 |
| NZ325260A (en) | 1999-11-29 |
| TW409128B (en) | 2000-10-21 |
| ZA9610511B (en) | 1998-06-15 |
| DE19547022A1 (de) | 1997-06-19 |
| WO1997022368A3 (de) | 1997-10-23 |
| TR199801083T2 (xx) | 1998-10-21 |
| BR9612137A (pt) | 1999-07-13 |
| US5955452A (en) | 1999-09-21 |
| IL124789A (en) | 2002-03-10 |
| NO982755D0 (no) | 1998-06-15 |
| DE59609377D1 (de) | 2002-07-25 |
| SK282035B6 (sk) | 2001-10-08 |
| RU2178418C2 (ru) | 2002-01-20 |
| HUP0001524A3 (en) | 2001-05-28 |
| EP0869817A2 (de) | 1998-10-14 |
| AU1373197A (en) | 1997-07-14 |
| IL124789A0 (en) | 1999-01-26 |
| NO982755L (no) | 1998-08-14 |
| JP2000505784A (ja) | 2000-05-16 |
| KR20000064375A (ko) | 2000-11-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU711774B2 (en) | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability | |
| AU700651B2 (en) | Improved antiviral prodrugs | |
| JPH05507929A (ja) | エーテル脂質―ヌクレオシド共有結合体 | |
| US6136797A (en) | Phospholipid derivatives of phosphono-carboxylic acids, the production of said derivatives and the use of said derivatives as antiviral medicaments | |
| SK75598A3 (en) | Covalent lipid-phosphono-carboxylic acid conjugates and application thereof as antiviral medicaments | |
| US6177469B1 (en) | Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral drugs | |
| KR100243440B1 (ko) | 세코-누클레오시드의 리포누클레오티드, 이들의 제조방법 및 항바이러스제로서 이들을 사용하는 방법 | |
| MXPA98004755A (en) | Novedous derivatives of fosfolipidos of phosphonocarboxilic acids, the production of them, as well as their use as pharmaceutical agents antivira | |
| CA2165979A1 (en) | Liponucleotides of deoxynucleosides, the production thereof and their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| DE19547023A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel | |
| DE19643416A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |