SK7052001A3 - A process for the preparation of n,n'-bis[2,3-dihydroxypropyl]- 5-[(hydroxyacetyl) methylamino]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenedicarboxamide - Google Patents
A process for the preparation of n,n'-bis[2,3-dihydroxypropyl]- 5-[(hydroxyacetyl) methylamino]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenedicarboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- SK7052001A3 SK7052001A3 SK705-2001A SK7052001A SK7052001A3 SK 7052001 A3 SK7052001 A3 SK 7052001A3 SK 7052001 A SK7052001 A SK 7052001A SK 7052001 A3 SK7052001 A3 SK 7052001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- give
- solution
- isoserinol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 16
- QNVNLUSHGRBCLO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 QNVNLUSHGRBCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CCl HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000007351 Smiles rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UYHIIWRTQHSZBJ-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxybenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=CC(O)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 UYHIIWRTQHSZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISHTULURMUUFRR-UHFFFAOYSA-N 3-butoxycarbonyl-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 ISHTULURMUUFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVAYRULJDHTRGP-UHFFFAOYSA-N NCC(O)CO.OC(=O)C(O)=O Chemical compound NCC(O)CO.OC(=O)C(O)=O SVAYRULJDHTRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 4
- COFWQRPEYJADHT-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(3-hydroxy-2-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NCC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I COFWQRPEYJADHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical compound OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000780 iomeprol Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RZINTRRZGJKOOY-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)COC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I RZINTRRZGJKOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGIJNDWUJRGECM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxybenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CC1=C(C=C(C=C1C(=O)N)O)C(=O)N)CO BGIJNDWUJRGECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVDARCZBRYGEMA-UHFFFAOYSA-N 3-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-[2-(methylamino)-2-oxoethoxy]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CNC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1I)OCC(=O)NC)I)C(=O)N)I)CO KVDARCZBRYGEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy N./V-bis^.S-dihydroxypropylJ-S-Khydroxyacetyl)metylamino)-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu vzorca I, bežne známeho ako lomeprol, nového neiónového kontrastného činidla, ktoré vykazuje výnimočnú bezpečnosť a kontrastnú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Syntéza látky vzorca I bola opísaná prvýkrát v EP 26,281, ale následná EP 365,541 navrhla odlišnú cestu syntézy, založenú na Smilesovej reakcii prešmyku 5alkoxy-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidových derivátov v zásaditých vodných podmienkach, čím sa poskytne zodpovedajúci 5-(hydroxyacyl)amino-derivát, podľa Schémy 1 (pozri nižšie).
Výhody tejto syntézy oproti syntéze opísanej v EP 26,281 sú hlavne odvodené z nepotrebnosti niektorých činidiel a rozpúšťadiel, ako je napríklad tionylchlorid, anhydrid kyseliny octovej, metyljodid, dichlórmetán a chloroform, ako aj reakcií (ako napríklad katalytická redukcia s vodíkom), ktoré sú za podmienok priemyselnej výroby ekologicky a toxikologický nebezpečné a preto vyžadujú špecifické pracovné podmienky.
Kľúčový medziprodukt tejto, cesty syntézy je látka vzorca VII, ktorá sa syntetizuje tak, ako je opísané v EP 185,130 a uvedené v Schéme 1.
Schéma 1
OD (ni) • · • ·· • · • · • ···
-2Schéma 1 - pokračovanie
Tento spôsob zahrnuje použitie kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej ako východiskovej látky, ktorá sa esterifikuje za obvyklých podmienok s MeOH a s kyslou katalýzou na metyldiester vzorca II. Tento sa za horúca amiduje s 1-amino-
2,3-propándiolom (bežne nazývaným izoserinol), so 100% prebytkom činidla. Metanol tvorený počas reakcie sa destiluje a prebytok amínu sa odstráni pomocou silného vymieňača katiónov, čím sa poskytne látka vzorca III. Výsledný diamid sa jóduje vo vodnom zásaditom roztoku s 2,5 mol/l KlCfe roztokom, čím sa poskytne látka vzorca IV.
K
| • · · · | • · · | • · ·· | ||
| • · ·· | • | • ··· | • | • · |
| ·· ·· | ·· | ·· | • · | ·· · |
-3Neuvádzajú sa žiadne podrobnosti o podmienkach získania látky vzorca IV, ktorá sa transformuje na zodpovedajúcu sodnú soľ vzorca V, potom reaguje s horúcim metylbrómacetátom v dimetylacetamide, čím sa poskytne po rekryštalizácii z metanolu látka vzorca VI, ktorá sa podrobí amidácii s horúcim metylamínom, čím sa poskytne látka vzorca Vil. EP 185,130 opisuje látku vzorca Vil ako medziprodukt na syntézu mnohých kontrastných činidiel odvodených od amidu kyseliny Λ/,/Vbis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijód-5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej.
Preskúmanie tohto procesu však ukazuje neočakávané technické problémy, teda sumárne:
- pri tvorbe dimetylesteru vzorca II, ako je dobre známe v literatúre, vzhľadom na charakteristiky metanolu, je potrebné nekatalytické množstvo H2SO4, aby sa posunula rovnováha smerom k tvorbe esteru. Za týchto podmienok sa tvorí monometylsuifát ako vedľajší produkt, ktorý analogicky ako známy dimetylsulfát, je nebezpečný pre zdravie;
- látka vzorca IV, ako aj sodná soľ vzorca V, sa musí izolovať z vodného roztoku;
- alkylácia látky vzorca V s metylbrómacetátom sa má uskutočniť v dimetylacetamide, ktorý by sa z ekonomických dôvodov mal recyklovať;
- látka vzorca VI sa má čistiť pomocou kryštalizácie z metanolu;
- za opísaných podmienok jodácie sa má použiť prebytočné množstvo jódu, čo je škodlivé v nasledujúcom kroku syntézy, v ktorom takýto prebytok môže pôsobiť ako oxidačné činidlo pre alkoholovú skupinu v amidoch v 3- a 5- polohách, čím sa poskytne nasledujúca látka
ktorá je ťažko separovateľná od látky vzorca IV, a ktorá po následných krokoch syntézy tvorí nečistotu, ktorá kontaminuje konečný produkt, lomeprol. Táto nečistota je značne toxická a preto by sa jej tvorbe malo zabrániť v takom rozsahu ako je to možné.
| • · · · • · ·· | • · • · | • ··· | • · ·· • · · |
| · ·· | ·· | ·· | ·· ··· |
-4Preto, aby priemyselné syntézy boli ekologicky bezpečnejšie, aby sa bolo možné čo najviac vyhnúť použitiu organických rozpúšťadiel, pričom sa zabráni tvorbe vedľajších produktov nebezpečných pre zdravie, sa hľadal bezpečný alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny vzorca VII.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy /V./V-bisp.S-dihydroxypropylj-S[(hydroxyacetyl)metylamino]-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu - lomeprolu, ktorý zahrnuje kroky uvedené v nasledujúcej Schéme 2
-5Schéma 2 - pokračovanie
a to:
a) esterifikáciu s butanolom a s kyslou katalýzou, čím sa poskytne butyldiester kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej vzorca VIII;
b) amidáciu látky vzorca VIII s prebytkom izoserinolu, čím sa poskytne vodný roztok A/,/V,-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzén-dikarboxamidu vzorca III;
c) jodácia látky vzorca III s ICI, v stechiometrických množstvách alebo v 1% prebytku, čím sa poskytne /Vl/V’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6-trijód-1,3benzéndikarboxamid vzorca IV;
d) alkyláciu látky vzorca IV s látkou vzorca IX, 2-chlór-/\/-metyl-acetamidom, vo vodnom roztoku, čím sa poskytne A/,/V-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6trijód-5-[2-(metylamino)-2-oxoetoxy]-1,3-benzéndikarboxamid vzorca VII, ktorý sa používa ako vlhký produkt; a konečne
e) Smilesov prešmyk látky vzorca VII v zásaditých podmienkach a následné čistenie, čím sa poskytne lomeprol vzorca I.
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy látky vzorca VII, užitočného medziproduktu na prípravu jódovaných kontrastných činidiel opísaných v EP 185130, ktorý zahrnuje kroky a), b), c) a d) a ďalšie konečné sušenie látky vzorca VII.
Oproti tomu čo je opísané v EP 185130, spôsob podľa tohto vynálezu je charakterizovaný tým, že všetky syntetické kroky b) až e), vrátane prípravy alkylačného činidla vzorca IX, sa uskutočňujú vo vodnom roztoku, a že sa vyhneme organickým rozpúšťadlám a že nie je potrebné získanie samostatných medziproduktov, ale je možné pracovať kontinuálne priamo v roztokoch týchto medziproduktov.
V kroku a) tvorba butyldiesteru vzorca VIII umožňuje úspešne prekonať • · · · ··· ···· • · ·· · · ··· · ·· • ·· · · · ·· ··· ·· ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· ·· ··· problémy citované vyššie. Keď sa postupuje podľa spôsobu podľa vynálezu je možné použiť katalytické množstvo H2SO4, výhodne zodpovedajúce 6 % molovým kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej.
Alternatívne sa môže použiť katalytické množstvo monohydrátu kyseliny ptoluénsulfónovej, výhodne v množstvách ekvivalentných 6 % molovým kyseliny
5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej. Esterifikačná reakcia sa môže tiež uskutočniť za horúca a pri postupnom poklese zníženého tlaku namiesto pri atmosférickom tlaku.
Látka vzorca VIII sa môže získať buď pomocou priamej kryštalizácie z konečnej reakčnej zmesi, najprv skoncentrovanej, alebo pomocou zrážania z alkalického vodného roztoku, po predchádzajúcej eliminácii organického rozpúšťadla. V prvom prípade sa konečná kryštalizácia uskutočňuje za studená (teplota asi 5 °C), získa sa viac podielov produktu pomocou opakovaného zakoncentrovania materského lúhu, alebo sa materský lúh z prvého podielu recykluje a používa pre následnú esterifikačnú reakciu. V druhom prípade (získanie z alkalického vodného roztoku) sa reakčná zmes zakoncentruje na zbytok, ktorý sa následne opracuje s vodným roztokom anorganickej zásady (výhodne hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným alebo amoniakom): Pomocou riadeného chladenia výslednej emulzie sa látka vzorca Vili získa ako čiastočne kryštalická tuhá látka. Látka vzorca Vili sa môže odfiltrovať alebo odcentrifugovať alebo odfiltrovať tlakom a vysušiť.
Alternatívne sa látka vzorca VIII môže znovu rozpustiť v n-butanole a výsledný roztok sa môže použiť v nasledujúcom kroku b). Výhody priameho použitia roztoku sú v možnosti vyhnúť sa kroku získania vlhkého produktu ako aj všetkých vyššie uvedených krokov sušenia, ktoré vyžadujú dlhé opracovanie v statickej sušiarni za vákua pri 30 až 40 °C, látka vzorca II je tuhá látka s nízkou teplotou topenia.
Krok b) je v podstate ekvivalentný kroku opísanému vo vyššie uvedenom Patente, a pozostáva z amidácie látky vzorca VIII s izoserinolom.
Reakcia sa uskutočňuje v roztavenom stave (t.j. v 120% prebytku izoserinolu) pri teplote 90 až 95 °C počas asi 12 hodín, pričom sa odstraňuje tvorený /7-butanol pomocou destilácie za vákua. Pri používaní butanolového roztoku látky
| ·· ·· | • · | ·· | • · | • | ||
| • · · · | • | • | • | • | • | • · |
| • · ·· | • | • | ··· | • | • | • |
| ·· ·· | ·· | ·· | • · | ··· |
-7vzorca VIII sa rozpúšťadlo odstráni pred reakciou na získanie látky vzorca VIII ako roztaveného zvyšku, ktorý sa nakoniec pridáva do izoserinolu. Na konci reakcie sa hmota rozpustí vo vode, čím sa získa vodný roztok látky vzorca III vo forme fenolu, ktorý sa čistí od prebytku izoserinolu pomocou vymieňača katiónov. Eluáty sa nakoniec skoncentrujú a upravia na pH 9 až 10 pridaním hydroxidu sodného, čím sa získa vodný roztok sodnej soli zodpovedajúcej látke vzorca III.
Prebytok izoserinolu sa vhodne regeneruje a recykluje v tomto spôsobe pomocou elúcie z vymieňača so zriedeným amoniakovým roztokom. Roztok sa zakoncentruje na zvyšok a potom sa čistí pomocou tvorby šťavelänu izoserinolu v etanolovom roztoku, ako je opísané v Talianskej patentovej prihláške Ml 97 A 000782. Soľ sa odfiltruje a potom sa rozpustí vo vode. Tento roztoku sa čisti na silne kyslom vymieňači katiónov s polystyrénovou matricou a izoserinol sa získa pomocou elúcie so zriedeným roztokom amoniaku. Roztok obsahujúci regenerovaný izoserinol sa zakoncentruje na zvyšok.
Alternatívne sa krok b) môže uskutočniť bez regenerácie butyldiesteru získaného v kroku a). V tomto prípade sa na konci amidačnej reakcie látky vzorca VIII s izoserinolom po zriedení vodou reakčná zmes čistí od prebytku izoserinolu pomocou chromatografie najprv na kolóne obsahujúcej silne kyslý vymieňač katiónov a od aniónových nečistôt pomocou chromatografie na druhej kolóne obsahujúcej slabo zásaditý vymieňač aniónov, spojenej do série s prvou kolónou. Silne kyslý vymieňač katiónov sa vyberá z vymieňačov komerčne dostupných, ako napríklad Rohm & Haas Amberjet(R) 1200H a slabo zásaditý vymieňač aniónov je napríklad Diaion Relite(R) MG1.
Jodácia sa uskutočňuje použitím ICI ako jodačného činidla (44,5 % l2 v HCI roztoku) v vodnom neutrálnom prostredí, vo veľmi úzkom pH rozsahu od 6 do 7, pridaním hydrogenfosforečnanu disodného alebo CaCO3 v prebytku, pri laboratórnej teplote. V skutočnosti sa pozorovalo, že pri pH>7 Smilesov prešmyk, charakteristický kroku e), už prebieha, a preto sa čiastočne tvorí konečná látka I. Je však vhodné využiť schopnosť látky vzorca VII kryštalizovať zvody v tomto kroku na účinné odstránenie všetkých nečistôt z predchádzajúcich krokov syntézy.
Jeden z najdôležitejších aspektov spôsobu podľa vynálezu je kontrola množstva jodačného činidla, ktorá sa získala novým spôsobom a je zvlášť
| • · · · | • · | • | • | • • · · |
| • · ·· | • · | ··· | • | • · |
| ·· ·· | ·· | ·· | ·· | • · · |
jednoduchá aj na použitie v priemyselnom rozsahu, pomocou potenciometra. Za týchto podmienok sa prebytok oxidovadla môže minimalizovať (na asi 1 %), čím sa vyhneme nežiadúcim oxidačným vedľajším reakciám.
Potrebné jodačné činidlo je v podstate ekvivalentné stechiometrickému množstvu alebo malému prebytku (asi 1 %), a prebytok sa potom rozloží so siričitanom sodným. Výsledný roztok sa priamo podrobuje alkylačnému kroku d), teda sa vyhne kroku s použitím amidoderivátu predpripraveného nukleofilnou substitúciou na voľnej fenolovej skupine látky vzorca IV, namiesto esterového derivátu, ako je opísané v EP 185,130.
Zvlášť ak uvažujeme technické zistenia US 5,763,663, celá syntéza môže byť o jeden krok kratšia. Tento Patent vskutku opisuje priamu reakciu fenolových prekurzorov s reaktívnou látkou už obsahujúcou požadovanú amidovú skupinu. Citovaný Patent v každom prípade opisuje len použitie tohto spôsobu prípravy medziproduktu na syntézu S-A/,A/’-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)etyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu, známeho pod komerčným menom lopamidol. Tento medziprodukt nie je samozrejme užitočný na prípravu lomeprolu, ktorý je predmetom tohto vynálezu.
Alkylácia látky vzorca IV s látkou vzorca IX prebieha pri asi pH 6 a pri teplote 95 °C, pričom je alkylačné činidlo pridané v množstvách 1,8 až 2,2 mol na mol substrátu. Na konci reakcie, čo obvykle vyžaduje 7 hodín, sa výsledná suspenzia ochladí a dávkuje do kroku izolácie látky vzorca Vil.
Alternatívne sa jodačná reakcia môže uskutočniť bez pufra, udržiavaním pH na požadovaných hodnotách (medzi 6 a 7) pridaním NaOH.
V tomto prípade sa alkylácia látky vzorca IV s látkou vzorca IX tiež uskutočňuje udržiavaním pH na hodnote asi 6 pridaním hydroxidu sodného pri teplote 95 °C.
Alkylačné činidlo vzorca IX sa pripravuje pomocou priamej reakcie etylchlóracetátu a metylaminu (40% vodný roztok), ktorý sa pridáva do etylchlóracetátu pri udržiavaní teploty od -10 °C do 0 °C. Metylamín sa pridáva v miernom prebytku (5 až 15 %). Reakcia obvykle vyžaduje 30 minút; na konci sa zmes zriedi s vodou a pH sa upraví na kyslé hodnoty (medzi 2 a 5). Výsledný vodný roztok látky vzorca IX, má asi koncentráciu 30 % hmotnostných a môže sa použiť priamo v kroku alkylácie.
·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · ·· · · ··· 9 9
-9Krok e) sa môže vhodne uskutočniť za podmienok opísaných v EP 3651541.
Zvlášť výhodné je čistenie konečného roztoku podľa postupu opísaného v WO 97/30788 použitím špecifického zariadenia skonštruovaného na regenerovanie zmiešanej náplne vymieňačov iónov, vrátane vymieňačov katiónov a vymieňačov aniónov. Alternatívne sa konečné čistenie látky vzorca I môže uskutočniť podľa postupu opísaného v WO 98/56504, Príklad 5.
Naviac, na konci prešmyku sa pH roztoku môže upraviť na hodnotu 5,5 odstránením prítomného hydroxidu sodného pomocou slabo kyslého vymieňača katiónov, namiesto pridania kyseliny chorovodíkovej. Príprava je uvedená podrobne v Príkladoch.
Nasledujúce príklady ilustrujú najlepšie experimentálne podmienky na uskutočnenie spôsobu podľa tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava látky vzorca VII /V,A/,-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijód-5-[2-(metylamino)-2-oxoetoxy]-1,3-benzéndikarboxamidu
A) Príprava butyl-diesteru kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej
Esterifikačný reaktor sa naplnil pod dusíkom s 101,7 kg n-butanolu a 62 kg (320 mol) kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej. Za miešania sa pridali 2 kg koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná suspenzia sa zahrievala do varu rozpúšťadla, čím sa odstránila voda azeotropickou destiláciou: asi 1,5 hodiny po začatí zahrievania sa získal číry roztok, ktorý sa zahrieval počas ďalších 3 hodín. Po ukončení reakcie sa roztok ochladil na 50 °C a skoncentroval za vákua, čím sa získal požadovaný produkt ako roztopený zvyšok. Za udržiavania teploty zvyšku nad 70 °C sa po kvapkách doňho pridal 0,15 mol/l NaOH roztok, čím sa získala emulzia roztopenej konečnej látky dispergovaná vo vode, ktorej pH sa upravilo na hodnotu 8,5 s 0,15 mol/l NaOH. Emulzia sa ochladila na 43 °C za silného premiešavania, pridali sa zárodočné kryštály 1 kg (3,3 mol) konečnej látky kryštalizované
| • · · • ·· | • • | • • | • ··· | • · • · | • · |
| • · Ž | • | • | • · | • · | |
| ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
z vody a pomaly sa ochladila na 28 °C. Výsledná suspenzia sa ochladila na 17 °C a potom sa prefiltrovala tlakom, pričom sa tuhá látka premyla s vodou na neutrálne pH.
Vlhký produkt sa priamo rozpustil na tlakovom filtri s n-butanolom. Získal sa roztoku vážiaci asi 280 kg, obsahujúci 96 až 97 kg (326 až 330 mol) požadovanej látky.
Výťažok: 95 až 96 %.
B) Príprava A/,/V’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxamidu
Uskutočnila sa kondenzácia medzi 41,6 kg (141,3 mol) látky pripravenej v kroku A) a 56,8 kg (623,4 mol) izoserinolu v reaktore vybavenom s miešadlom, pri teplote asi 90 až 95 °C. Keď bola reakcia úplná, konečný roztok sa zriedil s vodou a čistil sa cez silne kyslý vymieňač katiónov s polystyrénovou matricou, čím sa odstránil prebytok izoserinolu, elúciou s vodou. Eluát z kolóny sa zakoncentroval na štandardný objem, potom sa alkalizoval s roztokom hydroxidu sodného, ktorý sa pridáva, aby sa získal roztok zodpovedajúcej sodnej soli.
Tým sa získalo 227,5 kg 20 % roztoku obsahujúceho 45,4 kg (138,6 mol vo fenolovej forme) požadovanej látky.
Výťažok 97,9 %.
HPLC skúška: >98 % (plocha)
Izoserinol sa ľahko získal pomocou elúcie z vymieňača so zriedeným roztokom amoniaku. Roztoku sa zakoncentroval na zvyšok a potom sa čistil. Izoserinol sa premenil na soľ s kyselinou šťaveľovou v etanolovom roztoku. Táto soľ sa odfiltrovala a potom sa rozpustila vo vode. Roztok sa čistil pomocou silne kyslého vymieňača katiónov s polystyrénovou matricou a izoserinol sa získal elúciou so zriedeným roztokom amoniaku. Roztok obsahujúci regenerovaný izoserinol sa zakoncentroval na zvyšok.
Výťažok: 76,3 %.
C) Príprava 2-chlór-/V-metyl-acetamidu
Kondenzácia 34,5 kg (283 mol) etylchlóracetátu a 24 kg (310 mol) monometylamínu (vodný roztok 40 % hmotnostných) sa uskutočnila v reaktore udržia-
| ·· • • | ·· | • · | ·· • ··· | ·· • · • · | • · | |||
| • · | • | • • | • • | |||||
| • | ·· | |||||||
| • | • | • | 1 | • | • | • · | • · | |
| ·· | ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
vanom pri teplote -5 °C. Po dokončení pridávania amínu sa roztok udržiaval pri konštantnej teplote počas ďalších 30 minút, potom sa zriedil s 40,5 kg vody a pH sa nastavilo na kyslé hodnoty (pH < 5), čím sa získal 30 % vodný roztok (99 kg), obsahujúci 29,7 kg (276,2 mol) 2-chlór-/V-metylacetamidu.
Výťažok: 98 %.
D) Príprava /V,A/,-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijód-5-(2-(metylamino)-2-oxoetoxy]-1,3-benzéndikarboxamidu
227,5 kg roztoku (zodpovedajúceho 45,5 kg suchého produktu vo fenolovej forme; 138,6 mol) získaného pri kroku B) sa zriedilo s 50 kg vody a pridalo sa 10 kg bezvodého hydrogenfosforečnanu disodného. V rovnakom čase sa pridal ICI (44,5 % I2 vodný roztok) a 30 % roztok hydroxidu sodného za udržiavania pH na hodnote 7. Pridávanie končí, keď sa redoxný potenciál stabilizoval na 500 mV. celkom sa nadávkovalo 120 kg ICI a 107 kg hydroxidu sodného.
Po tom sa pridalo 2,5 kg hydrogensiričitanu sodného na rozloženie prebytku jódu a potenciál klesol na -20 mV.
Pridalo sa 18,5 kg bezvodého hydrogenfosforečnanu disodného a 99 kg roztoku 2-chlór-N-metyl-acetamidu (276,2 mol) pripraveného v kroku C), pH sa nastavilo na 6,2 pridaním 3 kg HCI. Zmes sa zahrievala pri 95 °C a premiešavala sa počas 7 hodín, potom sa ochladila na 60 °C a zriedila sa s 50 kg vody. Konečná suspenzia sa opakovane prefiltrovala tlakom, pričom sa tuhá látka premyla vodou.
Takto sa získalo 130 kg požadovaného vlhkého produktu, ekvivalentného 90 kg suchého produktu (115,8 mol).
Výťažok: 83,6 %.
E) Príprava látky vzorca I kg látky pripravenej v kroku D) sa suspendovalo v 400 I deionizovanej vody a refluxovalo sa. Suspenzia sa spojila s 310 g roztoku 30 % hmotnostných hydroxidu sodného, potom sa zahrievala na 120 °C pod tlakom, pričom sa udržiavala táto teplota počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila na 50 °C, pridalo sa 7,7 kg roztoku 30 % hmotnostných hydroxidu sodného, potom sa postupne ochladila na 40 °C počas 2 hodín. Po ďalší 4 hodinách pri 40 °C sa zmes ochladila na 20 °C a
| ·· • • | ·· • · · | • · | ·· • ··· | ·· • • | • • | • · | ||
| • • | • • | |||||||
| • | ·· | |||||||
| • | ||||||||
| • | • | • · | • | • | • · | • | • | |
| ·· | ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
pH sa nastavilo na hodnotu 5,5 s kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný roztok sa dávkoval na 160 I adsorpčného vymieňača R&H Amberlite 1600, eluát sa viedol do nanofiltračnej jednotky vybavenej s Desal DK4040 membránou. Po naplnení sa elúcia uskutočnila s 800 I vody pri 40 °C, pričom sa eluát odoberal znova do tanku nanofiltračnej jednotky. Počas elúcie alebo na konci nanofiltračná jednotka pracovala dovtedy, kým objem roztoku, ktorý jednotka obsahovala, nebol znížený na asi 200 I. Týmto spôsobom sa dosiahlo skoncentrovanie ako aj eliminácia väčšiny chloridu sodného obsiahnutého v eluovanom roztoku.
Výsled ný roztok N, ΑΓ-b i s(2,3-d i hydroxypropyl )-5-[(hyd roxyacetyl)-metylamino)-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu, ktorý sa bude ďalej označovať ako roztok A, obsahoval 80 kg požadovaného produktu, asi 0,05 mol/l organických iónových nečistôt (aromatických karboxylových kyselín) a 0,03 mol anorganických soli (hlavne NaCl).
200 kg roztoku A 40 % hmotnostných sa dávkoval pri prietokovej rýchlosti 40 l/h do jednotky opísanej v príklade WO 97/30788, nadávkovali sa rovnaké množstvá rovnakých vymieňačov iónov, vopred regenerovaných rovnakým spôsobom ako v danom príklade.
Eluátová jednotka bola vybavená s analyzátorom vodivosti a s fotometrom na meranie absorbancie pri 280 nm, čím sa detegovala prítomnosť organického produktu v eluáte. Eluát sa vyhadzoval dovtedy, kým absorbancia eluátu nezačala rýchlo rásť, čo dokazuje prítomnosť príslušného organického produktu.
Od tohto bodu sa eluát odoberal do tanku, kým sa nevyčerpal roztok A. Počas získania tejto frakcie, ktorá obsahovala väčšinu organického produktu, vodivosť zostala pod 0,1 pS/cm.
Keď sa roztok A vyčerpal, zmiešaný sorbent sa premyl s 30 I vody pri rovnakej prietokovej rýchlosti a nakoniec znova so 150 I vody pri prietokovej rýchlosti 100 l/h, vždy s odoberaním eluátu do toho istého tanku s frakciou produktu.
Vodivosť eluátu je tiež veľmi nízka počas tohto kroku s výnimkou mierneho piku vodivosti s maximum pri 20 pS/cm, na konci premývania nízkou prietokovou rýchlosťou, pravdepodobne pre osmotické efekty hneď po piku produktu.
Frakcia zodpovedajúca odsolenému produktu, ktorá je bez chloridových iónov a karboxylových kyselín, sa tepelne skoncentrovala na hustý zvyšok obsahu··
| ·· | ·· | ·· | ·· | |||
| • | • · | • | • | • | • · | • · |
| • | ·· | • | • | ··· | • · | |
| • | • · | • | • | • · | • · | |
| ·· | ·· | ·· | ·· | ·· |
-13júci 15 % hmotnostných vody. Potom sa produkt získal v podstate čistej forme pridaním absolútneho etanolu pri teplote refluxu, ochladením a filtráciou.
Príklad 2
Alternatívna príprava látky vzorca VII
A) Príprava butyldiesteru kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej
920 g n-butanolu a 583 g kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej sa dávkovalo do esterifikačného reaktora, pod dusíkom sa za premiešavania pridalo 32 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Výsledná suspenzia sa zahrievala na reflux rozpúšťadla, tlak sa postupne znižoval na 35 kPa (350 mbar), čím sa udržiavala teplota reakčnej zmesi od 93 až 97 °C. Tieto podmienky sa udržiavali počas 7 hodín, čím sa odstránila vznikajúca voda azeotropickou destiláciou. Po dokončení reakcie sa roztok ochladil na 50 °C.
B) Príprava Λ/,Λ/’-bis (2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxamidu
Roztok látky pripravený v kroku A) sa spojil s 1305 g izoserinolu, tlak sa znižoval na 24 kPa (240 mbar) pri zahrievaní na 95 °C. Reakcia pokračovala počas 12 hodín, pričom postupne klesal tlak na 3 kPa (30 mbar).
Po dokončení reakcie sa konečný roztok zriedil s asi 2800 g vody a čistil sa cez dve kolóny spojené do série, ktoré obsahovali silne kyslý vymieňač iónov na odstránenie prebytku izoserinolu a slabo zásaditý vymieňač iónov na odstránenie aniónových nečistôt. Produkt sa eluoval vodou.
Eluát z kolóny sa zakoncentroval na štandardný objem. Pridal sa hydroxid sodný, čím sa získal roztok zodpovedajúcej sodnej soli.
Takto sa získalo 4200 g 25 % roztoku obsahujúceho 1051 g požadovanej látky.
Izoserinol sa regeneroval z vymieňača katiónov tak, ako je opísané v Príklade 1.
C) Príprava 2-chlór-/V-metyl-acetamidu
Kondenzácia medzi 784 g (6,4 mol) etylchlóracetátom a 549 g (7,1 mol)
| ·· | ·· | ·· | ·· | ·· · | ||||
| • | • | • | • | • | • | • | • · | ·· |
| • | • | ·· | • | • | ··· | • · | • | |
| • · | • | • | • | • | • · | • · | • | |
| ·· | ·· | ·· | ·· | ·· | ·· · |
monometylamínom (vodný roztok 40 % hmotnostných) sa uskutočnila v reaktore udržiavanom pri -5 °C. Po dokončení pridávania amínu sa táto teplota udržiavala počas ďalších 30 minút.
Zmes sa zriedila s 957 g vody a pH sa nastavilo na kyslé hodnoty (3,5 < pH < 5). Roztok sa potom tepelne skoncentroval za zníženého tlaku na zvyšok asi 1100 g. Hmotnosť sa obnovila pridaním asi 1570 g demineralizovanej vody, čím sa získalo asi 1970 g 30 % vodného roztoku obsahujúceho 674 g 2-chlór-N-metylacetamidu.
D) Príprava /V,/V’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijód-5-[2-(metylamino)-2-oxoetoxy]-1,3-benzéndikarboxamidu
4200 g roztoku A/,/V’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1I3-benzéndikarbox-amidu získaného v kroku B) sa v rovnakom čase spojilo s ICI (pri udržiavaní teploty pod 25 °C C) a 30 % hydroxidom sodným na udržanie pH 7. Pridávanie ICI skončilo, keď sa redoxný potenciál stabilizoval na 500 mV. Celkovo sa pridalo 5320 g ICI a 2580 g hydroxidu sodného. Po tom sa pridalo 10 g hydrogensiričitanu sodného na rozloženie prebytku jódu a potenciál klesol na -20 mV.
Výsledný roztok sa potom spojil s 1970 g 2-chlór-A/-metylacetamidového roztoku získaného v kroku C). Zmes sa zahrievala na 95 °C počas 7 hodín a pH sa udržiavalo na hodnote 5,8 pridaním 30 % hydroxidu sodného. Po ochladení na 30 až 40 °C sa suspenzia odfiltrovala a tuhá látka sa premyla vodou.
Takto sa získalo 3350 g vlhkého produktu obsahujúceho 2025 g požadovaného produktu.
Výťažok kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej: 81,2 %.
E) Príprava látky vzorca I
2000 g látky pripravenej v kroku D) sa suspendovalo v 8660 I deionizovanej vody a refluxovalo. Suspenzia sa spojila so 7 g roztoku 30 % hmotnostných hydroxidu sodného, potom sa zahrievala na 100 °C s udržiavaním tejto teploty počas 2 hodín. Zmes sa ochladila na 50 °C, s pridaním 172 g 30 % hydroxidu sodného, a postupne na 40 °C za 2 hodiny. Po ďalších 4 hodinách pri 40 °C sa zmes ochladila na 20 °C.
| ·· ·· • · · · • · ·· | ·· • · • · | ·· • ··· | ·· · | |
| • · • · | • · • | |||
| ·· ·· | ·· | ·· | ·· | ·· · |
Po dokončení reakcie sa roztok recykloval na kolóne obsahujúcej 1,13 I slabo kyslého vymieňača katiónov, čím sa odstránil hydroxid sodný prítomný na konci reakcie, kým pH nebolo 5,5. Potom sa roztok nadávkoval na 3,55 I R&H Amberlite 1600 adsorbentu, ktorý je spojený v sérii s batériou štyroch kolón obsahujúcich vymieňač iónov opísaný v WO 98/56504. Objemy vymieňača v týchto štyroch kolónach sú 2 1,0,7 1,0,47 I a 0,47 I.
Elúcia produktu z vymieňača sa monitorovala spektrofotometricky.
Hneď ako absorbancia začne rásť sa eluát odoberal z reaktora spolu s následnými premývacími vodami z celej batérie kolón.
Čistený odsolený roztok sa tepelne skoncentroval za zníženého tlaku na hustý zvyšok obsahujúci 0,22 častí vody na časť produktu (hmotnostných). Zvyšok sa potom spojil pod refluxom s 5 dielmi (hmotnostnými) absolútneho etanolu na obnovenie produktu.
| ·· • · • · | ·· • · ·· | ·· • • | ·· | ·· · | |||
| • · | • • | • • | ·· | ||||
| • | ··· | ||||||
| • · ·· | • · ·· | • ·· | • | • · ·· | • | • ·· | ·· |
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy /V,/V-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)metylamino)-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:a) esterifikáciu kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej s butanolom a kyslou katalýzou, čím sa poskytne butyldiester kyseliny 5-hydroxy-1,3-benzéndikarboxylovej vzorca VIII;b) amidáciu látky vzorca VIII s prebytkom izoserinolu, čím sa poskytne vodný roztok N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzén-dikarboxamidu, ktorý sa voliteľne transformuje na sodnú soľ vzorca III;c) jodáciu látky vzorca III s ICI, v stechiometrických množstvách alebo v 1% prebytku, čím sa poskytne /V,/\T-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6-trijód-1,3benzéndikarboxamid vzorca IV;d) alkyláciu látky vzorca IV s látkou vzorca IX, 2-chlór-/V-metyl-acetamidom, vo vodnom roztoku, čím sa poskytne N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-2,4,6trijód-5-[2-(metylamino)-2-oxoetoxy]-1,3-benzén-dikarboxamid vzorca VII, ktorý sa používa ako vlhký produkt; a nakoniece) Smilesov prešmyk látky vzorca VII v zásaditých podmienkach a následné čistenie, čím sa poskytne lomeprol I, podľa schémy (vni)
Γ OH n OH ΟγΝίίΛ/θΗ fil 0H n c) > y A OH yNIíX^OH ICI I II 0 (ΙΠ) J (IV) I ·· • • • • ·· • · ·· ·· • • • • ·· • ·· • • ·· • • • • · • • • • • · • • • · • • • ·· ·· ·· ·· ·* ··· fOEt +ch3nh2d) ------->tSmilesov prešmyke)d) - 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa používa katalytické množstvo H2SO4 alebo kyseliny p-toluénsulfónovej ekvivalentné 6 % molovým.
- 3. Spôsob podľa nárokov 1a 2, vyznačujúci sa tým, že látka vzorca VIII sa získa pomocou priamej kryštalizácie ochladením z konečnej reakčnej zmesi, ktorá vopred bola skoncentrovaná.
- 4. Spôsob podľa nárokov 1a 2, vyznačujúci sa tým, že látka vzorca VIII sa získa pomocou zrážania z alkalického vodného roztoku, pričom sa vopred odstráni organické rozpúšťadlo, čím vznikne roztopený zvyšok, ktorý sa následne opracuje s vodným roztokom anorganickej zásady alebo amoniaku, potom sa podrobí riadenému ochladeniu, čím sa získa látka vzorca VIII ako čiastočne kryštalická tuhá látka.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa látka vzorca Vili získaná ako tuhá látka rozpustí v n-butanole, čím sa poskytne roztok, ktorý sa používa ako taký v nasledujúcom kroku.
·· ·· ·· ·· ·· • • · · · • • • • • • · • · ·· • • ··· • • • ·· ·· ·· ·· ·· ·· · - 6. Spôsob podľa nárokov 1a 2, vyznačujúci sa tým, že n-butyldiester vzorca VIII získaný v kroku (a) sa neoddelí, a na konci amidačnej reakcie látky vzorca VIII s izoserinolom sa reakčná zmes zriedi s vodou, potom sa čistí od prebytku izoserinolu pomocou prvej kolóny obsahujúcej silne kyslý vymieňač katiónov a od iónových nečistôt pomocou druhého slabo zásaditého vymieňača aniónov spojeného v sérii s prvou kolónou.
- 7. Spôsob podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že krok b) sa uskutočňuje v roztopenom stave v 120% prebytku izoserinolu: pri teplote 90 až 95 °C počas 12 hodín, oddestilovaním za vákua n-butanolu tvoreného v reakcii, opracovaním hmoty s vodou po dokončení reakcie, čím sa získa vodný roztok, ktorý sa čistí pomocou vymieňača katiónov a nastavenia pH 9 až 10 s NaOH, čim sa poskytne vodný roztok sodnej soli zodpovedajúcej látke vzorca III.
- 8. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že pred reakčným krokom (b) sa rozpúšťadlo odstráni, čím sa získa látka vzorca Vili ako roztopený zvyšok, ktorý sa nakoniec opracuje za podmienok podľa nároku 7.
- 9. Spôsob podľa nárokov 7 až 8, vyznačujúci sa tým, že prebytok izoserinolu sa regeneruje a recykluje v procese pomocou elúcie z vymieňača so zriedeným roztokom amoniaku, roztok sa skoncentruje na zvyšok a potom sa čistí pomocou tvorby oxalátu izoserinolu v etanolovom roztoku a následného čistenia pomocou silne kyslého vymieňača katiónov s polystyrénovou matricou, izoserinol sa získa pomocou elúcie so zriedeným roztokom amoniaku.
- 10. Spôsob podľa nároku 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že jodácia sa uskutočňuje použitím ICI v neutrálnom vodnom roztoku ako jodačného činidla, pri pH v rozsahu od 6 do 7 pri laboratórnej teplote, kontrolou pomocou potenciometra, toto pridávanie jodačného činidla je ekvivalentné stechiometrickému množstvu alebo miernemu prebytku (1 %), čím sa poskytne roztok, ktorý sa priamo podrobuje nasledujúcemu kroku alkylácie.
- 11. Spôsob podľa nároku 1 až 10, vy z n a č u j ú c i sa t ý m, že alkylácia látky (IV) s látkou (IX) sa uskutočňuje pri neutrálnom pH a pri teplote 95 °C, alkylačné činidlo sa pridáva v množstvách 1,8 až 2,2 mol na mol substrátu, na konci reakcie sa výsledná suspenzia ochladí a dávkuje do kroku získania látky vzorca Vil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002574A IT1303797B1 (it) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Processo per la preparazione di n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-5-((idrossiacetil)metilammino)-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossammide. |
| PCT/EP1999/009118 WO2000032561A1 (en) | 1998-11-27 | 1999-11-25 | A process for the preparation of n,n'-bis[2, 3-dihydroxypropyl] -5-[ (hydroxyacetyl) methylamino]-2, 4,6-triiodo-1, 3-benzenedi carboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7052001A3 true SK7052001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK285050B6 SK285050B6 (sk) | 2006-05-04 |
Family
ID=11381150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK705-2001A SK285050B6 (sk) | 1998-11-27 | 1999-11-25 | Spôsob prípravy N,N'-bis[2,3-dihydroxypropyl]-5-[(hydroxyacetyl)metylamino]-2,4,6-trijód-1,3-benzéndikarboxamidu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6420603B1 (sk) |
| EP (1) | EP1133466B1 (sk) |
| JP (1) | JP4439123B2 (sk) |
| KR (1) | KR100630400B1 (sk) |
| CN (1) | CN1163474C (sk) |
| AT (1) | ATE247630T1 (sk) |
| AU (1) | AU753601B2 (sk) |
| BR (1) | BR9915608B1 (sk) |
| CA (1) | CA2351717C (sk) |
| CZ (1) | CZ296096B6 (sk) |
| DE (1) | DE69910609T2 (sk) |
| EA (1) | EA003253B1 (sk) |
| ES (1) | ES2205949T3 (sk) |
| HK (1) | HK1040988B (sk) |
| HR (1) | HRP20010393B1 (sk) |
| HU (1) | HU229092B1 (sk) |
| IL (1) | IL143150A0 (sk) |
| IT (1) | IT1303797B1 (sk) |
| ME (2) | ME00606B (sk) |
| NO (1) | NO327037B1 (sk) |
| RS (1) | RS50038B (sk) |
| SK (1) | SK285050B6 (sk) |
| TR (1) | TR200101439T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000032561A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2093206A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| KR101699065B1 (ko) * | 2009-07-07 | 2017-01-23 | 브라코 이미징 에스.피.에이. | 요오드화제의 제조방법 |
| EP2277846A1 (en) * | 2009-07-21 | 2011-01-26 | GE Healthcare AS | Obtaining free iodine in preparation of aqueous iodine chloride by adding potassium iodide |
| EP2394984A1 (en) * | 2010-06-10 | 2011-12-14 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of phenolic derivatives |
| IT1403988B1 (it) * | 2010-07-15 | 2013-11-08 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di agenti di contrasto. |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| KR101833334B1 (ko) * | 2016-04-29 | 2018-02-28 | (주)유케이케미팜 | 신규 중간체 화합물 및 이를 이용한 이오메프롤의 제조방법 |
| KR102128423B1 (ko) | 2018-09-17 | 2020-07-01 | (주)유케이케미팜 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
| WO2023046815A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Bracco Imaging Spa | Electrochemical iodination of n,n'-(2,3-dihydroxypropyl)-5-hydroxy-1,3-benzenedicarboxamide |
| WO2023209165A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triiodophenol derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196363B (it) * | 1984-12-10 | 1988-11-16 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 5-alcossi-2,4,6-triiodo- o -tribromo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e relativi mezzi di contrasto radiologici |
| ATE79368T1 (de) * | 1987-05-22 | 1992-08-15 | Bracco Spa | Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. |
-
1998
- 1998-11-27 IT IT1998MI002574A patent/IT1303797B1/it active
-
1999
- 1999-11-25 DE DE69910609T patent/DE69910609T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 WO PCT/EP1999/009118 patent/WO2000032561A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-25 BR BRPI9915608-3A patent/BR9915608B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 JP JP2000585203A patent/JP4439123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 TR TR2001/01439T patent/TR200101439T2/xx unknown
- 1999-11-25 AU AU13862/00A patent/AU753601B2/en not_active Expired
- 1999-11-25 ME MEP-2009-88A patent/ME00606B/me unknown
- 1999-11-25 AT AT99973018T patent/ATE247630T1/de active
- 1999-11-25 KR KR1020017006458A patent/KR100630400B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-25 CN CNB998136514A patent/CN1163474C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 CZ CZ20011833A patent/CZ296096B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 EA EA200100462A patent/EA003253B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 CA CA2351717A patent/CA2351717C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 HU HU0104507A patent/HU229092B1/hu unknown
- 1999-11-25 IL IL14315099A patent/IL143150A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 ES ES99973018T patent/ES2205949T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 RS YUP-371/01A patent/RS50038B/sr unknown
- 1999-11-25 SK SK705-2001A patent/SK285050B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 EP EP99973018A patent/EP1133466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-25 ME MEP-88/09A patent/MEP8809A/xx unknown
- 1999-11-25 US US09/856,554 patent/US6420603B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-23 HR HR20010393A patent/HRP20010393B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 NO NO20012547A patent/NO327037B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-12 HK HK02102762.0A patent/HK1040988B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5611057B2 (ja) | 芳香族化合物のヨード化法 | |
| JP5775524B2 (ja) | イオジキサノールの調製及び精製 | |
| US20080287711A1 (en) | Purification of Iodixanol | |
| SK7052001A3 (en) | A process for the preparation of n,n'-bis[2,3-dihydroxypropyl]- 5-[(hydroxyacetyl) methylamino]-2,4,6-triiodo-1,3- benzenedicarboxamide | |
| KR20140100945A (ko) | 3,5-디치환된-2,4,6-트리요오도 아로마틱 아민 화합물의 제조를 위한 요오드화 방법 | |
| ITMI20002600A1 (it) | Processo per la preparazione di 5-ammino-n,n'-bis[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]-1,3-benzendicarbossammide (i) e 5-ammino-n,n'-bis(2,3-diid | |
| BG63663B1 (bg) | Метод за получаване на йохексол | |
| HU228047B1 (en) | A process for the preparation of n,n'-substituted 5-amino-1,3-benzenedicarboxamides | |
| AU2011278287B2 (en) | Process for the preparation of contrast agents | |
| US5728877A (en) | Process for the manufacturing of iodinated contrast agents | |
| MXPA01005126A (en) | A process for the preparation of n,n'-bis[2, 3-dihydroxypropyl]-5-[ (hydroxyacetyl) methylamino]-2, 4,6-triiodo-1, 3-benzenedi carboxamide | |
| JP4190032B2 (ja) | アミノアルコールを精製する方法 | |
| ES2386079T3 (es) | Procedimiento para la preparación de tricianometanuros de metal alcalino o alcalintérreo | |
| US5847197A (en) | Process for the preparation of aminomalonic acid ester salts | |
| JP3042122B2 (ja) | Ｎ−シアノアセトアミジン誘導体の製造方法 | |
| JP7090645B2 (ja) | イオシメノールの製造方法 | |
| JP3304419B2 (ja) | 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法 | |
| JP3115097B2 (ja) | アミノ酸アミノアルキルエステルの製法 | |
| JPH023676A (ja) | アミノアルキルチオール硫酸の製造法 | |
| EP1097918A1 (en) | Process for producing 4-substituted-2-nitro-fluorobenzenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20191125 |