SK65094A3 - Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives - Google Patents

Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK65094A3
SK65094A3 SK650-94A SK65094A SK65094A3 SK 65094 A3 SK65094 A3 SK 65094A3 SK 65094 A SK65094 A SK 65094A SK 65094 A3 SK65094 A3 SK 65094A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
group
alkoxy
acid
Prior art date
Application number
SK650-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Esser
Gerd Schnorrenberg
Horst Dollinger
Birgit Jung
Erich Burger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4243496A external-priority patent/DE4243496A1/de
Priority claimed from DE19934315437 external-priority patent/DE4315437A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK65094A3 publication Critical patent/SK65094A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Nové deriváty aminokyselín, spôsob ich výroby a farmaceutic' obsahujúce tieto
Oblasť techniky
Vynález sa Týka nových derivátov aminokyselín všeobecného vzorca I,
R1 - C - A1 - B (I)
9 -i 5 kde B je skupina - A - NR R alebo R a jej farmaceutický prípustné soli, postupy na ich výrobu a farmaceutické zloženia obsahujúce tieto zlúčeniny. Zlúčeniny sú cenní antagonisti neurokinínu (tachykinínu).
Doterajší stav techniky
V prihlásených európskych patentoch EP 394 989 a EP 443 132 sa opisujú peptidy neurokinínom s antagonostickým účinkom. Zlúčeniny podľa vynálezu sa odlišujú od týchto pep2 5 tidov podstatne v členoch A , R a
Skratky aminokyselín použité v tomto opise a v nárokoch zodpovedajú bežnému trojpísmenovému kódu, ako je opisovaný napríklad v Európ. J. Biochem., 138, 9 (1984). Ostatné skratky sú vysvetlené nasledovne:
Boe = t-butoxykarbonyl
Bzl = benzyl
CDI = karbonyldiimidazol
Cha = 3-cyklohexalanin
DCCI = dicyklohexylkarbodiimid
DCH = dicyklohexylmočovina
HOBt = 1-hydroxybenztriazol
Hpa = homofenylalatanin
Hyp = (2S, 4R)-hydroxyprolin
Pal = 3 -(1-pyrrolyl)alanin
THF = tetrahydrofurán
TFA = kyselina trifluoroctová
Z = benzyloxykarbonyl
Me = metyl
Ac = acetyl
Et = etyl
DMF = dimetylformamid
DPPA = difenylfosforylazid
PPA = kyselina polyfosforová
RT = teplota prostredia
Výraz aminokyselina zahrňuje (ak
texte uvedené výslovne inak) nokyseliny tak formy D ako seliny a ich izoméry.
nie je v nasledujúcom prirodzené a neprirodzené amiaj formy L, najmä alfa aminokyAk je aminokyselina orn), znamená tento údaj L výslovne uvedená.
uvedená bez predpony (napríklad formu aminokyseliny. D forma je
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nových derivátov aminokyselín všeobecného vzorca I !l 1
R1 - C - A1 - B (I) a ich farmaceutický prijateľných solí, kde
Ί
R znamena vinyl, aryl, hexeroaryl, aralkyl, hexeroaralkyl, arylvinyl, hexeroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxy, (Cg-Cg) cykloalkyl, (^“Cg) cykloalkylalkyl, nesubsxixuovaný alebo 1-3 mexylskupinami subsxixuovaný bicyk· \ lohepxyl alebo bicykloheptylalkyl, adamanxyl, adamanxylalkyl, dekalin. dekalinalkyl, xexralin, xexralinalkyl, difenylalkyl, di(arylalkyl)-aminoialkyl alebo arylalkylaminoalkyl (kde aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne subsxixuovaný fenyl alebo nafxyl; subsxixúxy fenylovej skupiny nezávisle od seba halogén, xrihalogenomexyl, alkoxy, alkyl, hydroxy, nixro, alkylkarbonyl alebo kyano; hexeroayl ako indol, v polohe 1 indolyl subsxixuovaný alkylom alebo benzylom, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo Xhienyl; a alkylová, prípadne alkoxy skupina obsahujúca 1 až 3 axómy uhlíka;
A3- znamená D- alebo L-alanin (ala) , (D- alebo L-valin (val), D- alebo L-leucin (leu), D- alebo L-izoleucin (ile), D- alebo L-sein (ser), D- alebo L-xhreonin (xhr), D- alebo
L-alloxhreonin, D- alebo L-cysxein (cys), D- alebo
L-mexionin (mex), D- alebo L- fenylalanin (phe), D- alebo
L-Xrypxofan (trp), N-formyl chránený Xrp , D- alebo
L-Xyrosin (xyr), D- alebo L-prolin (pro), D- alebo
L-didehydroprolin (pro) ako napríklad 3,4 didehydroprolin ( (3,4)-pro), D- alebo L-hydroprolin (pro(OH) ako napríklad 3-hydroxyprolin (pro(3 OH) a 4-hydroxyprolin (pro(4 OH), Dalebo L-xioprolin (xpr), D- alebo L-aminoprolin (pro(NH2)) ako napríklad 3-aminoprolin (pro (3NH2)) a 4-aminoprolin (pro (4NH2)), D- alebo L- pyrogluxaminová kyselina (pglu), D- alebo L-2- aminoizomaslová kyselina (aib), D- alebop L-2,3-diaminopropionová kyselina, D- alebo
L-2,4-diaminomaslová kyselina, D- alebo L-gluxaminová kyselina (glu) , D- alebo L-asparaginová kyselina (asp), D- alebo L-gluxamin (gin), D- alebo L-asparagin (asn), D- alebo L-lysin (lys), D- alebo L-arginin (arg), D- alebo L-hisxidin (his), D- alebo L-ornixhin (orn), D- alebo L-hydroxypiperidinkarbonová kyselina ako napríklad
5-hydroxypiperidin-2-karbonová kyselina, D- alebo
L-mercaptoprolin (pro(SH) ako napríklad 3-mercaptoprolin (pro (3SH)) a 4-mercaptoprolin (pro(4SH), tpr (0), met(0), rpr(C>2) alebo met (θ2^ a geome'trické izoméry, pričom obsiahnuté hydroxy- a aminoskupiny môžu byť chránené zvyčajnými ochrannými skupinami (napríklad acyl, karbamoyl alebo aralkyl (najmä benzyl);
B je skupina -A2 - NR2fP - alebo -R^
A je lipofilná alfa-aminokyselina obsahujúca fenylovú,
1-, 2- alebo 3-násobne substituovanú fenylovú, heteroarylo vú, cyklohexylovú alebo cyklopentylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo mono- alebo Di-C-^_2-alkylaminovú skupinu a táto kruhová skupina, prípadne aminoskupina je oddelená 1- až 8-členným reťazcom backbone aminokyseliny (pričom substituenty fenylovej skupiny sú logenmetyl, alkoxy, alkyl, nezávisle od seba halogén, triha kyano alebo 1-pyrrolidinyl a pri čom v 1- až 8-člennom reťazci môžu byť články reťazca -CHR4, -C(0)-, -0-, -S- a/alebo -NR^-, ktoré sú tak usporiadané, že vznike jeden z nasledujúcich 3 druhov reťazcov -(chr4)1_8(CHR4)0_p - G^CHR4)^-(CHR4)1_p G2-CHR4)0_qkde
G1 je - C(0)0- alebo -0(0)-NR4G2 je -0-, -S-, -NR4 -C(0)-0-, -NR4-C(0)-, -NR4-CC(O)-NR4- alebo -0-C(0)-NR4- a p a q sú celé čísla od 1 do 6, ktoré sa zvolia tak, že celkový počet článkov reťazca je 1 až 8 a
R4 znamená vodík, alklyl, aryl alebo aralkyl, pričom aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl alebo kyano; a alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka; (pričom, ak reťazec obsahuje viac ako jednu -CHR4 skupinu, môže v jednej z týchto. -CHR4 skupín R4 alkyl, aryl alebo pričom reťazec nie j e CH2, ak a je alkyl alebo byť len aralkyl aralkyl a ak
sú spolu skupina ^(°η2)
-M X(ch2)
m a n sú 0, 1, 2 alebo 3, pričom ich súčet dáva 2, 3
O bo 5) alebo A leu, ile, nie, val, met ale-
(kde x a y sú nezávisle od seba 1 alebo 2) znamenajú alkyl, arylalkyl, hetearyl znamená fenyl, 1-, 2- alebo alebo naftyl; substituenty fetrihalogenometrifluormetosusediace
R“ a R nezávisle od seba roaryl alebo hydroxy (kde 3násobne substituovaný fenyl nylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, ryl, alkoxy, alkyl, alkyltio, hydroxy, nirro, xy, dialkylamino alebo kyano alebo sú spojené 2 položky fenylovej skupiny prostredníctvom -(^-(CH^)^ 2 -0-; heteroaryl ako indolyl, pyridyl, pyrrolyl, alebo thienyl, a alkylová, prípadne 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina alebo imidazolyl alkoxyskupina obsahuje
R2 /
N ^R3 znamená kruh všeobecného vzorca
alebo /----\
-N ŕ/-W CCH ) s
kde ma n sú 0, 1, 2 alebo
3, pričom ich súčet dáva 2, 3, alebo 5, s je 2 alebo 3,
V je skupina
cyklopentyl·,
(cH2)0_2 -aryl, CH(Aryl)2, xyl, pyridyl alebo (CH2)q_2 -cyklohe7
kde (aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl, kyano, hydroxy, nitro alebo alkyltio alebo 2 susedné položky fenylovej skupiny sú spojené prostredníctvom -0-(Cl·^)_2-θ~ a alkyl obsahuje 1 až 3 atómy C);
vzorca alebo
kde
RČ znamená aralkyl, diarylalkyl (v týchto skupinách je aryl, fenyl alebo naftyl a alkyl (C^-C^)alkyl), heteroaryl(Cf-Cj)-alkyl (kde heteroaryl je 2-,3- alebo 4-pyridyl alebo
2- alebo 3-thienyl), fenylamino- (C^-C^)- alkyl, neftylamino- -C5)-alkyl alebo N-fenylalkylpiperidinyl (kde sú uvedené .fenylové skupiny nesubstituované alebo obsahujú 1,2 alebo 3 substituenty, ktoré sú navzájom nezávislé (C^-C^)-alkyl,výhodne metyl, (C^-C^)-alkoxy, výhodne metoxy, dimetylamin, halogén, trifluormetyl, -CN alebo OCF-^) .
R7 znamená vodík alebo (C^-C^)-alkyl
X znamená O alebo H2
Y a Z nezávisle od seba vodík (C^-Cg)-alkyl, (C^-Cg)-alkoxy, benzyloxy (kde je fenylová skupina nesubsrituovaná alebo obsahuje 1, 2 alebo 3 substitúty, ktoré sú nezávisle od seba (C^-Cg)-alkyl,výhodne metyl, (C^-Cg)-alkoxy, výhodne metoxy, dimetylamin, halogén, triíluormetyl, -CN alebo OCF^), OCF^, halogén, CF^, CN, ch2nh2, conh2
N- (C-L-Cg)-alkyl)2
NH-(C^-C^)-alkylkkarbonyl
N- (C-j^-Cg) - alkyl _N_ - (C^-C,*) -alkylkarbonyl
NH2 alebo NH--(C^-Cg)-alkyl alebo ak Y a Z sú voči sebe vicinálne, tieto spolu znamenajú
-0CH20-,0CH2CH20- alebo (CH)4
t a u maj ú j eden z nasledujúcich významov
(a) t a u nula
(b) t jedna a u nula
(c) t a u j edna
(d) t dva a u nula
a ak je t jedna a u nula, platí aj pre amín vzorca IV
(IV) kde
Z -7
RD, Rz, Y a Z majú hore uvedený význam a
Q Q
R° znamená vodík a hydroxy, (C-^-C^)-alkoxy , fenyl-.(C-£-Cs)-alkoxy , naftyl-(C^-C^)-alkoxy , alebo (C-£-C4)-alkylkarbonyl, alebo kde
R® a spolu znamenajú kyslík alebo -OCH2CH2O a môže znamenať chiralitu na C* R alebo S.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať skupiny kyselín, najmä karboxylové skupiny alebo fenolické hydroxyskupiny a/alebo zásadité skupiny, ako guanidino alebo aminofunkcie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu preto existovať buď ako vnútorné soli, ako soli s farmaceutický použiteľnými anorganickými kyselinami ako kyselina soľná, kyselina síro vá, kyselina fosforečná, kyselina sulfonová alebo organické kyseliny (ako napríklad kyselina maleinová, kyselina fumaro vá, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina octová) alebo ako soli s farmaceutický použiteľnými zásadami ako hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalickým zemín alebo karbonáty, hydroxidy zinku alebo amónne alebo organické amíny ako napríklad dietylamín, trietylamín, trietanolamín a podobne.
Chiralitné centrá v nových derivátoch aminokyselín môžu mať konfiguráciu R-, S- alebo R, S-.
• 2 Výraz heteroarylová skupina použitý v definícii A znamená mono, bi alebo tricyklický aromatický prstencový systém obsahujúci l· alebo 2 heteroatómy, totiž jeden alebo dva atómy dusíka alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm síry. Skupina v želanom prípade obsahovať 1 alebo 2 substituenty (Ci-^alkyl) alebo oxoskupinu alebo alkoxyskupinu.
Príklady vhodných heteroarylových skupín sú:
Je potrebné si všimnúť, že hore uvedené heteroarylové skupiny môžu byť viazané na reťazec aj v iných pozíciách ako j e uvedené.
»
1- až 8-článkový reťazec obsiahnutý v A , pozostáva, ako bolo hore uvedené, z jedného až 8 článkov, pod čím sa rozumejú nasledovné skupiny: -CHR4-, -C(0)-, -0-, -S- ,
-NR4-. Reťazec je viazaný na atóm alfa-uhlíka aminokyseliny (A2) .
R4 znamená (ako bolo hore uvedené) vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl, výhodne je R4 vodík, metyl alebo fenyl.
Príklady vhodných reťazcov:
-(CH2)l-4-CH2-.O-CH2~, -CH -0-CH2-S-CH2-, -ch2-s-CH(CH3)-0-CH -CH(CH3)-O-(CH2)i_2-C(0)-°-CH2-, -C(O)-NH-(CH2)4-nh-c(O)-o-ch2-CH -C(0)-NH11
-CH2-C(O)-nh-ch -CH2-C(O) -N(CH ) -Ch' -CH -C(0)-0-CH2-NH-C(0)-CH2-CH -NH-C(O)-0-CH2-NH-C(O)-O-CH2~ -CH -NH-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2~(ch2)4-nh-c(0)-ch2-(CH2)3-NH-C(O)-O-CH Výhodne obsahuje reťazec 1 až 5, hlavne 1 až 4 články.
Zo zlúčenín vzorca I sú výhodné také, kde znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxy, di(arylalkyl)- aminoalkyl alebo arylalkylaminoalkyl (kde aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substitúty fenylovej skupiny nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl kyano; heteroayl ako indol, v polohe 1 alkylom alebo benzylom substituovaný pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo thienyl; a alkylová, prípadne alkoxy skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
znamená D- alebo L-alanin (ala), (D- alebo
A1
D- alebo L-leucin (leu), D- alebo L-izoleucin (ile) í D-
bo L-sein (ser) , D- alebo L-threonin (thr),
L-allothreonin, D- alebo L-cystein (cys), D-
L-metionin (met) , D- alebo L-fenylalanin (phe), D-
L-tryptofan (tr p) - N-formyl chránený trp , D-
L-tyrosin (tyr) , D- alebo L-prolin (pro), D-
alebo alebo alebo alebo alebo
L-valin (val),
D- aleL-didehydroprolin ( pro) ( (3,4)-pro), D- alebo
3-hydroxyprolin (pro(3 OH) a didehydroprolin ako napríklad 3,
L-hydroprolin (pro(OH) ako napríklad
4-hydroxyprolin (pro(4 OH), D12 alebo L-tioprolin (tpr) , D- alebo L-aminoprolin (pro(NH9)) ako napríklad 3-aminoprolin (pro (3NH2)) a 4-aminoprolin (pro (4NH9)), D- alebo L- pyroglutaminová kyselina (pglu), D- alebo L-2- aminoizomaslová kyselina (aib), D- alebop L-2,3-diaminop.ropionová kyselina, D- alebo
L-2,4-diaminomaslová kyselina, D- alebo L-glutaminová kyselina (glu), D- alebo L-asparaginová kyselina (asp), D- alebo L-glutamin (gin), D- alebo L-asparagin (asn), D- alebo L-lysin (lys), D- alebo L-arginin (arg), D- alebo L-histidin (his), D- alebo L-ornithin (orn), D- alebo L-hydroxypiperidinkarboxylová kyselina ako napríklad
5-hydroxypiperidin-2-karboxylová kyselina, D- alebo L-mercaptoprolin (pro(SH) ako napríklad 3-mercaptoprolin (pro (3SH)) a 4-mercaptoprolin (pro(4SH), tpr (0), met(0), tpr(C>2) alebo met (O2) a ich geometrické izoméry, pričom obsiahnuté hydroxy- a aminoskupiny môžu byť chránené zvyčajnými ochrannými skupinami (napríklad acyl, karbamoyl alebo aralkyl (najmä benzyl);
a keď B je skupina -A2 - NR2R^ n
A je lipofilná alfa-aminokyselina obsahujúca fenylovú, 1-,
2- alebo 3-násobne substituovanú fenylovú, heteroarylovú, cyklohexylovú alebo cyklopentylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo mono- alebo Di-C^_3-alkylaminovú skupinu a táto kruhová skupina, prípadne aminoskupina je oddelená 1- až 8-členným reťazcom backbone aminokyseliny (pričom substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenmetyl, alkoxy, alkyl, kyano alebo 1-pyrrolidinyl a reťazec ako je definované v nároku 1) alebo A leu, ile, nie, val, met alebo jedna zo skupín
(kde x a y sú nezávisle od seba 1 alebo 2)
O n
R a R nezávisle od seba znamenajú alkyl, arylalkyl, heteroaryl alebo hydroxy (kde aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3 násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenmetyl, alkoxy, alkyl alebo kyano; heteroaryl ako indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo thienyl, a alkylová, pripadne alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina
znamená kruh všeobecného vzorca
alebo definované v nároku 1 a
V je skupina
-(CH2)q_2 -aryl, CH(Aryl)2> cyklopentyl, (CH9)q_2-cyklohexyl kde (aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl
X alebo kyano). . '
Zo zlúčenín podľa vynálezu vzorca la
R1 - C(0) - A1 - A2 - NR2R3 la sú výhodné také, kde
R1 znamená aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, aryloxyalkyl, arylalkyoxy. di(arylalkyl-aminoalkyl (kde aryl znamená fenyl alebo 1- alebo 2-násobne substituovaný fenyl; substituenty fenylovej skupiny sú navzájom nezávisle halogén alebo alkoxy; heteroaryl ako indolyl, v polohe 1 alkylom alebo benzylom substituovaný indolyl alebo pyridil; alkylová, príp. alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka); hlavne a/alebo
A^ je aminokyselina, ktorá má v bočnom reťazci 1 alebo 2 polárne funkčné skupiny, ako OH, COOH, NH2, guanidin, COONH2, SH; najmä kde je funkčná skupina v bočnom reťazci A3· OH a/alebo kde je A^ pro, 4-hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, ser, thr, trp(for) alebo tyr; výhodne 4-hydroxyprolin s konfiguráciou 2-S, najmä
OH a/alebo kde A“ je acyklická alebo cyklická aminokyselina ako (O-benzyl) ser, (O-subsr. benzyl)ser, (O-benzyl)rhr, cyklohexylalanin, homofenylalanin,
3-(1-pyrrolyl)-alanin
3-(2,5-dimeryl-l-pyrrolyl)alanin, 3-(l-indolyl)alanin,
2-amino-4-(1-pyrrolyl)-maslová kyselina
2-amino-5-(1-pyrrolyl)valeriánová kyselina
2- amino.6 -(1-pyrrolyl)kapronová kyselina, leu lys(Z)
3- (2-rhienyl)alanin, 3-(3-benzothienyl)alanin
3-(1-izoindolinonyl)alanin, (0-benzyl)asp, (0-benzyl)glu, trp, (n-Me) Trp, his,
3-(2-rhiazolyl)-alanin alebo 3-dimexylamino-alanin,
-(0-mexyl)ryr, 2-nafrylalanin
Y = H? alebo 0
pričom fenylové skupiny obsiahnuté v aminokyselinách môžu byť l-,2- alebo 3-násobne substituované a substituenty sú nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl alebo kyano, obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka a pričom uvedené aminokyseliny existujú výhodne v konfigurácii S t 7 hlavne treba zdôraznit zlúčeniny, v ktorých A je:
alebo
3 a kde R a R je navzájom nezávisle metyl, benzyl, fenetyl (pričom obsiahnuté fenylové skupiny sú substituované jednou alebo dvomi metoxyskupinami) alebo pyridylmetol;
výhodne zlúčenina, kde R je metyl a R benzyl alebo alkoxya benzyl, hlavne kde R je alkoxybenzyl, výhodne 2-metoxybenzyl alebo kde slupina
- N \r3 znamená kruh /<CK2>
-N X(ch2)
kde m je 1 a n 1 alebo 2 alebo kde skupina
znamená kruh,
kde s je 2 alebo 3 (výhodne 2) a V je definované ako hore
cyklohexyl, fenyl alebo CH kde sú fenylové skupiny substituované, kde ak je V fenyl, je tento výhodne monosubstituovaný halogénom, alkoxy, alkylom, kyanom, hydroxy, nitro alebo alkyltio, najmä metoxy, chlór, metyl, etyl, kyano, hydroxy, nitro alebo metytio, výhodne metoxy, chlór, metyl, kyano alebo metyltio, pričom substituent fenylovej skupiny je výhodne v pozícii 2a ak V je skupina -CH(fenyl)2, fenylová skupina je substituovaná halogénom, výhodne fluorom, pričom v skupine -CH(fenyl!2 sú obidve fenylové skupiny výhodne totožné substituované, výhodne v p-polohe.
Zo zlúčenín podľa vynálezu vzorec lb
R1 - C(0) - A1 - R5 lb sú výhodné také, v ktorých
R1 znamená aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralky1, aryloxyalkyl, arylalkyoxy. di(arylalkyl-aminoalkyl (kde aryl znamená fenyl alebo 1- alebo 2-násobne substituovaný fenyl; substituenty fenylovej skupiny sú navzájom nezávisle halogén alebo alkoxy; heteroaryl ako indolyl, v polohe 1 alkylom alebo benzylom substituovaný indolyl alebo pyridil; a alkylová, prípadne alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka);
/ najmä z !
a/alebo
A1 je aminokyselina, ktorá má v bočnom reťazci 1 alebo 2 polárne funkčné skupiny, ako OH, COOH, NH2, guanidin, C0NH2, SH; najmä kde je funkčná skupina v bočnom reťazci A1 OH a/alebo kde je A1 pro, 4-hydroxyprolin, 3-hydroxyprolin, ser, thr, trp(for) alebo tyr; výhodne 4-hydroxyprolin s konfiguráciou 2-S, najmä
Zo zlúčenín podľa vynálezu sú výhodné také, v ktorých je skupina všeobecného vzorca II
(II) najmä také, kde t je jedna a u nula alebo t je dva a u nula alebo tau sú jedna a R , R', X, Y a Z ako je hore definované .
Treba zdôrazniť také zlúčeniny, v ktorých R^ je benzyl *7 alebo metoxybenzyl a/alebo kde R je vodík a/alebo kde X je oxo a/alebo kde Y a Z sú nezávisle od seba metoxy, vodík, CF^ alebo terc, butyl alebo znamenajú spolu -(CH)4.
Uvedené aminokyseliny sa vyskytujú výhodne v konfigurácii S .
Výsledky výskumov zlúčenín podľa vynálezu:
Afinita receptora s receptorom NK^ (substancia P receptora) bola určená na ľudských lýmfoblastomatických bunkách (IM-9) s klonovanými receptormi NK^, pričom sa meria vytlaceme substancie P označenej J. Takto získané hodnoty IC50 predstavujú:
zlúčenina A: 60 nM
zlúčenina B: 21 nM
zlúčenina C: 90 nM
zlúčenina D: 45 nM
zlúčenina E: 6 nM
zlúčenina F: 15 nM
zlúčenina G: 1,7 ni
Zlúčenina B
OH
Zlúčenina C
Zlúčenina D
Zlúčenina E
Zlúčenina F
Me (25, áR)S-Form
Zlúčenina G
(2S, 4R)R-Form
- 22 Zlúčeniny podľa vynálezu sú cenní antagonisti neurokininu (tachykininu), ktoré majú najmä antagonizmus P substancie ale tiež antagonistické vlastnosti neurokininu A, prípadne neurokininu B. Sú vhodné na lečenie a na prevenciu ochorení sprostredkovaných neurokininom ako ochorenia dýchacích ciest, napr, astma, bronchitída, rhinitis, kašeľ alebo vykašliavanie hlienov, ako aj zápalových ochorení očí ako napríklad konjunktivitis, zápalových ochorení kože ako napríklad dermatitis a urticarea, ostatných zápalových ochorení ako polyartritis alebo osteoartritis a bolestivých stavov a zvracania.
Vynález sa preto týka aj použitia zlúčenín podľa vynálezu ako liečiv a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Zvlášť , výhodné je použitie u ľud’í. Aplikácia zlúčenín podľa vynálezu je možná intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intranazálne, inhalatívne, transdermálne, v želanom prípade podporovaná iontoforézne alebo urýchľovačom známym z literatúry a orálne .
Na parenterálnu aplikáciu sa používajú zlúčeniny vzorca I alebo ich fyziologicky kompatibilné soli, eventuálne so substanciami bežnými pre tento účel ako solubilizátory, emulgátory alebo iné pomocné látky v roztoku, suspenzii alebo emulzii. Ako rozpúšťadlo prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologické roztoky chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propandiol alebo glycerín, cukornaté roztoky ako glukózový alebo manitový roztok alebo tiež zmes rôznych rozpúšťadiel.
bOkrem toho sa môžu aplikovať zlúčeniny implantátmi, napríklad z polyactidu, polyglycolidu alebo polyhydromaslovej kyseliny, prípadne intranazálne prípravky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrobiť podľa známych metód chémie amínov a peptidov tak, že sa postupne kondenzu23 jú príslušné aminokyseliny, prípadne dielčie sekvencie derivátov peptidov, karbónové kyseliny a amíny a takto získaná zlúčenina sa izoluje voľnou formou alebo formou želanej so- li.
Derviváty dipeptidov vzorca la podľa vynálezu
R1 = C(0) - A1 - A2 - NR2R3 la sa môžu vytvoriť z častí R^-COOH, H-A^-OH. H-A2-OH a HN(RJ)R~, pričom sekvencia väzieb je možná sprava dolava, zľava doprava alebo väzbou jednotiek
R1-CO-A1-OH a H-A2-N(R3)R2 (fragmentové väzby).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrobiť podľa všeobecne známych metód chémie peptidov, ako sa opisuje napríklad v Houben-Veyl, Metódy organickej chémie, zv. 15/2 alebo podľa syntézy peptidov v tuhom stave (napríklad R.C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res. 21, 118 (1983)) alebo rovnocenných známych metód. Pritom sa príslušné aminokyseliny alebo dielčie sekvencie aminiokyselín postupne kondenzujú a takto získané peptidy sa izolujú vo voľnej forme alebo vo forme želaných solí. Ako ochranné skupiny amino sa používajú skupiny opisované v Houben-Veyl, Metódy organickej chémie, zv. 15/1, pričom v tradičných syntézach sa uprednostňuje skupina benzyloxykarbonyl (Z) a v syntézach v tuhom stave skupina fluorenylmetoxykarbonyl (fmoc). Bočný reťazec argininu bol v prípade tradičnej syntézy chránený protónovaním, v prípade syntézy v tuhom stave sa použila skupina mtr. V syntéze peptidov v tuhom stave sa použili napríklad aj nasledujúce aminokyseliny s chránenými bočnými reťazcami; lys(boc), his(bum), ser(tbu) a asp(tbu). Špeciálne podmienky syntézy sú uvedené v nasledujúcich príkladoch.
Na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I po syntéze v tuhom stave sa najprv syntetizujú dipeptidkarbonové kyse24 liny, ktoré sa v viace skupiny sú roztoku premenia na dípeptidamidy. Ako kotvhodné
1 . benzylester (1980) Eds. New York) (G. Barang, E. Gross, R.B. Merrifield, Peptidy, 2, 1 J. Meienhofer, Academic Press,
2. PAM (R.B. (1966)) Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149
3 . Vang (S.-S. Vang, J.Am. Chem. Soc. 95, 1328, (1973))
4 . SASRIN (M. Tetrah. Lett Mergler, R. . 29, 4005 Tanner, J. Gostuli, (1989) P. Grogg,
Na výrobu zlúčenín vzorca lb
R1
C(0)
A1 - R5 (lb) d
sa navzájom spoja komponenty R - COOH, aminokyselina H-A^-OH a amín H-R^. Môže sa najprv podľa výberu spojiť karboxylová kyselina R -COOH s vhodne chránenou formou H-A a podľa štiepenia ochranných skupín kondenzovať s amínom H-R5 alebo môže najprv reagovať vhodne chránená aminokyselina H-A·'· s H-R^ a po deprotekcii sa môže tento produkt spojiť s R1-COOH.
Základné štruktúry amínov H-R^ podľa vynálezu sa môžu získať známymi postupmi:
Pre prípad, že H-R^
Z /
(Ila) t=l a u=0 a R3, Y a Z sú definované ako hore, uskutoční sa výroba podľa známych postupov opisovaných A.L.
Davisom a kol., J. Med. Chem.,
576 (C.A. 114 (21),
18, 752 (1975) alebo H. Merz, DE 38
207 052 m). Zavedenie zvyškuu R3 do zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa uskutoční reakciou s NaOH a BrR3 . Táto reakcia sa môže uskutočniť bez alebo za použi tia ochrannej skupiny (Sch) na exocyklickom N.
Táto výroba sa môže zhrnúť nasledujúcou schémou reakcií:
VII ·>
VIII
NaH BrR6
Y
XII
Vhodné ochranné skupiny (Sch) sú zásadovo stabilné ochranné skupiny ako napríklad skupina boe.
Na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa sá zlúčenina všeobecného vzorca X redukuje uzatvorením kruhu (napríklad analogicky s výrobou opisovanou A.L. Davisom a kol. (J. Med. Chem. 9, 826 (1966)) pomocou Pd-Mohr).
Zlúčenina X sa môže vyrobiť z príslušne substituovaného
1-nitrobenzylalkoholu (VI11) cez medzistupne logenáciou napríklad s SOCI2 a nasledujúcou etylesterom acetamidom malonovej kyseliny
VIII a IX (hareakciou s dipodľa J. Med.
Chem. 9. 828 (1966).
Amín H-R5 všeobecného vzorca Ilb
(Ilb) kde t=l a u=0 a R^, Y a Z sú definované ako hore pre vzorec Ila. sa môže vyrobiť redukciou príslušnej zlúčeniny Ila pomocou napríklad LiAlH^.
Na výrobu zlúčeniny Ila, kde t=u=0 a , Y a Z sú definované ako hore, je vhodný postup podľa A.L. Davisa a kol.,
J. Med. Chém., 16, 1043 (1973). Pritom sa vychádzajúc z metylesteru alfa-brom-o-nitrofenyl octovej kyseliny zavádza ftalimidová skupina a po odštiepení ochranných skupín a redukcii nitroskupiny a cyklizuje na (substituovaný alebo nesubstituovanýä 3-amino-2-indolinon:
D h3o+
Y 2) OH'
XVI
XV
Y
XVII
Zavedenie a redukcia na analogickú zlúčeninu všeobecného vzorca Ilb sa môže uskutočniť tak ako je hore uvedené .
Výroba zlúčeniny Ila s t=2, u=0 , kde , Y a Z sú definované ako hore, sa môže zhrnúť do nasledujúcej schémy reakcie :
XVIII
XIX
HC1
H2/Pd
XXII
XXI
XX
Zavedenie R^ a redukacia na analogickú zlúčeninu Ilb sa môže vykonať tak ako je hore uvedené.
Pri tejto výrobe sa môže príslušný substituovaný
2-(2-nitrofenyl)-etylbromid (XVIII) premeniť analogicky s hore uvedeným postupom dietylesterom acetamidomalonovej kyseliny na zlúčeninu XIX a potom XX.
Redukcia zlúčeniny XX na zlúčeninu XXI sa môže uskutočniť napríklad vodíkom za prítomnosti Pd-Mohr v roztoku pozostávajúcom z MeOH a vody pod tlakom. Uzatvorením kruhu na výrobu zlúčeniny XXII sa môže vykonať kyselinou polyfosforečnou za miešania a ohrievania.
Výroba zlúčeniny Ha s t=u=l, kde , Y a Z sú definované ako hore, sa môže uskutočniť nasledujúcou cestou: nesubstituovaný alebo substituovaný ftaloyl-fenylalanin sa spojí s amínom H2N-R° a nadväzne sa istým druhom Pictet-Spengler reakcie cyklizuje formaldehydom. Konečne sa odštiepi ftaloylová skupina, napríklad pôsobením hydroxylaminu:
Redukcia na analogickú zlúčeninu vzorca Ilb sa môže vy konať hore uvedeným spôsobom.
Výroba amínu HR^ všeobecného vzorca IIla,
kde R, Y a Z sú definované ako hore, sa môže uskutočniť podlá G-Leclerca a kol., J- Med. Chem., 29, 2427 (1986).
K tomu sa substituovaný alebo nesubstituovaný
3-bromchinolin prevedie najprv na príslušný N-oxid, potom sa prešmykne na chinoliň-2-on a konečne sa 's amoniakom pod tlakom (v rúrke kyslíkovej fľaše) zavedie aminoskupina:
160°-200°
Zavedenie substituenta sa
Ac20/80°-100°C
môže vykonať tak ako bolo uvedené hore pre zlúčeninu Ila.
Spôsob výroby zlúčeniny HR^ všeobecného vzorca IVa,
(IVa)
R kde R je definované ako bolo hore uvedené a R° je hydroxy a vodík, sa môže uskutočniť podľa R. Veicherta, Arkiv Kemi. 25, 231 (1966). Pritom monoetylester acetaminomalonovej kyseliny reaguje so substituovaným alebo nesubstituovaným
2-nitrobenzaldehydom, potom dukuje a konečne cyklizuje:
sa hydrolyzuje, nitroskupina re-
je hore uvedene.
sa vykoná
Na výrobu zlúčeniny IVa, kde je R^(C^-C^)-alkoxy, fenyl--alkyloxy , naftyl-(C^-C^)-alkoxy , alebo o O (C^-C^)-alkylkarbonyl alebo kde R° a R^ znamenajú kyslík O alebo -OCH2CH2O- sa môže hore uvedená zlúčenina IVa, kde R je kyslík a R^ hydroxy. premeniť nasledovne:
a) na výrobu zlúčeniny IVa, kde R^ je alkyloxy, fenylalebo naf tyla'lkyloxy:
preéterifikácia podľa Villiamsona
b) na výrobu zlúčeniny IVa, kde R^ je alkylkarbonyl:
reakcia s príslušným anhydridom kyseliny
QQ
c) na výrobu zlúčeniny IVa, kde R° a R znamenajú kyslík: oxidácia napríklad podľa Oppenauera /
OQ
d) na výrobu zlúčeniny IVa·, kde R a R znamenajú -0CH2CH20-: reakcia kexozlúčeniny získanej podľa (c) s etylénglykolom.
S7
Na výrobu amínu všeobecného vzorca H-R , kde R je alkyl, sa alkylujú zlúčeniny všeobecného vzorca Ila,. Ilb, Hla a IVa. Toto alkylovanie sa môže uskutočniť tak, že sa exocyklický N najprv chráni napríklad trifluoracetylom, vykoná sa alkylácia napríklad alkylbromidom a potom sa ochranná skupina odštiepi napríklad hydrolýzou.
Farmaceutická príprava:
Inj ekčný roztok
200 mg účinná substancia*
1,2 mg monokaliumdihydrogenfosfát = kh2po4
0,2 mg dinatriumhydrogenfosfát NaH2P04.2H20 — (pufer)
94 mg chlorid sodný (izotonans)
alebo
520 mg glukóza
4 mg albumín (ochrana proteázy)
q.s. luh sodný
q. s. kyselina soľná ad pH 6
ad 10 ml voda na injekcie
Inj ekčnv roztok
200 mg účinná substancia*
94 mg chlorid sodný
alebo
520 mg glukóza
4 mg albumín
q. s. luh sodný
q. s . kyselina soľná ad pH 9
ad 10 ml voda na injekčné účely
Lvofvlizát
200 mg účinná substancia*
520 mg manit (izotonans/tvorba
4 mg albumin
Rozpúšťadlo 1 na lyofilizát
10 ml voda na injekčné účely
Rozpúšťadlo 2 na lyofilizát
20 mg polys orbát 80 = Twen 80
(povr chovo aktívna látka)
10 ml voda na injekčné účely
kostry) * účinná zlúčeniny podlá alebo 201 substancia vynálezu, napríklad zlúčeniny v príklade 1
Dávka pre človeka s hmotnosťou 67- kg: 1 až 500 mg
Príklady uskutočnenia
M
Príklad 1:
Výroba Z-Pal.OMe:
21,45 g L-Z-(3-amino)alanin-metylester (74 mnol) sa rozpustí v 590 ml esteru octu a 590 ml vody, pridá sa 9,6 ml 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (74 mmol) a mieša sa 23 hodín pri teplote miestnosti. Organická fáza sa oddelí, vymyje dvakrát nasýteným roztokom NaHCO^ a dvakrát 10%-ným roztokom NaCl, vysuší a po filtrácii zhustí až d-ó vysušenia. Zvyšok i absorbuje zmes éteru a petroléteru 40/80 v pomere 1:1 a chromatografuje cez krátky kremelinový stĺpec . Z eluátu sa získa zahustením 12,5 g Z-Pal-OMe ako bezfarebný olej.
(alfa)20 d (MeOH) = -26,8°.
Výroba Z-Pal-OH:
5.5 g Z-Pal-OMe (18,2 mmol) sa rozpustí v 100 ml acetonitrilu, pridá sa 20 ml IN NaOH a mieša sa 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa neutralizuje pridaním 20 ml 1 N NaOH, rozpúšťadlo sa z väčšej časti odsaje rotačným odparovačom a do tuhého zvyšku sa pridá ľadová voda. Po odsatí sa zvyšok umyje v troche vody a vysuší v exsikátore, pričom sa získa Z-Pal-OH vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 82°C; (alfa) 2θρ (MeOH) = -9,4°.
Výroba Z-Pal-N(Me)Bzl:
2.5 g Z-Pal-OH (8,7 mmol) sa rozpustí v 50 ml THF, pridá sa 1,55 g CDI (9,5 mmol) , mieša sa 45 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá 1,12 ml N-metylbenzylamínu (8,7 mmol) a mieša sa ďalších 64 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zhustí v rotačnom odparovači. zvyšok sa absorbuje esterom octu, lx vypláchnuť studenou vodou a 2x 10%-ným roztokom NaCl. Organická fáza sa prefíltruje, zahustí a pomocou éteru ako kvapalného prostriedku chromatografuje cez kremelinový stĺpec. Z eluátu sa získa Z-Pal-N(Me)Bzl ako bezfarebný olej.
(alfa)20 D (MeOH) = -0,3°
Výroba H-Pal-N(Me)Bzl:
2,68 g Z-Pal-N(Me)Bzl (6,85 mmol) sa rozpustí v 30 ml
MeOH a po pridaní 0,3 g Pd- uhlia hydruje vyše 5 hodín pri teplote miestnosti a 5 bar. Potom sa filtruje, filtrát sa na rotačnom odparovači zahustí, zvyšok sa rozpustí v éteri, x prefiltruje a filtárt sa znovu zahustí. Dostaneme
H-Pal-N(Me)Bzl ako svetlozelenkavý olej..
(alfa)20 D (MeOH) = +38,8°
Výroba H-Hyp-Pal-N(Me)Bzl:
% 1,52 g H-Pal-N(Me)Bzl (5,9 mmol), 1,37 g Boc-(2S,
4R)-hydroxy-prolin (5,9 mmol) a 0,91 g HOBt.H2O (5,9 mmol) * sa rozpustí v 120 ml THF, ochladí na 3 °C a pridá sa 1,83 g DCCI (8,9 mmol). Mieša sa 2 hodiny pri 3 °C a ďalších 13 hodín pri teplote miestnosti, potom sa odfiltruje vzniknutý DCH, filtrát sa zahustí a zvyšok sa extrahuje v acetonitrile. Znovu sa odfiltruje, filtrát sa zahustí, extrahuje s etylesterom, organická fáza sa 2x prepiera nasýteným roztokom NaHCO^ a 3x 10%-ným roztokom NaCl. Po vysušení s MgSO4 a chromatografii cez kremelinu s etylesterom ako kvapalným prostriedkom dostaneme Boc-Hyp-Pal-N(Me)Bzl ako bielu, tuhú penu.
Získaný Boc-Hyp-Pal-N(Me)Bzl sa rozpustí v 40 ml ' CH2CI2 a po ochladení ľadom sa pridalo 20 ml TFA. Mieša sa minút pri teplote miestnosti, zahustí sa na rotačnom odparovači, zvyšok sa extrahuje etylesterom a extrahuje 2x nasýteným roztokom NaHCO-j. Vodná fáza sa prepláchne etylesterom a CH2C19. Všetky organické fázy sa spoja, vysušia MgCO4, zahustia a zvyšok sa chromatografuje cez kremelinu pomocou acetonitrilu/vody/MeOH (4:1:1). Získa sa 0,39 g H-Hyp- Pal-N(Me)Bzl ako vysokoviskózny, bezfarebný olej. (al.fa)20 D (MeOH) = -38,1°
Výroba 3 - indolylkarbonyl-Hyp-Pal-N(Me)Bzl:
0,32 g H-Hyp-Pal-N(Me)Bzl (0,9 mmol) sa rozpustí v 30 ml CH2CI2, pri teplote miestnosti sa pridá 0,52 ml
Bis(trimetylsilyl)acetamid (2,1 mmol), 40 minút sa mieša pri teplote miestnosti, pri 0 °C sa pridá 0,19 g indol-3-chlorid karboxylovej kyseliny (1 mmol), ďalšie dve hodiny miešať pri 0 °C a konečne 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí na rotačnom odparovači, zvyšok sa extrahuje 25 ml THF a 7 ml IN NaOH a po 1-hodinovom miešaní neutralizuje pridaním 7 ml IN HC1. THF sa oddesťiluje na rotačnom odparovači, vzniknutá vodná fáza sa extrahuje 2x etylesterom, spojené fázy etylesteru sa prefiltrujú a filtrát sa zahusti. Po chromatografii cez kremelinu s etylesterom /MeOH (9:1) ako elučným prostriedkom dostaneme 3-indolylkarbonyl-Hyp-Pal-N (Me)Bzl ako bielu tuhú látku. Teplota topenia: 112 až 116 °C (alfa)20 D (MeOH) = -124,4°
V nasledujúcich tabuľkách sú zhrnuté ďalšie zlúčeniny, ktoré možno vyrobiť analogickým spôsobom.
T a
O
OH
Ser(Bzl)
OH
Hpa
O
OH
Cha
Η 0
5 Hyp Ν -N(Me)Bzl
A o
6 Hyp H 0 -NxJL -N(Me)Bzl
b
7 Kyp H 0 -n^JL > —N
V
8 Hyp H 0 -N^JL -N N“\ J by (O
9 Hyp H 0 -n^JL
10 Hyp -u -N(Me)Bz
H 0
12 Hyp V). H 0
13 Hyp V) -nZ
14 Hyp B 0 tt
-ν_Λ
15 Thr ď F
16 Hyp 8
-N(Me)Bzl /He
-N
-N(Me)Bzl —N (Ne)Bzl
Nr.
-N(Me)Bzl
Hyp
-ΑερΙ
Bzl
-N(Me)Bzl
Hyp
-AspBzl
-N ^Bzl
3 Hyp
-Glu- —N(Me)Bzl
Bzl
4 Hyp
Hyp H 0 -N(Me)Bzl
Hyp H 0 _Νψί_ -N(Me)Bzl
—Me L
H O _n^IL
Hyp
-N(Bzl)2
Hyp
-N(Me)Bzl
Nr.
29 Hyp
-
•
30 Pro
31 Hyp
- 32 Hyp
-
33 Hyp
34 Hyp
H O
Ser 1 Bzl -N(Me)Bzl
Ser
ί Bzl
*· OMe
Ser / \ /—\ -N N-(O)
1
Bzl t OMe
D-Ser -N(Me)Bzl
Bzl
-= tír .
5 Hyp
Ser
-N(Me) Bzl
6 Hyp
Hyp
8 Hyp
Hyp
Hyp
Ser
Ser
Leu
Thr
-N(Me) Bzl
-M(Me)Bzl
Bzl
Nr,
Hyp
Lys
Z
Hyp
-N(Me)Bzl
Hyp
Hyp
Hyp
He
-N (Me) Bzl
Η Ο _n^Jl
50 Bzl Hyp — Me /le
51 Me Hyp Trp
-N(Me)Bzl —N(Me)Bzl
M e
Hyp
His
-N(Me)Bzl
CH3
Hyp
Lys
Z
-N(Me)Bzl
CH3
Hyp
-N(Me) Bzl
55 ch3 Hyp
55a CH Hyp
Ser(Bzl)
-N(Me) Bzl
Ser(p-CN-Bzl) zMe
-N XCH
Nr. v A1 A2 /r2 -N XR3
47 Hyp Lys 1 Z ZH>
48 Hyp H L — N(Me)Bzl
í CH
-N CH3
Hyp
O
—N(Me)Bzl
4 Nr. R A* 1 A2 /R -N
56 CH3 Hyp Hpa
57 CH3 Hyp Cha
Tabuľka 3
1 í? ! R - C - A - Z A2 - N
Nr. R1 A1 A2 X -N \r3
— N.(Me) Bzl
-N(Me)Bzl Me Hyp Hpa
I
M e
-N(Me)Bzl
Nr. R1 A1
/R
-N
-N(Me)Bzl
-N(Me)Bzl
-N(Me)Bzl — (N(Me)Bzl
Nr. R1 A1
-N \r3
65 Hyp Glu | -N(Me)Bzl
Bzl
H 0
Hyp _ NxJL \ N — Me I Me —N(Me)Bzl
H 0 Hyp -NxJL
-N(Me)Bzl
Hyp
Ser I
Bzl
-N(Me)Bzl
Ser -N(Me)Bzl
OMe
Nr.
-N
-N(Me)Bzl
-N(Me)Bzl
Tabuľka 4
Nr.
XR3
OMe x
OMe
OMe
100
Nr.
107
108
109
110
111
-N \r3
Me
112
Nr.
-N \r3
116
O
-ΝΗψ^
Ό-ρ>
OC2H5
117
OMe
118
120
121
122
Et
123
Nr.
\r3
129 ‘ΝΗ\Λ
130
131
132
H
133 •0
H
134
-NHV^
SCH3
Fyzikálne údaje
Príklad 1
Teplota topenia : : 112 až 116 “C [a] (MeOH) = -124,4°
Príklad 2
Teplota topenia : : 70 až 80 0 C [a ] (MeOH) = -106,4°.
Príklad 3
Teplota topenia : 98 °C [a] (MeOH) = -137,9°.
Príklad 4
Teplota topenia : : 115 °c [«] (MeOH) = -120,0°.
Príklad 5
Teplota topenia : 104 až 113 °C [a] (MeOH) = -143,4°
Príklad 6
Teplota topenia : 96 až 102 °C [ a] (MeOH) = -113,0°.
Príklad 7
Teplota topenia : 100 až 106 °C [a] (MeOH) = -130,8°
Príklad 8
Teplota topenia : 122 až 128 °C [a] (MeOH) = -98,0°.
Príklad 10
Teplota topenia : 95 až 103 °C [ a] (MeOH) = -110,2°.
Príklad 12
Teplota topenia : 101 až 109 °C [a] (MeOH) = -117,8°
Príklad 14
Teplota topenia : 153 až 159 °c [a] (MeOH) = -74,4°.
Príklad 15
Teplota topenia : 102 až 111 °c [a] (MeOH) = -19,6° .
Príklad 20
Teplota topenia : : 91 až 103 °C [a] (MeOH) = -120,6° .
Príklad 22 /
Teplota topenia : : 92 až 109 °C [a] (MeOH) = -79,4°.
Príklad 23
Teplota topenia : : 73 až 83 ’ C [a] (MeOH) = -95,8° .
Príklad 24
Teplota topenia : : 156 • až : 165 : “C [a ] (MeOH) = -52,8° .
Príklad 28
Teplota topenia : 171 až 186 °C [a ] (MeOH) = -121,6°
Príklad 30
Teplota topenia : 75 až 85 ° C [a] (MeOH) = -111,3°.
Príklad 31
Teplota topenia : 80 až 90 ° C [a] (MeOH) = -111,7° .
Príklad 32
Teplota topenia : 75 až 85 ° C [a] (MeOH) = -93,8°.
Príklad 33
Teplota topenia : 105 až 115 C [a ] (MeOH) = -88,7° .
Príklad 34
Teplota topenia : 75 až 85 ° C [a] (MeOH) = -65,8° .
Príklad 35
Teplota topenia : 45 až 55 ° C [a] (MeOH) = -107,0°.
Príklad 36
Teplota topenia : 45 až 55 ° C [a] (MeOH) = -94,3°.
Príklad 37
Teplora topenia : 85 až 95 °C [a 1 (MeOH) = - 75,9°.
Príklad 38
Teplota topenia : : 90 až 97 °C [a ] (MeOH) = - 137,5° .
Príklad 39
Teplota topenia : : 80 až 95 ’C [a J (MeOH) = - 98,0° .
Príklad 40
Teplota topenia : : 97 až 105 ’C [ a] (MeOH) = -66,9°.
Príklad 41
Teplota topenia : : 100 až 112 ’C [a ] (MeOH) = -88,6° .
Príklad 42
Teplota topenia : 105 až 110 ’C [a ] (MeOH) = -94,4°.
Príklad 43
Teplota topenia : 107 až 115 °C [a ] (MeOH) = -108,1° .
Príklad 44
Teplota topenia : 208 až 217 ’C [a ] (MeOH) = -72,8°.
Príklad 45
Teplota topenia : asi 85 ’C (za roz kladu) [a] (MeOH) =
Príklad 48
Teplota topenia : 104 až 111 ’C (rozkl.) [a] (MeOH) =
Príklad 49
Teplota topenia : 118 až 123 ’C [a ] (MeOH) = -66,0° .
Príklad 51
Teplota topenia : 123 až 128 ’C [a ] (MeOH) = -111,0° .
-84,8°.
-103,1°.
Príklad 55
Teplota topenia : 60 až 78 °C [a] (MeOH) = -103,7° .
Príklad 57 /
Teplota topenia : 61 až 64 ’C [a] (MeOH) = -107,6° .
Príklad 58
Teplota topenia : 55 až 65 °C [a] (MeOH) = -76,1° .
Príklad 59
Teplota topenia : 85 až 89 °C [«] (MeOH) = -118,6° .
Príklad 60
Teplota topenia : 45 až 56 °C [a] (MeOH) = -78,1°.
Príklad 61
Teplota topenia : 68 až 72 °C [a] (MeOH) = -108,2°.
Príklad 62
Teplota topenia : 56 až 60 C [a] (MeOH) = -47,0° .
Príklad 68
Teplota topenia : (sklovité);[ a] (MeOH) = - 58,1° .
Príklad 70
Teplota topenia : 66 až 76 °C [«] (MeOH) = -37,6°.
Príklad 71
Teplota topenia : (pastovité); [a ] (MeOH) = ; -88,6°.
Príklad 73
FAB-MS: (M+H)+ 640 ,2
Príklad 74
Teplota topenia : 93 až 95 °C; FAB-MS: (M+H)+ 638,4
Príklad Teplota 75 70 °C; FAB-MS: (M+H)+ 640,4
topenia : 67 až
Príklad Teplota 76 topenia nad 200 °C; FAE i-MS: (M+H)+ 638 !, 3
Príklad Teplota 77 topenia : : 133 až 138 °C; FAB-MS: (M+H)+ 698,4
Príklad Teplota 78 topenia : nad 200 °C; FAE i-MS: (M+H)+ 640,3
Príklad Teplota 79 topenia : 109 až 114 °C; FAB-MS: (M+H)+ 668,4
Príklad Teplota 80 topenia : 142 až 146 °C; FAB-MS: (M+H)+ 668,4
Príklad Teplota 81 topenia : 109 až 115 °C; FAB-MS: (M+H)+ 640,4
Príklad Teplota 82 topenia : 145 až 152 °C; (pení) FAB-MS: (M+H)+ 655,3
Príklad Teplota 83 topenia : 110 až 115 “C; FAB-MS: (M+H)+ 655,3
Príklad Teplota 84 topenia : 144 až 150 °C; FAB-MS: (M+H)+ 698,4
Príklad Teplota 85 topenia : 115 až 122 C; FAB-MS: (M+H)+ 712,4
Príklad Teplota 86 topenia : 132 až 140 “C; FAB-MS: (M+H)+ 712,4
Príklad 87
Teplota topenia : 144 až 149 ’C; FAB-MS: (M+H)+ 718,4
Príklad 88
FAB-MS: (M+H)+ ' 714,4
Príklad 89
Teplota topenia : 140 až 144 °C; FAB-MS: (M+H)+ 720,3
Príklad 91
Teplota topenia : 110 až 117 °C; FAB-MS: (M+H)+ 700,4
Príklad 92
Teplota topenia : 101 až 108 ’C; FAB-MS: (M+H)+ 616,5
Príklad 93
Teplota topenia : 138 až 143 ’C; FAB-MS: (M+H)+ 700,4
Príklad 94
Teplota topenia : 126 až 134 ’C; FAB-MS: (M+H)+ 660,3
Príklad 95
Teplota topenia : 143 až 148 ’C; FAB-MS: (M+H)+ 732,3
Príklad 96
Teplota topenia : 135' až 142 ’C; FAB-MS: (M+H)+ 734,3
Príklad 97
Teplota topenia : 140 až 144 ’C; FAB-MS: (M+H)+ 688,3
Príklad 98
FAB-MS: (M+H)+ 714,3
Príklad 99
FAB-MS: (M+H)+ 636,3
Príklad 100
Teplota topenia : 143 až 150 °C; FAB-MS : (M+H)+ 675,2
Príklad 101
Tepíóta topenia : 122 až 128 °C; FAB-MS : (M+H)+ 660,1
Príklad 102
FAB-MS: (M+H)+ 658,5
Príklad 103
FAB-MS: (M+H)+ 736,3
Príklad 104
FAB-MS : (M+H)+ 756,3
Príklad 105
Teplota topenia : 142 až 148 °C; pení, FAB-MS: (M+H)+
Príklad 106
Teplota topenia : 137 až 145 °C;
Príklad 107
Teplota topenia : 124 až 133 °C; FAB-MS : (M+H)+ 610,5
Príklad 108
Teplota topenia : 156 až 159 °C; FAB-MS : (M+H)+ 630,5
Príklad 109
Teplota topenia : 206 až 211 C;
Príklad 110
FAB-MS: (M+H)+ i 535,3
746,6
Príklad 111
Teplota topenia : 125 až 128 C; pení, FAB-MS: (M+H)+ 690,5
Príklad Teplota 112
topenia : 138 až 140 C; pení, FAB-MS: (M+H) + 701,5
Príklad 113
Teplota topenia : 201 až 203 “C;
Príklad 114
Teplota topenia : 144 až 147 °C; FAB-MS: (M+H)+ 631,3
Príklad 115
Teplota topenia : 134 až 139 °C; FAB-MS: (M+H)+ 658,3
Príklad 116
Teplota topenia : 130 až 133 °C; FAB-MS: (M+H)+ 674,5
Príklad 117
Teplota topenia : 110 až 115 “C; FAB-MS: (M+H)+ 654,5
Príklad 118
Teplota topenia : 107 až 112 °C; pení, FAB -MS:.(M+H)+ 611,4
Príklad 119
Teplota topenia : 159 až 162 °C; FAB-MS: (M+H)+ 646,3
Príklad 120
Teplota topenia : 117 až 122 ‘C; FAB-MS: (M+H)+ 638,3
Príklad 122
Teplota topenia : 148 až 152 °C; FAB-MS: (M+H)+ 646,3
Príklad 123
Teplota topenia : 128 až 132 “C; FAB-MS: (M+H)+ 658,4
Príklad 124
FAB-MS: (M+H)+ 644 ,5
Príklad FAB-MS: 125 (M+H)+ 674
Príklad 126 /
FAB-MS (M+H)+ 623 ?4
- 72 Tabuľka
Príklady 135 až 157
Príklad 135
Teplota topenia : 80 až 88 °C [a] (ŇeOH) = -134,4’.
136 °C
Teplota topenia : 128 až [a] (MeOH) = -137,5°.
Príklad 137
Teplota topenia : 85 äž 95 °C [a] (MeOH) = -79, 6° .
Príklad 138
Teplota topenia : 77 až 82 °C [a] (MeOH) = -103,4°.
Príklad 139
Teplota topenia : 78 až 84 °C [a] (MeOH) = -97,0°.
Príklad
Teplota topenia : 215 až 228
C (za rozkladu)
Príklad
:120 az
Teplota [a] (MeOH) = -142,1°.
Príklad 142
Teplota topenia
MeO [a] (MeOH) = -134,4°.
Príklad 143
Teplota topenia : 84 až 88 PC [a] (MeOH) = -113,0°.
Teplota topenia : asi 80 °C za rozkladu
[a] (MeOH) = -82,4°.
Príklad 146
Teplota topenia : 95 až 100 °C [a] (MeOH) = -111,5°.
Príklad 147
Teplota topenia : 112 až 122 °C /
Me [a] (MeOH) = -65,8°.
Príklad 150
Teplota topenia : 91 až 98 °C [a] (MeOH) = -112,4°.
Teplota topenia : asi 124 °C za rozkladu [a] (MeOH) =-151,5°.
Príklad 153
Teplota topenia
110 až 115 ’C [a] (MeOH) = -94’.
Teplota topenia : 87 až 93 °C [a] (MeOH) = -105,4°.
Príklad 156
Teplota topenia : 117 až 127 C [a] (MeOH) = -84,2°.
Príklad 157
Teplota topenia : 128 až 130 °C [a] (MeOH) = -94,8°.
Tabuľka 6
Príklady 158 až 182
Príklad 158
Príklad 159
HC1
Príklad
160
Príklad
.HC1
161
Príklad
Príklad
163
OH . HC1
Príklad 164
Príklad 165
Príklad
166
Príklad
167
OH . HC1
Príklad 168
Príklad 169
• HCI
HO
O . HCI
Príklad 170
Príklad 171
. HC1
Príklad 172
Príklad 173
Príklad 174
.HC1
Príklad 175
. HC1
Príklad 176
Príklad 177
. HC1
Príklad 178
Príklad 179
Príklad 180
Príklad 181
O H . HC1
Príklad 182
O
Fyzikálne údaje
Príklad č.
158
159
160 161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
FAB MS: (M+H)+
627.5
703.5
687.4
679.5
621.3
637.3
682.3
667.2
711.3
613.3
585.2
599.4
667.3
697.4
641.4
651.5
637.3
639.3
651
637
635
651
663,1
608.4
650,3
Príklad 201
HO
Výroba 201a:
y
10,7 g 6-nitroveratrylalkoholu sa šuspendovalo v 20 ml! absolútneho SOCI2 a 2,7 ml absolútneho ^yridínu, zohrialo sa na bod varu a počas 1/2 hodiny sa po kvapkách pridávala zmes 4 ml tionylchloridu a 2 ml CH2CI2· Varila sa ešte 1 hodinu za spätného toku, potom sa ochladila a reakčná zmes sa zamiešala do zmesi pozostávajúcej z 20 g ľadu a 20 g vody. Organická fáza sa dôkladne umyla vodou a roztokom NaHCO^, vysušila Na9S04 a zhustila v rotačnom odparovači. Získalo sa
11,4 g 201a ako tmavohnedého oleja (výťažok 98%).
Výroba 201b:
11,2 g 201a, ako opisuje J. -Med. Chem., 9, 828 (1966) reagovalo s 10,5 g dietylesteru acetamidomalonovej kyseliny, pričom sa získalo 16,2 g 201b vo forme žltých kryštálov (výťažok 81%) .
Výroba 201c:
Podľa predpisu A.L. Davisa (J. Med. Chem., 9, 828, (1966) sa hydrolyzovalo 16 g 201b s 120 ml koncentrovanej kyseliny soľnej, pričom sa najprv získalo 201c.HC1. Toto sa popmocou amoniako premenilo na voľnú aminokyselinu 201c, z čoho sa získalo 7,4 g vo forme zelenkavých kryštálov (výťažok 71%). Teplota topenia: cca. 207°C (rozklad).
Výroba 201d:
5,4 g 201c, ako opisuje A. L. Davis a kol. (J. Med.
Chem., 9,, 828 (1966)), sa hydrovalo pomocou 0,6 g Pd-Mohr. Získaná amino zlúčenina sa varila spolu so 68 ml etanolu a 12 ml koncentrovanej kyseliny soľnej 1/2 hodiny za miešania na spätnom toku. Po ochladení sda pridalo 26 ml éteru, odaslo a zrazenina sa umyla ľadovo studeným etanolom a éterom a vysušila pri 80°C. Získalo sa 3,3 g 201d.HCl vo forme svetlosivej tuhej substancie (výťažok 63%). Teplota topenia: cca. 296°C (rozklad)
Výroba 201e:
1,3 g 201d.HCl sa rozpustilo v 15 ml DMF, pridalo sa 0,42 g disperzie NaH (60%-ne v minerálnom oleji), 1/2 hodiny sa miešalo pri teplote miestnosti, potom sa pomaly prikvapkával benzylbromid a miešalo sa 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zamiešala do cca. 200 ml vody a extrahovala 2x esterom octu. Spojené fázy esteru octu sa prefiltrovali a zahustili, absorbovali éterom a za pridania étericej HC1 sa znovu zahustili. Tuhý zvyšok sa zamiešal s éterom, odsal a vysušil v exsikátore pomocou KOH, pričom sa získalo 1,25 g 201e.HCl vo forme béžovej tuhej substancie (výťažok 72%).
Teplota topenia: 98 až 116°C.
Výroba (201):
a) Syntéza (2S, 4R)-N-(indol-3-yl-karbonyl)-4-hydroxy-prolin: spokillo sa 9,2 g (2S, 4R)-hydroxyprolin, 105 ml CH2C12 a 35,4 ml chlortrimetylsilanu, miešalo 1 h pri teplote miestnosti, potom sa varilo 1 h za spätného toku, behom 15 min sa prikvapkalo 39 ml trietylamínu a varilo ďalších 15 min za spätného toku. Reakčná zmes sa ochladila na -70°C a behom 40 min sa prikvapkával roztok pozostávajúci z chloridu .indol-3-karbónovej kyseliny v 100 ml CH2C12 a 50 ml esteru octu. Miešalo sa ďalších 20 min pri -70°C a nechalo
1,5 hod. zohrievať na teplotu miestnosti. Pod chladením ľadom sa postupne pridávalo 190 ml vody a 25 ml 2N kyseliny soľnej, ďalších 45 min sa miešalo pri teplote miestnosti a cez noc sa nechalo stáť pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsala, postupne vymyla CH2CI2, vodou, esterom octu a éterom a vysušila v exsikátore. Získalo sa 15,5 g (2S, 4R)-N-(indol-3-ylkarbonyl)-4-hydroxyprolinu vo forme béžových kryštálov (výťažok 91%).
[a]20 D (MeOH) = -136,4°
b) Zlúčenina (2S, 4R)-N-(indol-3-ylkarbonyl)-4-hydroxyprolin s 201e: 0,41 g (2S, 4R)-(indol-3-ylkarbonyl)
J
-4-hydroxyprolin sa rozpustili v 150 ml.DMF, pridal-ô sa 0,81 g 201e, HC1 a trietylaminom sa dosiahľo pH 8,5. Otí-hladilo sa na -20°C, pridalo sa 0,4 ml DPPA (difenylfosforylazid), ponechalo 3 dni v mrazničke pri -25°C a 1 deň pri 8°C v chladničke. Reakčná zmes sa zahustila v rotačnom odparovači, absrobovala do CH2CI2 a postupne vytrepávala zriedenou kyselinou soľnou, nasýteným roztokom NaHCO^ a 10%-ným roztokom NaCl. Organická fáza sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa chromatizoval s kremelinou. Z jednotlivých frakcií eluátu sa získalo 0,48 g (201) ako biela tuhá substancia (výťažok 56%).
Teplota topenia: 128 až 142°C (rozklad) [a]20 D (MeOH) = -103,7°C
Substancia predstavuje zmes diastereomerov cca. 1:1, kde v časti amínov R sa vyskytuje na jednej strane konfigurácia R, na druhej strane konfigurácia S.
Príklad 202 (2S, 4R)S forma a
Príklad 203 (2S, 4R)R-forma
OH
Syntéza bola vykonaná podľa opisu v príklade 201, s tým rozdielom, že sa použil chlorid l-metyl-indol-3-karbonovej kyseliny namiesto chloridu chloridu indol-3-karnonovej kyseliny a 2-metoxybenzylchlorid namiesto benzylbromidu. Konečne sa zmes substancií posledného stupňa reakcie rozdelila na kremelinovom stĺpci esterom octu(MeOH (4:1) na diastereomery ·
Rýchlo putujúca substancia (202) (Rf = 0,44) sa získala v množstve 0,82 g (výťažok 26%), pričom ide pravdepodobne / o S foriTíú (2S, 4R) .
Teplota topenia: 201 až 208 °C [a]2% (DMSO) = -135°C
Z pomaly putujúcej substancie (203) (Rf = 0,38) sa získalo 0,31 g (výťažok 10%); ide pravdepodobne o formu R (2S, 4R) .
Teplota topenia: 123-133°C [a]20 D (MeOH) = -24,2°C
NaH BzlBr r
214
100
Výroba 214a ,22,5 g 2-(2-nitrofenyl)-etylbromidu reagovalo (ako bolo popísané pri výrobe 201b) s 23,4 g dietylesteru acetamidomalonovej kyseliny, pričom sa získalo 29,6 g 214a (výťažok 83%) .
Výroba 214b
Analogicky s výrobou 201c sa 29,6 g 214a hydrolyzovalo s 315 ml koncentrovanej HC1, pričom sa izolovalo 16,5 g 214b vo forme svetložltých (výťažok 91%).
Výroba 214c:
16,2 g 214b sa hydrovalo pod tlakom pomocou 3,25 g Pd-Mohr v roztoku pozostávajúcom zo 600 ml MeOH a 200 ml vody. Pritom sa získalo 12,9 g 214c vo forme svetložltého prášku (výťažok 92%).
Výroba 214d:
12,8 g 214c sa spojilo so 100 g kyseliny polyfosforečnej a za miešania trvajúceho 3 hod. zohrialo na 120-130°C. Po ochladení sa zamiešalo do cca. 400 g ľadu, alkalizovalo amoniakom a extrahovalo 3x400 ml CH2CI2· Organické extrakty sa odparili a zvyšok sa zmiešal s éterom a vysušil. Získalo sa 9,4 g 214d vo forme béžových kryštálov (výťažok 81%).
Výroba 214e:
9,4 g sa rozpustilo v 100 ml THF a 50 ml vody, pridalo sa 12,8 g (Boc^O a miešalo 30 min pri teplote miestnosti.THF sa odsalo na rotačnom odparovači a vzniknutá zrazenina sa odsala a vysušila. Získalo sa 14,5 g 214e vo forme svetlobéžových kryštálov (výťažok 98%) .
101
Výroba 214f:
1,9 g 214e sa rozpustilo v 40 ml DMF, pridalo sa 0,3 g disperzie NaH (60% v oleji) a miešalo 45 min pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa potom 10 min prikvapkával roztok 0,9 ml benzylbromidu v 10 ml THF za miešania pri teplote miestnosti a miešala sa ďalších 20 min pri teplote miestnosti. Zmes rotovala a zvyšok so 40 ml Cl^Cl, 4 ml anizolu a 40 ml 4nHCl sa pridal do dioxanu a ponechal sa 1 hod. pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustila v rotačnom odparovači, zvyšok sa premyl éterom a rozpustil v 50 ml vody. Roztok sa 2x extrahoval éterom, vodná fáza sa alkalizovala 1 m roztoku Na2CO3 a 2x extrahoval éterom. Filtráciou a odparením sa z éterového extraktu získalo 1,63 g 214f vo forme hnedastého, viskózneho oleja (výťažok 87%).
Výroba 214
Ako bolo opísané pri výrobe 201, spojilo sa 1,75 g (2S, 4R)-N-(l-metyl-indol-3-ylkarbonyl)-4-hydroxyprolin s 1,62 g 214f. Získalo sa 2,6 g 214 vo forme bielych kryštálov (výťažok 80%).
Teplota topenia: 118 až 123 °C.
102
Tabuľka 7:
Zhrnutie príkladov, spôsobom.
ktoré možno vyrobiť analogickým / \
Príklad 201
♦R/S
Príklad 202
Príklad 204
HO
R/S
103 Príklad 205
Príklad 206
Príklad 207
Príklad
*R/S *R/S *R/S *R/S
104
Príklad 209
Príklad 210
Príklad 211 a
*R/S
Príklad 212
105
Príklad
213
Príklad
Príklad
Príklad
Príklad
Me
106
Príklad 220
R/S
Príklad 221
107
Fyzikálne údaje:
Teplota topenia bola ! meraná prístrojom na meranie
teploty > .tavenia Buchi 510, hodnoty otáčania na polarimetri
Perkin-Elmer 241
Príklad 201
Teplota topenia : 128 až : 142 ’C (rozklad)
[a]20 D(MeOH) = - 103,7 ’C
Príklad 202
Teplota topenia : 128 až 142 ’C [a]20 D(DMSO) = -103,7 ’C
Príklad 203
Teplota topenia : 123 až 133 “C [a]20 D(MeOH) = - 24,2 ’C
Príklad 204
Teplota topenia : od 128 “C (roz klad)
[<x)20 d(M :eOH) = 74,2 ’C
Príklad 205
Teplota topenia : od 105 °c (rozklad)
[a]20 D(M eOH) = -! 93,3 ’C
Príklad 206
Teplota topenia : 160 až 165 ’C [a]20 D(MeOH) = - 135 ’C
Príklad 209
Teplota topenia : 220 až 250 ’C [a]20 d(MeOH) = - 77,2 ’C
Príklad 210
Teplota topenia : 220 až 235 °c [a]2°D(MeOH) = - 101,2 ’C
Príklad 214
Teplota topenia : 118 až 123 °c [a]2°D(MeOH) = - 94,2 ’C
108
Príklad 218
Teplota topenia: 137 až 142 ’C [α]20 D(MeOH) = -95,6 ’C
Príklad 219
Teplota topenia: 120 až 126 ’C (α]2θρ(ΜεΟΗ) = +27 ’C
Príklad 220
Teplota topenia: 96 až 103 ’C [α]2θρ(ΜεΟΗ) = -92,8 ’C
Príklad 221
Teplota topenia: 230 až 242 ’C [a]20 D(DMSO) = -65,8 ’C
109
Tabuľka 8
Príklady 222 až 231
[a]2°D(MeOH) = -84,2°
Príklad 224
R/S
Teplota topenia: 123 až 128 °C [a]20 D(MeOH) = -93,2°
110
* R/S
Teplota topenia: 182 °C (rozklad) [a]20 D(MeOH) = -77,8°
Príklad 226
Teplota topenia: 147 až 154 °C [a]20 D(MeOH) = -80,2°
111
Príklad 228
Teplota topenia: 131 až 141 C [a]20 D(MeOH) = -99,6°
Príklad 229
Teplota topenia: 141 až 143 °C (a]20 D(MeOH) = -106,6°
Teplota topenia: 178 [a]20 D(MeOH) = -164,8°
112
[a]20 d(MeOH) = -19,4°
- 113 -

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty aminokyseliny všeobecného vzorca I i 11 i
    R1 - C - A1 - B (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde
    R3 znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxy, (C^-Cg) cykloalkyl, (C^-Cg) cykloalkylalkyl, nesubstituovaný alebo 1-3 metylskupinami substituovateľný bicykloheptyl alebo bicykloheptylalkyl, adamantyl, adamantylalkyl, dekalin. dekalinalkyl, tetralin, tetralinalkyl, difenylalkyl, di(arylalkyl)-aminoialkyl alebo arylalkylaminoalkyl (kde aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl, hydroxy, nitro, alkylkarbonyl alebo kyano; heteroayl ako indol, v polohe 1 indolyl substituovaný alkylom alebo benzylom, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo thienyl; a alkylová, prípadne alkoxy skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
    A1 znamená D- alebo L-alanin (ala), (D- alebo L-valin (val),
    D- alebo L-leucin (leu), D- alebo L-izoleucin (ile), Dalebo L-sein (ser), D- alebo L-threonin (thr), D- alebo L-allothreonin, D- alebo L-cystein (cys), D- alebo L-metionin (met) , D- alebo L-fenylalanin (phe) , D- alebo L-tryptofan (trp), N-formyl chránený trp, D- alebo L-tyrosin (tyr), D- alebo L-prolin (pro), D- alebo L-didehydroprolin ( pro) ako napríklad 3, 4 didehydroprolin ( (3,4)-pro), D- alebo L-hydroprolin (pro(OH) ako napríklad 3-hydroxyprolin (pro(3 OH) a 4-hydroxyprolin (pro(4 OH), D- alebo L-tioprolin (tpr), D- alebo L-aminoprolin (p.ro(NH2)) ako napríklad 3-aminoprolin (pro
    114 (3ΝΗ2)) a 4-aminoprolin (pro (4NH2)), D- alebo L- pyroglutaminová kyselina (pglu), D- alebo L-2- aminoizomaslová kyselina (aib) , D- alebop L-2,3-diaminopropionová kyselina, D- alebo L-2,4-diaminomaslová kyselina, D- alebo L-glutaminová kyselina (glu), D- alebo L-asparaginová kyselina (asp), D- alebo L-glutamin (gin), D- alebo L-asparagin (asn), D- alebo L-lysin (lys), D- alebo L-arginin (arg), D- alebo L-histidin (his), D- alebo L-ornithin (orn), D- alebo L-hydroxypiperidinkarboxylová kyselina ako napríklad 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová kyselina, D- alebo L-mercaptoprolin (pro(SH) ako napríklad 3-mercaptoprolin (pro (3SH)) a 4-mercaptoprolin (pro(4SH), tpr (0), met(0), tpr(02) alebo met (O2) a ich geometrické izoméry, pričom obsiahnuté hydroxy- a aminoskupiny môžu byť chránené zvyčajnými ochrannými skupinami (napríklad acyl, karbamoyl alebo aralkyl (najmä benzyl);
    B je skupina -A2 - NR2R^ - alebo -R^
    A je lipofilná alfa-aminokyselina obsahujúca fenylovú, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovanú fenylovú, heteroarylovú, cyklohexylovú alebo cyklopentylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo mono- alebo Di-C-^_2-alkylaminovú skupinu a táto kruhová skupina, prípadne aminoskupina je oddelená 1- až 8-členným reťazcom backbone aminokyseliny (pričom substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogennometyl, alkoxy, alkyl, kyano alebo 1-pyrrolidinyl a pričom v 1- až 8-člennom reťazci môžu byť články reťazca -CHR4, -C(0)-, -0-, -S- a/alebo
    -NR4-, ktoré sú tak usporiadané, že vznike jeden z nasledujúcich 3 druhov reťazcov
    -(chr4)1_8-(CHR4)0_p - G1-CHR4)Q_q-(CHR4)1_p G2-CHR4)Oq115 kde G1 je - C(0)0- alebo -C(O)-NR4G2 je -0-, -S-, -NR4 -C(0)-0-, -NR4-C(O)-, -NR4-CC(0)-NR·4- alebo -0-C(0)-NR4a p a q sú celé čísla od 1 do 6, ktoré sa zvolia tak, že celkový počet článkov reťazca je 1 až 8 á
    R4 znamená vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl, pričom aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl alebo kyano; a alkylová skupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka;
    (pričom, ak reťazec obsahuje viac ako jednu -CHR4 skupinu, môže byť len v jednej z týchto -CHR4 skupín R4 alkyl , aryl alebo aralkyl a pričom retazec nie je CH2, ak R a R je alkyl alebo aralkyl a ak sú spolu skupina //(CH2)
    -N X(ch2) m a n sú 0, 1, 2 alebo 3, pričom ich súčet dáva 2, 3, 4 aleQ bo 5) alebo A leu, ile, nie, val, met alebo jednu zo skupín (kde x
    - 116 -
    9 3
    R a R nezávisle od seba znamenajú alkyl, arylalkyl, heteroaryl alebo hydroxy (kde aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3 násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenmetyl, alkoxy, alkyl, alkyltio, hydroxy, nitro, trifluormetoxy, dialkylamino alebo kyano alebo sú spojené 2 susediace položky fenylovej skupiny prostredníctvom -0-(CH2)^ alebo 2 -0-; heteroaryl ako indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo thienyl, a alkylová, prípadne alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina znamená kruh všeobecného vzorca
    -N X(CH2) alebo kde m a n sú 0, 1, 2 alebo
    3, pričom ich súčet dáva
  2. 2, 3, 4 alebo 5, s je 2 alebo 3,
    117
    V je skupina (Ch2)o_2 ~aryl. CH(Aryl)2, cyklopentyl, (CH2^0-2
    -cyklohexyl, pyrid.yl alebo
    Me kde (aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl, kyano, hydroxy, nitro alebo alkyltio alebo 2 susedné položky fenylovej skupiny sú spojené prostredníctvom -0-(CH2)_2-0a alkyl obsahuje 1 až 3 atómy C);
    II alebo kde
    RÓ znamená aralkyl, diarylalkyl (v.týchto skupinách je aryl, fenyl alebo naftyl a alkyl (C-^-C^) alkyl) , heteroaryl- (C-^-C^)-alkyl (kde heteroaryl je 2-,3- alebo
    118 -
    4-pyridyl alebo 2-alebo 3-thienyl), fenylamino(C^“C5)-alkyl, neftylamino-(C^-C$)-alkyl alebo N- fenylalkylpiperidinyl (kde sú uvedené fenylové skupiny nesubstituované alebo obsahujú 1,2 alebo 3 substituenty, ktoré sú navzájom nezávislé (C-^-C^)-alkyl, výhodne metyl, (C-^-C^)-alkoxy, výhodne metoxy, dimetylamin, halogén, trifluormetyl, -CN alebo OCF^).
    Ry znamená vodík alebo (C^-C^)-alkyl
    X znamená 0 alebo H2
    Y a Z nezávisle od seba vodík (C-^-C^)-alkyl, (C^-C^j-alkoxy, benzyloxy (kde je fenylová skupina nesubstituovaná alebo obsahuje 1, 2 alebo 3 substituenty, ktoré sú nezávisle od seba (C-£-C5)-alkyl, výhodne metyl, (C-^-C^)-alkoxy, výhodne metoxy, dimetylamin, halogén, trifluormetyl, -CN alebo OCF^), OCF^, halogén, CF3, CN, ch2nh2, conh2
    N- (C1-C5) -alkyl)2
    NH- (C-^-C^) -alkylkkarbonyl
    N- (C-^-C^) - alkyl_n_ - (C^-C^) -alkylkarbonyl
    NH2 alebo NH--(C^-C^)-alkyl alebo ak Y a Z sú voči sebe vicinálne, tieto spolu znamenajú
    -OCH2O-,OCH2CH2O- alebo (CH)4
    t a u maj ú j eden z nasledujúcich významov (a) t a u nula (b) t jedna a u nula (c) t a u jedna (d) t dva a u nula
    a ak je t jedna a u nula, platí R5 aj pre amín vzorca IV
    119 (IV)/ kde ζς *7
    R , R , Y a Z majú hore uvedený význam a o g
    R° znamená vodík a R? hydroxy, (C-^-C^)-alkoxy, fenyl-(C^-C^)-alkoxy, naftyl-(C^-C^)-alkoxy, alebo (Cf-C^)-alkylkarbonyl, alebo kde o g
    R a R spolu znamenajú kyslík alebo -OCH2CH2O a môže znamenať chiralitu na C* R alebo S.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    R1 znamená vinyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, arylvinyl, heteroarylvinyl, aryloxyalkyl, arylalkyloxy, di(arylalkyl)- aminoalkyl alebo arylalkylaminoalkyl (kde aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl kyano; heteroayl ako indol, v polohe 1 alkylom alebo benzylom substituovaný pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo thienyl; a alkylová, prípadne alkoxy skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
    A1 znamená D- alebo L-alanin (ala), (D- alebo L-valin (val),
    D- alebo L-leucin (leu), D- alebo L-izoleucin (íle), Dalebo L-sein (ser), D- alebo L-threonin (thr), D- alebo L-allothreonin, D- alebo L-cystein (cys), D- alebo L-metionin (met), D- alebo L-fenylalanin (phe), D- alebo L-tryptofan (trp), N-formyl chránený trp, D- alebo L-tyrosin (tyr), D- alebo L-prolin (pro), D- alebo L-dídehydroprolín ( pro) ako napríklad 3, 4 didehydropro
    120 lin ( (3,4)-pro), D- alebo L-hydroprolin (pro(OH) ako napríklad 3-hydroxyprolin (pro(3 OH) a 4-hydroxyprolin (pro(4 OH), D- alebo L-tioprolin (tpr), D- alebo L-aminoprolin (pro(NH2)) ako napríklad 3-aminoprolin (pro (3NH2)) a 4-aminoprolin (pro (4NH2)), D- alebo L- pyroglutaminová kyselina (pglu), D- alebo L-2- aminoizomaslová kyselina (aib), D- alebop L-2,3-diaminopropionová kyselina, D- alebo L-2,4-diaminomaslová kyselina, D- alebo L-glutaminová kyselina (glu), D- alebo L-asparaginová kyselina (asp), D- alebo L-glutamin (gin), D- alebo L-asparagin (asn), D- alebo L-lysin (lys), D- alebo L-arginin (arg), D- alebo L-histidin (his), D- alebo L-ornithin (orn), D- alebo L-hydroxypiperidinkarboxylová kyselina ako napríklad 5-hydroxypiperidin-2-karboxylová kyselina, D- alebo L-mercaptoprolin (pro(SH) ako napríklad 3-mercaptoprolin (pro (3SH)) a 4-mercaptoprolin (pro(4SH), tpr (0), met (0) , tpr(02) alebo met (02) a geometrické izoméry, pričom obsiahnuté hydroxy- a aminoskupiny môžu byť chránené zvyčajnými ochrannými skupinami (napríklad acyl, karbamoyl alebo aralkyl (najmä benzyl);
    a keď B je skupina -A^ - NR^R^
    A je lipofilná alfa-aminokyselina obsahujúca fenylovú, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovanú fenylovú, heteroarylovú, cyklohexylovú alebo cyklopentylovú skupinu, naftylovú skupinu alebo mono- alebo Di-Cg^-alkylaminovú skupinu a táto kruhová skupina, prípadne aminoskupina je oddelená
    1- až 8-členným reťazcom backbone aminokyseliny (pričom substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogennometyl, alkoxy, alkyl, kyano alebo
    1-pyrrolidinyl a reťazec ako je definované v nároku 1) alebo A leu, ile, nie, val, met alebo jedna zo skupín
    121 (kde x a y sú nezávisle od seba 1 alebo 2) indoalkyuhlí9 3 > ·
    R a R nezávisle od seba znamenajú alkyl, arylalkyl, heteroaryl alebo hydroxy (kde aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylo.vej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenmetyl, alkoxy, alkyl alebo kyano; heteroaryl ako lyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl alebo thienyl, a lová, prípadne alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy ka) alebo skupina ^zR2
    - N \r3 znamená kruh všeobecného vzorca (ch2) alebo
    122 (CH2)q_2 -aryl, CH(Aryl)2> cyklopentyl, (Cl·^)q_2 -cyklohexyl kde (aryl znamená fenyl, 1-, 2- alebo 3-násobne substituovaný fenyl alebo naftyl; substituenty fenylovej skupiny sú nezávisle od seba halogén, trihalogenometyl, alkoxy, alkyl alebo kyano).
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo·2, kde
    R1 znamená aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, aryloxyalkyl, arylalkyoxy. di(arylalkyl-aminoalkyl (kde aryl znamená fenyl alebo 1- alebo 2-násobne substituovaný fenyl; substituenty fenylovej skupiny sú navzájom nezávisle halogén alebo alkoxy; heteroaryl ako indolyl, v polohe 1 alkylom alebo benzylom substituovaný indolyl alebo pyridil; alkylová, prip. alkoxyskupina obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka); najmä výhodne
    123
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde
    A^· je aminokyselina, nesúca jednu alebo dve polárne funkčné skupiny v bočnom reťazci, ako OH, COOH, NH2, guanidin, conh2, SH.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde funkčná skupina A^ v bočnom reťazci je OH.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde je ser, thr, trp(for) alebo tyr.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde je pro alebo 4-hydroxyprolin.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde A^· je 4-hydroxyprolin s konfiguráciou 2-S, najmä
    OH
    O
  9. 9. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 až 8, kde A je acyklická alebo cyklická aminokyselina ako (O-benzyl) ser, (O-subst. benzyl)ser, (O-benzyl)thr, cyklohexylalanin, homofenylalanin, 3-(1-pyrrolyl)-alanin
    3-(2,5 - dimetyl-l-pyrrolyl)alanin, 3 -(1-indolyl)alanin,
    2-amino-4-(1-pyrrolyl)-maslová kyselina
    2-amino-5-(1-pyrrolyl)valeriánová kyselina
    2- amino.6-(1-pyrrolyl)kapronová kyselina, leu lys(Z)
    3- (2-thienyl)alanin, 3-(3-benzothieny1)alanin
    3-(1-izoindolinonyl)alanin, (O-benzyl)asp, (O-benzyl)glu, trp, (n-Me) trp, his,
    3-(2-thiazolyl)-alanin, 3-dimetylamino-alanin,
    -(0-metyl)tyr, 2-naftylalanin
    124
    V = H^aleboO
    125 aminokyselinách substituované a substituenty obsiahnuté v pričom fenylové skupiny byť l-,2- alebo 3-násobne závislé od seba halogén, trihalogenmetyl, alkoxy, alkyl bo kyano, alkylová, prípadne alkoxy skupina obsahuje 1 3 atómy uhlíka môžu sú nealeaž a pričom uvedené aminokyseliny existujú výhodne v konfigurácii S
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde
  11. 11 . a R3 je skupiny alebo =H alebo Me
    O podľa jedného z nárokov 1 až 10, kde R metyl, benzyl, fenetyl (pričom obsiahnuté fenylové sú substituované jednou alebo dvomi metoxyskupinami)
    Zlúčenina alebo pyridylmetyl.
    126 » 2 3
  12. 12. Zlúčenina podlá nároku 11, kde R je metyl a R benzyl alebo alkoxybenzy1.
    /’ z* i 3
  13. 13. Zlúčenina podlá nároku 12, kde R\ je alkoxybenzyl, výhodne 2-metoxybenzyl.
  14. 14. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 až 10, kde skupina znamená kruh, (CH2) X<ch2) kde m je 1 ani alebo 2.
  15. 15. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 až 10, kde skupina znamená kruh (CH2>s kde s je 2 alebo 3 (výhodne 2) a V je definované ako v nároku 1.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde V je o
    127 cyklohexyl, fenyl alebo CH(fenyl)2, kde sú fenylové skupiny substituované.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde V je fenyl, tento je monosubstituovaný halogénom, alkoxy, alkylom, kyano, hydroxy, nitro alebo alkyltio.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde substituent fenolovej skupiny je metoxy, chlór, metyl, etyl, kyano, hydroxy, nitro alebo metyltio, výhodne metoxy, chlór, metyl, kyano alebo metyltio.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 17 alebo 18, kde substituent fenolovej skupiny je v pozícii 2.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 16, kde V je skupina -CH(fenyl)2, každá fenylová skupina je substituovaná halogénom, výhodne fluorom;
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 16 alebo 20, kde v skupine -CH(fenyl)2 sú obidve fenylové skupiny totožné substituované, výhodne v polohe p.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R4 je vodík, metyl alebo fenyl, najmä vodík alebo metyl.
  23. 23. Zlúčenina podľa jedného z nárokov 1 až 8, kde R^ je skupina všeobecného vzorca II.
    (II)
    128
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 23, kde ΐ je jedna a u nula ň 7 alebo r je dva a u nula alebo t a u sú jedna a RD , R , X,
    Y a Z sú definované ako v nároku 1.
  25. 25. Zlúčenina podľa jedného z nárokov kde RČ je benzyl alebo metoxybenzyl.
    1 až 8, 23 a 24,
    25 , 26. Zlúčenina podľa 7 kde R je vodík. jedného z nárokov 1 až 8 a 23 až 26 , 27. Zlúčenina podľa kde X je oxo. jedného z nárokov 1 až 8 a 23 až
    28. Zlúčenina podľa jedného z nárokov
    1 až 8 a
    23 až
  26. 27. kde Y a Z nezávisle od seba sú metoxy, vodík, CF^ alebo terc, butyl alebo spolu znamenajú -(CH)4-.
  27. 29. Spôsob výroby zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 28 alebo ich solí, vyzvačujúce sa tým, že sa podľa známych metód postupne kondenzujú príslušné aminokyseliny, prípadne dielčie sekvencie peptidových derivátov, karboxylové kyseliny a amíny a takto získaná zlúčenina sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme vhodnej soli.
  28. 30. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa jedného z nárokov 1 až 28.
  29. 31. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 28 na liečenie a prevenciu ochorení sprostredkovaných neurokinínom.
SK650-94A 1992-09-03 1993-08-28 Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives SK65094A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4229447 1992-09-03
DE4243496A DE4243496A1 (de) 1992-09-03 1992-12-22 Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19934315437 DE4315437A1 (de) 1993-05-08 1993-05-08 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/EP1993/002329 WO1994005693A1 (de) 1992-09-03 1993-08-28 Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK65094A3 true SK65094A3 (en) 1995-03-08

Family

ID=27204173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK650-94A SK65094A3 (en) 1992-09-03 1993-08-28 Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5596000A (sk)
EP (1) EP0610487B1 (sk)
JP (1) JPH07501085A (sk)
AT (1) ATE186548T1 (sk)
AU (1) AU677792B2 (sk)
BG (1) BG98793A (sk)
CA (1) CA2120956A1 (sk)
CZ (1) CZ127694A3 (sk)
DE (1) DE59309867D1 (sk)
DK (1) DK0610487T3 (sk)
ES (1) ES2137998T3 (sk)
FI (1) FI941987A (sk)
GR (1) GR3032395T3 (sk)
HU (1) HUT70475A (sk)
IL (1) IL106900A0 (sk)
MX (1) MX9305379A (sk)
NO (1) NO941611D0 (sk)
NZ (1) NZ255380A (sk)
SK (1) SK65094A3 (sk)
WO (1) WO1994005693A1 (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK65094A3 (en) * 1992-09-03 1995-03-08 Boehringer Ingelheim Kg Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives
PE45195A1 (es) * 1994-03-03 1996-01-17 Boehringer Ingelheim Kg Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
FR2719312B1 (fr) * 1994-04-28 1996-06-14 Adir Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RO115355B1 (ro) * 1994-05-07 2000-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Derivati de aminoacizi
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
US5801175A (en) * 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
FR2745003B1 (fr) * 1996-02-16 1998-04-03 Adir Nouveaux pseudopeptides derives de neurokinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
AU7937298A (en) 1997-07-08 1999-02-08 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amino acid derivatives
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
TWI245035B (en) 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
EP1097929A4 (en) 1998-07-14 2005-12-21 Ono Pharmaceutical Co AMINO ACID DERIVATIVES AND MEDICAMENTS IN WHICH THESE DERIVATIVES ARE THE ACTIVE INGREDIENTS
ATE329911T1 (de) * 1998-08-07 2006-07-15 Applied Research Systems Fsh mimetika zur behandlung von infertilität
GB9819860D0 (en) * 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7468365B2 (en) * 2000-11-17 2008-12-23 Eli Lilly And Company Lactam compound
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
KR20070015379A (ko) * 2004-02-06 2007-02-02 쉐링 악티엔게젤샤프트 케모킨을 억제하는 피페라진 유도체 및 다발성 골수종을치료하기 위한 이들의 용도
SG191844A1 (en) 2011-01-04 2013-08-30 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
ES2648962T3 (es) 2012-06-28 2018-01-09 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la vía del complemento
WO2014002051A2 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
EP2867227B1 (en) 2012-06-28 2018-11-21 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
EP2867225B1 (en) 2012-06-28 2017-08-09 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
ES2644700T3 (es) 2012-06-28 2017-11-30 Novartis Ag Derivados de pirrolidina y su uso como moduladores de la ruta del complemento
MX2015000537A (es) 2012-07-12 2015-05-11 Novartis Ag Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos.
CN104981249B (zh) * 2012-12-18 2018-06-19 英国卫生部 抗微生物化合物、它们的合成及其应用
CN109071504B (zh) 2016-02-05 2022-03-08 戴纳立制药公司 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂
ES2912295T3 (es) 2016-12-09 2022-05-25 Denali Therapeutics Inc Compuestos útiles como inhibidores de RIPK1

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0221947B1 (en) * 1985-05-07 1990-11-28 ALKALOIDA VEGYéSZETI GYáR Triazolyl quinoline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5321032A (en) * 1990-02-15 1994-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds and pharmaceutical compositions thereof
GB9023116D0 (en) * 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2677361A1 (fr) * 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9113219D0 (en) * 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SK65094A3 (en) * 1992-09-03 1995-03-08 Boehringer Ingelheim Kg Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives
RO115355B1 (ro) * 1994-05-07 2000-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Derivati de aminoacizi

Also Published As

Publication number Publication date
ATE186548T1 (de) 1999-11-15
NO941611L (no) 1994-05-02
NZ255380A (en) 1997-06-24
GR3032395T3 (en) 2000-05-31
CZ127694A3 (en) 1994-11-16
IL106900A0 (en) 1993-12-28
US5596000A (en) 1997-01-21
HU9401323D0 (en) 1994-08-29
EP0610487A1 (de) 1994-08-17
ES2137998T3 (es) 2000-01-01
FI941987A0 (fi) 1994-04-29
CA2120956A1 (en) 1994-03-17
NO941611D0 (no) 1994-05-02
WO1994005693A1 (de) 1994-03-17
JPH07501085A (ja) 1995-02-02
DK0610487T3 (da) 2000-05-15
EP0610487B1 (de) 1999-11-10
AU4954793A (en) 1994-03-29
US6147212A (en) 2000-11-14
BG98793A (en) 1995-04-28
US5849918A (en) 1998-12-15
HUT70475A (en) 1995-10-30
MX9305379A (es) 1994-05-31
FI941987A (fi) 1994-04-29
DE59309867D1 (de) 1999-12-16
AU677792B2 (en) 1997-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK65094A3 (en) Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives
US5700827A (en) Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions (II) containing these compounds
US6232468B1 (en) Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity
US5317014A (en) Peptides and pseudopeptides derived from tachykinin
MXPA96005128A (en) New derivatives of amino acids, procedures for their preparation and pharmaceutical compositions that contain these compounds
US7071168B2 (en) Anti-cancer compounds and methods related thereto
FI86192C (fi) Stereoselektiv foerfarande foer framstaellning av omaettad laktoner.
CA1145330A (en) Enkephalin analogues
US5712397A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
HU185229B (en) Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof
HU206729B (en) Process for producing cyclic neuroquinine antagonists and pharmaceutical compositions containing them
KR100460165B1 (ko) 효과가향상된신규한lh-rh길항제
JPH05112600A (ja) 環状ヘキサペプチドオキシトシン拮抗剤
US4199568A (en) Tetrapeptide amides
US5922878A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR860001909B1 (ko) 트리펩티드 유도체의 제조방법
KR820001616B1 (ko) 테트라펩타이드의 제조방법
DE4445939A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)
DE4406884A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4315437A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen