SK64198A3 - Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases - Google Patents

Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases Download PDF

Info

Publication number
SK64198A3
SK64198A3 SK641-98A SK64198A SK64198A3 SK 64198 A3 SK64198 A3 SK 64198A3 SK 64198 A SK64198 A SK 64198A SK 64198 A3 SK64198 A3 SK 64198A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
phenyl
compound
benzenesulfonylamino
phenylpiperidin
Prior art date
Application number
SK641-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282833B6 (sk
Inventor
Daniel F Ortwine
Claude F Purchase Jr
Andrew D White
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of SK64198A3 publication Critical patent/SK64198A3/sk
Publication of SK282833B6 publication Critical patent/SK282833B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

Nové v y n á 1 e z u p r e d s t a v u J ú i n h i b í t o r y napríklad tromelyzí.nu-1 a <72 kDa želatinázy). Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri pretrhnutia aneuryzmy a o r ty, p o š k o d e n í s r d c a restenózy.
p e r i o d o n t á 1 n y c In porúch, korneálnej ulcerácie popálenín, dekubitálnych vredov, chronických vredov r a k o v i n o v ý c h m e t a s t á z, n á d o r ovej a n g iogenézy, artritídy multiplexnej sklerózy a ďalších autoimunítných porúch, závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami.
Stromelyzín-1 a želatináza A sú členmi rodiny matričných -•ŕ-.-čŕ'' i m e t a 1 o p r o t e i n á z < 1*1 N P ) ( W o e s s n e r J. F., F a s e b J . 19 91; 5:214 5 a ž ý 2 „
2154) . Ďalšími členmi tejto skupiny Je fibroblastická kolagenáza, neutrofílová kolagenáza, želatináza B <92 kDa želatináza), s t r om e lyží n -- 3, mat r íly z í n, k o 1 a g e n á z a 3 C F' r e i .J e
J.ľl., Diez-Itza I., Balbin L. M., Blasco R., Tolivia J. a
Lopez-lľltin C., J. Biol. Chem., 1994; 269: 16766 až 16773) a novo o b ..i a v e n é ma t r i č n é m e t a 1 o p r o t e í n á z y, s p o J e n é s m em b r á n o u < S a t o H .,
Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., a Seiki
1*1., Náture, 1994; 370:61 až 65).
Katalytický zinok v matricových metaloproteinázach Je miesto, na ktoré sa zameriava výskum pri navrhovaní vhodného inhibítora. Modifikáciou substrátov zavádzaním chelatujúcich s l< u p í n sa g e: n e r oval i p o t e n c i. á 1 n e: i n h :L b í t or y, n a p r- í k 1 a d p e p t i d o v é hydroxamáty a peptidy, obsahujúce tiol. Peptidové hydroxamáty a prirodzené endogénne inhibitory 1*1 M P (T 11*1 P) sa úspešne používajú P r i 1 i e č e n í zvi e r a c í. c h m o d e 1 o v r a k o v i n y a z á p a 1 u .
S c hop nosť ma tricových metá1opr oteináz degradovať r ô z n e zložky spojivového tkaniva z nich robí potenciálne ciele pri k o n t r o1e pa to1ogick ých procesov. Naprík1ad p r · etrh nutie aterosklerotických plátov Je najbežnejšou udalosťou, ktorá začína koronárnu trombtázu. Destabilizácia a degradácia extracelulárnej matrice, obklopujúcej tieto pláty pomocou M 1*1 F’, boli navrhnuté ako s spôsob štiepenia plátov. Ramená či oblasti akumulácie penových buniek v ľudských aterosklerotických plátoch ukazujú lokálne • zvýšenie expresie želatinázy B, stromelyzínu-l intersticiálnej kolagenázy. Zyinografia tohto tkaniva in situ poskytla zvýšenú želatinolytickú a kazeinolytickú aktivitu (Galia Z.S., Sukhova
G. K., L a r k M. W. a L i t> b y P., In c r e a s e d e x p r e s s i. o n o f m a t r i x metalloproteinases and ma t r i x degrading a c ti. vi t y in vulnerable r e g i o n s o f h u m a n a t h e r o s c: 1 e r o t i c p 1 a q u e s ’' J. Clin. In ves t.» 1994;
94:2494 až 2503). Okrem toho sa ukázalo, že vysoké hladiny stronielyzínového RMA prenosu sú lokalizované do Jednotlivých buniek v aterosklerotických plátoch, vybraných počas operácie pacientom, ktorí podstúpili transplantáciu srdca. (Henney A.ľi.,
Wakeley P. R., Davies ľl. J., Foster K., Hembry R., ľlurphy G. a Humphries S., Localization of stromelysin gene expression in a t h e r o s c e 1 r o t i c p 1 a q u e s by in s i t u h y b r i. d i z a t i o n ‘ . P r o c . N a t' 1.
W -------------------------Acad. Sci., 1991; 39:8154 až 8158).
Inhibitory matricových metaloproteináz nájdu uplatnenie pri liečení degeneratívnych aortálnych porúch, sprevádzaných stenčením mediálnej aortálnej steny. Zvýšené úrovne proteolytických aktivít MM P boli pozorované u pacientov trpiacich aortálnymi aneuryzmami a aortálnou stenózou (Vine N. a Powel
J.T., Metalloproteinases in degenerative aortic disseases,
Clin. Sci., 1991; 81:233 až 239).
Charakteristickým poškodením srdca, vzniknutým v dôsledku mnohých rôznych diverzných e biológií, .je rozšírenie srdca, ktoré bolo označené ako nezávislý rizikový faktor pre úmrtie CL.ee T.H., Hamilton 1*1. A ., Stevenson L. .W.., Morigichl J. D., Fonarou G. C., Child J. S., Ľ. a k s H. a W a Ide n J. A.., Impact o f left ventrícular slze on the survival in advaneed heartfaliure, Am. J. Cardiol., 1993; 72:672 až 676). Zdá sa, že premodelovanie poškodeného srdca zahrnuje porušenie extracelulárnej matrice. Množstvo matricových metaloproteináz sa zvyšuje u pacientov trpiacich ako idiopatickým, tak aj ischemickým poškodením srdca CReddy Η.Κ.» Tyagi S . C., Thaja I. E., Voelker D . J., Campbell S. E . éi Weber K. T -, A c t i v a t e d my očar dl a 1 c o .11 a g e n a s e i n i d i o p a t h i c d i 1. a t e d , car diomyopathy, G11 n. R e s., 199'3; 41 í 660A; Tyagi S. C., Reddy
H.K., Voelker D., TJara I.E. a Weber K.T., Myocardial < co11agenaše in fai1ing human h e a r t * ‘, C11n. Res., 1993; 41t681A).
Zvieracie modely srdcovej poruchy ukázali., že indukcia želatinázy Je pri rozšírení srdca dôležitá (Amstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A. a Cruz T.F., Structural remodeling in hear t failure: gelatinase induction Can. J. Cardiol., 1994; 101214 až 220), pričom rozšírenie srdca predchádza vážnym poruchám srdcovej činnosti CSabbah H. M., Kono T., Stein P. D., Maricini G. B. a Goldstein S., Left ventrícular shape changes during the course of evolving hear t failure. Am. J. Physiol., 1992; 263;H266 až H270).
Λ
Neoirrtlmová prolíf er ácia, spôsobujúca restenózu, sa často vyvinie po implantácii koronárneho angioplastu. Migrácia buniek vaskulárnej hladkej svaloviny CVSMC) z obalového prostredia do neointimy .je kľúčovou udalosťou vo vývoji a progresii mnohých vaskulárnych chorôb ca veľmi pravdepodobne vedie k mechanickému poškodeniu cievy CBendeck M.P., Zempo M., Cloues A.W., Galardy R. E. a Reidy 1*1., Smooth muscle celí 1 migration and matrix metalloproteinase expression after arterial inJury in the rat, C i r t:: u 1 a t i id n R e s e a r c h, 1994; 75:539 až 545). Northernovým prenosom a zymografickou analýzou sa ukázalo, že želatináza A bola hlavnou MMP, exprimovanou a vylučovanou týmito bunkami. Navyše antiséra, schopné selektívne neutralizovať aktivitu želatinázy A,takisto inhibovali VSMC migráciu cez spodný membránový nosič. Po poranení cievy sa aktivita želatinázy Á žvýši viac ako dvadsaťkrát, pretože V S Cľl podstúpili prechod od k ľudového stavu k p r o 1. i f e r u ..j ú c em u p o h y b 1 i v é m u f e: n o typu C P a u 1 y R . R ., P a s s a n i t i A ., Bilato C., Monticone R., Cheng. L., Papadopoulos N., Gluzbánd
Y. A., Smith L., kleinstein C., Lakatta E. a Crow M. T., :ľligration of cultured vascular smooth niuscle cells throung a basement membráne barrier requires type IV collagenase activity and is i nh i b i t e d b y c: e: 11 u 1 a r d i f f e r e n t i a t i o n , C 1 r c u 1 a t i. o n R e s e a r c h, 1994; 75=41 až 54).
Aktivita kolagenázy
1 f i b r 0 b I a s 10 c h, izolovaných
Applegren R. a Robinson
« a stromelyzínu bola zistená vo z o z a p á 1 e n é h o ď a s n a C U i 11 o V. J .,
P. J., C o 11 a g e n a s e a n d n e u t r a 1 metalloproteinase activity in extracts froín inflamaed human gingiva, J. Per iodonta1 Res., 1981; 16:417 až 424) a hladiny enzýmov sa premietli vo vážnom poškodení mäkkého tkaniva (overall C . M., W i e b l< i n C). W. éi T h o n a r d J. C., D e m o n s t r a t i o n s o f ti s s u e collagenase activity in vivo and its relationship to inflammation sever! t y in huni a n gingiva”, J . P e r 1 o d o n t čí 1. R e s ., 1987; 81 až 88).
matrice bola
P o z o r o v a n á v k o r n t;-: á 1 n e J ulcerácii, vznikajúcej po popálení alkáliami
CBrown
LJeller
Hasserman
Qphthalmol.
of až alkali burned
373). Peptidy corneas!
Árch.
tiol, i n h i b u J ú k o 1 a 9 e n á z u izolovanú z králičích r o In o v i e k, p o p á 1. e n ý c In alkálií CBurn
Stack ľl.S., Grav R. D. a Páter son C. A.
Invest. Qphthalmol., 1989; 30»1569 až 1575).
Stromelyzín Je produkovaný bazálnymi keratinocytmi v mnohých chronických vredoch C Saarialho-Kere IJ. K., IJlpu K., Pentland A. P.,
S t r om e: 1. y z í n -1 m R N A a proteín sa delegovali v bazálnych
Birkedal-Hensen H., Parks H. C., Welgus H.G., Distinct populiations of basal keratinocytes expres© stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds, J. Clin. Invest., 1994; 94: 79 až 88).
sa v miestach blízkych alebo k t o r á p r a v d e p o tí o b n e p r e d s t a v u .j e k e r a 11 n o c y t o c h, n a c h á d z a j ú c 1 c: h vzdialených od hrany poranenia, miesta prollferujúceJ epldermls.
Stromelyzín—1 môže teda brániť liečeniu rany.
Davles a kol. CCancer Res., 1993; 53:2087 až 2091) uvádzajú, že peptid o vý hydroxamát, B B-9 4, redukoval nádoroví-: problémy a predĺžil prežitie myší, nesúcich xenotransplantáty k arcinómu ľudského vaječníku. Peptid zachovanej 1*11*1 P propeptidooej sekvencie bol slabým Inhlbítorom želatinázy A a inhiboval prienik ľudských nádorových buniek vrstvou r©konštituovanéJ spodnej membrány , C 1*1 e 1 c h i o r i A -, A1. b 1 n 1 A., R a y J. 1*1. a S t e 11 e r - S t e v e n s on W. G.,
Cancer Res., 1992; 52:2353 až 2356) a prirodzený tkanivový « inhlbítor metalopr-otelnázy-2 (ΤΙΓ1Ρ-2) takisto vykazoval blokádu
P r i e n 1 k u n á d o r o v ý c h b u n 1 e k v 1 n v i t r o m o d e 1 o c h C D e C1 e r c k Y. A ., Perez IM., Shlmada H., Boone T.C., Langley K.E. a Taylor 9.1*1.,
Cancer -. Res., 1992; 52:701 až 708). Štúdie ľudskej r akoviny ukázali, že želatlnáza A sa aktivuje na inväzný povrch nádorovej bunky CStrongln A.Y., |*larmer B.L., Grant G.A. a Goldberg G.I., J.
Blol. Chem., 1993; 268:14033 až 14039) a Je tu zachytená v dôsledku interakcie s molekulou pripomínajúcou receptor- Cl*lonsky
W.L., Kelly T., Lln C.Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W.G., Mueller
S.C. a Chen. W.T., Cancer Res., 1993; 53:3159 až 3164).
In hĺb í t or y ľlMP vykazovali účinnosť v modeloch nádorovej anglogenézy (Taraboletti G. Garofalo A., Belottl D., Drudls T., Borscottl P., Scanzlani E., Brown P.D. a Giavazzi R., Journal of the IMatiorial Cancer- Inštitúte, 1995; 87 s293; a Benelli R ., Ada t la R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W.G., Šanti L. a Albíni A., Oncoloqy Research, 1994; 6:251 až 257).
Niekoľko vedcov poukázalo na zhodné zvýšenie hladiny
stromelyzínu a kolagenázy v synovlálnych tekutinách u
reumatických a osteoartritlckých pacientov v porovnaní so
synovlálnyml tekutinami kontrolných Jedincov CUlalakovlts L.A., I*loore V.L., BhardwaJ N., Galllck G.S. a Lark 1*1.W., Detectlon of stromelysin and collagenase in synovia! fluid froín patlents with rheumatold arthrltls and post-traumatic knee ínjury, Arthrltls
Rheum., 1992; 35:35 až 42; Zafarullah 1*1., Pelletler J.P.,
C1 o u 11 e r J. 1*1. a 1*1 a r c e 1 - P e 11 e 11 e r J., E 1. e v a t e d m e t a 11 o p r o t e 1 n a s e s and tlssue lnhlbltor of metalloprotelnase mRNA in human o s t e o a r t h r 111 c s y n o v 1 a , J. Rheumatol., 1993; 2 0 ·. 693 až 697).
TIľlP-1 a TIMP-2 zabraňujú v tvorbe kolagénových fragmentov, ale riezabraňujú v tvorbe proteoglykánových fragmentov pri degradácii h o v ä d z i e h o n a z á 1 n e h o a p r a s a C1 e h o u m e 1 é h o c h r u p k o v é I ί o m o d e 1 u artritídy, zatiaľ Co syntetický peptldový hydroxamát by mohol zabrániť v tvorbe obidvoch fragmentov (Andreu© H.J., Pluumpton
T.A., Harper G.P. a Causton T.E., Agenta Actlons, 1992; 37:14'7 až 154; E 11.1 s A. J., Curry V. A., Pouell E. K. a Causton T. E., Blochem. Blophvs. Res. Commun., 1994; 291:94 až 101).
Gljbels a kol. C J. Clln. Invest., 1994; 94:2177 až 2182) nedávno popísal, že peptldový hydroxamát, GM6001, potlačil vývoj alebo reverzoval klinickú expresiu -experimentálnej alergickej encefalomyelítídy (EAE) pri dávkovo spôsobe. Tieto výsledky navrhujú použitie MMP lnhlbltornv pri ošetrení a u t o im u n 11 n ý c h z á p a 1 o v ý c h c h o r ô b napríklad pri ošetrení multiplexnej sklerózy.
Nedávne
Štúdie, usk točňované
Madrlom, objasnili úlohu želatlnázy A pri výrone
T-buniek z krvného riečiska počas zápalu a Nadri
The
Inductlon of 72-kD Gelatinase in T Cells úpon Adhesion to Endothellal Cells is VCAM-1
Dependent J. Celí Blology
1.994; 125:1165 až 1178). Táto transmlgrácla cez endotelové bunkové vrstvy Je koordinovaná so zavádzaním želatlnázy A a
Je sprostredkovaná naviazaním na vaskulárnu bunkovú adhezívnu mo.lekulu-1 CVCAM-1). Po ohrození bariéry dôjde v CNS k vzniku edému a zápalu. Je známo, že migrácia leukocytov cez bariéru súvisí so zápalovou odpoveďou v
EAE.
Inhlbícia metal o p r o t e m á z o v e .j želatlnázy A by blokovala degradáciu extracelulárnej matrice aktivovanými T-bunkaml, ktoré sú nevyhnutné pre GNS prenikanie.
Tieto štúdie boli základom presvedčenia, že lnhlbltor stromelyzínu-1 a/alebo želatinázý A bude liečiť choroby, ktorých súčasťou Je porušenie extracelulárnej matrice, ktoré má za následok vznik zápalu, vznikajúceho v dôsledku lymfocytovej infiltrácie, nevhodnej migrácie metastázových alebo aktivovaných buniek alebo straty štruktúrnej integrity, nevyhnutnej pre f u n k c i u o r g á n u .
Teraz bola identifikovaná séria sulfónamidových zlúčenín, ktoré predstavujú inhibítory matricových metaloproteináz, predovšetkým stromelyzínu-1 a želatinázý A a ktoré sú teda použiteľné ako účinné látky pri liečení multlplexnej sklerózy, pretrhnutia aterosklerotických plátov, aneuryzmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodontálnych porúch, korneálnej ulcerácie, popálenín, dekubitálnych vredov, chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, nádorovej anglogenézy, artritídy alebo ďalších autolmunltných alebo zápalových porúch, ktoré sú závislé od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny s všeobecným vzorcom I
v ktorom
Ar sa zvolí z fenylovej skupiny;
skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -0Rs, fenylovej skupiny substituovanej alkylovou kyanoskupinou, -CíJa-R^, -SO-jR53, -CONHRS, -NHRS alebo -NHCORS; heteroarylovej skupiny; alebo 2-maftyloveJ skupiny;
-CHCI
-CC)RS,
R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, nitroskupinu, atóm
chlóru, aminoskupinu. -NHCOaCHs, hydroxylovú skupinu í alebo
-caaH;
R'·, R'3 a Rŕ' sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vo d í l< a, a 1 k y 1 ovej s k u p i n y, -C C H - a r y 1 o v e .J s k u p i n y,
- C CH-.) v-heteroar ylove J sk upiny, - ( CHa) v-cykloalk ylooej skupiny, -C CH-.) ρ,-Χ-ζ CHa) <=,-aryloveJ skupiny,
- C C H ) F, - X - C C H 2 ) <=i - h e t e r o a r y 1 o v e ..j s k u p i n y, - C CI -I ) t NR^R^, -CCHsOvR^, -CCHS>)VC(JSRS, -C CHa) vCONR6R6a a 1 e b o - C C H 1;>) v S R55;
m znamená 0 alebo 1;
Y znamená potom Y CI I ale:b o M, pr i neznamená M; predpoklade, že: al< m znamená J
z znamená 0 ale: b o 1;
W znamená -CHRS;
n znamená 0 alebo 1;
R^ znám e; n á -OH, -NR'^R**' alebo -NHOR*5’;
R55 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
v znamená 1 až 5;
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry;
P a q znamenajú nezávisle: 1 až 5, pri predpoklade, že p ·+· q nie
Je uäčšie ako 5;
t znamená 1 až 9;
R** a RÄa* sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo a1kýlovú skopinu;
Rx znamená 1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl alebo 1, 3- cl 1 h y cl r o -1, 3 - d i o x o - b e n z o C f ] i z o i n d o 1 - 2 - y 1;
Ra znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu; a
R<? znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu; ale b o ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Vo výhodnej realizácii vynález poskytuje zlúCeníny s všeobecným vzorcom I, v ktorom:
Ar znamená fenylovú skupinu;
m znamená 0 alebo 1
Y znamená CH alebo M;
R1 znamená atóm vodíka;
Z znamená 0;
ŕ
R-·’ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, -C CHa> r>-arylovú skupinu alebo -CCHÄ)r,-heteroarylovú skupinu;
znamená -OH alebo IMHOH;
n znamená 0 alebo 1; a
H znamená -CH-.-; alebo i c h f a r m a c: e u t i c k y p r 1J a t e ľ n ú s o ľ..
Ďalšie výhodné realizácie vynálezu sa týkajú zlúčenín s všeobecným vzorcom I, v ktorom Z znamená 0 alebo Ar znamená fenylovú skupinu, alebo Y znamená atóm dusíka, alebo m znamená 0, alebo R’ znamená atóm vodíka, alebo R:l znamená atóm vodíka, alebo n znamená 0, alebo R'* znamená -OH a farmaceutický prijatelnej soli týchto zlúčenín, pri predpoklade, že ak m znamená 1, potom Y neznamená atóm dusíka.
V najvýhodnejšej realizácii sa vynález týka zlúčenín s všeobecným vzorcom I, ktorými sú:
kyselina C 4-C 4-f enylpiperidin—1—yl> benzénsulfonylaminoľl octová ;
N - h y d r o x y - 2. - C 4 - C 4 - f e n y 1 p i p e: r i d i n - 1 - y 1) b e n z é n s u 1 f ony 1 a m i n o ľJ a c e t am i d;
kyselina 3-lľ 4-C 4-f eriylpiperidin—1-yl) benzénsulf onylaminoľl propiónová;
kyselina C R ) -4-me ty 1-2- Iľ 4 - C 4-f enylpiperidin-l-y 1) benzénsulfonylaminoľl pentánová;
kyselina C S) -4-metyl-2-lľ 4-C 4-f enylpiperidin-l-yl) benzénsulf onylaminoľl pentánová ·, kyselina C S) -3-f enyl-2-lľ 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfony1a m i r i o ľ! p r o p i ó n o v á ;
kyselina C R)-3-fény1-2-C4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminoľl proplónová;
kyselina C S)-3-ClH-indol-3-yl)-2-C4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benz é n s u 1 f o n y 1 a m i n q ľl p r o p i ó n o v á ;
kyselina C ±)-5-fenyl-2-C4-C 4-fenylpiper-idin-l-yl)benzénsulfony1aminoľl pentánová;
kyselina C 4—C 4-f enylpiper azin-l-yl) benzénsulf onylaminoľl octová ;
kyselina < izobutyl-T 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl) benzénsulf onylľl anii.....
noJoctová;
kyselina C S) -4-.f enyl-2-Ľ 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonyla in i n o ľl b u t y r o v á ;
s; o d n á s o 1 k y s e 1 i n y CR)-2-Ľ4-C4-feny 1 p i p e r i d i n -1 - y 1) b e n z é n s u 1 f o n y 1 am i n o ľl - 3 -1 r i t y 1 s u 1 f:: a n y 1 p> r o p i ó nov e .j ;
in o n o h y d r á t d i s o d n e. J s o 1 i k y s e 1 i n y C R > - 3 -- C11-1 - i n d o 1 - 3 - y 1) - 2 - C 4 - C 4 - f e n y 1 p i p e r i d i n -1 - y 1) b e n z é n s u 1 f o n y 1 a m i n o ľl p r o p i ó n o v e .j ;
k y s e 1 i n a C S ) -2 - € 4 - E 4 - C 4 - h y d r o x y f e n y 1) p i p e r a z i n -1 -- y 1 ľl b e n z é n s u 1 f o nylamino}-3-feny1propiánová;
h y d r o c h 1 o r i d. kyselina C S ) -· 2 - -C 4 - Iľ 4 - C 4 - c h 1 ó r f e n y 1) p i p e r a z i n -1 - y 1 ľl b e n z é n s u 1 f:: ony 1 amino?- 3 - f e n y 1 p r o p i ó n o v á ;
soľ kyseliny trifluóroctovej a kyseliny C R)-3-merkapto-2-Ľ4-C4-· f e n y 1 p i p e r i d i n -1 - y 1) b e n z é n s u 1 f o n y 1 a m i n o ľl p r o p i ó n o vej;
kyselina C S)-2-E4-C 4-benzylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminoJ3 - f e n y 1 p r o p i ó n o v á;
kyselina C S)-3-C 4-benzyloxy fenyl) -2-E 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl) b e n z é n s u1fony1amino]propiónová;
kyselina C S)-3-C4-hydroxyfenyl)-2-E4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulf onylaminoľl propiónová;
kyselina C S)-3-fenyl-2-Ε4-C 4-fenylpiper azin-l-yl)benzénsulfonylaminoJ propiónová;
kyselina < S) -2-C4-C 4-C 3-metoxy-fenyl) piperazin-l-ylľJ benzénsulf o n y 1 a m i no)- 3 - fény 1 p r o p i ó n o v á;
hydrobromid, kyselina (. S) -2-C4- C 4- < 3-hydroxy-f enyl) piper azin-'l-yllbenzénsulfonylamino3-3-fenylpropiónová; a kyselina < S ) -2—C 4- C 4— C 4-metoxy-fenyl) piper azin-l-yl] benzénsulfonylamino)-3-fenylpropiónová.
Vynález takisto poskytuje spôsob inhibície matricových inetaloproteináz, ktorý zahrnuje podanie i n h i b u J Líce ho množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I so vzorcom I pacientovi, ktorý t ú t o i n h i b í c i u p o t r e b u J e .
Pri výhodne.] realizácii Je matricovou metaloproteinázou s t r om e 1 y z í n -1 a 1 e b o ž e 1 a t i n á z a - A .
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob prevencie pred pretrhnutím ateroskleretického plátu, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi, ktorý trpí ateroskleretickým plátom.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob inhibície srdcovnicovej aneuryzmy, ktorý zahrnuje podanie?; terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi so srdcovnicovou aneuryzmou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob prevencie restenózy, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi, ktorý sa podrobil implantácii transplantátu alebo umelej cievky, alebo aterektómii.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia periodontálnej poruchy, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi, trpiacemu touto chorobou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuJe spôsob ošetrenia popálenín, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi s popáleninami.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia dekubitálnych vredov, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu týmito vredmi.
Pri ďalšej realizácii chronických vredov alebo rán účinného množstva zlúčeniny trpiacemu týmito chorobami.
Pri ďalšej realizácii v y n á 1 e z p o s k y t u J e s p ô s o b 1 i e č e n i a ktorý zahrnuje podanie terapeuticky s všeobecným vzorcom T. pacientovi vynález poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu rakovinou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia multiplexnej sklerózy, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi t r p i a c em u t o u t o c h o r o b o u .
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia artritídy, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu touto chorobou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia autoimunitnej alebo zápalovej choroby, spôsobenej napadnutím tkaniva leukocytmi, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu autolmunitnou alebo zápalovou chorobou, spôsobenou napadnutím tkaniva leukocytmi.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu s všeobecným vzorcom I a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález poskytuje zlúčeniny s všeobecným vzorcom I
v ktorom
Ar sa zvoli z fenylovej skupiny;
fenylovej skupiny substituovanej alkylovou skupinou. nitroskupinou, atómom halogénu, -OR3, kyanoskupinou, -COaRs, -SO3RS, -CHO, -CORS, -CONHR3, -NHRS alebo -NHCORS;
heteroarylovej skupiny; alebo
2-maftyloveJ skupiny;
R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, nitroskupinu, atóm chlóru, aminoskupinu, -NHCOSCH3, hydroxylovú skupinu alebo -COSH;
R12 a R3 sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny, -CCH2)M-aryloveJ skupiny, -CCHÄ)v-heteroarylovej skupiny, -CCH2)v-cykloalkylo- vej skupiny, -C CH2) ρ,-Χ-C CH;») „-arylovej skupiny, -CCHa)P-X— C CH2) ^-heteroarylovej skupiny, -CCH2)t- NRôRd a,
-CCHsD ^R7, -CCHa) VCOSRS, -<CH^)^CONR^R*0 alebo znamená
O alebo 1;
znamená
N, pri predpoklade, že ak m znamená 1, potom Y znamená znamená neznamená alebo 1
-CHR*3 ;
N;
znamená
R^ znamená
-OH,
-IMR^R^0
-NHCJR'3’ ;
Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
znamená až znamená atóm q znamenajú nezávisle 1 až 5, pri predpoklade, q nie
Je väčšie ako 5;
znamená 1 až 9;
R6
R*® rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alkylovú skupinu;
Rx znamená 1,3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl alebo
-dihydro-1,3-dioxo-benzoC f]izoindol-2-yl;
znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu; a
R15* znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
Vo výhodnej realizácii vynález poskytuje zlúčeniny všeobecným vzorcom I, v ktorom:
Ar znamená fenylovú skupinu;
m znamená 0 alebo 1;
Y znamená CH alebo N;
R1 znamená atóm vodika;
Z znamená 0;
R2-* znamená atóm vodika alebo alkylovú skupinu;
R35 znamená atóm vodíka. alkylovú skupinu, -(CH2)n-arylovú skupinu alebo -C Cl h) r,-heteroar ylovú skupinu;
R^ znamená -CH alebo NHOH;
n znamená 0 alebo 1; a
W znamená -CH2-; alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, pri predpoklade, že ak m znamená 1, potom Y neznamená atóm dusíka.
Výraz alkylová skupina ako Je tu použitý, znamená u Ιί ľ o v o d í k o v ý radikál až 8 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Reprezentatívnymi príkladmi alkylových skupín napríklad metylová skupina.
etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina.
n-butylová skupina.
sek.butylová skupina terc.butylová skupina, izobutylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylouá skupina, n-heptylová skupina a n-oktylová skupina.
Výraz alkoxyskupina a výraz tioalkoxyskupiria» ako sú tu použité, znamenajú O-alkylovú skupinu, resp. S-alkylovú skupinu, majúcu 1 až 6 atómov uhlíka. Príklady alkoxyskupín zahrnujú n e o t) τη e d z e n ým s p ô s o h oni m e t o x y s l< u p i n u, e t o x y s kúpi n u, p r o p o x y skupinu, i z o p r o p o x y s k u p i n u a b u t o x y s k u μ> i n u .
Výraz cykloalkylová skupina, ako Je tu použitý, znamená nasýtený uhľovodíkový kruh s 3 až 8 atómami uhlíka. Príklady cykloalkylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu a cyklooktylovú skupinu.
Výraz arylová skupina”, ako Je tu použitý, znamená aromatický radikál. Arylovou skupinou môže byť napríklad fenylová skupina alebo fenylová skupina, substituovaná 1 až 4 substituentmi (skratkou fenylovej skupiny Je Ph). Substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu byť zvolené zo skupiny z a h r n u .J ú c e J a 11< y 1 o v ú s l< u p i n u, a 1 k o x y s k u p i n u, t i o a 1 k o x y s kúpi n u, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, a m i n o s k u p i n u, a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n u, d i a 1 k y 1 a m i n o s k u p i n u, - IM (, - C N,
-COÄH, -CO^-alkylovú skupinu, -SO^H, -CI-IO, -CO-alkylovú skupinu, -COlMHss» -CONH-alkylovú skupinu, -CONH53, -CON( alkyl) a, -C CHS.) . v ktorom n znamená 1 až 5, -C CHS) ,-,-IMH-alkylovú s k u p i n u, H N R 53 a 1. e b o H N C OR53.
Vyraz heteroarylová skupina, ako Je tu použitý, znamená aromatickú zlúčeninu, ktorá zahrnuje Jeden alebo viac heteroatómov. Týmito heteroatómami môžu byť atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka. Príklady alebo 3-tienyl, 2-furanyl 3-pyrolyl, 2-piridinyl, 2-pyrazinyl, lH-indol-6-yl, alebo lH-benzimidazol-6-yl.
heteroarylových skupín sú 2-tienyl alebo 3-furanyl, 2-pyrolyl alebo 3-piridinyl alebo 4-piridinyl, lH-indol-5-yl, IH-benzimidazol-S-yl
Výraz atóm halogénu, ako Je tu použitý, znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm Jódu.
Niektoré zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sú schopné ďalej tvoriť farmaceutický prijateľné kyselinové adičné a/alebo bázické soli. Všetky tieto formy patria do rozsahu vynálezu.
Farmaceutický prijateľné kyselinové adičné soli zlúčenín s všeobecným vzorcom I zahrnujú soli odvodené od netoxických a n o r g a n i c k ý c h k y s e 1 í n, n a p r í k 1 a d k y s e 1 i n y c h 1 o r o v o d í k o v e J, kyseliny dusičnej, kyseliny fosforečnej, kyseliny sírovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny JodovodíkoveJ, kyseliny fluorovodíkovej, kyseliny fosforečnej a takisto soli odvodené od netoxických organických kyselín, napríklad alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselín, fenylom substituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín a alifatických a aromatických sulfónových kyselín. Tieto soli teda zahrnujú síran, P y r o s í r a n, h y d r o g e n s í r a n, s i r i č i t a n, h y d r o g e n s i r i č i t a n, d u s i č n a n, fosforečnan, nionohydrogenf osf orečnan, dlhydrogenfosf orečnan, m e t a f o s f o r e č n a n, p y r o f o s f o r e č n a n, c h 1 o r i d, b r om i d, ..j o d i d, o c t a n, t r i f 1 u ó r o c t a n, p r o p i o n á t, k a p r y 1. á t.
izobutyrát, oxalát malonát ukcinát, suberát, sebakát, fumarát.
m a 1 e i n á t, m a n d e 1 á t, benzoát, f talát f e n y 1 a c e t á t, c i t r á t laktát.
vínan metánsulfonát a pod.
T ak isto priJ ateľné :3U soli..
na p r í k1ad arginát a glukonát, galakturonát
C pozri napríklad Berge S.N. a kol.
F’harmaceutical Salts, J. of
Pharma
Sci., 1977; 66:1).
Kyselinové adičné soli uvedených bázických zlúčenín sa pripravia uvedením voľnej bázickej formy do kontaktu s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny pre prípravu soli, pričom toto zavedenie sa uskutočňuje bežným spôsobom. Voľnú bázickú formu Je možné regenerovať uvedením soľnej formy do kontaktu s bázou a izolovaním tejto voľnej bázy bežným spôsobom. Voľné bázické formy sa od svojich soľných foriem trocha líšia, pokiaľ ide o ich určité fyzikálne vlastnosti, napríklad rozpustnosťv polárnych rozpúšťadlách, alt:-: p r ta ciele vynálezu Je: možné tieto soli považovať za ekvivalent im zodpovedajúcich voľných báz.
Pre: prípravu farmaceutický prijateľných bázických adičných solí sa používajú kovy alebo amíny, napríklad alkalické kovy, kovy alkalických zemín alebo organické amíny. Príkladom kovov, používaných ako katióny, Je sodík, draslík, horčík, vápnik a pod. Príklady vhodných amínov zahrnujú M, N'-dibenzyletyléndiamín, c: In 1 o r o p r o k a í n, cholín, etylén d i am í n,
S . Γ1. a kol.,
N-metylglukamín a prokaín (pozri napríklad Berge 1 ‘ P h arma c e u ti ca1 Sa11s, J. of Pharma Sci., 1977;
66=1).
Bázické adičné soli uvedených kyselinových zlúčenín s&i pripravia uvedením volnej kyselinovej formy do kontaktu s dostatočným množstvom bázy požadovanej pre: prípravu soli, uskutočňovaným bežným spôsobom. Voľnú kyselinovú formu Je možné regenerovať uvedením soľnej formy do kontaktu s kyselinou a Izolovaním volnej kyseliny bežným1 spôsobom. Voľné kyselinové formy sa od svojich príslušných soľných foriem trocha líšia, pokiaľ ide o určité fyzikálne vlastnosti, napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale: pre ciele vynálezu Je možné tieto soli považovať za ekvivalenty príslušnej volnej kyseliny.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu môžu existovať v forme.
rovnako ako v rozpúšťadle, vrátane hydrátovaných foriem.
Rozpustené formy, vrátane: hydrátovaných foriem, sú ekvivalentom nerozpustených foriem a patria teda do rozsahu vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu majú Jeden alebo niekoľko chirálnych stredov a každý z týchto stredov môže existovať v R alebo S konfigurácii. Do rozsahu vynálezu patria všetky diastereomérne, enantiomérne a epimérne formy, rovnako ako aj ich príslušné zmesi. Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať ako geometrické izoméry, pričom vynález zahrnuje všetky
cis, trans, syn , ariti, C E) a CZ? izoméry a takisto ich príslušné
zmesi.
Vynález t akisto poskytuje spôsob inhibície matricových
metal, o p r o t e i n á z , ktorý zahrnuje: P o d a n i e 1 n h i b u J ú c e h o m n o ž s t v a
zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi, ktorý túto inhibíciu potrebuje. Pri výhodnej realizácii Je matricovou metaloproteinázou stromelyzín-1 alebo želatlnáza-A.
Výrazom pacient“, ako Je tu uvedený, sa rozumie človek a zvieratá.
Pacient, u ktorého
Je nutné u s k u t o č n i ť í n h i b í c: i u matricovej metaloproteinázy,
Je pacient, ktorý môže trpieť pretrhnutím a t e r o s k 1 e r o t i c k ý e h plátov.
aneuryzmou aorty.
poškodením srdca restenózou
P e r i o d o n t á1nymi póru chami, korneálnou ulceráciou
P o p á 1 e n i. nami, d e k u b i t á 1 n y m i vr e d m i, chronickými ranami rakovinovými n á d o r o v o u a n g i o g e n é z o u, a r t r i t í d o u, multiplexnou sklerózou a ďalšími autoimunitnými alebo zápalovými poruchami, napadnutím tkaniva leukocytmi alebo s ú v1siac1mi aktivovanými migrujúcimi bunkami.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob prevencie proti pretrhnutiu ateroskleretického plátu, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi, ktorý trpí aterosklerotlckým plátom.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob inhibície srdcovnicovej aneuryzmy, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi so srdcovnicovou aneuryzmou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob prevencie restenózy, ktorý zahrnuje podanie:-: terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi, ktorý sa podrobil implantácii štepu alebo skratu alebo aterektómii.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia periodontálnej poruchy, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu touto chorobou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob ošetrenia popálenín, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi s popáleninami.
Pri ďalšej realizácii dekubitálnych vredov, ktor účinného množstva zlúčeniny trpiacemu týmito vredmi.
Pri ďalšej realizácii chronických vredov alebo rán, účinného množstva zlúčeniny trpiacemu týmito chorobami.
Pri ďalšej realizácii rakoviny, ktorý zahrnuje pod zlúčeniny s všeobecným vzorco vynález poskytuje spôsob liečenia zahrnuje podanie terapeuticky s všeobecným vzorcom 1 pacientovi vynález poskytuje spôsob liečenia ktorý zahrnuje podanie terapeuticky s všeobecným vzorcom I pacientovi vynález poskytuje spôsob liečenia inie terapeuticky účinného množstva i I pacientovi trpiacemu rakovinou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia multiplexnej sklerózy, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu t o u t o c h o ro b ou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia artritídy, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu touto chorobou.
Pri ďalšej realizácii vynález poskytuje spôsob liečenia autoimunitnej alebo zápalovej choroby, spôsobenej napadnutím tkaniva leukocytmi, ktorý zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu autoimunitnou alebo zápalovou chorobou, spôsobenou napadnutím tkaniva leukocytmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu ..je možné pripraviť a podávať v mnohých orálnych a parenterálnych dávkových formách. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané formou injekcie, to znamená i n t r a v e n ózne, in trámusk u1árne, subkutánne, intrakutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneáIne. Zlúčeniny podľa vynálezu Je možné takisto podávať formou inhalácie, napríklad i n t r a n a z á 1 n e . Zlú č e n i n y podľa vynálezu Je m o ž n é p o d á v ai ť transdermálne. Odborníkom v danom obore Je zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu ako účinnú zložku obsahovať buď zlúčeninu s všeobecným vzorcom I alebo príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom I. Pre prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu Je možné použiť farmaceutický prijateľné nosiče v pevnej alebo kvapalnej forme. Pevné formy preparátu zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsulky, oblátky, čapíky a dispergovateľné granulky. Pevný nosič môže byť tvorený Jednou alebo viacerými látkami, ktoré môžu takisto pôsobiť ako riedidlá, ochuťovadlá, solubilizačné činidlá, mazadlá, s u s p e n cl a č n é č i n á. d 1 á, s p o J i v á, k o n z e r v a č n é č i n i d 1 á, čin i cl 1 á cl e z á. n t e g r u J ú c e t a b 1 e t y a 1 e b o z. a p u z d r u J ú c i m a t e r i á 1.
ý práškoch Je nosičom Jemne delená pevná látka, ktorá tvorí, zmes s Jemne delenou účinnou zložkou.
V tabletách Je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, majúcim nevyhnutné väzbové vlastnosti a táto zmes Je spracovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú 5 alebo 10 až približne 70 % účinnej zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, sacharóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylce'lulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a pod. Výraz prípravok, ako Je tu použitý, zahrnuje formuláciu účinnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom, ako napríklad nosičom, poskytujúcim kapsulku, v ktorej Je účinná zložka prípadne s ďalšími nosičmi obklopená uvedeným nosičom, ktorý Je s ňou týmto spôsobom spojený. Výraz prípravok takisto zahrnuje oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsulky, pilulky, oblátky a pastilky môžu byť použité ako pevné dávkové formy, vhodné pre orálne p o cla nie .
Pri príprave čapíkov sa vosk s nízkou teplotou topenia, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najprv roztaví a do takto roztaveného vosku sa vmiešavaním homogénne disperguje účinná zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do foriem, majúcich bežné rozmery a nechá sa ochladiť, čím sa prevedie clo pevného stavu.
Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodu alebo roztoky vody a propylénglykolu. Pre ciele:
parenterálnych injekcií môžu byť kvapalné prípravky formulované v o v o d n om roztok u p o 1. y e t y 1 é n g 1 y k o 1 u .
Vhodné vodné roztoky pre orálnu aplikáciu Je možné pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, o c h u ť o v a d i e 1 a žatiu s ť o v a c í c; ti č i n i d i e 1..
Vhodné vodné suspenzie pre orálnu aplikáciu Je možné pripraviť dispergovaním Jemne delenej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými alebo syntetickými gumami, živicami, metylcelulózou, nátriumkarboxymetylcelulózou a ďalšími, dobre známymi, suspendačnými činidlami.
Do rozsahu vynálezu takisto patria pevné formy prípravkov, ktoré Je možné krátko pred použitím previesť na kvapalnú formu prípravkov, vhodnú pre orálne podanie. Tieto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Popísané prípravky môžu obsahovať, okrem účinnej zložky, farbivá, ochuťovadlá, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné činidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Farmaceutický prípravok sa výhodne nachádza v jednotkovej dávkovej forme. V tejto forme Je prípravok rozdelený do Jednotkových dávok, obsahujúcich príslušné množstvo účinnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prípravok, balenie, obsahujúce diskrétne množstvo prípravku, napríklad balené tablety, kapsulky a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže takisto byť samotná kapsulka, tableta, oblátka alebo pastilka, alebo ich ľubovoľný počet v balenej forme.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávke sa môže líšiť v rozsahu od 1 mg do 1 000 mg, výhodne od 10 mg do 100 mg, v závislosti od možnej účinnosti účinnej zložky. Kompozícia môže, ak to Je žiadúce, takisto obsahovať ďalšie zlučiteľné te r a peu ti c k y ú č i nné činidlá.
Pri terapeutickom použití ako účinných látok pri liečení multiplexneJ sklerózy, pretrhnutia aterosklerotických plátov, aneuryzmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodoritálnych porúch, korneálnej ulcerácie, popálenín, dekubitálnych vredov, chronických vredov alebo rán, rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, artritídy a ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch, závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi alebo ďalšími aktivovanými migrujúcimi bunkami, sa zlúčeniny aplikujú pri použití zlúčeniny podľa vynálezu v začiatočnej dávke, obsahujúcej približne 1 mg až 100 mg tejto zlúčeniny na kilogram a deň. Denná dávka sa výhodne: pohybuje približne od 25 mg do 75 mg na kilogram. Avšak tieto dávky sa môžu líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta, vážnosti choroby, ktorá má byť liečená a druhu použitej zlúčeniny. Stanovenie: správnej dávky v konkrétnej situácii Je úplne v kompetencii odborníka v danom obore. Liečenie:
sa zvyčajne: začína aplikáciou menších dávok, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Postupne sa dávka aplikovanej zlúčeniny zvyšuje v malých prírastkoch až do dosiahnutia optimálneho účinku pri daných podmienkach. Celková denná dávka môže; byť v prípade: potreby rozdelená a podávaná počas dňa po dávkach.
Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý Je Jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.
Príklady realizácie vynálezu
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I môžu byť pripravené bežným spôsobom, podlá nižšie uvedenej reakčnej schémy I.
Pokial ide o reakčnú schému vzorcom II sa uvedie od reakcie vzorcom III (komerčne dostupnou od Company, S t. Louis ľllssouri, alebo syntetizovať podlá reakčných schém V
I, zlúčenina s všeobecným so zlúčeninou s všeobecným s P o 1 o č n o s t i. S1 g m a C h e mi. c a 1 zlúčeninou, ktorú Je možné a VI) v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trletylamínu, uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode, metanole, tetrahydrofuráne alebo ich určitej kombinácii pri teplotách pohybujúcich sa v teplotnom rozmedzí od 0 C,C do 50 °C za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom IV. Zlúčenina s všeobecným vzorcom
IV sa potom uvedie do reakcie so zlúčeninou s všeobecným vzorcom
V v prítomnosti prebytku vhodnej bázy, ako Je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, akým Je napríklad dimetylsulfoxid C DľlSO) alebo dimetylformamid (DMF) pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 25 '‘C do 180 °C za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom la, ktorého premenné sú definované v predchádzajúcej časti prihlášky vynálezu s tou výnimkou, že z znamená 0 a R* znamená OH.
Konkrétne zlúčeniny podlá vynálezu Je možné pripraviť rôznymi spôsobmi, pričom všetky tieto spôsoby sú v danom obore známe.
REAKČNÁ SCHÉMA I
II
III
Ar—(CH2)mV báza
ΛΛ
Y NH
DMSO
co2h
[Z ~ O, R4 = OH]
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktorých z zodpovedá n, ktoré znamená 0, R1 a R2 znamenajú atóm vodika, Y znamená CH, R* znamená OH a Ar, m a R3 sú definované v súvislosti s všeobecným vzorcom T, Je možné pripraviť postupom, ktorý charakterizuje nižšie popísaná reakčná schéma II.
Pokial ide o reakčnú schému II, sa halogenid s všeobecným vzorcom (1), v ktorom Je halogenoskupina definovaná ako Jód, bróm alebo chlór, uvedie do reakcie s vhodným metalačným činidlom Cl*l), napríklad alkyllítiom, predovšetkým n-butyllítiom, sek.butyllítiom alebo terc.butyllítiom, alebo kovovým horčíkom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF) alebo diétyléteri CEtaO), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -80 °C do 60 °C a potom s l-(fenylmetyl)-4-piperidinónom pri teplotách medzi -80 °C a 25 °C za vzniku 4-piperidinolu (2). 4-piperidinol (2) sa dehydratoval miešaním vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej CAcOH) so silným kyselinovým katalyzátorom, napríklad s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou CHCI), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do refluxnej teploty za vzniku 1,2,5,6-1 e t r a h y d r o p y r i d í n u C 3 ) a k o k y s e 1 in o v e J s o 1 i. 1,2,5, 6 -tetrahydropyridín (3) sa redukoval katalytickou redukciou pri použití vhodného katalyzátora, napríklad 10% paládia na uhlíku (Pd/C) a plynného vodíka (H-.), pri tlaku 67,9 x 10“3 l*IP až 679 x 10~3 MPa vo vhodnom rozpúšťadle, akým Je napríklad absolútny etanol, kyselina octová alebo tetrahydrofurán, za vzniku P i p e r i d í n y d r o c h 1 o r i d u ( 4 ) .
Sulfónamid (6), v ktorom R3 Je definovaný vo všeobecnom vzorci I, môže byť pripravený uvedením do reakcie: s aminokyselinou (5), ktorá Je komerčne dostupná' z rôznych zdrojov, napríklad od spoločnosti Sigma Chemical
Company,
St. Louis, ľlissouri, alebo syntetizovaná štandardnými, v danom obore dobre z n ám ym i, m e t ód ami
C naznačené v nižšie u v e d e n ý c h r e a k č n ý c h schémach V a VI) s 4-fluórbenzénsulfonylchloridom, v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad v trietylamín©, uhličitane sodnom (NaaC03) alebo uhličitane draselnom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vode, metanole, tetrahydrof uráne, pri. teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 50 °C.
Piperidínhydrochlorid C 4) sa uviedol do reakcie so sulfónamidom C 8) v prítomnosti prebytku vhodnej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylsulfoxide alebo diinetylformamíde, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 25 °C do 180 °C, za vzniku kyseliny Csulfonylamino)karboxylovej C7).
REAKČNÁ SCHÉMA II
Ar (CH)mhalogeno (1)
Ar—(CH2)
(2)
Ar—(CH2)
H2 Pd/C
<CH2)ro
\
NH «HCI /
Ar—(CH2)n
(7)
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktorých z zodpovedá n, ktoré znamená 0, R1 a RÄ znamenajú atóm vodíka, Y znamená CH, R'1 znamená NHOR'5’ alebo NR^’R^·1' a Ar, m a R35 sú definované v súvislosti s všeobecným vzorcom I, Je možné pripraviť postupom naznačeným v nižšie uvedenej reakčnej schéme III.
PokiaT ide o reakčnú schému III, kyselinu
C sulf onylamino)karboxylovú Je možné uviesť do r eakcie: s vhodným C)-substituovaným hydroxylainínhydrochloridom s všeobecným vzorcom HaNOR^.HCl v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu (EtsN) alebo M, N-diizopropyl-N-etylamínu a vhodného väzbového č i n i. d 1 a, n a p r í k 1 a d 1, ľ - k a r b o n y 1 d i im i d a z o 1 u C C Dl) a 1 e b o
N, N' -dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (. HOBT) vo vhodnom r ozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), dichlórmetáne alebo N,N-dimetylformamide (DMF), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 <:>C do 100 °C za vzniku □-substituovanej kyseliny hydroxámovej (8) . Ak Je R** definované ako benzyl C R*5” ~ CHsPh), potom Je možné Ο-substituovanú kyselinu hydroxamovú (8) redukovať katalytickou redukciou pri použití plynného vodíka, pri tlaku 67, 9 x 10“ 35 MPa až 679 x 1.0“ 35 MPa, za vzniku kyseliny hydroxámovej (9), vhodného katalyzátora, napríklad 5% alebo 10% paládia na sírane: bárnatom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v THF alebo etanole. Alternatívne Je: možné k y s e 1 i n u ( s u 1 f o n y 1 a m i n o ) k a r b o x y 1 o v ú C 7 ) uvi e: s ť d o r e a k c i e: s rôznymi amínmi s všeobecným vzorcom R^R^NH v prítomnosti v Ιί o d n é h o väz b o v é h o č i n i d 1 a, n a p r í k 1 a d 1, 1 ’ - k a r b o n y 1 d i im i d a z o 1 u C C DI) a 1 e: b o N, N' - d i c y k 1 o Ιί e: x y 1 k a r b o d i im i d u ( D C C ) a 1 - h y d r o x y benzotriazolu (1-IOBT) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, dichlórmetáne alebo N, N-dimetylformamide, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 100 °C, za vzniku (sulfonylamino)karboxamidov (10).
REAKČNÁ SCHÉMA III
Ar—(CH2)
O (9)
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktorých z - m - n = 0, R1 a R‘“ znamenajú atóm vodíka, Y znamená atóm dusíka a Ar, R’5 a R4 sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom I, Je možné pripraviť syntézou, naznačenou v nižšie uvedenej reakčnej schéme:
IV.
Pokiaľ ide o reakčnú schému IV, amín C11) sa uvedie: do reakcie: s bisC2-chlóretyl)amínhydrochloridom s všeobecným vzorcom
HNCCH^CH^Cl)a.HC1 vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad chlórbenzéne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 25 °C do 180 c’0, za vzniku piperazínhydrochloridu ¢1.2) . Piperazínhydrochlorid ¢12) sa uvedie do reakcie: s sulfónamidom ¢6), podobným spôsobom ako v prípade prípravy zlúčeniny ¢7), za vzniku príslušnej
P i p e r a z í n k a r b o xy 1 o v e: .J kyseliny ¢13) .
F’ i p e r a z í n l< a r b o x y 1 o v á k y s e: 1 i n a ¢13) m ô že b y ť u v e d e: n á d o reakcie vhodným
0- s u b s t i t u o v a n ý m h y d r o x y 1 a m í n h y d r o c h 1 o r i d om s všeobecným vzorcom
H2NOR<5’. 1161 v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu (Et3N) alebo N, N-dlizopropyl-N-etylamínu a vhodného väzbového činidla, napríklad 1,ľ -karbonyldiímidazolu ¢001) alebo N, N’-dicyklohexylkarbodiimidu ¢000) a 1-hydroxybenzotriazolu ¢14081) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (TUF), dichlórmetáne alebo N, N-dimetylformamide; ¢0110), pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 100 °C, za vzniku □-substituovanej kyseliny hydroxámovej ¢14). Alternatívne; Je možné piperazínkarboxylovú kyselinu ¢13) konvertovať na voľnú kyselinu hydroxamovú ¢15) najprv uvedením do reakcie; s vhodným aktivačným činidlom napríklad izobutylchlórformátom s všeobecným vzorcom (883)2088820()01, v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu alebo N,N-diizopropyl-N-etylamínu vo vhodnom rozpúšťadle, akým Je napríklad dlchlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -78 °C do -'-25 °C a následným uvedením do reakcie; s vhodným □-substituovaným hydroxylamínom, napríklad s ()-(trimetylsilyl)hydroxylamínom s všeobecným vzorcom 828()81(883)3 ¢188()882) alebo ()-(terc . butyldimetylsilyl) hydroxylamínom s všeobecným vzorcom 828()81(883)20(083)3 a následným prudkým ochladením reakčnej zmesi vodnou kyselinou. Alternatívne Je možné kyselinu piperazínkarboxylovou (13) uviesť do reakcie s rôznymi amínmi. s všeobecným vzorcom HNR^R^® v prítomnosti vhodného väzbového činidla, napríklad 1,1’-karbonyldiimidazolu (CDI) alebo N, N' -dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, dichlórmetáne alebo N, N-dimetylformami.de, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od O °C do 100 °C, zai vzniku piperazínkarboxamidov (16).
REAKČNÁ SCHÉMA IV
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktorom z znamená 0, n
znamená 1, R1 znamená atóm vodíka a Ar, Y, R2. R:3, FT* a R13 sú
definované v súvislosti s všeobecným vzorcom i I, môžu byť
pripravené P os t u p om, naznače ným v nižšie uvedenej reakčnej s chéme
V.
PokiaľĽ ide o reakčnú schému V, aldehyd C17) sa uvedie do reakcie t r im e t y 1 f o s f o n o a c e t á t om všeobecným vzorcom ( CHsO) ^P( O) CHaCOaCH^ v prítomnosti vhodnej bázy, akou Je napríklad hydrid sodný alebo diizopropylamid lítny (LDA) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -78 °C do +60 °C za vzniku esteru (18). Nenasýtený ester (18) sa uvedie do reakcie lítium
C R) -C +) -N-benzyl-N-o'-metylbenzylamínom, pripraveným in situ pomalým pridaním n-butyllítia k (R)-(+)-N-benzyl-N-ď-metylbenzylamíne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydr o ŕuráne (THF) pri -78 °C a následne sa pridá R^-halogenoskupína, v ktorej halogénový substituent Je definovaný ako chlór, bróm alebo Jód a pomalým zvýšením teploty z -78 °C na +25 ,:’C, uskutočňovaným cez noc, za vzniku aminoesteru (19) C* označuje chirálny uhlík). Diastereoméry aminoesteru (19) možné od seba oddeliť stĺpcovou chromatografiou. Doplnkový diastereomér aminoesteru (19) Je možné pripraviť už popísaným postupom a nahradením (R) -( +) -N-oí-metylbenzylamínu ( S) -( -) -N-cc-benzyl-N-oc metyIbenzylamínom. Jednotlivé t e r e o i. z o m é r y (19) Jemožné redukovať samostatne, uvedením do reakcie s plynným vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládia ri a uhlíku vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, metanole alebo ich zrne siach pri tlaku pohybujúcom sa v rozmedzí od atmosférického tlaku do
679 x 10-=3
MPa a teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 2.5 °C až
100 °C, za vhodnej vodnej kyselinovej zmesi, napríklad 6M kyseline chlorovodíkovej, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 25 °C až refluxnej teplote za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (21). Alternatívne Je možné aminoester (20) uviesť do reakcie s alkylhalogenidom s všeobecným vzorcom R2-halogeno, v ktorom R2 Je vzniku aminoesteru (20). Aminoester (20) sa potom redukuje vo definované rovnako ako vo všeobecnom vzorci 1 a halogenoskupin Je definovaná ako chlór, bróm alebo Jód, v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad trietylamínu alebo N,N-diizopropyl-N-etylamínu v rozpúšťadle, akým Je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 0 °C až 50 °C a následnou konverziou volného aminoesteru na aminoesterhydrochlorid (22). Aininoesterhydrochlorid C 22) sa nechá potom zreagovať vo vhodnej vodnej kyselinovej zmesi, napríklad 6ľl kyseline chlorovodíkovej spôsobom popísaným vyššie, za vzniku hydrochloridu aminokyseliny C 23). Ak v postupe, popísanom v reakčnej schéme II hydrochloridy aminokyselín (21) alebo (23) nahradia aminokyselinu (5) a zreagujú s 4-f lu ó r benzén sulf oriylchloridom, potom Je možné pripraviť sulfónamid C24), resp. C25). Ak v reakčnej schéme II a IV sulfónamidy (24) alebo (25) nahradia sulfónamid (6) a zreagujú s piperidírihydrochloridom (4), resp. P i p e r a z í n h y d r o c h 1 o r i d om ( 21) (vše o b e c n e r e p r e z e n t o v a n é h o V ) , potom Je možné pripraviť kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (26), resp. (27). Ak v reakčnej schéme III a IV kyselina Csulfonylamino)karboxylová (2(5), resp. (27) nahradí ( s u1fo n y1amino)k a rboxy1ovú k yse1inu (7) , r esp. (13) a dodrží sa vhodná metodológia !pre piperidíny (reakčná schéma III) alebo piperazíny (reakčná schéma IV), potom Je možné pripraviť zlúčeniny (28), resp. (29).
REAKČNÁ SCHÉMA V
REAKČNÁ SCHÉMA V pokračovanie
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktorom z = n = 0, R1 znamená atóm vodíka a Ar, m. Y, Ra, R3 a R'1' sú definované vo všeobecnom vzorci. T, Je možné syntetizovať spôsobom popísaným v nižšie uvedenej reakčnej schéme VI.
Pokiaľ ide o reakčnú schému VI, amín s všeobecným vzorcom R^’NH-t, v ktorom R“' Je definované rovnakým spôsobom ako vo všeobecnom vzorci I, sa uvedie do reakcie s brómesterom (30), v ktorom R3 Je definovaný rovnako ako v prípade všeobecného vzorca I, v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad tr iety’lamínu (Et3N) alebo N, N-diizopropyl-N-etylamínu v rozpúšťadle, akým Je napríklad dlety1éter alebo te trahydrofurán, pri teplotách v rozmedzí od -10 °C do 50 °C, za vzniku voľného aminoesteru, ktorý sa prevedie na aminoesterhydrochlorid (31). Alternatívne Je možné aminoesterhydrochlorid (31) pripraviť uvedením do reakcie s alkylhalogenidom s všeobecným vzorcom R2-halogeno, v ktorom R‘^ Je definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca ľ a halogenoskupína Je definovaná ako chlór, bróm alebo Jód, s amlnoesterhydrochloridom (30a), v ktorom R3 Je definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca I spôsobom naznačeným pre zlúčeninu (31). Aminoesterhydrochlorid (31) sa uvedie do reakcie vo vhodnej kyselinovej zmesi, napríklad 6M kyseline chlorovodíkovej, postupom popísaným v reakčnej schéme ý za vzniku hydrochloridu aminokyseliny (32). Ak v postupe popísanom v reakčnej schéme II hydrochlorid aminokyseliny (32) nahradí aminokyselinu (5) £ϊ zreaguje s 4-fluór benzénsulfonylchloridom, potom sa získa sulfónamid (33). Ak v postupoch popísaných v reakčných schémach II a IV sulfónamldom (33) nahradí sulfónamid ( 6 ) a z r e a g u. j e s p i p e r i d í n h y d r o c h 1 o r i d om ( 4 ) r e s p . p i p e r a z í n hydrochloridom (12), potom Je možné pripraviť kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (34). Ak v postupoch popísaných v reakčných schémach III a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (34) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (7) alebo (13) a ak sa použije metodológia vhodné pre piperidíny (reakčná schéma III) alebo piperazíny (reakčná schéma IV), potom Je možné pripraviť zlúčeninu (35), v ktorej Je R4 definované ako HNOR'5’ alebo NR^R6®.
REAKČNÁ SCHÉMA VI r2nh2
(30)
R3
R2-halogeno+
H2N C02Et .HCI
H2N
so2ciz
Na2CO2 (33)
R- = HNOR9;
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, v ktorom z znamená (ľ.), Ar, Y, m, n, R1, Rs a R”* sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom T a znamená OH, Je možné syntetizovať spôsobom naznačeným v nižšie uvedenej reakčnej schéme VII.
Komerčne dostupné fluórsulfónové kyseliny C 36) vo forme svojich sodných solí sa uvedú do reakcie s vhodným halogenačným činidlom, napríklad so zmesou c h 1 o r i d u f o s f o rečného ( P C1. E5) v oxy 1 c In 1 o r i d e f o s f o r e č n o m pri teplotách pohybujúcich sa v
CPOC13) do za vzniku °C, rozmedzí od -20 °(ľ
Sulfonylch lorid (37) sa uvedie do reakcie s aminokyselinou (5) z
• reakčnej schémy II, s h y d r o c h 1 o r i d om a m i n o k y s e 1 i n y (21) z
reakčnej schémy V, s ti y d r o c h 1 o r i d om am i n o k y s e 1 i n y (23) z
« reakčnej schémy V a 1 e b o 1 ί y d r o c h 1 o r i d om aminok yseliny (32) z
r e a k č n e J s ché m y VI, ktoré môžu byť vyjadrené všeobecným vzore om
III reakč :nej si chémy I, v prítomnosti vhodnej bázy, akou Je
napríklad trietylamín, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle n a p r í k ľl. a d v o v o d e, tetrahydrofuráne alebo v niektorej ich kombinácii, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 ‘’C do 50 za vzniku kyseliny Csulfonylamino)karboxylovej (30). Ak sa v postupoch naznačených v reakčnej schéme II a IV sulfónamld C 38) nahradí sulfónamidom (6) a zraeguje s plperidínhydrochloridom C 4) alebo piperazínhydrochloridom C12), ktoré sú vyjadrené pomocou všeobecného štruktúrneho vzorca C V), potom Je možné pripraviť kyselinu ( s u 1 f o n y 1 a m i n o ) k a r b o x y 1 o v ú C 4 0 ) . Ak v p o s t u p o c h p o p> í s a n ý c h v reakčnej schéme III a IV kyselina Csulfonylamino)karboxylová C 4 0 ) n a h r a d í k y s e 1 i n u (. s u 1 f o n y 1 a m i n o ) k a r b o x y 1 o v ú ( 7 ) a 1 e b o C13 ) a ak sa dodrží, vodná metodológia pre piperidíny (reakčná schéma III) alebo piperazíny (reakčná schéma IV), potom Je možné pripraviť zlúčeninu (40a), v ktorej R^ znamená NHOR'5’ alebo NR6R6a .
REAKČNÁ SCHÉMA VII
(36)
(38)
báza
(40a)
Zlúčeniny s; všeobecným vzorcom I, v ktorom z znamená 1, R1 znamená atóm vodíka a Ar, Y, Rs, RJ,
R\ W, m a n sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom
I, Je možné syntetizovať spôsobom naznačeným nižšie uvedenou reakčnou schémou VIII.
Pokial ide o reakčnú schému VIII, zlúčenina s všeobecným vzorcom V sa uvedie do reakcie s etylesterom kyseliny 4-fluórbenzoovej v prítomnosti prebytku vhodnej bázy, napríklad uhličitanu sodného (Na^COs) alebo uhličitanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulf oxide (DľlSO) alebo dimetylformamide, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 25 °C až 180 °C, za vzniku esteru (41). Ester (41) sa redukuje vhodným redukčným činidlom, napríklad hydridom lítnohlinitým (11011¼.) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí 0 °C až 80 ‘:’C, za vzniku alkoholu (42). Alk o h o 1 ( 4 2 ) s a u v e cl i e d o r e a k c i e s vhodným h a I. o g e r i a č n ý m činidlom, napríklad bromiclom fosforečným (PBr3) v clichlórmetáne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí -40 °C až 40 °C, za vzniku halogenldu (43). Tento halogenld (43) sa uvedie do reakcie s tlosíranom sodným (Na2S2O3) vo vode, prípadne s činidlom fázového prenosu, napríklad M-metyl-N, N, N-tri( n-oktyl.) amóniumchloridom pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 100 °C v prítomnosti plynného chlóru (C1-.) za vzniku sulfonylchloridu (44) . Alternatívne je možné halogenld (43) uviesť do reakcie s tiosíranom sodným (Na2S203) vo vode, prípadne s činidlom fázového prenosu, napr íklad M-metyl-N, N,N-tri(n-oktyl)amóniumchloridom, pri teplotách v rozmedzí od 25 C>C clo 100 °C, za vzniku sulf‘oná t u (45) . Získaný sulfonát (45) sa potom uviedol do reakcie s vhodným halogenačným činidlom, napríklad zmesou chloridu fosforečného (PC15) v oxochloride fosforečnom (POC13), pri teplotách -20 °C až
150 °C, za vzniku sulfonylchloridu (44).
Sulfonylchlorid (44) sa h y d r o c hlo r - i d om aminokyseliny (21) c:
h y d r o c h 1 o r i d om aminokyseliny (23) reakčnej schémy
V, alebo h y d r o c: h 1 o r i d o m aminokyseliny (32) z reakčnej schémy VI, pričom všetky tieto zlúčeniny môžu byť v y j a d r e n é porno c. o u vše o b e c. n é h o vzorca I v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad
I uvedie do reakcie s aminokyselinou (5) z reakčnej s
trietylamín, uhličitan sodný alebo uhličitan sodný alebo uhličitan draselný vo vhodnom rozpúšťadle, akým Je voda, metanol, tetrahydrofurán alebo niektorá ich kombinácia, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od 0 °C do 50 °C, za vzniku kyseliny ( s u 1 f o n y 1 a m i n o ) l< a r b o x y 1 o v e J <4 6) . Alternatív n e J e m o ž n é sulfonylchlorid C 44) uviesť do reakcie s terc.butylamínom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne v prítomnosti prebytku bázy, napríklad terc.butylamínu alebo trietylamínu za vzniku sulfónainidu (48). Sulfónamid (48) môže byť uvedený do reakcie s ekvivalentmi silnej bázy, akou Je napríklad n—butyllítium, sek.butyllítium alebo terc.butyllítium vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách pohybujúcich sa v rozmedzí od -78 °C do ->-25 °C a potom môže byť pridaný alkylhalogenid s všeobecným vzorcom Ra-halogeno, v ktorom R:*’ Je definované rovnako ako v prípade? všeobecného vzorca I a halogenoskupina Je definovaná ako chlór, bróm alebo Jód, za vzniku sulfónainidu (49). Sulfónamid (49) Je možné uviesť do reakcie so silnou kyselinou, akou Je napríklad kyselina trifluóroctová (TFA), buď čistá alebo vo vhodnom rozpúšťadle, akým Je napríklad dichlórinetán, za vzniku sulfónainidu (50). Sulfónamid (50) Je možné uviesť do reakcie s vhodnou bázou, napríklad s hydridoin sodným (NaH) v tetrahydrof uráne alebo etoxide sodnom v etanole, pričom následným pridaním bromoesteru (30), v ktorom R5 Je definované rovnako ako v prípade všeobecného vzorca 1, sa získa (sulfonylamino)ester (51). (Sulfonylamino)ester (51) sa môže uviesť do reakcie s hydroxidom lítnyin hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vhodnom rozpúšťadle, akým Je napríklad etanol a následným okyslením, za vzniku kyseliny (sulfonylamino)karboxylovej (52).
Ak v postupoch popísaných vo všeobecnej schéme 111 a IV kyselina (sulfonylamino)karboxylová (45) alebo (52) nahradí kyselinu (sulfonylamino)karboxylovú (7) alebo (13) a použije sa vhodná metodológia pre piperidíny (reakčná schéma III) alebo piperazíny (reakčná schéma IV), potom Je možné pripraviť zlúčeniny s všeobecným vzorcom (47) alebo (53), v ktorých R'1“ znamená NHOR9 alebo NR^R^“'45
REAKČNÁ SCHÉMA VIII
BuNH2 (44)
REAKČNÁ SCHÉMA
VIII - pokračovanie
1) n-BuLi
Ar—(CH2)
O-substituované hydroxylamínhydrochloridy s všeobecným vzorcom H-.NlJR*5’. HCI Je možné získať z komerčných zdrojov alebo Je možné ich pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy IX.
REAKČNÁ SCHÉMA IX
1. R3-halogeno, THF, Et3N
2. H2NNHCH3, THF, 0-25°C
-----------------—------► h2nor9 *HC1
3. HCI(g), Et2O
Príklad 1
Kyselina C 4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]octová
C a) Kyselina (4-fluórbenzénsulfonylamino)octová
Zmes 4-fluórbenzénsulfonylchloridu ( 9, 6Θ '9, C, 497 mol), glycínu (4,48 g, 8,0598 mol) a uhličitanu sodného (16,99 g, 0,160 mol) vo vode (60 ml) sa miešala 42 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa opatrne okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 8 až 9 a dvakrát premyla dichlórmetánom. Vodná vrstva sa okyslila na pH 2 a výsledná biela suspenzia sa dvakrát extrahovala etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa zlúčili, premyli nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušili nad bezvodým síranom horečnatým. Vysušený roztok po odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke poskytol bielu pevnú látku, ktorá sa sušila vo vákuu; výťažok 4,7 g (41%), 1.1. = 154,0 až 155,5 °C.
(b) Kyselina Ľ4-(4~fenvlpiperidin-l-vl)benzénsulfonylamino]octová
Miešaná zmes kyseliny (4-fluórbenzénsulfonylamino)octovej (0,0895 g, 0,000384 mol), 4-fenylpiperidínu (0,618 g, 0,000383 draselného < 0,109 <0,10 ml) sa v tila do horúceho pieskového kúpe mol) a uhličitanu dimetylsulfoxide umie sa reakčná zmes okysilia 11*1
0,0032 mol) a uskutočnila sa premyla ďalším etylacetátom.
vysušili CMgSíľb,.) a po odparení poskytli sklo. Získané sklo sa silikagél <4,2 g, 230 až 400 mesh) odparke do sucha. Výsledný prášok <14 g, 320 až 400 mesh) a eluoval k y s e 1 i n y o c t o v e J <15:15:1, 11 produkt, sa zlúčili a zbavili sa Zvyšok sa kryštalizoval zo zmes filtrácii za horúca poskytol, b 1 e d o ž 11 e J p e v n e J látky; o ý ť a ž o l< 155, 5 °C.
g. 0,000789 mol) v suchom tesne uzatvorenej fľaštičke ľa C115 Ό. Po 21 hodinách kyselinou chlorovodíkovou <3,2 ml, separácia vrstiev. Vodná vrstva sa Organické vrstvy sa zlúčili a rozpúšťadla na rotačnej odparke rozpustilo v metanole, pridal sa a zmes sa odparila na rotačnej sa vsypal do stĺpca silikagélu zmesou hexánov, etylacetátu a x 15 ml). Frakcie, obsahujúce r o z p ú š ť a d 1 a n a r o t a č n e J o d p a r k e .
i metanolu a vody d·. 1) a po titulnú zlúčeninu vo forme 0,078 g <49%), t.t. = 154,5 až
Príklad 2
N - h y d r o x y - 2 - Ľ 4 - < 4 - f e n y 1 p i p e r i d i n—1 - y 1) - b e n z é n s u 1 f o n y 1 am 1 n o ] a c e t amid < a) N-C < fenylmetyl) oxy] -2-lľ 4-< 4-f enylpiperidin-l-yl) benzénsulf onylaminoľl acetamid
Suspenzia O-benzylhydroxylamínhydrochloridu <0,110 g,
0,000889 g) v zmesi trietylamínu <0,098 ml, 0,00069 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne <7 ml) sa ohriala na parnom kúpeli a pridávala sá dimetylformamid <~5 ml) až do okamihu, kedy sa všetka pevná látka rozpustila. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu. Pevná látka, ktorá sa vyzrážala, sa prefiltrovala a dala sa nabok.
Do samostatnej banky, obsahujúcej studený <5 °C) miešaný roztok kyseliny [4-<4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]octovej <0,2307 g, 0,0006161 mol) a 1-hydroxybenzo-l, 2, 3-triazolu
C O, 0842 g, 0,000623 mol) v bezvodom tetrahydrofurárie C10 ml), sa pridal naraz 1, 3-dicyklohexylkarbodiimid (0,1449 g, 0,000702 mol) . Zmes sa miešala 30 minút pri 5 °C a potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Po 3 hodinách pri izbovej teplote sa zmes pridala naraz do filtrátu obsahujúceho O-benzylhydroxylamín. Táto zmes sa miešala 1E> hodín pri izbovej teplote a potom sa varila (74 °C) 1 hodinu pod spätným chladičom. Prchavé podiely sa odparili na rotačnej odpar k e ci zvyšok sa rozdelil medzi etýlacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala etylacetátom. Organické vrstvy sa zlúčili, premyli 0, 11*1 NaOH, vodou, 0, 11*1 HC1, vodou a nasýteným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysušila (ľlgSO^) a prchavé podiely sa odparili na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a chromatografoval na silikagéle (34 g, 230 až 400 mesh) eluácíou dichlórmetánom a acetónom (9:1, 10 x 30 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparovali na rotačnej odparke a poskytli bielu, pevnú látku. Pevná látka sa vysušila vo vákuu; výťažok 0,1448 g (49%), 1.1. = 163 až 165 °C.
( b) N-hydroxv-2-ί 4--( 4-fenylplperidlri-l-yl) -benzérisulforivlaminoJacetamid
Zmes N-ľ. ( f enylmetyl) oxy J - 2-L 4-( 4~f enylpiperidln-l-yl) benzérisulfonylamlnoľl acetainidu ¢0,1115 g, 0,0002325 mol) v metanolt e t r a h y d r o f u r á n e C1: 1, 2 5 ml), ma J ú c i i z b o v ú t e p 1 o t u, s a hydrogénoval pri 339 x 10-25 MPa nad 5% paládiom na sírane bárnatom (0,018 g) počas približne 10 hodín. Pridal sa ďalší katalyzátor (0,020 g) a zmes sa opäť hydrogenizovala ďalších približne 10 hodín. Zmes sa filtrovala cez celít a filtrát po odparovaní na rotačnej odparke poskytol glazúru. Táto glazúra sa rozpustila v zmesi chloroformu a metanolu, do získaného roztoku sa pridal silikagél (1,6 g, 230 až 400 mesh) a zmes sa odparila na rotačnej odparke do sucha. Prášok sa nasypal clo stĺpca na silikagél (10 g, 230 až 400 mesh) a eluoval hexánmi-etylacetátom-kyselinou octovou (10:20:1, 16 x 10 ml a 10:20:2, x 10 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zbavili n rotačnej odparke prchavých podielov a zvyšok sa tritúroval chloroformom. Suspenzia chloroformu sa prefiltrovala a filtračný koláč sa vysušil vo vákuu; výťažok 0,00054 g C E>,0%), t.t. = 164 až 166 °C.
Príklad 3
Kyselina 3-ľ 4-< 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino! propiónová (a) Sodná sol kyseliny 3-Ľ 4-fluór-< benzénsulfonylamino) ! pr opíš nove i
Zmes 4-fluórbenzénsulfonylchloridu <1,920 g, 0,009866 mol), kyseliny 3-aminopropiónoveJ <0,980 g, 0,0110 mol) a uhličitanu sodného <2,33 g, 0,020 mol) vo vode <15 ml) sa miešala pri izbovej teplote 28 hodín, potom sa ohriala na parnom kúpeli. Zmes sa nechala ochladiť a potom sa miešala cez noc, pri izbovej teplote. Zmes sa opäť ohriala v parnom kúpeli, prefiltrovala za horúca a nechala ochladiť. Filtrát sa okysl.il koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH približne 5. Biela zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu; výťažok 1,907 g <78%).
XH NMR <DMSO-dÄ): 6 7,85 <m, 2H), 7,80 <široké s, 1H), 7,45 <m, 2H), 2,93 <t, 2H), 2,35 < t, 2H) .
< b) Kyselina 3-lľ. 4-< 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino! proplónová
Miešaná zmes sodnej soli kyseliny 3-Ľ4-fluór-<benzénsulfonylamino)!propiónovej <0,248 g, 0,00160 mol), hydrochloridu 4-f enylpiperidínu < 0, 21.8 g, 0, 00110 mol.) a uhličitanu sodného <0,317 g, 0,00299 mol) v suchom dimetylsulfoxide <3 ml) sa ohrievala 22 hodín v pieskovom kúpeli <130 °C) pod dusíkom. Zmes sa ochladila a rozdelila medzi etylacetát a IM kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva sa extrahovala ďalším etylacetátom. Organické extrakty sa zlúčili, premyli nasýteným chloridom sodným, vysušili CMgSO^.) a zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a podrobil chromatografii na silikagéle <14 g, 230 až 400 mesh) pri použití elučnej sústavy, tvorenej dichlórmetánom a metanolom <15:1, 10 x ml) . Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili, zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke a opakovane podrobili chromatografii, za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme broskyňové zafarbenej pevnej látky; výťažok 0,082 g (21%), t.t. = 145 až 147 °C.
Príklad 4
Kyselina (R)-4-metyl-2-Ľ4--(4-fenylpiperidin-l-yl)-benzénsulfonvla m i n o ] p e n t á n o v á • (a) Kyselina (R)--2--(4-fluórbenzénsulfonylamirio)-4-metylpentánová
Zmes 4-fluórbenzénsulfonylchloridu (1,65 g, 0,00848 mol), kyseliny (R)-2-amino-4-metylpentánoveJ (1,233 g, 0,009398 mol) a uhličitanu sodného (1,91 g, 0,0180 mol) vo vode (15 ml) sa miešala pri izbovej teplote 5 dní. Roztok sa prefi'ltrova’l a filtrát sa okyslil koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 4. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Získaný extrakt sa premyl nasýteným chloridom sodným, vysušil (ňgSO^) a zbavil na rotačnej odparke prchavých podielov, čím sa získal žltý olej. Olej s?i chromatografoval na silíkagéle (320 g, 230 až 400 mesh), eluoval dichlórmetánom a metanolom (10:1, 10 x 300 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili a zbavili na rotačnej odparke
prchavých podielov, čím poskytli bledožltý olej. Olej sa vysuší/
vo vákuu; výťažok 1,44 g (59%).
:lH NHR (DHSO-d^): 8 8,1 (široké s, 1H), 7,80 (m, 21-1), 7, 38 (m
2H), 3,55 2H), 0,75 (t, 1H), 3,33 (široké (dd, 6H) . s, Ha0), 1, 56 (m, 1H), 1,36 (dd
( b) Kyselina ( R) -4-inetvl-2-£ 4-( 4-f enylpiperidin-l-vl) -benzénsulf onylaminoľ) pentánová
Rovnakým spôsobom ako
4-fenylpiperidínu kondenzoval s s u 1 í - o n y 1 am i n o ) - 4 - m e t y 1 p e n t á n o v o u v príklade 3(b) hydrochlorid kyselinou (R)-2-(4-fluórbenzénza vzniku titulnej zlúčeniny.
163 až 165 °C.
Príklad 5
Kyselina C S)-4-metyl-2-C 4-C 4-fenvlpiperldin-l-vl) -benzénsulfonvlamino]pen t á nová (a) Kyselina C S)-2-(. 4-f luórbenzérisulf onylamino)-4-metylpentánová
Použil sa podobný spôsob ako v príklade 4Ca) s tou výnimkou, že kyselina CS)-2-amino-4-metylpentánová nahradila kyselinu C R)-2-amino-4-metylpentánovú; výťažok 14,0 g (55%).
300 MHz XH NMR CDMSCI-dÄ): 8 8,17 (široké s, 1H), 7,83 Cm, 2H),
7,40 Cm, 2H), 3,64 C t, 1H), 1,57 Cm, 1H), 1,38 Cm, 2H), 0,76 (dd,
61-1) .
C b) Kyselina C S)-4-metyl-2-Ľ4-C4-fenylpiperidin-l-yl)-benzénsulf o n y 1 a m i n o 3 p e n t á n o v á
Použil sa podobný spôsob ako v príklade 3Cb) s tou výnimkou, že hydrochlorid 4-fenylpiperidínu skondenzoval s kyselinou i
C S) -2-C 4-fluórbenzénsulfonylamino) -4-metylpentánovou za vzniku titulnej zlúčeniny, %C, H, N zistené: 63,96, 6,96, 6,44.
Príklad 6
Kyselina C S)-3-fenyl-2-Ľ 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónová
C a) Sodná soľ kyseliny C 8)-2-(4-f luórbenzérisulf onylamino) -3-fer i y1propiónovej
Podobným spôsobom ako v príklade 4Ca) 4-fluórbenzénsulfonylchlorid a kyselina C S)-2-amino-3-fenylpropiónová skondenzovali za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky, t.t. = 108 až 111 °C.
C b) Kyselina C S)-3-fenvl-2-C4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfo53 n vlám i n o 3 p r o p 1 ó n o v tí
Podobným spôsobom ako v príklade 3Cb) sodná soľ kyseliny C S) -2-C 4-fluórbenzénsulfonylamino) -3-fenylpropiónovej a 4-f enylpiper idínhydrochlorid skondenzovali za vzniku titulnej zlúčeniny, t.t. = 157 až 169 °C.
Príklad 7
Kyselina C R)-3-fenyl-2-Ľ4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino ľl propiónová
C a) D i s o d n á soľ kyseliny C R ) - 2 - C 4 - f 1 u ó r b e n z é n s u 1 f o n y 1. a m 1 n o ) - 3 - ť e n y 1 p r o p i ó n o v e. i
Podobným spôsobom ako v príklade 4Ca) kyselina C R)-2-ainino- 3 - f e n y 1 p r o p i ó n o v á s k o n d e n z o v a 1 a s 4 - f 1 u ó r -- b e n z é n s u 1 f o n y 1 c h 1 o r i dom za vzniku titulnej zlúčeniny, t.t. = 246 až 248 °C.
C b) Kyselina C R) -3-fenvl-2-C 4-C 4-f enylpiperidin-l-yl) benzénsulf onylamino ľl propiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3Cb) disodná soľ kyseliny C R)-2-C4-fluórbenzénsulfonylamino)-3-fenylpropiónovej skondenzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, t.t. = 168 až 170 °C.
Príklad 8
Kyselina C S)—3—C1H—indol—3-yl)—2—F 4—C 4—fenylpiperidin—1—yl) ben zén s u 1 f o n v 1 a m i n o ľl p r o p i ó n o v á
C a) Kyselina C S)-2-C 4-fluórbenzénsulfonylamino)-3-ClH-indol-3-yl)propiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 4Ca) 4-fluórbenzénsulfony1 chlorid skondenzoval s kyselinou C S)-2-amino-3-ClH-indol-3-yl) propióriovou za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 57 až 60 °C.
( b) Kyselina ť S)-3-(lH-indol-3-yl) -2-ί 4--( 4-fenylpiperidin-l-yl) b e n z é n s u 1 f o n v 1 a τη i n o ] p r o p i ó n o v á
Podobným spôsobom ako v príklade 3(b) kyselina ¢5)-2-(4- fluórbenzénsulfonylamíno) -3--( lH-indol-3-yl) propiónová skondenzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, t. t. = 103 až 107 <:‘C.
Príklad 9
Kyselina ( ±) -5-fenyl-2-Ľ 4-( 4-fenylpiper ldin-1-yl) benzénsulfonylam i n o J p r o p i ó n o v A
C a) Kyselina (±) -2-amirio-5-f enylpentánová
Miešaná suspenzia kyseliny (±)-2-(acetylamino)-5-fenylpent áno vej (0,5003 g, 0,002126 mol) v 2, 8 M kyseline chlorovodíkovej sa varila 2 hodiny pod spätným chladičom a výsledný hnedý roztok sa nechal ochladiť. Pevné látky sa odfiltrovali a filtrát sa zbavil prchavých podielov na rotačné: J odpar k e za vzniku žltej gumy. Získaná guma sa rozpustila v horúcej vode, prefiltrovala a nechala ochladiť. Finálna zmes sa alkalizovala IM hydroxidom sodným na pH - 5. Výsledná zrazenina sa odfiltrovala, premyla vodou a vysušila vo vákuu za vzniku žltej pevnej látky; výťažok 0,205 g (50£), 1.1. = 213 až 215 °C.
C b) Kyselina (±)-2-( 4-f luórbenzénsulfonylainino) -5-f enylpentánová
Zmes kyseliny (±)-2-amino-5-fenylpentánovej (0,188 g, 0,000973 mol), 4-fluórbenzénsulfonylchloridu (0,198 g, 0,000971 mol) a uhličitanu sodného (0,208 g, 0,00196 mol) vo vode (4 ml) sa miešala 4 dni pri izbovej teplote. Zmes sa zbežne ohriala na parnom kúpeli a poskytla zakalený roztok. Roztok sa prefiltroval za horúca a filtrát sa nechal vychladnúť. Výsledná pevná látka, ktorá skryštalizovala, sa premyla vodou a vysušila vo vákuu;
výťažok 0,131 g (38%).
XH NMR (DI*ISO-dÄ): 6 7,81 Cm, 2H), 7,37 í t. 214), 7, 25 C t. 2H)
7, 14 Cm, 4H), 3,34 (široké s, Ha), 3,04 C t, 1H), 2, 46 (m, 2H)
1, ti až 1, 4 Cm, 4H) .
C c.) Kyselina ( ±) -5-fenyl-2-ί 4-( 4-fenvlpiperidin-l-vl) benzénsulf o n v 1 a m 1, no ] pen t á n o v á
Podobným spôsobom ako v príklade 3(b) kyselina C ±)--2-(4- f 1 u ó r b e nz é n s u 1 f o n y 1 a m i n o ) - 5 - f e n y 1 p e n t á nov á s k o n d e n z o v a 1 a s 4 -- f e nylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, 1.1. = 59 až 62 °C.
Príklad 10
Kyselina ί 4- ( 4-fenylpiperazin-l-yl) benzénsulfonvlaminoľl octová
Podobným spôsobom ako o príklade 3(b) kyselina (4-fluórbenzénsulfonylamino)octová skondenzovala s 4-fenylpiperazínom za vzniku titulnej zlúčeniny, t.t. = 120 až 124 °C.
Príklad 11
Kyselina ( izobutyl-ί 4-( 4-fenylpiperidin-l-yl) benzénsulfonyll anilín o 1octová (a) Ky s e 1. i n a i z o b u t y 1. a m 1 n o o c t o v á, etyl e s t e r In y d r o c h 1 o r i d
Zmes izobutylamínu (0,90 ml, 0,0091 mol), kyseliny brómoctovej, etylesteru (1,0 ml, 0,0090 mol) a trietylamínu ¢1,28 ml, 0,00918 mol) v dietyléteri (15 ml) sa miešala 24 ,hodín pri izbovej teplote. Výsledná suspenzia sa odfiltrovala a premyla dietyléterom. Filtrát a prieplachy sa zlúčili a zbavili prchavých podielov za vzniku oleja. Olej sa podrobil chromatografii na silikagéle (150 g, 230 až 400 mesh) pri použití elučnej sústavy tvorenej dichlórinetánoin a dietyléterom (19; 1, 8 x 125 ml; 15:1, 7 x 125 inl; 10:1, 15 x 125 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa
zlúčili a zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke za vzniku oleja. Získaný olej sa rozpustil v dietyléteri, pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková <0,52 ml, 0,0003 mol HC1) a
po odparení prchávýc h podielov na rotačnej odparke sa získala
biela, pevná látka. Získaná pevná látka sa vysušila vo vákuu;
výťažok 1, 0 g (59%).
H-l NMR (DMSO- d<í,) : 5 9,23 (široké s, 2H), 4,22 (g, 2H), 3, 96 (m,
2H), 3,41 (široké s, Fla-O), 2,78 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1, 25 ( t,
3FI), 0,94 (d, 6H) .
C b) Kyselina Ľ C4-fluórbenzénsulfonvl)izobutylaminoJ octová
Zmes kyseliny izobutylaminooctoveJ, etylester hydrochloridu (0,359 g, 0,00183 mol) v 6N kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) sa varila 20 hodín pod spätným chladičom a potom nechala ochladiť. Zmes sa alkalizovala 50% hm./hm. hydroxidom sodným a 11*1 hydroxidom sodným na hodnotu pH = 5 a zbavila sa prchavých podielov na rotačnej odparke. Zvyšok sa trikrát trituroval variacim metanolom a trituráty sa zlúčili a zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke. Zvyšok sa trikrát trituroval horúcou kyselinou octovou a trituráty sa po zlúčení zbavili prchavých podielov na rotačnej odparke. Finálny zvyšok sa rozpustil vo vode a vysušil zo zmrznutej Fázy za vzniku bielej pevnej látky. Táto pevná látka sa zlúčila s 4-fluórbenzénsulfonylchloridom (O, 3334 g,
0, 001713 mol) a uhličitanom sodným ( 0, 547 g
0, 00516 mol) vo vode a zmes sa miešala tri dni pri teplote
Získaná zmes sa ©kyslila koncentrovanou kyselinou c h 1 o r · o v o d í k o v o u a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa sušil (l*1gSO4) a biela, pevná látka, získaná po odparení prchavých podielov na rotačnej odparke, sa podrobila chromatografickej analýze na silikagél© (15 g, 230 až 400 mesh) pri použití ©lúčnej sústavy, tvorenej dichlórmetánom a metanolom (10:1, 10 x 15 ml). Frakcie, obsahujúce produkt, sa zlúčili a po odparovaní na rotačnej odparke poskytli bielu, pevnú látku. Táto pevná látka sa vysušila vo vákuu; výťažok 0,32 g (64% celkovo).
*H NMR (DMSO-cU): 6 7,85 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 3,91 (s, 2H),
3,32 (široké s, H20), 2,94 (d, 2H), 1,77 (m, 1H), 0,79 (d, 6H) .
C c) Kyselina < izobutyl-ί4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonyll amino loctová
Podobným spôsobom ako v príklade 3(b) kyselina Ľ C4-fluórbenzénsulfonyl)izobutylamino]octová skondenzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, t.t. ~ 140 až
143
Príklad 12
Kyselina ( S)-2-ί 4-(4-benzylpiperidin-l-vl)benzénsulfonylamino]-3- f e n y 1 p r o p i ó n o v á
Podobným spôsobom ako v príklade 3(b) kyseline! ¢8)-2-(4—f 1 u ó r b e n z é tis u 1 f o n y 1 a m i n o ) — 3 — f: eny 1 p r o p i ó n o v á, s k o n d e n z o v a 1 a s o sondou soľou a 4-benzylpiperidínom za vzniku titulnej zlúčeniny, t.t. = 164 až 165 .
Príklad 13
Kyselina (S)-3-(4-benzvloxvfenyl)-2-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)b e ri z é n s u 1 f onylamino ] p r o p i ó n o v á (a) Ky s e 1 i n a ¢8)-3-( 4 - b e n z y 1 o x y f e n yl)-2-(4-fl u ó r b e n z é n s u 1. f o n y 1. a m i n o ) p r o p i ó n o v á
Zmes kyseliny (S)-2-amino-3-(4-benzyloxyfenyl)propiónovej (2,7 g, 0,010 mol), 4-fluórbenzénsulfonylchloridu (2,0 g, 0,010 mol) a uhličitanu sodného (2,2 g, 0,020 mol) v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml.) á vody (20 ml) sa miešala pri izbovej teplote 3 dni. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a IM kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSCU) a po odparení prchavých podielov na rotačnej odparke poskytla olej. Získaný olej sa chromatografoval na silikagéle (445 g, 230 až 400 mesh) pri použití elučnej sústavy obsahujúcej dichlórmetán a metanol (20:1) a frakcie, obsahujúce: produkt, po odparení prchavých podielov na rotačnej odparke, poskytli pevnú látku. Táto pevná látka sa rekryštalizovala z toluénu za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme svetložltej pevnej látky; výťažok 0,22 g (5%), 1.1. 138 až 139 °C.
C b) Kyselina C S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-Ľ 4-C4-fenylpiperidin-1- v 1) b e n z é n s u 1 f o n y 1. a m i n o ľl p r o p i ó n o v á
Podobným spôsobom ako v príklade 3(t>) kyselina (3)-3--(4- b e n z y 1 o x y f e n y 1) - 2 - C 4 - f 1 u ó r b e n z é n s u 1 f o n y 1. a m i n o ) p r o p i ó n o v á s k o n denzovala s 4-fenylpiperidínhydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny, t.t. =75 až 78 °C.
Príklad 14
Kyselina (S)-3-(4-hvdroxyfenyl)-2-E4-(4-fenylpiperidin-l-vl)ben zén s u 1 f o n y 1 a m 1 n o II p r o f· i či n o v á
Do miešanej zmesi kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-E4-C4— -f enylpiperidin-l-yl) benzénsulf onylaminoľl propiónoveJ C 0, 033 g, 0,000058 mol) tioanizole (0,34 ml) sa pri izbovej teplote pridala kyselina trifluóroctová (1 ml) a zmes sa miešala 18 hodín. Po uplynutí tejto doby sa reakčná zmes naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila (NaaS04) a na rotačnej odparke sa pri zníženom tlaku zbavila prchavých látok . Výsledný žltý roztok sa chromatografoval na silikagéle (5,5 g) pri použití dichlórmetánu ako elučného činidla (10 x 5 ml) a potom dichlórmetánu a metanolu (14:1). Frakcie, obsahujúce produkt, sa odparovali na rotačnej odparke. Získaný zvyšok a suspendoval vo vode a miešal za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme nie úplne bielej, pevnej látky; výťažok 0,0079 g (28%), t.t. = 108 až 110 °C.
Príklad 15
Kyselina (S) -3-fenyl-2-Ε 4-( 4-f eriylpiperaziri-l-vl) benzénsulfonvl59 aminoJpropiónová
Podobným spôsobom ako v príklade 3Cb) kyselina (S)-2~C4- f 1 u ó r b e n z é n s u 1 f o n y 1 am i n o ) p r o p i ó n o v á s k o n d e n z o val a s o s o d n o u solou a 4-fenylpiperazínom za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme béžovej, pevnej látky, 1.1. = '192 až 193 °C.
Príklad 16
Kyselina ( S)-2-< 4—14—( 3-metoxvfenyl) piperazin-'l-yl J benzénsulfon v 1. a m i n o } - 3 - f e n y 1 p r o p i ó n o v á
Podobným spôsobom ako v príklade 3Cb) kyselina (S)-2-C4~fluórbenzénsulfonylamino)propiónová skondenzovala so sodnou soľou a 4-C3-metoxyfenyl)piperazínom za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bledočervenohnedej, pevnej látky, 1.1. — '137 až '139 °C.
Príklad 17
H y d r o b r om1d,____kyselina (S)-2-<4- L 4-C 3-hvdroxyfenyl)piperazin-1
- v 1 ľl b e n z é n s u 1 f o n v 1 a m i n o J - 3 - f e n v 1 p r o p i ó n o v á
D o m i e š a n e J s u s p e n z i e k y s e ľl. i n y C S ) - 2 - í 4 - E 4 - C 3 - h y d r o x y f e n y 1) -piperazin-'l-yl] benzénsulfonylamino J-3-fenylpropiónoveJ < (ľ), '103 g, 0,000208 mol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri -78 °C pod dusíkom pridal po kvapkách '1, Oľl roztok bromidu boritého v dichlórmetáne <1,0 ml, 0,0010 mol). Zmes sa miešala 15 minút pri -78 °C a potom nechala ohriať na -+-3 °C. Po šiestich hodinách sa reakčná zmes nariedila vodou. Výsledná suspenzia sa miešala cez noc. Pevná látky sa odfiltrovali, premyli ďalším množstvom vody a vysušili vo vákuu za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme nie úplne bielej, pevnej látky-, výťažok 0,069 g C69%), 1.1. - 229 až 230 °C.
Príklad 18
Kyselina ( S) -2-Í4-Í 4-( 4-metoxyf enyl) piperazin-'l-ylľl benzénsulf o nylaminoJ-3-fenylpropiónová
Podobným spôsobom ako v pr íklade 3(b) kyselina C S)-2-(4-fluórbenzénsulfonylamino)propiónová skondenzovala so sodnou soľou a 4-C4-metoxyfenyl)piperazíndihydrochloridom za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme hnedej, pevnej látky, t.t. - 203 až 205 °C.
INHIBIČNÁ ŠTÚDIA
Uskutočnili sa experimenty, ktoré ukázali účinnosť zlúčenín všeobecným vzorcom ako inhibítorov stromelyzínu-a a želatinázy
A. Pre experiment sa použili katalytické domény. Tabuľk a ukazuje účinnosť zlúčenín z príkladu 1 až 12 proti GCD (katalytickej doméne rekombinantnej želatinázy
A), resp. SCD (katalytickej doméne stromelyzínu-1).
ICsc, hodnoty sa stanovili pri použití tiopeptidového substrátu,
Johnson L_.L.,
Hupe D.J. a Baragi V.,
Purification and Charakterization of the
H u m a n S t r o m e 1 y s i n
Catalytic Domain Expressed in Escherichia col i, B i o c ti em i s t r y, 1392; 31 .· 11231-11235) .
TABUĽKA 1
Zlúčenina číslo ICSO uľl/SCD ICSO jjM/GCD
1 0, 02 0, 21
2 0, 019 0, 81
3 1, 24 4, 8
4 0, 036 0, 93
5 0, 011 0, 084
6 0, 014 0, 22
7 0, 012 0, 12
8 0, 01 0, 32
9 0, 30 0, 40
10 0, 05 0, 50 1
11 0, 17 3, 3
12 0, 60 3, 2
13 0 1 9 5 3
14 0, 015 0, 13
15 0, 021 0, 088
16 0, 062 0, 33
17 0, 077 0^ 18
18 0, 014 0, 033

Claims (21)

1. Zlúčenina s všeobecným vzorcom T
Ar sa zvoli z fenylovej skupiny;
fenylovej skupiny substituovanej alkylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, -0Rs, kyanoskupinou, -CO-.RS, -SO3Rs, -OHO, -CORS, -CONHRS, -NHRS alebo -NHC0R53;
heteroarylovej skupiny; alebo
2-maftyloveJ skupiny;
R1 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, nitroskupinu, atóm chlóru, aminoskupinu, -NHCO2CH3, hydroxylovú skupinu alebo -COÄH;
R21 a R3 sú zhodné alebo odlišné a nezávisle sa zvolia z atómu vodíka, alkylovej skupiny, -(CH2)„-arylovej skupiny, -C CH2)v-heteroaryloveJ skupiny, -( CHa)v-cykloalkyloveJ skupiny, -C CHa) p»-X-( CHÄ) «,-aryloveJ skupiny, -(CH2)P-X--(CHS) c-heteroarylovej skupiny, -(CH-J tNRÄRÄ;a,
-(CH^R^, -(CHaJ^COaR®, -(CH2) „CONR6Róa alebo
-(CH^SR5;
m znamená 0 alebo 1;
Y znamená CH alebo N, pri predpoklade, že ak m znamená 1, potom Y neznamená N;
z znamená 0 alebo 1;
W znamená -CHR® ·, n znamená 0 alebo 1;
R*1*· znamená -OH, -NR6R6a alebo -NHOR*5’;
R55 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
v znamená 1 až E>;
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry;
P a q znamenajú nezávisle 1 až 5, pri predpoklade, že p ·* q nie
Je väčšie ako 5;
t znamená i až 9;
R*’ a R6“ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
Rx znamená 1, 3-dihydro-l, 3-dioxo-2H-izoindol-2-yl alebo 1, 3- d i h y d r o -1, 3—d i o x o—b e n z o C f ľl :i. z o i n d o 1 - 2—y 1;
R'3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu; a
R*5’ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo benzylovú s k u p i n u ; a 1 e b o jej farmaceutický prijateľná soľ,
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že
Ar znamená fenylovú skupinu; m znamená 0 alebo 1.; Y znamená CH alebo N; pri predpoklade, že ak m znamená 1, potom Y neznamená M; z znamená 0 alebo 1; R1 znamená atóm vodíka; Z znamená 0; Rs znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu; R35 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, -C CH-.) „-arylovú skupinu alebo -(CHa)„-heteroarylovú skupinu; R^ znamená -OH alebo NHOH; n znamená 0 alebo 1; a IaI znamená -CHa-; alebo J® J farmaceutický prijateľná soľ. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúci s a t ý m, že Z znamená 0 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že Ar znamená fenylovú skupinu alebo jej farmaceutický
prijateľná soľ.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúci s a t ý in, že Y znamená atóm dusíka alebo jej farmaceutický prijateľná soľ pri predpoklade, že m znamená 0.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a Č u J ú c i s a tým, že m znamená 0 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že Rs znamená atóm vodíka alebo jej farmaceutický prijaté ľ n á s o ľ . 9. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že R1 znamená atóm vodíka alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
r 9. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že n znamená 0 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že znamená -OH.
11. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujú c i s a t ý m, že znamená kyselinu C 4-C 4-f enylpiperidin-l-yl) benzénsulf onylamiriol octovú;
N-hydroxy-2-ΙΖ 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl) benzénsulf onylaminol acetamid;
kyselinu 3-L 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminolpropiónovú;
kyselinu C R)-4-metyl-2-lľ4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminol pervtánovú;
kyselinu C S)-4-metyl-2-C4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminolpentánovú;
kyselinu C S)-3-fenyl-2-C4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminol propiónovú;
kyselinu C R)-3-fenyl-2-E4-C4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaml.no] propióriovú;
kyselinu C S) -3-C lH-indol-3-yl) -2-Ľ 4-(. 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulf onylamlno]propióriovú;
kyselinu C ±)-5-fenyl-2-E4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]pentánovú;
kyselinu C4-C4-fenylpiperazin-l-yl)benzénsulfonylamlno)octovú;
kyselinu < izobutyl-E4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonyl]amino )octovú;
kyselinu C S)-4-fenyl-2-Ε4-C4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]butyrovú;
sodnú sol kyseliny (. R) -2-C 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]-3-tritylsulfanylpropiónoveJ;
monohydrát disodnej soli kyseliny CR)-3-ClH-indol-3-yl)-2-E4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamlno]propiónoveJ;
kyselinu C S)-2-< 4-E 4-C4-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfon y 1 am .1 n o } - 3 - f e n y 1 p r o p i ó n o v ú ;
hydrochlorid, kyselinu C S)-2-E4-Ľ4-C 4-chlórfenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfonylamlno)-3-fenyIpropiónovú;
trifluóroctovú kyselinovú soľ kyseliny GR)-3-merkapto-2-C4-C4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamlno]propiónoveJ;
kyselinu C S)-2-Ľ4-C 4-benzylpiperidin-l—yl)benzénsulfonylamlno]-3-fenylpropiónovú;
kyselinu C S)-3-C 4-benzyloxyfenyl)-2-Ľ4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulf onylamlno] propióriovú;
kyselinu C S) -3-C 4-hydroxyfenyl) -2--E 4-C 4-f enylpiperxdin-l-yl) benzénsulf onylamirio J propiónová;
kyselinu C S)-3-fenyl-2-Ľ4-C 4-fenylpiperazin-l-yl)benzénsulfOnylaminoľl propiónovú ;
kyselinu C S) -2-C4-Γ. 4-C 3-metoxyf enyl) plper azin-l-yl] benzénsulfon y 1 a m i n o ) - 3 - f e n y 1 p r o p i. ó novú;
hydrobromid kyseliny C S)-2-€4-E4-C 3-hydroxyfenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfonylamino }-3-f enylpr opiónove J ; íl kyselinu C S)-2-E4-E 4-C4-metoxyfenyl)piperazin-l-yl]benzénsulfon y 1 a m i n o ) - 3 - f e n y 1 p r o p i ó n o v ú .
12. Zlúčenina podľa nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a t ý m, že znamená kyselinu C R)-4-metyl-2-C 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylaminoľl pentánová;
kyselinu C S)-4-metyl-2-t4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]pentánová;
kyselinu C S) -3-f enyl.-2-Ľ 4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónová;
kyselinu C R)-3-fenyl-2-Ε4-C 4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulfonylamino]propiónová; a kyselinu C S)-3-ClH-indol-3-yl)-2-E4-C4-fenylpiperidin-l-yl)benzénsulf ony lamino] propiónová .
13. Spôsob inhibície inatricových metaloproteináz, v y z n ač u J á c i sa t ý m, že zahrnuje podanie inhibujáceho množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý túto inhibíciu matricovej metaloproteinázy potrebuje.
14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa t ý m, že matricovou nietaloproteinázou Je stromelyzín-1.
15. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa tým, že matricovou metaloproteinázou Je želatináza A.
16. Spôsob prevencie pretrhnutia aterosklerotických plátov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorí trpí aterosklerotickýml. plátmi.
17. Spôsob inhibície srdcovnicovej aneuryzmy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi so srdcovnicovou aneuryzmou.
18. Spôsob prevencie restenózy, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje ' podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý sa podrobil implantácii roztiahnutelného angioplastu, Štepu alebo skratu alebo aterektómii.
18. Spôsob liečenia periodontálneJ poruchy, vyznačujúci sa tý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu touto chorobou.,
20. Spôsob ošetrenia popálenín, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu popáleninami.
21. Spôsob liečenia dekubitálnych vredov, vyznačujú- ci sa t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi trpiacemu týmito vredmi.
22. Spôsob liečenia chronických vredov alebo rán, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi trpiacemu týmito chorobami.
23. Spôsob liečenia rakoviny, vyznačujúc i s a tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi trpiacemu rakovinou.
24. Spôsob liečenia artritídy, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi trpiacemu touto chorobou.
25. Spôsob liečenia autoimunitných alebo zápalových chorôb, spôsobených napadnutím tkaniva leukocytmi, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu autoimunitnou alebo zápalovou chorobou, spôsobenou napadnutím tkaniva leukocytmi.
26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutlcky prijateľný nosič.
27. Spôsob liečenia multiplexnej sklerózy, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s všeobecným vzorcom I pacientovi trpiacemu touto chorobou.
SK641-98A 1995-11-17 1996-10-18 Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory SK282833B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US737295P 1995-11-17 1995-11-17
PCT/US1996/016761 WO1997019068A1 (en) 1995-11-17 1996-10-18 Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK64198A3 true SK64198A3 (en) 1998-10-07
SK282833B6 SK282833B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=21725784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK641-98A SK282833B6 (sk) 1995-11-17 1996-10-18 Sulfónamidové inhibítory matricových metaloproteináz a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto inhibítory

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5977141A (sk)
EP (1) EP0874836B1 (sk)
JP (1) JP2000514779A (sk)
AT (1) ATE225779T1 (sk)
AU (1) AU727569B2 (sk)
BG (1) BG63967B1 (sk)
BR (1) BR9611487A (sk)
CZ (1) CZ291659B6 (sk)
DE (1) DE69624262T2 (sk)
DK (1) DK0874836T3 (sk)
ES (1) ES2184893T3 (sk)
HU (1) HUP9902083A3 (sk)
IL (1) IL123901A (sk)
NO (1) NO310231B1 (sk)
NZ (1) NZ321293A (sk)
PL (1) PL326700A1 (sk)
PT (1) PT874836E (sk)
SK (1) SK282833B6 (sk)
WO (1) WO1997019068A1 (sk)
ZA (1) ZA969584B (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6747027B1 (en) * 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
JP2002514180A (ja) 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
NZ333063A (en) * 1996-09-04 2000-12-22 Warner Lambert Co Dibenzofuran sulfonamide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
ES2212142T3 (es) 1996-12-17 2004-07-16 Warner-Lambert Company Llc Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas.
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6432994B1 (en) 1997-04-28 2002-08-13 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
ES2165640T3 (es) * 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
AU5647099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
BR0215182A (pt) * 2001-12-20 2004-10-19 Bristol Myers Squibb Co Derivados de (alfa)- (n-sulfonamido) acetamida como inibidores de (beta)-amilóide
US6864478B2 (en) * 2002-04-22 2005-03-08 Visx, Incorporation Beam position monitoring for laser eye surgery
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7537774B2 (en) * 2005-12-23 2009-05-26 Orion Therapeautics, Llc Therapeutic formulation
WO2007102392A1 (ja) * 2006-03-03 2007-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Ｍｍｐ－１３選択的阻害剤
EP2128134A1 (en) * 2006-11-02 2009-12-02 Shionogi&Co., Ltd. Sulfonylurea derivative capable of selectively inhibiting mmp-13
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) * 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
WO2009137657A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl glycinamide derivatives
US8044077B2 (en) * 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US20110071199A1 (en) * 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US7977362B2 (en) * 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US8252821B2 (en) * 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0100158A3 (en) * 1982-07-28 1985-03-27 The Upjohn Company (3-pyridinyl)heteroalkarylalkanols, alkanoic acids and esters
DE3330603A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-amino-alkenylsulfonylharnstoffe
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
AU675689B2 (en) * 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2110524A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-11 Gerald Burr Grindey Antitumor compositions and methods of treatment
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
DE69411900T2 (de) * 1993-03-29 1998-12-10 Zeneca Ltd., London Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
ATE165817T1 (de) * 1994-01-20 1998-05-15 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitoren
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
ES2212142T3 (es) * 1996-12-17 2004-07-16 Warner-Lambert Company Llc Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997019068A1 (en) 1997-05-29
BG63967B1 (bg) 2003-08-29
NO982223D0 (no) 1998-05-15
EP0874836A1 (en) 1998-11-04
DK0874836T3 (da) 2003-02-10
IL123901A0 (en) 1998-10-30
BG102448A (en) 1999-08-31
IL123901A (en) 2003-06-24
ES2184893T3 (es) 2003-04-16
PL326700A1 (en) 1998-10-26
US6153612A (en) 2000-11-28
AU727569B2 (en) 2000-12-14
US5977141A (en) 1999-11-02
BR9611487A (pt) 1999-01-19
JP2000514779A (ja) 2000-11-07
HUP9902083A3 (en) 2000-06-28
HUP9902083A2 (hu) 1999-10-28
CZ146798A3 (cs) 1998-08-12
CZ291659B6 (cs) 2003-04-16
NO982223L (no) 1998-05-15
DE69624262D1 (de) 2002-11-14
DE69624262T2 (de) 2003-09-11
NZ321293A (en) 2001-04-27
EP0874836B1 (en) 2002-10-09
PT874836E (pt) 2003-02-28
NO310231B1 (no) 2001-06-11
US6297247B1 (en) 2001-10-02
SK282833B6 (sk) 2002-12-03
ZA969584B (en) 1997-06-02
AU7464196A (en) 1997-06-11
ATE225779T1 (de) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK64198A3 (en) Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
AU2017268669B2 (en) Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor
EP1960347B1 (en) 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3) inhibitors
JP3711131B2 (ja) 新規のシクロヘキシルスルホン
US6495568B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease (MMP) inhibitors
EP0873312B1 (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors
JP3176365B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体
FR2758559A1 (fr) Composes inhibant les metalloproteases
MXPA02000657A (es) Derivados de bifenilo, su produccion y uso como inhibidores mtp.
US20030171400A1 (en) Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
CZ36899A3 (cs) Deriváty hydroxamové a karboxylové kyseliny a jejich použití
JP2003525203A (ja) ヒドロキサムおよびカルボン酸誘導体
BG63940B1 (bg) Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса
US20020099035A1 (en) Method for preparing alpha-sulfonyl hydroxamic acid derivatives
CZ287868B6 (en) Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases
CZ293868B6 (cs) Přemostěné indoly jako inhibitory matricové metaloproteázy
JP2002542228A (ja) Ｍｍｐ阻害剤
CA2233560C (en) Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
CZ109593A3 (en) Substituted derivatives of (benzothiazolyl- and quinoxalyl-methoxy) phenylacetic acid
CZ294219B6 (cs) Butadienové deriváty a způsob jejich přípravy
MXPA98003315A (en) Queto aromatic acids and their derivatives as inhibitors of metaloproteinases mat
MXPA99001298A (es) Derivados de acido hidroxamico y carboxilico que tienen actividad inhibitoria de mpm y fnt