SK63493A3

SK63493A3 - Novel bisphosphonic acids derivatives and process for its preparation

Info

Publication number: SK63493A3
Application number: SK634-93A
Authority: SK
Inventors: Esko Pohjala; Marjaana Heikkilahoikka; Hannu Nikander
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1990-12-20
Filing date: 1991-12-18
Publication date: 1994-09-07
Also published as: IE914389A1; EP0563107B1; CN1062534A; CZ121793A3; PL169796B1; IL100337A; FI906295A; CZ288084B6; HUT64549A; JP3224817B2; ES2147726T3; WO1992011269A1; KR100220157B1; JPH06504769A; US5393748A; NZ241040A; ZA9110008B; NO932255L; CN1030253C; EP0563107A1

Description

Pódia vynálezu bolo objavené , že nové substituované čiastočné /parciálne/ estery metylénbisfosfónových kyselín a ich soli vykazujú vo veľa prípradoch výhodnejšie vlastnosti než zodpovedajúce bisfosfónové kyseliny a soli vzhľadom na ich lepšie kinetické vlastnosti a dostupnosť, ich schopnosti zúčastniť sa tvorby komplexu pri regulovaní metabolizmu udržovaného v organizme.

Sú veľmi vhodné na liečenie porúch týkajúcich sa metabolizmu vápnika a iných, najmä dvojmocnýcn kovov. Môžu sa používať ako pri liečení chorôb skeletovej sústavy, najmä tvorby kostí a resorbčných porúch, ako aj osteoporóza a Pagettova choroba. Môžu sa rovnako používať na liečenie chorôb v mäkkých tkani ách, ako sú podmienky ukladania a mineralizovania a poruchy tvorby kostí.

Na druhej strane, kedže sa jedná o pyrofosforečňanové analógy, sú nové substituované deriváty kyseliny metylénbisfosfonovej vhodné rovnako pre liečenie porúch v /pyro/fosfátových funkciách organizmu, vrátane tých funkcií, pri ktorých aktívna, avšak k poruchám náchylná alebo zle fungujúca organická časť je spojená s /pyro/fosfátom, alebo pôsobí ako kovový komplex ,alebc?/kombinácia .

Nové bisfosfonáty regulujú bud priamo alebo cez nepriamy mechanizmus akos ť a hladinu katiónov alebo pyrofosfátových zlúčenín voľne prítomných v telových tekutinách a rovnako tých, ktoré sú viazané a aktívne v tkaninách a z nich uvoľňované. Môžu teda regulov-ať bunkový metabolizmus, rast a deštrukciu. Preto sa používajú na liečenie napr. rakoviny kostí a ich metastáz, ektopických kalcifikacií, urolitiázy, reumatoidnej artritídy, kostných infekcií a degradácie kostí.

Typické pre nové substituované metylénbisfosfonáty je požadované selektívne a kontrolované pôsobenie, čím sa dosahuje lepší terapeutický index.

Predmetom vynálezu sú nové deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, všeobecného vzorca I

Ο

/1/

v ktorom

34

R , R , R a R znamenajú nezávisle rovný alebo rozvetvený, prípadne nenasýtený C₁__1Qalkyl, prípadne nenasýtený ^C3_j_q cykloalkyl, aryl, aralkyl, silyl SiR, alebo vodík/ pričom vo vzorci

- 1 2 ^J 34

I aspoň jedna zo skupín R , R , R a R je vodík a aspoň jedna zo 12 34 skupín R , R , R a R je iná než vodík, q! je vodík,hydroxyl, halogén/ aminoskupina Ní^, alebo 0R£, kde R' je C₁_₄alkyl alebo acyl,

Q? značí skupinuR'

I

Y-X-(C)_n----R v ktorej Y znamená prípadne substituovaný/ nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický šesťčlenný heterocyklický zvyšok, alebo karboxylovú aromatickú skupinu, pričom heterocyklické skupiny môžu obsahovať 1 až 3 heteroatómy zo skupiny N, a S, X značí väzbu, 0, S alebo NR^rt, kde R^rtje vodík alebo nižší alkyl s 1 až 4.atómami uhlíka, acyl, a n je celé číslo 0 až 6, a R'a R značí nezávisle vodík alebo nižší alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, s tou podmienkou, že kruhovým atómom kruhu Y alebo reťazcovým atómom skupiny X je vždy aspoň jeden heteroatóm zo skupiny O, n a S, a ich stereoizoméry, ako sú geometrické izoméry a opticky aktívne izoméry, ako i farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín.

3 4

Skupiny R , R , R a R značia nezávisle rovný alebo rozvetvený alkyl, alkenyl alebo alkinyl, pričom tieto skupiny obsahujú 1 až 10, prípadne 2 až 10 uhlíkových atómov, s výhodou 1 až 7, prípadne 2 až 7, a s výhodou 1 až 4, respektívne 2 až 4 uhlí kove atómy.

Prípadne nenasýteným cykloalkylom je cykloalkyl alebo cykloalkenyl s 1 až 10 atómami uhlíka, s výhodou však^cyklopropyl, -butyl, -pentyl, alebo hexyl.

2 3 4 . Aryl alebo aralkyl ako skupiny R , R , R a R značia pripadne C^_₄nižšie alkyt -nižšiu alkoxyskupinu alebo halogénom substituovaný monocyklický^ aryl alebo aralkyl, ako je fenyl a benzyl, s výhodou však nesubstituovaný fenyl alebo benzyl.

Halogénom je fluó^/ chlór, bróm alebo jód.

Acylom je alkyl-, aryl- alebo arylalkylkarbonyl alebo alkoxyaryloxy- alebo aralkoxykarbonyl, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a aryl a aralkyl majú rovnaký význam ako predtým.

V silylovej skupine SiR^ znamená skupina R nižší alkyl s i až4C-atómami a najmä metyl, etyl, isopropyl, butyl, t-butyl, alebo je to fenyl alebo R-substituovaný fenyl, pričom prichádzajú do úvahy tiež rôzne kombinácie nižších alkylových a fenylových skupín, ako sú' dimetyl a t-butýl, metyl a diizopropyl, dimetyl a fenyl, dietyl a fenyl, metyl a t-butyl a fenyl, diizopropyl-/2,6-dimetylfenyl/.

Ako heteroaromatická a nasýtená heterocyklická skupina Y prichádzajú do úvahy jednotlivé šesťčlenné nenasýtené cyklické skupiny obsahujúce dusík, kyslík alebo síru, ako je pyridín, pyrimidín, pyrazín, pyridazín, oxazín, tiazín, ako i zodpovedajúce nasýtené skupiny, ako je piperidín, piperazín, morfolín, oxatian, ditián, tiomorfolín atd. Heterocyklické skupiny môžu byť substituované, ako bolo uvedené vyššie pre aryl a aralkyl.

Skupina Y znamená ako karboxylová aromatická skupina substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický kruh, ako je monoc::yklický aryl alebo aralkyl, najmä fenyl. alebo konjugovaný alebo premostený nenasýtený alebo čiastočne nasýtený kruhový systém, ako je naftyl, fenantryl, indenyl, indanyl, tetrahydronaftyl, bifenyl, di- a trifenylmety1 atd.

Monocyklický aryl alebo aralkyl sa môže znázorniť vzorcom

halogén alebo nitroskupinu, m'je celé číslo 0 až 3 a m je celé číslo 0 alebo 1 a D znamená rovný alebo rozvetvený

bróm, fluór alebo jód.

Skupina Y-X- vo vzorci I obsahuje aspoň jeden heteroatóm zo skupiny O, N a S ako kruhový atóm v Y alebo ako reťazcový atóm v X.

Soli zlúčenín vzorca I predstavujú najmä ich soli s farmaceutický prijateľnými zásadami, ako sú kovové soli, napríklad alkalickc^kovové soli, najmä soli lítne, sodné a draselné, alkalickozemité kovové soli, ako sú soli vápenaté alebo horečnaté, soli mednaté, hlinité alebo zinočnaté, ako i amónne soli s amoniakom alebo s primárnymi, sekundárnymi a terciárnymi ako alifatickými, tak i alicyklickými a rovnako aromatickými amínmi, a kvarterné amónne soli, . halogenidy, sírany a hydroxidy, soli s aminoalkoholmi, ako sú etanol- dietanol- a trietanolamíny, tris/hydroxyraetyl/aminometán, 1” a 2-metyl- a 1,1, 1,2 a 2,2-dimetylaminoetanoly, N-mono a Ν,Ν-dialkylaminoetanoly, N-/hydroxymetyl- a etyl/ -Ν,Ν-etandiaminy, ako i aminoskupinou preklenuté étery a kryptáty a heterocyklické amóniové soli, ako sú azetidíniové, pyrrolidíniové, piperidíniové, piperazíniové, morfolíniové, pyrroliniové, imidazolíniové, pyridíniové, pyrimidíniové, chinolíniové soli atd.

Dobré výsledky sa získavajú s následujúcimi nono- alebo dimetyl-, mono- alebo dietyl-, raono- alebo diizopropylovými estermi v Q1 je vodík a Y je heterocyklická skupina, ako je nesubstituovaný alebo metylom substituovaný pyridín alebo piperidín, n je 0 a X je NH alebo S. Najmä dobré výsledky sa získavajú z násl.edujúcimi zlúčeninami:

[”f( 2-pyridinyl) amino] mety lidén] p, p'-metylester kyseliny bisfosfónovej,

ΓΓ 4-metyl~2-pyridinyl )amino] metylidénj p, p'-dietylester kyseliny bisfosfónovej, £ f( 2-pyridinyl) tiojmetylidénjmonoizopropylester kyseliny bisfosfónovej,

C [( 4-chlórfenyl)tiojmetylidénj ρ,ρ'-dimetyl a monoetylester kyseliny bisfosfónovej, rr< 6-metyl-2-pyridinyl)amino]metylidénjmonoetylester kyseliny bisfosfónovej, í B 3-metyl-2-pyridinyl) aminojmetylidénj .monometylester, kyseliny bisfosfónovej, [£l-hydroxy-2-(3-pyridinylJetylidénJmonoizopropylester kyseliny bisfosfónovej.

[£l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)] etylidénj monometylester kyseliny bisfosfónove j, [_2-( 2-pyridinyl)etylidénjmonoizopropylester kyseliny bisfosfónove j , _2-( 3-pyridinyl) etylidénj monoetylester kyseliny bisfosfónovej, .B3-pyridinyl)amino]metylidénjp,p'-dimetylester kyseliny bisfosfónovej,

3-pyridinyl)tio]metylidénjp,p^r-dietylester kyseliny bisfosfónove j , íB4-pyridinyl)tiojmetylidénjp,p'-diétylester kyseliny bisfosfónove j , f B 3-pyridinyl)tiojmetylidénjmonoizopropylester kyseliny bisfosfónove j .

Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, pri ktorom sa

OR¹ /11/

OR³ v ktorom Q a Q majú vyššie uvedené významy a tiež R , R , R a

R majú vyššie uvedené významy, s výnimkou vodíka, selektívne hydrolyzuje

- na triester zodpovedajúci vzorcu I, v ktorom jedna zo sku- ¹ 2 3 4 pín R~, R , R a R znamená vodík, alebo soľ (alebo

- na diester zodpovedajúci vzorcu I, v ktorom dve zo skupín

3 4

R , R , R a R znamenajú vodík alebo soľ, alebo

- na monoester zodpovedajúci vzorcu I, v ktorom tri zo sku- pín r\ r2 , r3 a R** znamenajú vodík alebo . soľ, alebo sa b/ bisfosfónová kyselina vzorca VII

OH

O = P-OH

OH

I

P-OH

H (VII) alebo kovová alebo amoniová soľ tejto zlúčeniny, alebo zodpovedajuci tetrachlorid, v ktorom Q a Q majú vyššie uvedené významy, esterifikuje selektívne reakciou s esterifikačným činidlom zodpovedajúcim požadovaným skupinám R¹, R , R^J a r’

- na monoester zodpovedajúci vzorcu I, v ktorom tri zo sku-

2 34 pin R , R , R a R znamenajú vodík alebo

- na diester zodpovedajúci vzorcu I, v ktorom dve zo skupín

34

R , R , R a R znamenajú vodík, alebo

- na triester zodpovedajúci vzorcu I, v ktorom jedna zo sku-

34 pín R , R , R a R znamená vodík, alebo na zodpovedajúce esterové soli uvedených čiastočných esterov, alebo c/ fosfonát všeobecného vzorca IX

/IX/

vstupuje do reakcie s katibnovaným fosfátom alebo hydrogénfosfátom všeobecného vzorca X

kde vo vzorcoch Y znamená vodík, hydroxyskupinu alebo halogén alebo inú odstrániteľnú skupinu, Z znamená vodík, halogén, acyloxy1 2 skupinu, sulfonyloxyskupinu, alkoxy-alebo aryloxyskupinu a R , R R¹³ a R’ a Q a Q^z majú rovnaký význam ako vo vzorci I. a Q tvoria dvojke viazaný kyslík alebo iminoskupinu, alebo sa uvedie do reakcie s fosforitanom zodpovedajúcim vzorcu X, alebo sa d/ bisfosfonát zodpovedajúci vzorcu I, ktorý miesto Q ma karbonion, uvedie do reakcie s W-odstrániteľnou skupinou substituovanou Q , alebo sa bisfosfonát zodpovedajúci vzorcu I, ktorý miesto Q obsahuje odstrániteľnú skupinu, uvedie do reakcie

2 s W-karboniónom zodpovedajúcim Q , alebo sa /Q -C^/-W-karbonión aduje Michaelovou adíci ou na alkylidánbisfosfonáty, alebo sa e/ bisfosfónitová zlúčenina vzorca

v ktorom R^x, R , R^J a R’ a Q^-1· a majú rovnaké významy ako vo vzorci I, alebo zodpovedajúca hydrogénfosfonátová zlúčenina, oxiduje na zlúčeninu vzorca I a v prípade potreby s čiastočne estero· vanej kyseliny získavanej podľa stupňov a/ až e/ premení na čiastočne esterové soli, alebo sa získané čiastočne esterové soli premenia na čiastočne esterové kyseliny, alebo v prípade potreby sa zlúčenina získaná podľa vzorca I premení na niektorú inú zlúčeninu podľa vzorca I hydrolýzou, esterifikáciou alebo preesterifikovaním, alebo sa v zlúčenine vzorca premení skupina Q¹ na inú skupinu Q¹v rozsahu definície.

Pódia jedného spôsobu sa takto pripravujú zlúčeniny selektívnou hydrolýzou tetraesterov zodpovedajúcich vzorcu I. Ako východisková látka sa pri tom používa tetraester, ktorého skupiny R¹

- 4 12 az R a Q a Q majú vyššie uvedené významy. Tento tetraester sa potom postupne hydrolyzuje na triester III, diester IV a V a monoester VI. V prípade potreby sa môže čiastočný ester alebo jeho soli izolovať a vyčistiť extrakciou, frakčnou kryštalizáciou alebo chromatog·raficky a ak je to žiaduce, môže sa voľná kyselina premeniť na sol alebo sol na voľnú kyselinu.

Táto reakcia je znázornená v nasledujúcej schéme 1 /reakcia prebieha v smere hornej šípky/.

Schéma 1

OR

II

R

O=P-OR²

V

OR³ <

P-OH u

P-OH

V

III

OR — O=P-OH

OH <·

P-OH i 0

VI

O=p-OR²

OH | +

P-OH

U

IV

OH — O=P-OH

VII

OH

I i

P-OH u 0

Hydrolýza tetraesterov sa môže uskutočňovať pôsobením kyseliny alebo zásady pri použití tepelného štiepenia a v niektorých prípadoch tiež použi-tím vody, alkoholov a iných neutrálnych alebo neneutrálnych tranealkylačných, -silylalkylačných a -arylačných činidiel, Hydrolýza prebieha vhodne v teplotnom rozsahu 10 až 150'5. Vhodnými kyselinami bývajú obvykle anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a Lewisove kyseliny, ako je eterát fluoridu boritého, chlor/ď titaničitý atd., ako i početné organické kyseliny, ako kyselina šťavelová, mravčia, octová a iné karboxylové kyseliny, metánsulfónová kyselina a iné sifónové kyseliny, ako kyselina tosylová, dalej chlórom a fluórom substituované karboxylové a sulfónové kyseliny, ako je kyselina trichlóroctová a trifluórmetánsulfónová a ich vodné roztoky.

Ako zásady sa s výhodou pou.-žívajú alkalické a amónne hydroxidy a amoniak a ich vodné roztoky, ako i početné amíny, ako primárne, sekundárne a terciárne amíny, napr. dietyl-, trietyl-, diisopropyl- a tributylamín, anilín, N- a Ν,Ν-alkylom substituované anilíny a heterocykličké amíny, ako pyr/dín, morfolín, piperidín, piperazín atd, a hydrazíny, ako je N,N-dimetylhydrazín.

Okrem toho sa môžu používať kyseliny a zásady viazané na pevný substrát ako sú Amberlity, bud v prítomnosti organického rozpúšťadla alebo vody alebo rôznych rozpúšťadlových zmesí, alebo bez ich prítomnosti.

Ďalej pôsobením istých alkalických kovov, ako je sodík a lír tium, alebo vhodných anorganických solí, ako jodidu sodného, bromidu lítneho, chloríe/u amónneho a BaBr/PTC, sa môže esterová skupina premeniť na jej príslušnú soľ ako napr. na sodnú , amónnu a lítnu soľ.

Tepelné štiepenie obvykle nastáva pri teplote asi 100 až 400 °C, častejšie však pri teplote nanajvýš 25O°C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, ako je kyselina alebo jej roztok alebo kvartérná amo'niová soľ, umožňuje uskutočniť reakciu rýchlejšie a pri nižšej teplote. Isté aktívne substituenty, ako je benzyl a al yl, sa môžu odstrániť katalytickou redukciou alebo elektrolyticky.

Pre zlepšenie rozpustnosti a kontrolu reakčnej teploty počas reakcie sa môžu používať prídavné rozpúščadlá /ko-rozpúšťadlá/ ako sú organické inertné rozpúšťadlá, napríklad uhľovodíky, nižšie alkoholy a stále katióny a estery, alkylhalogenidy, napríklad. chloroform, dichlórmetán a -etán, étery, napríklad dioxan, dimetoxyetán, diglym, acetonitril, atd.

Ak sú skupiny R až R v tetraestere všeobecného vzorca II rovnaké, nastáva hydrolýza postupne a preruší sa, akonáhle koncen.trácia čiastočného esteru je najväčšia.

Aby sa pripravila špecifická čiastočná /parciálna/ esterová štuktúra, je výhodné vychádza' z tetraesteru vzorca II, v ktorom esterové skupiny nie sú rovnaké a preto sa líšia pokiaľ ide o rý chlosť hydrolýzy. Bolo napríklad objavené, že rýchlosť hydrolýzy alkylových a silylových esterov závisí na štruktúre v tomto poradí :

silyl Λ terc sek prím

Rýchlosť hydrolýzy sa dá ovplyvňovať tiež zmenou veľkosti a tvaru alkylového a silylového substituenta, ako aj elektronickými činiteľmi, často sa dá uskutočniť preesterifikovanie /transesterifikácia/, aby sa zmenila postupná hydrolýza rôznych esterových miest. Predovšetkým metylester sa môže s výhodou premeniť na príslušnú kyselinu cez silylester.

Čisté čiastočné estery sa môžu takto pripraviť výhodným spôsobom, pri ňom sa uskutoční se/ektívna hydrolýza zmesových esterov vzorca I, ktoré sa pripravujú s použitím esterových skupín, ktoré sú výhodné z hľadiska hydrolýzy.

Môžu sa používať tiež iné hydrolytické reakcie, známe predovšetkým z chémie fosfátov a monofosfonátov.

Priebveh hydrolýzy sa dá sledovať napríklad chromacograficky 31 alebo p-NMR spektroskopiou. Reakciu možno prerušiť, ked hladina požadovaného čiastočného esteru dosiahne maximum a produkt sa dá izolova-ť z reakčnej zmesi bud ako voľná kyselina alebo soľ zrážaním, extrakciou alebo chromatograficky. Soľ sa potom môže premeniť na voľnú kyselinu, alebo voľná kyselina na jej soľ.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu možno pripravovať tiež selev* ktívnou esterifikáciou bisfosfonových kyselín postupom podľa vySšie uvedenej reakčnej schémy 1 /reakcia prebieha v smere horných šípok/.

Ako výcnodiskové látky možno potom používať tetrakyseliny

4 vzorca VII /R až R = H/, ktoré môžu byť voľné kyseliny alebo vo forme solí, ako je kovová alebo amónna soľ. Alebo sa môže používať tetrachlorid príslušnej fosfónovej kyseliny a podľa požadovaného konečného výsledku 1 až 4 ekvivalenty požadovaného alifatického alebo aromatického alkoholu, alebo príslušné aktivované alkylačné, silylačné a aryl_ačné činidlá, ako sú ortoestery, ketenacetály, a iné vhodné premiestňovacie činidlá pre alkylové, silylové a arylové skupiny, ako sú diazozlúčeniny, aktívne karboxylové kyselinové estery, sírany atd. Reakcia.^ sa obvykle prevádza za bezvodných podmienok, vo vhodnom teplotnom rozsahu 0 až 150°C alebo ak sa používa dostatočné rozpúšťadlo /spolurozpúš ťadlo/, pri teplote jeho varu.

Estery II až IV sa dajú tiež pripravovať nukleofilnou substitučnou reakciou medzi bisfosfonátovým aniónom, často amónnou soľou a organickým halogenidom alebo sulfonátom, alebo kondenzačnou reakciou medzi skupinou kyseliny fosfónovej a vhodným alkoholom alebo fenolom s použitím činidla pre štiepenie vody, ako sú karbidi midy.

Čisté parciálne estery a rovnako zmesové estery sa teda môžu pripravovať selektívnou esterifikáciou, v prípade potreby postupne z tetrakyselín vzorca VII. Môr;žu sa používať tiež iné selektívne esterfifikačné reakcie, ktoré sú pôvodne známe z chémie fosfátov a monofosfonátov.

Priebeh esterifikačných reakcií sa môže sledovať napríklad chromatograficky alebo s použitím p-NMR a reakciu možno prerušiť akonáhle sa dosiahne maximálneho obsahu požadovaného parciálneho esteru, ktorý sa potom izoluje z reakčnej zmesi vyzrážaním, extrakciou alebo chromatograficky a v prípade, ked sa to požaduje, sa získaná soľ premení na voľnú kyselinu alebo sa voľná kyselina premení na jej soľ.

Parciálne estery podlá tohoto vynálezu sa môžu pripravovať rovnako vytvorením základu P-C-P z jeho častí

kde vo vzrococh Y znamená vodík, hydroxyskupinu alebo halogén alebo inú uvoľniteľnú skupinu, Z je halogéa, acyloskupina, sulfonylo1 4 1 xyskupina, alkoxyskupma, alebo aryloxyskupina a R až R a Q a

12

Q majú hore uvedené významy, alebo Q a Q značia dvojn<2 viazaný kyslík alebo iminoskupinu. Ako zásada sa môže používa ť napríklad hydrid sodný, butyllitium alebo litiumdiisopropylamid.

4

Miesta voľnej kyseliny /jedna zo skupín R až R = H/, prítomné prípadne vo východiskových látkach, sa musia zneutralizovať použitím dostatočného množstva zásady, a to pred kopulačnou reakciou.

_ - 1 2

Aktívne polohy v skupinách Q a Q je tiež potrebné neutralizovať, alebo sa tieto aktívne polohy musia chrániť chrániacou skupinou.

Dá sa použiť tiež Michaelis-Arbuzovova reakcia, pričom druhou reakčnou zložkou je fosforitan, alebo Michaelis-Beckerova reakcia, kde Z značí vodík.

V istých prípadoch sa skupina Q^x môže zavádzať výmennou reakciou, alebo oxidačnou alebo redukčnou reakciou. Napríklad hydro'· xyl sa môže získavať z vodíka, halogénu alebo aminoskupiny, aminoskupina sa môže získavať z halogénu alebo hydroxylu a vodík sa môže získavať z halogénu a halogén sa môže získavať z vodíka.

Q sa môže zaviesť do molekuly bud reakciou zahrňujúcou bisfosfonátový karbanión alebo zodpovedajúci C-halogén alebo inú odstrániteľnú skupinu, pričom Q -činidlo je substituované v polohe CO odstrániteľnou skupinou, hlavne, sa jedná ·' o GO-karbanión.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu pripravovať použitím Michaelovej adície na alkylidenfosfonáty, ako je opísané v EP prihláške 0 221 611.

Estery podľa vynálezu sa môžu pripravovať tiež z P-C-P štruktúr pri nižších oxidačných hladinách oxidáciou

XIII

1-412 pričom vo vzorcoch R až R a Q a Q majú vyššie uvedené významy a pričom fosfonitová štruktúra môže existovať v rovnováhe s hydro genfosfonátovou štruktúrou. Do úvahy prichádzajú všetky obvyklé oxidačné činidlá alebo ich roztoky, ako peroxid vodíka, perhalogénové zlúčeniny, perkyseliny, permanganát atd.

čiastočné estery bisfosfónovej kyseliny podľa vynálezu sa dajú pripravovať tiež z iných čiastočných esterov tak, že sa prevedie intramolekulárna alebo intermolekulárna výmenná reakcia.

Tetraestery II a príslušné tetrakyseliny IV používané ako východiskové látky vo vyššie uvedených reakciách sa môžu pripravovať postupmi známymi z literatúry, pričom sa vytvorí P-C-P kostra z ich častí, napríklad použitím zhora uvedenej MichaelisBeckerovej, Micaelis-Arbuzovovej alebo karbaniónovej reakcie, ro14 vnako po stupňoch, pričom R až R sa môžu voliť a výhodou uvádzať ako časti bisfosfonátu uvažovaného v štruktúre požadovaného čiastočného esteru s vhodnou substitúciou tejto kostry alebo z toho získaného aniónu napríklad alkylačnou alebo adičnou reakciou.

N-substituované tetraestery /aminometyliden/kyseliny bisfosfónovej sa dajú pripravovať reakciou aminosubstituovanej zlúčeniny s alkylertomravenčanom a reakciou iminoéterového derivátu získaného ako medzi-produkt /intermediát/ s dialkylfosforitanom bud ako takým, alebo v čistej forme.

N-substituované estery /aminoalkyliden/bisfosfónovej kyseliny sa môžu pripravovať tiež napríklad reakciou medzi estermi alkenylbisfosfónovej kyseliny a aminoderivátwj alebo vhodným substituovaním esterov /alkyliden/bisfosfónovej kyseliny.

O-substituované tetraestery kyseliny /ox}d.kylidén/bisfosfó novej sa dá pripravova reakciou vhodných dichlóralkylových esterov^ trialkylfosforitanmi a reakciou takto získaných dialkyl/chloralkoxymetyl/ fosfonátov s dialkylfosforitanom sodným.

/Tiometyliden/ bisfosfonáty sa môžu výhodne pripravovať reakcioa s metylénbisfosfonátovým aniónom.

Ak prichádza do úvahy príprava požadovaného čiastočného esteru, môže sa pripravený tetraester v prípade potreby premeniť na iné vhodné tetraestery použitím výmenných reakcií. Pritom sa

4 skupiny OR až OR môžu vymeniť priamo alebo cez príslušný fosfonochlorid alebo aplikáciou iných známych spôsobov.

Opticky aktívne čiastočné estery sa dajú najlepšie pripravo-vať použitím známych opticky aktívnych zlúčenín, ako sú opticky aktívne alkoholy, pri príprave hora uvedených východiskových lá tok, intermediátov a konečných produktov, alebo pri výmenných reakciách.

Vlastnosti zlúčenín podlá vynálezu sa testujú nasledujúcim postupom.

Stanovuje sa inhibičná aktivita zlúčenín na páratryroidnom hormóne vyvolaná ko.-stnou rezorpciou in vitro na myšiach kalvaria, ako i inhibícia retinoidom vyvolaná kostná rezorpcia na tyroparatyroidektomi ovaných krysách in vivo /Reynolds a Dingle, Calc.

Tiss. Res. 1970; 4:339, a Trechsel et al., 80:1697/.	J. Clin.	Invest. 1987;
Tabuľka 2: Antirezorpčná aktivita
Inhibícia rezorpcie (%)
-	100/Um	150
	^mol/kg
	in vitro	in vivo
Clodronate	43	64
£[( 3metyl-2-pyridinyl) amino] me ty liden]
bisfosfonát	51	N
[β 2-pyridinyl) amino]metyliden] bisf c&--
f onát	56	100
p, p '-dietyl[£( 3-metyl-2-pyridinyl) aminoj metyliden] bisfosfonát	43	66
P,P'-diéty1 ££(2- pyridinylJamino^mety liden]bisfosfonát monoizopropyl-[Q 2-pyridinyl) ť.io] me-	33	65
týlid^n]bisfosfonát	50	87
N = nestanovované
Z tabuľky sú zrejmé lepšie vlastnosti	zlúčenín	podľa vynálezu,

najmä pokiaľ sa týka antirezorpčnej aktivity in vivo, ked sa vezme do úvahy, že sa neviažu na hydroxyapatit, čím inhibujú kryštalický rast. Prejavujú lepší terapeutický index, lebo prejavujú -menšie vedľajšie účinky.

Čiastočné estery substituovaných bisfosfónových kyselín vzorca I sa môžu používať ako farmaceutiká ako také,alebo vo forme ich farmakologicky vhodných solí, ako sú alkalické alebo amónne soli. Také soli sa dajú pripravovať reakciou esterových kyselín s príslušnými anorganickými zásadami. Podľa reakčných podmienok sa môžu esterové soli vytvárať priamo vo vyššie uvedených reakciách.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu podávať enterálne alebo parenterálne. Do úvahy prichádzajú všetky obvyklé dávkovacie formy, ako tablety, kapsle, granule, sirupy, roztoky, implanty a suspenzie. Pri výrobe, rozpúšťaní a podávaní sa môžu používať všetky pomocné látky, ako i stabilizátory, viskozitu regulujúce a disperzné činidlá a pufry.

Medzi takéfopomocné látky patria aj víňanové a citrátové roztoky, alkoholy, EDTA a iné netoxické komplexotvorné činidlá, tuhé a kvapalné polyméry a iné sterilné substráty, škrob, laktóza, mannit, metylcelulóza, mastenec, kyseliny kremičité, mastné kyseliny, želatína, agaryagar, fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, živočíšne a rastlinné oleje a v prípade potreby chuťové a sladivé prísady. Dávkovanie závisí na veľa činiteľoch, napríklad na spôsobe podávania pacientovi, veku a jednotlivých podmienkach. Denná dávka je asi 0,1 až 1000 mg, obvykle 1 až 100 mg na osobu, a môže sa podávať v jednej dávke, alebo sa môže rozdeliť do niekoľkých dávok. V nasledujúcom texte sa uvádzajú príklady typických kapslí a tabletiek:

Kapsle mg/kapsla

Aktívna zložka

Škrob

Stearan horečnatý

Tabletky

Aktívna zložka

Mikrokryštalická celulóza 20 Laktóza 67 Škrob 10 Mastenec 4 Stearan horečnatý 1

Pre medicinálne použitie sa môžu pripravovať tiež intramuskulárne alebc/parenterálne podávacie formy, napríklad infúzny kon

centrát, v ktorom sávpomocné látky používajú napríklad sterilná voda, fosfátový roztok, NaCl, NaOH alebo HCI alebo iné známe fa/*;maceutické pomocné látky, ktoré sú k danému účelu vhodné.

Zlúčeniny v ester-kyselinovej forme podľa vynálezu sú kvapaliny alebo voskovité látky, obvykle rozpustné v organických rozpúšťadlách a v niektorých prípadoch vo vode. Esterové soli sú tuhé, kryštalické alebo typicky práškovité látky, ktoré sa obyčajne rozpúšťajú vo vode, v niektorých prípadoch v organických rozpúšťadlách, avšak iba niektoré štruktúrne typy sú slabo rozpustné vo všetkých rozpúšťadlách. Zlúčeniny sú veľmi.stále, v ich neutrálnych roztokoch pri teplote miestnosti.

13

Štruktúru zlúčenín možno ľahko overovať pomocou H-, C- a p-NMR spektroskopie a FAB hmotovej špektroskopie, alebo, ked sú silylované, pomocou EI hmotovej spektrometrie. Pre stanovenie ko .centrácie a nečistôt sa veľmi hodí ’^¹p-NMR spektroskopia

H^PO^cT=0/. Tiež pri polárnych zlúčeninách sa môže používať ióntovýmena a vylučovanie vysokotlakovou kvapalnou chromatografiou /VTKC/ a u tetraesterov a silylovaných derivátov esterov kyselín sa môže používať plyn-kvapalnej chromatografie /CLC/ alebo GC/Ms. Zo zlúčenín sa stanovuje sodík a iné kovy oddelene a rovnako ako možný obsah kryštálovej vody. Z aminových solí sa stanovuje dusík.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú vynález, bez toho, aby ho nejako obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava východiskových látok

Príklad A

Príprava tetraetylesteru kyseliny £f(3-/netyl-2-pyridinyl)aminojmetylidenlbisfosfónovej

Zmes 2-amino-3-metylpyridínu (0,2 mol), trietylortomravenčanu (0,24 mol) a dietylfosforitanu (0,42 mol) sa zahrieva pri 150^ 30 minút, pričom sa oddestiluje etanol vzniknutý počas reakcie. Zmes sa ochladí a surový produkt sa vyčistí chromatograficky

- 18 /eluent metanol-dichlormetán 1:1/. Výťažok 37 g /49 %; 31-P NMR 18,86 ppm; CDCL-j/.

Rovnakým spôsobom sa môže pripravovať: [[(4-metyl-2-pyridinyl) amino] metylidenj-te traetylesťer kyseliny bisfosfonovej . , z 2-amino-4-metylpyridinu (31-P NMR 18,60 ppm;

cdci₃), tetraetylester kyseliny ££( 6-metyl-2-pyridinyl)amino]metyliden]bisfosfónovej z 2-amino-6-metylpyridínu (31-P NMR 18,75 ppm; CDCl^), tetraester kyseliny[£( 2-pyridinyl)amino]metyliden]bisfosfonovej z

2-aminopyridínu (31-P NMR 18,62 ppm; CDCl^), tetraetylester kyseliny[C(3-pyridinyl)amino]metyliden] bisfosfónovej z 3-aminopyridínu, tetraizopropylester kyseliny[[( 3-pyridinyl) amino] metylidéňj bisfosfónovej z 3-aminopyridínu, tetrametylester kyseliny[[( 2-pyridinyl)amino]metyliden]bisf osf tónovej z 2-aminopyridínu (31-P NMR 16,00 ppm; CDCip, tetraetylester kyseliny[{( 4-pyridinyl) amino] metylidén] bisf osf tónovej z 4-aminopyridínu, tetraetylester kyseliny[Q 3-hydroxy-2-pyridinyl)amino]metyliderj bi- sfosfónovej (31 P NMR 18,76 ppm; CDCl^), tetraetylester kyseliny[(j 4-metoxy-3-pyridinyl)amino] metylide'n]bisf osfonove j (31-P NMR 18,15 ppm; CDCl^) a tetraetylester kyseliny[Q4,6-dihydroxy-2-pyrimidyl)amino]metyliden]bisf-osfónove j _

Príklad B

Príprava tetrametylesteru kyseliny £l-hydroxy-2-(2-pyridinyl) -etylidén]bisfosfónovej

Do chloroformového roláku trimetylfosforitanu /0,1 mol/ a dimetylfosforitanu /0,1 mol/ sa pomaly pri O *C pridá acetylchlorid /0,1, mol/ rozpustený v chloroforme. Zmes sa zahrieva pri 80 °C 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a produkt sa vyčistí rozdeľovacou /flash/ chromatografiou /eluent metylénchlorid-metanol 1:1/. Výťažok 14 g /41 %/.

Rovnakým spôsobom sa pripraví:

tetraisopropylester kyseliny [l-hydroxy-2-( 3-pyridinyl) etylide'n] bisfosfonovej kyseliny (31-P NMR 20,02 ppm; CDCl^), tetraisopropylaster kyseliny [l-hydroxy-2-(4-pyridinyl)etylicenj bisfosfónovej

Príklad C

Príprava tetraizoproplyesteru kyseliny ^2-(-pyridinyl)ezyliden bisfosfónovej

Pripraví sa riedka kaša hydridu sodného (0,15 mol) v suchom touléne v dusíkovej atmosfére a pomaly sa pridá tetraizopropylmetylénfosfonát (0,065 mol). Roztok sa mieša tak dlho, až ustane vývoj vodíka. Pomaly sa pridá 2-pikolylchlorid (0,72 mol) rozpustený v dimetylformamide a roztok sa refluxuje (varí pod spätným chladičom) 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia a produkt sa vyčistí rozdelovacou chromátogofiou (eluent toulén-acetón 1:1). Výťažok 58 %.

Rovnakým spôsobom sa dá pripravovať: tetrametylester kyseliny f [{ 2-pyridinyl) tiojmetylidén] bisf osfonove j z 2,2'-dipyridinyldisulfidu (31-PAWR 23,26 ppm; CDCl^), tetraizopropylester f f(2-pyridinyl)tip]metylidénjbisfosfonovej z 2,2'-dipyridinyldisulfidu (31-P NMR 18,85 ppm; DCCl^), tetraetylester kyseliny f [2-(3-pyrinidyl)etylidénj bisfosfónovej (31-P NMR 22,00 ppm; CDCip, tetraizopropylester kyseliny [[(3-pyridinyl) tiojmetylidénj bisfosfónovej z 3,3'-dipyridinyldisulfidu, tetraetylester kyseliny [[(4-pyridinyl) tiojmetylidénjbisfosfónovej z 4,4'-dipyridinyldisulfidu, tetraetylester kyseliny [[( 2-pyridinyl)tiojmetylidénj bisfosfónovej z 2,2'-dipyridinyldisulfidu, izopropyltrimetylester kyseliny [[( 2-pyridinyl) tioj.metyl idénj bisfosfónovej z 2,2'-dipyridinyldisulfidu a izopropyltrimetylmetylénbisfosfonátu (31-P NMR 20,21/17,5 ppm; CDC1.), tetraizopropylester kyseliny [[( 4-chlórfenyl) tiojmetylidén bisfosfónovej z bis (4-chlófenyldisulfidu (31-P NMR 18,14; CDCip, tetraetylester kyseliny [[(4-chlórfenyl)tiojmetylidénjbisfosfonovej z bis(4-chlórfenyl)disulfidu, p,p'-dimetyl-p,p'-diizopropylester kyseliny ^r2-(2-pyridinyl)enylidénj bisfosfonovej z 2-pikolylchloridu a .

p,p-dimetyl-pŕp'~ diizopropylmetylénbisfosfonátu, p,p'- dimetyl - p,p'- diizopropyles ter kyselinyp?-(3-pyridinyl) etylidénjbisfosfónovej z 3-pikolylchloridu a p,p'-dimetyl p,p'- diizopropylmetylénbisfosfonátu, tetraetylester kyseliny£2-(4-pyridinyl)etylidénjbisfosfónovej z 4-pikolylchloridu.

Použitím lítiumdiizopropylamidu ako zásady môže sa číalej pri pravovať :

p, p'- dimetyl-ρ,ρ'ν bis(trimetylsilyl)ester kyseliny [£( 4-chlórfenyl) tio}metylidén bisfosfónovej, p-etyl-prpŕp*'-tri(trimetylsilyl)ester kyseliny£2-(2pyridinyl) etylidénjbisfosfonovej, p-metyl-p,pŕp-tri(trimetylsilyl)ester kyseliny f 2-(3-pyridinyl) etylidén]bisfosfónovej a p-etyl-p, pŕp'tri (trimetylsilyl) ester kyseliny £ β 4-chlórfenyl) tiojmetylidénj bisfosfonovej .

Príklad 1

Príprava ρ,ρ-dietylétaru kyseliny [β( 6-metyl-2-pyridinyl) aminojmetylidénjbisfosfonovej

Do acetónnitrilového roztoku tetraetyesteru kyseliny [£(6-metyl-2-pyridinyl)amino^metylidénjbisfosfónovej (0,02 mol) a jodidu sodného (0,04 mol) sa pri teplote miestnosti pomaly pridá chlórtrimetylsilán (0,042 mol). Roztok sa mieša 3 hodiny, pričom sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Odparený zbytok sa rozpustí v malom množstve teplej vody a roztok sa zalkalizuje zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Produkt sa vyzráža pridaním etanolu (31P NMR 11,34/22,79 ppm; J-34,3; D₂O).

Zodpovedajúcim postupom sa dajú pripravovať nasledujúce estery a ich sodné soli:

p,p-diizopropylester kyseliny [β 2-pyridinyl)tiojmetylidénjbisfosfónovej z príslušného tetraizopropylesteru (31-P NMR 9,34/20,44 ppm; J-14,9 Hz: , p,p-dietylester kyseliny[β( 2-pyridinyl)tiojmetylidénjbisfosfonovej z príslušného tetraetylestéru, p, p-diizopropylester kyseliny [”β 3-pyridinyl) tiojmetylidénjbisfosfónovej z príslušného teraizopropylesteru, p,p-dietylester kyseliny [β 4-pyridinyl)tiojmetylidén]bisfosfóno vej z príslušného tetraetylesteru, zopropylester kyseliny [2—( 2-pyridinyl) etylide'n^bisf osfiňovej z príslušného p,p-dimetyl-pí p'-diizopropylesteru,

P' -dietylester kyseliny[/-(3-pyridinyl)-1-hydroxyetylidenJbisfosfónovej z príslušného p,p-dimetyl-p^ p'-dietylesteru, p,ρ-diizopropylester kyseliny £[( 4-chlórfenyl) -é.iojmetylide'njbisfosfónovej z príslušného tetraizopropylesteru (31-P NMR 10,48/21,38 ppm; J=15,2 Hz; D2O), p,p-dietylester kyseliny ££(6-metyl-2-pyridinyl)aminojmetylidenjbi6sfosfónovej z príslušného tetraetylestera (31-P NMR 11,34/22,79 ppm; J=34,3 Hz; p,p -dietylester bisfosfónovej z ^d ₂°), kyseliny [Q 4-metyl-2-pyridinyl)-aminoJmetylidénlpríslušného tetraetylesteru (31-P NMR 11,43/22,83 ppm; J=35,0 Hz; p,p -dietylester

odpovedajúceho tetraetylestera a p, p-dietylester kyseliny[Q 3-pyridinylamino)

z príslušného tetraetylestera.

Príklad 2

Príprava monoizopropylesteru kyseliny ££(chlórfenyl) -£iojmetylidenjbisfosfónovej a jeho trisodnej soli

Tetraizopropylester kyseliny [£( 4-chlorf enyl) •éiojmetylide'njbisfosfónovej (0,02 mol) sa rozpustí v dichlórmetáne a do roztoku sa pomaly pridá pri teplote miestnosti brómtrimetylsilan (0,062 mol). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, pričom sa za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Zbytok po odparení sa rozpustí v malom množstve vody a roztok sa zalkalizuje zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Produkt sa vyzráža pridaním etanolu (31P NMR 12,21/ 18,25 ppm; J=9,8 Hz; D₂O).

Príklad 3

Príprava triizopropylesteru kyseliny [£( 2-pyridyl) -éio^metyliden^bisfosfónovej a jeho sodnej soli

Tetraizopropylester kyseliny[Q( 2-pyridyl) £io]metyliden] bisfosfonovej (0,02 mol) sa rozpustí v acetonitrile a do roztoku sa pomaly pridá chlór(terc-butyl)-(dimetyl)silán (0,022 mol) rozpustený v acetonitrile. Rozpúšťadlo sa odparí a odparený zbytok sa rozpustí v malom množstve vody. Roztok sa zalkalizuje zriedeným roztokom hydroxidu sodného a produkt sa vyzráža pridaním etanolu (31-P NMR 7,78/23,76 ppm; J=9 Hz; DO).

f

Ä? použi je -miesto chlór(terc-butyl)-(dimetyl)silanu napríklad brómtrimetylsilan (1 ekvivalent), môžu sa zodpovedajúcim postupom pripraviť nasledujúce zlúčeniny: trimetylester kyseliny [2-(2-pyridinyl)etylidénjbisfosfonovej za zodpovedajúceho tetrametylestéru, trietylester kyseliny [^2-( 3-pyridinyl Jetyliden^'oisfosfónove j zo zodpovedajúceho tetraetylesteru, trietylester kyseliny££(3-pyridinyl) Ziojmetyliden^bisfosfónovej z príslušného tetraetylesteru, dimetylizopropylester kyseliny££( 2-pyridinyl) . éiojmetyliden^ bis fosfónovej z príslušného izopropyltrimetylesteru, trizopropylester kyseliny (^2-( 3-pyridinyl lety lidénj bisf osf onove j (31-P NMR 26,23/15,09 ppm; CDC1₃), trietylester kyseliny [Q 4-metyl-2-pyridinyl)aminojmetylidenj bis bisbisfosfónovej z príslušného tetraetylesteru (31-P NMR 8,62/26,15 ρρφ; J=25,4 Hz; D₂O) ^a triizopropyles ter kyseliny (_l-hydroxy-2-( 3-pyridinyl) ifosfónovej z príslušného tetraizopropylestera.

Príklad 4

Tetraetylester kyseliny [£( 3-metyl-2-pyridinyl )aminojmetylide^?n_k bisfosfonovej (0,015 mol) sa rozpustí vo vodnom etanole a k roztoku sa pridá koncentrovaný roztok hydroxidu sodného. Roztok sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a odparený zbytok sa rozmieša do etanolu. Produkt sa prefiltruje a vysuší (31-P NMR 16,60 ppm; D₂O).

Zodpovedajúcim spôsobom sa dá pripravovať:

p,p' -dietylester kyseliny CO 2-pyridinyl)amino]metyliden]bisfosiónovej (31-P NMR 16,37 ppm; D₂O),

p,p' -dietylester kyseliny ££( 4-pyridinyl )aminoJmetylide^ZnJbisfosfónovej,

P'P' -diizopropylester kyseliny ££( 4-chlórfenyl) .-éiojmetylidenjbisfosfónovej z príslušného tetraizopropylestera (31-P NMR 14,00 ppm;

d₂°) · p,?' -diizopropylester kyseliny[2-(2-pyridinyl)etylidenjbisfosfóno vej z príslušného tetraizopropylestera, p,p'-diétylester kyseliny£2-(3-pyridinyl)etylidenjbisfosfonovej z príslušného tetraetylestera, p,p'-dimetylester kyseliny £l-hydroxy(pyridinyl)etylidenj bisfosfónovej z príslušného tetrametylestera, p,p'-diétylester kyseliny Q.-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etylidenj bisfosfónovej z príslušného tetraetylestera, p,p '-dietylester kyseliny 2-hydroxy-3-pyridinyl)aminojmetylidenj bisfosfónovej z príslušného tetraetylestera, p,p'-dietylester kyseliny [C( 2-metoxy-3-pyridinyl )aminojmetyliden] bisfosfónovej z príslušného tetraetylestera a

P'P' -dietylester kyseliny .[£(4,6-dihydroxy-2-pyrimidyl)aminojmetylidenjbisfosfónovej z príslušného tetraetylesteru.

Príklad 5

Príprava P,P'-dietylesteru kyseliny ££( 6-metyl-2-pyridinyl)amino]metylidenjbisfosfónovej a jeho disodnej soli

Tetraetylester kyseliny [[{ 6-metyl-2-pyridinyl)aminojmetylide'n bisfosfónovej /0,009 mol/ sa rozpustí v zmesi morfolínu (40 ml) a dichlórmetánu (50 ml). Roztok sa mieša jeden deň. Rozpúšťadlo sa odparí a morfolínová soľ produktu sa rozpustí v acetóne. K roztoku sa pridá roztok hydroxidu sodného (0,02 mol), čím sa produkt vyzráža vo forme disodnej soli (31-P NMR 16,45 ppm; D2O).

Použitím miesto morfolínu, napr. piperidinu, 2-metylpiperidinu alebo 4-benzylpiperazínU sa dá rovnakým spôsobom pripraviť: p,p' -dimetylester kyseliny ££( 4-pyridinyl)aminojmetylide'njbisfosfónovej, p,p' -dietylester kyseliny [£( 3-pyridinyl) .-é io^metylidenjbisfosfónove j, p,p' -dimetylester kyseliny ££( 3-pyridinyl) aminojmetylíde^Zn] bisfosfónovej a

P'?' -dimetylester kyseliny [2-(2-pyridinylJetylidenjbisfosfónovej .

Príklad 6

Príprava p,p'-dietylesteru kyseliny C£t 4-metyl-2-pyridinyl)-amino^metylide'n^bisfosfónovej a jeho disodnej soli

Tetraetylester kyseliny ££( 4-metyl-2-pyridinyl )amino]metylide'n^jbisfosfónovej (0,02 mol) sa rozpustí v dichlórmetáne a do roztoku sa pomaly pri teplote miestnosti pridá brómtrimetylsilán (0,042 mol). Roztok sa mieša 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá roztok hydroxidu sodného (0,04 mol) a rovnaký objem etanolu, čímjsa produkt vyzráža ako disodná sol (31-P NMR 16,39 ppmj D₂0).

Zodpovedajúcim spôsobom sa dá pripravovať:

p,p' -diizopropylester kyseliny£2- ( 2-pyridinyl) etylide'nj bisfosfónovej z príslušného tetraizopropylesteru, ρ,ρ'-dimetylester kyseliny 4-chlórf enyl). t.ioJmetylidenJ bisfosfónovej z príslušného tetrametylesteru, p,p'-dimetylester kyseliny [£(2-pyridinyl) tiojmetylide'njbisfosfónovej z príslušného tetrametylesteru,

M' -diizopropylester kyseliny£2-( 2-pyridinyl)etylidenjbisfosfiónovej z príslušného P'?' ’-dimetyl-p»p'-diizopropylesteru, p,p'-dimetylester kyseliny [£( 3-pyridinyl) tiojmetylide'n jbisfosfiónovej z príslušného tetrametylesteru, p,p'-diizopropylester kyseliny ^2-(3-pyridinylJetylidenjbisfosfónovej z príslušného P'P' -dimetyl-p,ρ'-diizopropylesteru a p,p'-diizopropylester kyseliny£l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etylidénj bisfosfónovej z príslušného tetraizopropylesteru.

Príklad 7

Príprava monoetylesteru kyseliny ££( 6-metyl-2-pyridinylJaminoj metylidérQbisfosfónovej a jeho trisodnej soli p,p' -dietylester kyseliny L(J6-metyl-2-pyridinyl)aminoJmetyliden^bisfosfónovej, pripravený podľa príkladu 4, (0,01 mol) sa rozmieša v 15 %nom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa mie25 ša pri 80 *C. Priebeh reakcie sa sleduje pomocou p NMR. Akonáhle reakcia ustane, odparí sa zmes do sucha, odparok sa rozpustí v roztoku hydroxidu sodného a vzniknutá trisodná.sol sa zrazí pridaním etanolu. Produkt sa prefiltruje s vysuší (výťažok 60 %, 31-P NMR

11,73/19,11 ppm; J=24,7 Hz; D₂ O).

Podobným spôsobom sa dá pripraviť: monoizopropylester kyseliny £l-hydroxy-2~(2-pyridinyl)etylidénjbisfosfonovej z príslušného P,P'-diizopropylestera, monoizopropylester kyseliny (2-(3-pyridinyl)etylidenjbisfosfonovej (31-P NMR 18,76/17,45 ppm; CDCl-j), monoizopropylester kyseliny £[( 2-pyridinyl) .-ŕiojmetylidén]bisfosfónovej z príslušného p,p'-diizopropylestera (31-P NMR 11,79/18,05 ppm; J=9,6 Hz; D₂O) monoizopropylester kyseliny [hydroxy-2-( 3-pyridinyl)etylide'njbisfosfónovej z príslušného ρ,ρ'-diizopropylestera, monoizopropylester kyseliny £((3-pyridinyl) -éiojmetylidenjbisfoefónovej z odpovedajúceho ρ,ρ'-diizopropylestera (31-P NMR 11,79/

18,05 ppm; J=9,6; D₂0), monometylester kyseliny[C(4-metyl-2-pyridinyl) aminojmetyliden] bisfosfonovej monometylester kyseliny [Q 3-metyl-2-pyridinyl)aminoJmetylidénJ bisfosfónovej, monoizopropylester kyseliny [^2-( 2-pyridinyl)etylidenjbisfosfónometylidénj bisfosfonovej

Tetraisopropylester fosfónovej (O,01mol) sa jodid sodný (0,023 mol).

Príklad 8

Príprava ρ,ρ'-diizopropylestera kyseliny ££( 2-pyridinyl) Ho] kyseliny [.Q 2-pyridil) ’éioJmetylideTiJbisrozpustí v acetóne a k roztoku sa pridá Roztok sa mieša pri teplote miestnosti a 8 hodín, potom sa prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa izoluje z odparku ako disodná soľ, a to spôsobom opísanom v predchádzajúcich príkladoch (výťažok 59 %, 31-P NMR 14,09 ppm; d₂0).

Podobným spôsobom sa dá pripraviť:

p,p' -dimetylester kyseliny 2-pyridyl) aminojmebisfosfónovej z príslušného tetrametylestera (31-P NMR), p, ρ'-diizopropylester kyseliny £[2-( 3-pyridinyl) ttiojmetyliden3 bisfosfónovej z príslušného tetraizopropylestera, p,p'-d ietylester kyseliny £l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)etylidén]bisfosfónovej z príslušného tetraetylestera, fosfónovej z príslušného tetraizopropylestera a p,p'-dietylester kyseliny £l-hydroxy-2-(2-pyridinyl) etylidénj bisfosfónovej z príslušného tetraetylesteru.

Príklad 9

Príprava monometylesteru kyseliny [1-hydroxy-(3-pyridinyl)e

bisJemne mletá kyselina jjL-hydroxy-2-(3-pyridinyl) fosfónová (0,005 mol) sa rozmieša v 100 ml chloroformu a ku zmesi sa za teploty miestnosti pridá 25 ml približne 2% roztoku éterického diazometánu. Po pridaní sa v miešaní pokračuje 1 hodinu. Zmes sa odparí za zníženého tlaku (výťažok 38 %).

Príklad 10

Príprava monoizopropylesteru kyseliny llí 2-pyridinyl) £io metylidénjbisfosfónovej a jeho trisodnej soli.

bisfosfónovej (0,01mol) sa rozpustí v touléne a k roztoku sa pridá metánsulfónová kyselina (0,06 mol). Roztok sa mieša počas zahrievania a sledovania priebehu hydrolýzy pomocou 31-P NMR. Zmes sa ochladí a rozpúš za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v zriedenom roztoku hydroxidu sodného a produkt sa vyzráža pridaním acetónu (výťažok 62 %, 31-P NMR 11,79/18,05 ppm; J=9,6 Hz; D₂O).

Rovnakým spôsobom sa dá pripraviť:

p,p' -diizopropylester kyseliny £2-(3-pyridinyl)-1-hydroxyetyliden

bisfosfónovej z príslušného tetraizopropylestera, monometylester kyseliny (2-(3-pyridinyl)-1-hydroxyetylidenJbisfo5fónovej z príslušného tetrametylestera, jhp'-diizopropylester kyseliny [2-(2-pyri dnyl)-1-hydroxyetylidénJ“ •bisfosfónovej z príslušného tetraizopropylestera, ρ-diizopropylester kyseliny[2-(3-pyridinyl)etyliden]bisfosfónovej z príslušného tetraizopropylestera.

Príklad 11

Príprava p,p'-dimetylesteru kyseliny [£( 4-chlórf enyl )£io. metyliden}bisfosfónovej a jej disodnej soli

Zmes p,p-dimetyl-p,p'-bi(trimetylsilyl)esteru kyseliny cc< 4-chlórfenyl) íiojmetylidenj bisf osf ónove j (0,01 mol) a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej aa mieša pri O*C pol hodiny. K prefiltrovanému roztoku sa pridá zriedený hydroxid sodný (0,01 mol, nadbytok) a produkt sa vyzráža etanolom.

Podobným spôsobom sa dá pripravovať:

monoetylester kyseliny £2-(2-pyridinyl)etylidénjbisfosfónovej, monometylester kyseliny ^2-(3-pyridinyl)etylidénlbisfosfónovej, a monotylester kyseliny ££( 4-chlórfenyl) ťio^metylidéh^bisfosfónove j f

1. Nové deriváty kyseliny

É NÁROKY isfosfónovej, všeobecného vzorca

P-OR⁴ (I)

II o

v ktorom

3 4

R , R , R a R znamenajú nezávisle rovný alebo rozvetvený prípadne nenasýtený C₁__1Qalkyl, prípadne nenasýtený C₃_₁₀ cykloalkyl, aryl, aralkyl, silyl SiR^ alebo vodík, pričom aspoň jedna zo skupín R^·, a R⁴ znamená vodík a aspoň jedná zo skupín

3 4

R , R , R a R je iná než vodík,

Q¹ značí vodík, hydroxyl, halogén, aminoskupinu NI^ alebo 0R£, kde r£ je C^_₄alkyl alebo acyl,

R' ₂ 1 Q znamená skupinu vzorca Y-X-/C/ -

I ⁿ

R v&eWY značí prípadne substituovanú, nasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo aromatickú šesťčlennú heterocyklickú skupinu, alebo karboxylovú aromatickú skupinu, pričom heterocyklické skupiny môžu obsahovať 1 až 3 heteroatómy zo skupiny N, 0 a S, X znamená väzbu 0, S alebo NR', pričom je vodík alebo nižší alkyl s 1 až 4 C-atómami, acyl, n je celé číslo 0 až 6, a R'a R znamenajú vodík alebo nižší alkyl s 1 až 4 C-atómami, s tou podmienkou, že kruhovým atómom kruhu Y alebo reťazcovým atómom skupiny X je vždy aspoň jeden heteroatóm zo skupiny 0, N a S, a ich stereoizoméry, ako geometrické izoméry a opticky aktívne izoméry, ako i farmakologicky prijateľné soli týchto zlúčenín.

2. Mono- alebo dimetyí, mono- alebo dietyl, mono- alebo diizopropylestery všeobecného vzorca I podľa nároku I, v ktotorn Q¹ je vodík a Y nesubstituovaný alebo metylom substituovaný pyridín alebo piperidín, n je 0 a X je NH alebo S.

3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktor „ je φ,p^-dietyleter kyseliny [Q 6-metyl-2-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfonovej, p,P'-diétylester kyseliny 2-pyridinyl)aminojmetyliden^bisfosfénovej, p, P'-metylester kyseliny ££( 2-pyridinyl)aminojmetylidénj bisfosfiónovej , p,p'-diétylester kyseliny [Q 3-metyl-2-pyridinyl)amino]metylidénjbisfosfonovej, p,P'-diétylester kyseliny [Q 4-metyl-2-pyridinyl )aminojmetylid<enj bisfosfonovej, monoizopropylester kyseliny £[(2-pyridinyl) éio^metylidénjbisfosfónovej, ρ,ρ'-dimetyl- a monoetylester kyseliny ££( 4-chlórfenyl) éiojmetylidén] bisfosfonovej, monoetylester kyseliny [£( 6-metyl-2-pyridinyl )aminojmetylidenjbisfosfónovej, monometylester kyseliny [Q3-metyl-2-pyridinyl)aminojmetylidénjbisfosfonovej, monoizopropylester kyseliny [£l-hydroxy-2-( 3-pyridinyl jjetylidenj bisfosfonovej, monometylester kyseliny fl-hydroxy-2-(3-pyridinylJ^etylidén^bisfosfónovej, monoizopropylester kyseliny ^2-(2-pyridinyl)etylidén] bisfosfonovej, monometylester kyseliny ^2- ( 3-pyridinyl) etylide'n] bisfosfonovej , ρ,ρ'-dimetylester kyseliny [Q3-pyridinyl)aminojmetylidén]bisfosfónovej, p,p '-dietylester kyseliny ££( 3-pyridinyl) éiojmetylidenjbisfosfónovej, ρ,ρ'-dietylester kyseliny fG4-pyridinyl) £iojmetylidenjbisfosfónove j a monoisopropylester kyseliny 3-pyridinyl) -éiojmetyliden]bisfosŕónovej.

4. Spôosob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, čený tým , že sa vyzná a/ tetraester kyseliny metylenbisfosfonovej všeobecného vzo-

Claims

v ktorom Q a Q majú rovnaké významy ako v nároku 1 a rovnako R , 2 34 R , R a R majú rovnaké významy ako v nároku 1, s výnimkou vodíka selektívne hydrolyzuje i2 - na triester zodpovedá júci vzorcu I, v ktorom jedna zo skupín R , R , 3 4r R a R znamená vodík alebo äjó - na diestarzodpovedájúci vzorcu I, v ktorom dve zo skupín r\ 2 3 4v R , R a R znamenajú vodík, alebo Sot - na monoester zodpovedajúci vzorcu I, v ktorom tri zo skupín r\ 2 3 4v R , R a R znamenajú vodík, b/ bisfosfónová kyselina vzorca VII OH O=P-OHOH

1. Prehlásenie

Novosť nároky 1-5 nie Vynálezcovský stupeň nároky 1-5 áno Priemyslová využiteľnosť nároky 1-5 áno

2. Citácia a vysvetlivky

Nárokovaný vynález sa týka nových metylénbisfosfónových esterových kyselín,/Spôsobu .prípravy a farmaceutických zmesí obsahujúcich tieto zlúčeniny. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné pre liečenie porúch týkajúcich sa vápnikového metabolizmu, ako osteoporózy a Pagetovej choroby.

V US, A, 3 962 318 sa uvádza metylénbisfosfónová zlúčenina, ktorá spadá do rozsahu nároku 1, vid zlúčeninu 41 v stĺpci 14. V tomto dokumente sa však neuvádzajú žiadne terapeutické použitia. Podľa toho terajší nárok postráda novosť vzh&lom k tejto zlúčenine.

O doterajšom stave techniky sa dalej pojednáva vo WO, Al, 8703598, EP, A2, 0 186 404, Chemical Abstracts lll:174388h (1989) a v EP, Al, 0 282 320, ktoré pojednávajú o podobných zlúčeninách s rovnakým použitím.

Výraz aryl, prípadne substituovaný a aromatické šesťčlenné heterocyklické skupiny ... v nárokoch je príliš široký a nešpecifikovaný. Podľa článku 6 týkajúceho sa nárokov má byť jasný a stručný.

1 2

- na diester zodpovedajúci vzorcu I, vZáo/zmdve zo skupín R , R ,

3 4 ..

R a R znamenajú vodík, alebo

- na triester zodpovedajúci vzorcu I, v khaomjedna zo skupín R

2 34

R , R a R znamená vodík, alebo ./ príslušnú esterovú soľ uvedeného čiastočného esteru, alebo sa c/ fosfonát všeobecného vzorca IX (IX) uvedie ck> reakcitZ. s aktivovaným fosforečnanom, alebo fosfonát/všeobecného vzorca X hydrogén- (X) pričom v oboch vzoroch IX a X/znamená vodík, hydroxyl alebo halogén alebo inú odstrániteľnú skupinu, Z značí vodík, halogén, acyloxyskupinu, sulfonyloxyskupinu, alkoxyskupinu alebo aryloxy2 o a i 2 skupinu a R¹, R , R⁵ a R* a Q^{v * * * * x} a Q^z majú rovnaké významy, ako je uvedené vo vzorci I, alebo Q a Q tvoria s duojnoU- VčHtÄoú alebo iminoskupinu, alebo sa uvedie do reakciď s fosforitanom zodpovedajúcim vzorcu X_r alebo sa

2 d/ bisfosfonát zodpovedajúci vzorcu I, vktofän miesto Q je karbaniónová sfajpinq - uvedie do reakci? so skupinou Q^z substituovanou - odstrániteľnou skupinou, alebo sa bisfosfonát zodpovedajúci vzorcu I, ktorý miesto Q obsahuje odstrániteľnú skupinu, 2 uvedie do reakcia s -karbaniónom zodpovedajúcim Q , alebo sa

2 * f /Q ^ci/“ ~ karbanión aduje Michaelovou adíciou v alkylidenbisfosfonátmi alebo sa e/ bisfosfonitová zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom R¹, R³, R³ a R⁴ a Q¹ a Q³ majú rovnaké významy ako vo vzorci I, alebo príslušná hydrogénfosfonátová zlúčenina, oxiduje na zlúčeninu vzorca I a v prípade potreby sa čiastočne esterované kyseliny získavané podľa stupňov a/ až e/ premenia na čiastočne esterové soli, alebo sa získané čiastočne esterové soli premenia na čiastočné esterové kyseliny alebo v prípade potreby sa zlúčenina získaná podlá vzorca I premení na niektorú inú zlúčeninu podlá vzorca I hydrolýzou, esterifikáciou alebo preesterifikovaním, alebo sa v zlúčenine vzorca I premení skupina Q^na inú skupinu Q¹ v rozsahu definície.

5. Farmaceutická zmes, vyznačujú cca sa t ý m, ž e ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu vzorca I podľa nároku 1.

Zastupuje:

Medzinárodná prihláška č.

Medzinárodná správa o predbežnom prieskume

PCT/FI91/00395

V. Záverečné prehlásenie podľa článku 35(2) pokiaľ sa jedná o novosť, vynálezcovský stupeň alebo priemyslovú využiteľnosť; citácia a vysvetlivky podporujúce toto prehlásenie

1 II

Q -C---------P-OH(VII)

I

QO alebo kovová alebo amonná soľ zlúčeniny *, alebo príslušný tetrachlorid^^eliny, vkfomynQ a Q majú rovnaké významy ako v nároku 1 iku j e ... ? reakciou s esterif ikačným činidlom, zodpovedajúcim požadovaným skupínámR^·, R², R³ a R⁴,

- na monoester zodpovedajúci vzorcu I, vkiorom tri zo skupín R^,

2 34

R , R a R znamenajú vodík, alebo

2./X/ Nároky č. 1 a 5, pretože sa týkajú častí medzinárodnej prihlášky, ktorá nevyhovuje predpísaným požiadavkám na taký rozsah, nebolo možné prevedenie úplnej medzinárodnej rešerše, najmä:

Rozsah nároku 1 a 5 je formulovaný tak široko, že zahŕňa velmi široký rozsah štruktúr. Pri týchto nárokoch nebola uskutočnená úplná rešerš.