SK51296A3 - Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindol-1- -carboxamides, a tablet and a capsule - Google Patents
Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindol-1- -carboxamides, a tablet and a capsule Download PDFInfo
- Publication number
- SK51296A3 SK51296A3 SK512-96A SK51296A SK51296A3 SK 51296 A3 SK51296 A3 SK 51296A3 SK 51296 A SK51296 A SK 51296A SK 51296 A3 SK51296 A3 SK 51296A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- red
- light
- chlorine
- yellow
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
Description
Spôsob inhibície svetelného rozkladu 3-substituovaných
2-oxindol-1-karboxamidov, tableta a tobolka
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu inhibície svetelného rozkladu
3-substituovaných 2-oxindol-1-karboxamidov všeobecného vzorca
kde
X predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru;
Y predstavuje atóm vodíka alebo chlóru; a
R predstavuje benzylskupinu alebo tienylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom alebo fluórom;
a ich farmaceutický vhodných solí so zásadami. Ďalej sa vynález týka aj svetelne stabilizovanej tablety a tobolky obsahujúcej vyššie uvedenú účinnú látku.
Doterajší stav techniky
T US 4 569 642 sú popísané určité 2-oxindol-1-karboxamidy všeobecného vzorca i
kde
X predstavuje atóm vodíka, -fluóru, chlóru alebo brómu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, fenylskupinu, alkanoylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, benzoylskupinu, tenoylskupinu, alkánamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzamidoskupinu alebo Ν,Ν-dialkylsulfamoylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;
Ϊ predstavuje atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a trifluórmetylskupinu;
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu so 4 až 7 atómami uhlíka, fenylskupinu, substituovanú fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, (substituovaný fenyl)alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, (substituovaný fenoxy) alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, (tiofenoxy)alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka
- 3 v alkylovej časti, naftylskupinu, bicyklo[2,2,ljhept án-2-ylskupinu, bicyklo C2,2 > 1Jhept-5-én-2-ylskupinu alebo skupinu vzorca -(CH2)n“Q-R> kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
Q predstavuje dvojmocný zvyšok odvodený od furánu, tioŕénu, pyrolu, pyrazo.lu, imidazolu, tiazolu, izotiazolu, oxazolu, izoxazolu, 1,2,3-tiadiazolu,
1, 3, 4-tiadiazolu, 1,2,5-tiadiezolu, tetrahydrofuránu, tetrahydrotiofénu, tetrahydropýránu, tetrahydropyránu, tetrahydrotiopyránu, pyridínu, pyrimidínu, pyrazínu, benzo[b]furánu alebo benzo[b]tioŕénu; a predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo alkyl skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, benzylskupinu, ŕurylskupinu, tienylskupinu, pyridylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca kde iP a R^ predstavuje vždy atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu.
V tomto patente sa uvádza aj to, že tieto 2-oxindol-lkarboxamidy sú inhibítormi cyklooxygenázy a lipooxygenázy, vykazujú analgetickú účinnosl u cicavcov a sú užitočné pri liečbe bolesti a zmierňovaní symptómov chronických chorôb, ako je zápal a bolesi,’ktoré sú spojené s reumatoidnou artritídou a osteoartritídou.
- 4 V US patente δ. 4 556 672 sú popísané urči.té 3-acylsubstituované 2-oxindol-l-karboxamidý všeobecného vzorca
kde X, Y a majú význam uvedený vyššie v súvislosti so zlúčeninami podlá US patentu č. 4 569 942·
V US patente č. 4 361 794 je popísané použitie zlúče nín všeobecného vzorca
kde
X predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru;
Y predstavuje atóm vodíka alebo chlóru; a
R predstavuje benzylskupinu alebo tienylskupinu, a ich farmaceutický vhodných solí so zásadami na inhibíciu biosyntézy interleukínu-1 /IL-1/ a na liečbu porúch a dysfunkcií, ktorých mediátorom je IL-1.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob inhibície svetelného roz kladu 3-substituovaných 2-oxindol-l-karboxamidov všeobecné ho vzorca I
kde
X predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru·
Y predstavuje atóm vodíka alebo chlóru; a
R predstavuje benzylskupinu alebo tienylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom alebo fluórom;
a ich enolových .-.foriem alebo farmaceutický vhodných solí, kde ku svetelnému rozkladu dochádza pôsobením svetla vychádzajúceho zo svetelného zdroja, ktorého podstata spočíva v tom, že sa medzi túto zlúčeninu a zdroj svetla zavedie prostriedok absorbujúci svetlo.
V prednostnom uskutočnení spôsobu ) podlá vynálezu sa ako prostriedok absorbujúci svetlo používa farbivo zvolené zo súboru zahŕňajúceho žltú č. 6, červenú č. 40, červenú č. 3, žltý lak č. 6, červený lak č. 40 a červený lak č. 3.
V čialäom prednostnom uskutočnení spôsobu podlá vynálezu sa ako prostriedok absorbujúci svetlo používa žltá č. 6·
Predmetom vynálezu je äalej aj tableta obsahujúca farmaceutický účinnú prísadu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 3-substituôvané 2-óxindol~l”karboxamiúy všeobecného vzorca I
- 6 (I)
kde
X predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru;
Y predstavuje- atóm vodíka al e bô.'chlóru; a
R predstavuje benzylskupinu alebo tienylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom alebo fluórom;
a ich farmaceutický vhodné soli so zásadami, ktorej podsta ta spočíva v tom, že tableta je obalená povlakom obsahujúcim farbivo zvolené zo súboru zahŕňajúceho žltú č. 6, červenú Č. 40» červenú č. 3, žltý lak č. 6, červený lak č. 40 a Červený lak č. 3 v množstve postačujúcom na inhibíciu sve telného rozkladu farmaceutický účinnej prísady.
V prednostnom uskutočnení je predmetom tohto vynálezu obalená tableta, ktorej podstata spočíva v tom, že obal obsahuje žltú č. 6 v množstve postačujúcom na inhibíciu svetelného rozkladu farmaceutický účinnej prísady.
Predmetom vynálezu je Šalej aj tobolka obsahujúca farmaceutický účinnú prísadu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 3substituované 2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I
(I)
- 7 kde
X predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru;
Y predstavuje atóm vodíka alebo chlóru; a
R predstavuje benzylskupinu alebo tienylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom alebo fluórom;
a ich farmaceutický vhodné soli so zásadami, ktorej podstata spočíva v tom, že obal tobolky obsahuje farbivo zvolené zo súboru zahŕňajúceho žltú č. 6, červenú č. 40, červenú Č. 3, žltý lak č. 6, červený lak č. 40 a Červený lak č. 3 v množstve postačujúcom na inhibíciu svetelného rozkladu tejto farmaceutický účinnej prísady.
Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.
3-Substituované 2-oxindol-l-karboxamidy všeobecného vzorca I
a ich enolové formy všeobecného vzorca
- 8 kde
X predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru;
Y predstavuje atóm vodíka alebo chlóru; a
R. predstavuje benzylskupinu alebo tienylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom alebo fluórom;
a ich farmaceutický vhodné soli so zásadami, ako aj ich príprava, sú popísané v US patentoch č. 4 556 672 a 5 290 802- Tieto citácie sú uvedené ako náhrada za prenesenie ich celého obsahu do popisu tohto vynálezu. Zistilo sa, že tieto zlúčeniny sú ; fotosenzitívne a rozkladajú sa pôsobením svetla. Vynález sa zaoberá spôsobmi zabraňovania svetelnému rozkladu zlúčenín všeobecného vzorca I á ich enolových foriem tým, že sa svetlu zabráni prísl do styku s týmito zlúčeninami.
Pod označením zdroj svetla sa v tomto popise rozumie slnečné svetlo alebo akýkolvek zdroj umelého svetla, ktorý vydáva svetlo s vlnovou dĺžkou menšou ako 600 nm. Pod označením prostriedok absorbujúci svetlo sa rozumie materiál, ktorý zachytí všetky alebo väčšinu vlnových dĺžok svetla, ako je nepriehíadné sklo alebo kov; alebo materiály, ktoré absorbujú svetlo s vlnovou dĺžkou menšou ako 600 nm, ako sú ultrafialové stabilizátory alebo farbivá.
Prostriedok absorbujúci svetlo sa môže použil v obalových materiáloch, ako sú blistre, vrecká alebo Maše. Che· mické prostriedky absorbujúce svetlo, ako sú ultrafialové stabilizátory, je možné pridával do obalových materiálov, napríklad blistrov, vreciek alebo fliaš, alebo sa môžu prednostne pridával do materiálu, z ktorého je zhotovený obal tobolky alebo obal tablety. Chemické prostriedky absorbujúce
- 9 svetlo je možné aj priamo miešal s účinnou prísadou pred spra covením na tablety alebo umiestnením do obalu tobolky.
Pod označením inhibícia svetelného rozkladu sa rozumie štatisticky signifikantné zníženie tvorby rozkladných produktov vzniknutých svetelným rozkladom, ktoré sú popísané ôalej.
Zo spôsobov inhibície svetelného rozkladu, ktoré sú popi sané 3alej, sa dáva prednosl spôsobom, pri ktorých je zlúčeninou všeobecného vzorca I zlúčenina, kde X predstavuje atóm chlóru, Y predstavuje atóm vodíka a R predstavuje tienyl skupinu; kde X predstavuje atóm fluóru, Y predstavuje atóm chlóru a R predstavuje tienylskupinu alebo 4-chlórtien-2-ylskupinu; kde X predstavuje atóm fluóru, Y predstavuje atóm chlóru a R predstavuje 2-tienylskupinu; a kde X predstavuje atóm vodíka, Y predstavuje atóm chlóru a R predstavuje benzyl skupinu. Osobitná prednosl sa dáva spôsobom zahŕňajúcim inhibíciu svetelného rozkladu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X predstavuje atóm chlóru, Y predstavuje atóm vodíka a R pred stavuje 2-tienylskupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytoval v enolovej forme, pričom do rozsahu tohto vynálezu patria všetky také enolové formy a ich soli.
Ako je to popísané v US 4 556 672 a 5 290 802, zlúčeniny chránené spôsobom podlá vynálezu sú kyslé a vytvárajú soli so zásadami. Všetky také soli so zásadami patria do rozsahu tohto vynálezu a je možné ich získal spôsobmi popísanými v týchto patentoch. Vhodnými sólami, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu sú soli organického aj anorganického typu. Ako neobmedzujúce príklady takých soli je možné uviesl soli vytvorené reakciou s amoniakom, organickými amínmi, hydroxidmi alkalických kovov, uhličitanmi alkalických kovov, hydrogenuhličitanmi alkalických kovov, hydridmi alkalických kovov, alkoxidmi alkalických kovov, hydroxidmi kovov alkalických zemín, uhličitanmi kovov alkalických zemín, hydridmi kovov alkalických zemín a alkoxidmi kovov alkalických zemín. Ako reprezentatívne príklady zásad, ktoré vytvárajú také soli so zásadami, je možné uviesť amoniak, primárne amíny, ako je n-propylamín, n-butylamín, anilín, cyklohexylamín, benzylamín, p-toluidín, etanolamín a glukamín; sekundárne amíny, ako je dietylamín, dietanolamín, N-metylglukamín, N-metylanilín, morfolín, pyrolidín a piperidíň; terciárne amíny, ako je trietylamín, trietanolamín, Ν,Ν-dimetylanilín, N-etylpiperidín a N-metylmorfo lín; hydroxidy, ako je hydroxid sodný; al^oxidy, ako je etoxid sodný a metoxid draselný; hydridy, ako je hydrid draselný a hydrid sodný; a uhličitany, ako je uhličitan draselný a uhličitan sodný. Prednostnými sólami sú sodné, draselné a amónne soli a soli vytvorené s etanolamínom, dietanolamínom a tri etanolamínom. Osobitná prednosť, sa dáva sodným soliam. Zlúčeniny, na ktoré je vynález aplikovatelný, zahrnujú solváty, ako sú hemihydráty a monohydráty zvyššie popísaných zlúčenín.
Svetlom indukovaná degradácia 3-substituovaných oxindol1-karboxamidov prebieha predovšetkým pri vlnovej dĺžke svetla menšej ako 600 nm a ako rozkladné produkty pri nich vznikajú prevažne kyselina benzoová alebo kyselina tiofénkarboxylové a indol-1-karboxamid. Tejto degradácii je možné vyhnúť sa tak, že sa zábráni styku svetla s vlnovou dĺžkou menšou ako 600 nm s 3-substituovaným oxindol-1-karboxamidom.
V súvislosti s vynálezom sa zistilo, že červená a žltá farba účinne zabraňujú styku so svetlom a s tým spojenej svetelne indukovanej degradácii 3-substituovaných oxindol-1-karboxamidov. Prednostnými farbivami sú pritom FD£C červená Č. 40, FDÍ(C Červená č. 3 a FD&C Žltá Č. 6. Osobitná prednosť sa dáva žltej č. 6* Tieto farbivá účinne zabraňujú svetlom indukovanej degradácii 3-substituovaných oxindol-1-karboxamidov keá sa zmiešajú s oxindolom, nanesú v obale na vopred vytvorenú tabletu, alebo zavedú do želatínovej tobolky obsahujúcej oxindol. Prednostným spôsobom je obeíovaňie tabliet.
Obaíoy.anie farmaceutických tabliet filmami je dobre zná ma technológia, ktorá je popísaná napríklad v US patentoch č. 4 828 841, 3 981 948 a 3 802 896. Aj tieto citácie sú tu uvedené ako náhrada za prenesenie ich celého obsahu do popisu tohto vynálezu. Ako obalové filmotvorné materiály je možné použiť bielu Opadry, Opadry II, Surelease, Aquacoat a Eudragit. Tieto materiály sú vhodné na zmiešanie so zvoleným farbivom a sú obchodne dostupné od firmy Colorcon, West Point, PA, USA; FMC Corp., Philadelphia PA, USA; a Rohm Pharma, Weiterstadt, Nemecko.
Farbivá je možné aj zamiešať do želatínových toboliek, ktoré se potom plnia oxindolom. Technológia výroby toboliek je odborníkom v tomto odbore dobre známa. Tobolky obsahujúce zvolené farbivá sú obchodne dostupné od firmy Elanco Shinogi, Indianopolis, IN, USA a Capsugel, Greewood, SC, USA. Zavádzanie látok dodávajúcich opacitu a farbivá do obalov želatínových toboliek je popísané v US patente č. 3 784 694.
Množstvo farbiva v povlaku alebo obale nie je kritické, iba musí byť postačujúce na absorpciu celého množstva dopadajúceho svetla. Na zabránenie rozkladu účinných látok v tablete je možné ako vhodné množstvo žltej č. 6 uviesť množstvo v rozmedzí od 1,2 do 2,8 mg/tebleta. Svetelná stálosť účinnej prísady v tobolke sa dosiahne za použitia 0,28 až 0,9 mg žltej č. 6 v obale tobolky.
Typické zloženie, obalených tabliet pódia tohto vynálezu je uvedené dalej.
Zložka: mg/tableta
| oxindol-1-karboxamid | 21 ,74 |
| Klucel EF | 6,00 |
| laktóza, bezvodá | 122,26 |
| Ac-Di-Sol | 6,00 |
| Avicel PH 102 | 40,00 |
| stearan horeČnatý | 3,60 |
| nátriumlaurylsulfát | 0,40 |
| celková hmotnosí jadra | 200,00 |
| biela Opadry /YS-5-7068/8 | 10,00 |
| destilovaná voda | |
| žltá č. 6, lak /čistota 39 %/b | 1,15 |
celková hmotnosť obalenej tablety 211,15 a Pri várkach, ktoré budú obaľované filmom b Pri várke, ktorá bude obsahoval farbivo
Vynález je bližSie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Uvedené príklady majú len ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
- 13 Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Obalené tablety
Jadrá tabliet z 5-chlór-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-1H-indol-1-karboxamidu /600 g/ sa vyrobia za použitia predpisu uvedeného vyššie.
Oranžová Opadry obsahujúca žlté farbivo č. 6, získaná od firmy Colorcon, West Point, PA, USA /144 g/ sa suspenduje v 816 ml vody. Jadrá tabliet sa zavedú do stroja na obaíovanie Hi Coater HCT30, kde sa na ne nanáša oranžová suspenzia Opadry pri teplote 42 °C.
Dve obalené a jedna neobalená várka tabliet z 5-chlór2,3-dihydro-3-ŕhydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo-1H-indol-1 -Varboxamidu /zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X predstavuje atóm chlóru a Y predstavuje atóm vodíka/ sa zohrievajú na 30
O v a 50 C a 6 týždňov uchovávajú vo svetelnej komore. Vo všetkých várkach sú jadrá tabliet identické. Obalené tablety sa líšia len množstvom žltej č. 6 v obalovom filme. Intenzita vo svetelnej komore je 400 PC /foot candles/ uprostred a 300 PC na bokoch. Vo svetelnej komore sa udržiava teplota miestnosti.
Vzhlad vzoriek uskladnených pri 30 a 50 °C sa nelíši od vzhladu vzoriek uskladnených pri 5 °C. U žiadnej tablety sa nepozoruje tvorba Šupín na obalovom filme. Na vzorkách uskladnených vo svetelnej komore 6 týždňov sa uskutočňujú nasledujúce pozorovania:
- 14 Várka 1 /jadrá/ jadrá sú mierne stmavnuté a obsahujú hnedé škvrny /v porovnaní s kontrolnou vzorkou skladovanou pri 5 °C/
Várka 2 /obalené tablety/
Várka 3 /obalené tablety/ mierne vyblednuté /v porovnaní s kontrolnou vzorkou skladovanou pri 5 °C/ mierne vyblednuté /v porovnaní s kontrolnou vzorkou skladovanou pri 5 °C/
Výsledky skúšania týchto várok kvapalinovou chromatografiou sú súhrnne uvedené v nasledujúcej tabulke. Každá vzorka sa analyzuje trikrát. Skúšobné hodnoty pri neobalených tabletách sú blízke zamýšíanej hodnote 100 mg/g. Obsah kyseliny tiofén-2-karboxylovej, 6-chlór-1H-chinazolín-2,4-diónu,
T -karbanwylr:5--chl.CĽh2-©xa.r2 ,3rdihydzárrl H*An.dol^3-yle stérir.-kyseliny tiofén-2-karboxylovej, kyseliny 6-chlór-2-hydroxychina zolín-4-karboxylovej a neznámej látky 2. 3 v neobalených tabletách vo svetelnej komore významne stúpne /v porovnaní s kontrolnou vzorkou skladovanou pri 5 °C/. Žiadna významná de gradácia sa nepozoruje u jadier tabliet uložených pri 5 °C, °C alebo 50 °C.
Nepozorovala sa žiadna významná degradácia u obalených tabliet skladovaných pri 5 °C, 30 °C, 50 °C alebo vo svetelnej komore. Po 6 týždňoch je úroveň degradácie u vzoriek, ktoré boli uložené vo svetelnej komore,približne rovnaká u obidvoch várok obalených tabliet. Výsledky vyššie uvedených skúšok sú uvedené v nasledujúcej tabulke.
- 15 40 mg 5-chlór-2,3-dihydro-3“(hydroxy-2-tienylmetylén)-2-oxo1H-indol-1-karboxamidu /zlúčenina všeobecného vzorca I, X = Cl, Y = H/stálos£, 6 týždňov*
Várka 1 /jadrá tabliet/ týždňov 5 °C 30 °C 50 °C LC
5-chlór-2,3-dihydro-3-(hydroxy2-tienylmetylén)-2-oxo-1H-indol1- karboxamid /zlúčenina všeobecného vzorca I, X ~ Cl, Y = H/ (mg/tableta)
5- chlór-2,3-dihydro-3-(hydroxy2- tienylmetylén)-2-oxo-1K-indol1-karboxamid /zlúčenina všeobecného vzorca I, X = Cl, Y = H/ (mg/g) kyselina tioŕén-2-karboxylová (%)
6- chlór-1H-chinazolín-2,4-dión (»)
1-karbamoyl-5-chlór-2-oxo-2,3dihydro-1H-indol-3-ylester kyseliny tiofén-2-karboxylovej (%)
39,4 39^7. 39\8 38,7
99,0 99,8 100,8 97,8
0,01 0,02 0,04 0,28
ND ND <0,01 0,06
0,01 0,03 0,02 0,19
- 16 kyselina 6-chlór-2-hydroxychinazolín-4-karboxylová (%) 0,01 0,03 0,04 0,29 neznáma látka δ. 3 (%)** ND ND ND. 0,03
Várka 2 /obalené teblety, 1,35 mg žltej č. 6/ týždňov 5 °C 30 °C LC
5-chlór-2,3-dihydro-3-(hydroxy2-tienylmetylén)-2-oxo-1H-indol-1-karboxamid /zlúčenina všeobecného vzorca I, X = Cl,
Y = H/ (mg/tableta) 39,4 39,4 38,7
5-chlór-2,3-dihydro-3-(hydroxy2-tienylmetylén)-2-oxo-1H-indol-1-karboxamid /zlúčenina všeobecného vzorca I, X = Cl,
Y = H/ (mg/g) 92,7 93,1 91,2 kyselina tiofén-2-karboxylová
W
6-chlór-1H-chinazolín-2,4-dión («)
1-karbamoyl-5-chlór-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-ylester kyseliny tiofén-2-karboxylovej (% )
0,02 0,01 0,03
0,02 0,02 0,02
0,01 0,01 0,01
- 17 kyselina 6-chlór-2-hyčlroxychina^olín-4-karboxylová (.%) 0,03 0,02 0,04
Várka 2 /obalené tablety, 0,9 mg žltej č. 6/ týždňov 5 °C 30 °C 50 °C LC
5-chlór-2,3-dihydro-3-(hydroxy2-tienylmetylén )-2-oxo-1H-indol-1-karboxamid /zlúčenina všeobecného vzorca I, X = Cl,
Y = H/
| (mg/tableta) | 39,5 | 39>6 | 39,0 | 39,0 |
| 5-chlór-2,3-dihydro-3-(hydroxy2-tienylmetylén )-2-oxo-1 H-indol-1-karboxamid /zlúčenina všeobecného vzorca I, kde X = Cl, Y = H/ (<ng/g) | 94,9 | 94,8 | 94,3 | 93,3 |
| kyselina tiofén-2-karboxylová («) | 0,01 | 0,03 | 0,04 | 0,04 |
| 6-chlór-1H-chinazolín-2,4-dión (%) | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| 1-karbamoyl-5-chlór-2-oxo-2,3dihydro-1H-indol-3-ylester kyseliny tiofén-2-karboxylovej w | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,02 |
kyselina 6-chlór-2-hydroxychinazolín-4-karboxylová (%)
0,02 0,04 0,05 0,05
ND = nezistené * Porovnanie stability by sa malo uskutočňoval proti kontrolnej vzorke uloženej pri teplote 5 °C Percentuálny podiel plochy
Príklad 2
Tobolky
Prípravok na báze zlúčeniny všeobecného vzorca I, vde X predstavuje atóm chlóru, Y predstavuje atóm vodíka a E predstavuje tienylskupinu, sa vyrobí podlá nasledujúceho predpisu:
mg/jednotka sodná sol zlúčeniny všeobecného vzorca I 128,205 laktóza, bezvodá 159,795 predželatínovaný škrob 112,500 sodná sol kroskarmelózy 9,000 stearan horečnatý 9,000
Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú, časť zmesi sa kompaktuje na valcoch, znovu rozomelie a premieša so zvyšnými zložkami, pridá sa lubrikačné činidlo a zmesou sa naplnia želatínové tobolky od firmy Capsugel /divízia firmy Warner-Lambert Company/. Ako prednostný lubrikant sa použije laurylsíran sodný. Tobolky obsahujú FD^C Žlté farbivo v množstve
- 19 0,2651 %, vzhľadom na celkovú suchú hmótnosí /telo;. tobolky/ a v množstve 0,1768 % vzhľadom na celkovú suchú hmotnosľ vo vrchnáčiku.
Tobolky vyrobené týmto spôsobom poskytujú zlúčenine všeobecného vzorca I stálosľ voči svetlu.
Claims (14)
1. Spôsob inhibície svetelného rozkladu 3-substituovaných
2-oxindol-1-karboxamidov všeobecného vzorca I atóm vodíka alebo chlóru; a benzylskupinu alebo tienylskupinu, z ktokde
X predstavuje
Y predstavuje
R predstavuje rých každá je poprípade substituovaná chlórom alebo fluórom;
a ich enolových foriem alebo farmaceutický vhodných solí so zásadami, kde ku svetelnému rozkladu dochádza pôsobením svetla vychádzajúceho zo svetelného zdroja, vyznačujúci sa t ý m , že sa medzi túto zlúčeninu e zdroj svetla zave-. die prostriedok absorbujúci svetlo.
2. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X predstavuje atóm chlóru, Y predstavuje atóm vodíka a R predstavuje tienylskupinu.
3. Spôsob podía nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R predstavuje 2-tienylskupinu.
4. Spôsob podía nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že farmaceutický vhodnou solou so zásadou je sodná sol.
5. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X predstavuje atóm fluóru, Y predstavuje atóm chlóru a R predstavuje tienylskupinu alebo 4-chlórtien-2-ylskupinu.
»
6. Spôsob podía nároku 5, vyznačujúci sa tým, že R predstavuje 4-chlórtien-2-ylskupinu.
w
7. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že X predstavuje atóm vodíka, Y predstavuje atóm chlóru a R predstavuje benzylskupinu.
8. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako prostriedok absorbujúci svetlo používa farbivo zvolené zo súboru zahŕňajúceho žltú Č. 6, červenú č. 40, červenú č. 3, žltý lak č. 6, červený lak Č. 40 a červený lak
δ. 3.
9. Spôsob podía nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa ako prostriedok absorbujúci svetlo používa žltá ‘ č. 6.
10. Tableta obsahujúca farmaceutický účinnú prísadu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 3-substituované 2-oxindol-1-karboxamidy všeobecného vzorca I kde
X predstavuje atóm vodíka alebo fluóru;
Y predstavuje atóm vodíka alebo chlóru; a
R predstavuje benzylskupinu alebo tienylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom alebo fluórom;
a ich farmaceutický vhodné soli so zásadami, vyznečuca sa tým, že tableta je obalená obalom obsahujúcim farbivo zvolené zo súboru zahŕňajúceho žltú č. 6, červenú č. 40, červenú č. 3, žltý lak č. 6, červený lak č. 40 a červený lak č. 3 v množstve dostatočnom rs inhibíciu svetelného rozkladu tejto farmaceutický účinnej prísady.
11. Tableta podlá nároku 10, vyznačujúca sa t ý m , že obal obsahuje žlté farbivo č. 6.
12. Tobolka obsahujúca farmaceutický účinnú prísadu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho 3-substituované 2-oxindol-1-karboxamidy všeobecného vzorca I kde
X predstavuje atóm vodíka, chlóru alebo fluóru;
Y predstavuje atóm vodíka alebo chlóru; a
R predstavuje benzylskupinu alebo tienylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná chlórom alebo fluórom;
a ich farmaceutický vhodné soli so zásadami, vyznačujúca sa tým, že obal tobolky obsahuje farbivo
- 23 ~ zvolené zo súboru zahŕňajúceho žltú č. 6, červenú č. 40, červenú č. 3, žltý lak č. 6, červený lak Č. 40 a červený lak č.
3 v množstve dostatočnom na inhibíciu svetelného rozkladu tej to farmaceutický účinnej prísady.
*
13· Tobolka· podía nároku 12,vyznačujúca sa t ý m , že obal tobolky obsahuje žlté farbivo č. 6.
14. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že prostriedkom absorbujúcim svetlo je obalový materiál, ktorý účinne absorbuje svetlo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000287 WO1996033701A1 (en) | 1995-04-24 | 1995-04-24 | Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK51296A3 true SK51296A3 (en) | 1997-04-09 |
Family
ID=36997502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK512-96A SK51296A3 (en) | 1995-04-24 | 1995-04-24 | Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindol-1- -carboxamides, a tablet and a capsule |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0827399A1 (sk) |
| JP (1) | JPH10506635A (sk) |
| KR (1) | KR100189585B1 (sk) |
| CN (1) | CN1053667C (sk) |
| AP (1) | AP607A (sk) |
| AR (1) | AR002728A1 (sk) |
| AU (1) | AU692378B2 (sk) |
| BG (1) | BG100531A (sk) |
| BR (1) | BR9602024A (sk) |
| CO (1) | CO4700418A1 (sk) |
| FI (1) | FI973988A (sk) |
| HR (1) | HRP960194A2 (sk) |
| HU (1) | HU216544B (sk) |
| IL (1) | IL117969A0 (sk) |
| IS (1) | IS4339A (sk) |
| MA (1) | MA23848A1 (sk) |
| NO (1) | NO961622L (sk) |
| NZ (1) | NZ286432A (sk) |
| OA (1) | OA10286A (sk) |
| PE (1) | PE34397A1 (sk) |
| RO (1) | RO113305B1 (sk) |
| RU (1) | RU2109510C1 (sk) |
| SG (1) | SG64924A1 (sk) |
| SI (1) | SI9600133A (sk) |
| SK (1) | SK51296A3 (sk) |
| TR (1) | TR199600300A2 (sk) |
| UA (1) | UA42739C2 (sk) |
| WO (1) | WO1996033701A1 (sk) |
| YU (1) | YU25096A (sk) |
| ZA (1) | ZA963210B (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111526730B (zh) | 2017-12-29 | 2024-02-23 | 卡夫食品集团品牌有限责任公司 | 使用天然稳定剂改善的水包油乳液的氧化稳定性 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT59592A (en) * | 1990-07-20 | 1992-06-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for the preparation of solid medical products |
| TW438798B (en) * | 1992-10-07 | 2001-06-07 | Pfizer | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-04-24 RU RU96108120A patent/RU2109510C1/ru active
- 1995-04-24 EP EP95914494A patent/EP0827399A1/en not_active Ceased
- 1995-04-24 WO PCT/IB1995/000287 patent/WO1996033701A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-24 JP JP8532298A patent/JPH10506635A/ja active Pending
- 1995-04-24 SK SK512-96A patent/SK51296A3/sk unknown
- 1995-04-24 UA UA96041574A patent/UA42739C2/uk unknown
-
1996
- 1996-03-07 AP APAP/P/1996/000787A patent/AP607A/en active
- 1996-03-28 AR ARP960101956A patent/AR002728A1/es unknown
- 1996-04-10 TR TR96/00300A patent/TR199600300A2/xx unknown
- 1996-04-18 IL IL11796996A patent/IL117969A0/xx unknown
- 1996-04-19 IS IS4339A patent/IS4339A/is unknown
- 1996-04-19 SG SG1996009306A patent/SG64924A1/en unknown
- 1996-04-22 CN CN96105084A patent/CN1053667C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-22 CO CO96019210A patent/CO4700418A1/es unknown
- 1996-04-22 PE PE1996000275A patent/PE34397A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-04-22 RO RO96-00843A patent/RO113305B1/ro unknown
- 1996-04-23 BG BG100531A patent/BG100531A/xx unknown
- 1996-04-23 YU YU25096A patent/YU25096A/sh unknown
- 1996-04-23 HR HRPCT/IB95/00287A patent/HRP960194A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-23 ZA ZA9603210A patent/ZA963210B/xx unknown
- 1996-04-23 NO NO961622A patent/NO961622L/no unknown
- 1996-04-23 AU AU50851/96A patent/AU692378B2/en not_active Ceased
- 1996-04-23 NZ NZ286432A patent/NZ286432A/en unknown
- 1996-04-23 KR KR1019960012356A patent/KR100189585B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 HU HU9601057A patent/HU216544B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-23 MA MA24209A patent/MA23848A1/fr unknown
- 1996-04-24 SI SI9600133A patent/SI9600133A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-24 BR BR9602024A patent/BR9602024A/pt active Search and Examination
- 1996-04-24 OA OA60821A patent/OA10286A/en unknown
-
1997
- 1997-10-17 FI FI973988A patent/FI973988A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5837072B2 (ja) | 水溶性抗酸化剤を使用する製剤 | |
| US7932289B2 (en) | Remedy for diabetes | |
| JP4739189B2 (ja) | 固形製剤 | |
| CA2501587C (en) | Solid preparation having phase containing insulin sensitizer and another active ingredient uniformly mixed | |
| AU2006278039A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor | |
| MXPA06013711A (es) | Formulacion de tableta revestida y metodo. | |
| US5387598A (en) | Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen | |
| SK23697A3 (en) | Pharmaceutical formulations, a method of producing thereof and its use | |
| RU2008126384A (ru) | Композиции хинолинонов | |
| KR20100012105A (ko) | 인슐린 감작제, 인슐린 분비촉진제 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 함유하는 고체 제제 | |
| NL8600302A (nl) | Farmaceutische preparaten met analgetische werkzaamheid, alsmede de bereiding en toepassing ervan. | |
| SK51296A3 (en) | Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindol-1- -carboxamides, a tablet and a capsule | |
| US4188393A (en) | Treating spastic conditions or relaxing muscles | |
| CA2216931A1 (en) | Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles | |
| US4333945A (en) | Thiazoline and imidazoline derivatives useful as minor tranquilizers | |
| EP1946778A1 (en) | Active substance combination for the treatment of diabetes | |
| AU620658B2 (en) | Memory-enhancing compositions containing dioxopiperidine derivatives | |
| US20220296587A1 (en) | Pharmaceutical composition containing alkynyl compound and preparation method and application thereof | |
| JPS5813511A (ja) | 光不安定性医薬の被包用軟カプセル | |
| TH13801A (th) | สารผสมทางเภสัชกรรมที่เสถียรซึ่งประกอบด้วยสารยับยั้ง HMG-CoA รีดักเตส | |
| MXPA97008155A (en) | Inhibition of the photo-composition of 2-oxindoles 3-substitute | |
| BG860Y1 (bg) | Лекарствена форма на дипиридамол | |
| BRPI0707736A2 (pt) | formulaÇÕes de imidazolilalquil-piridinas de dosagem estÁvel |