KR100189585B1 - 3-치환-2-옥신돌의 광분해 억제 방법 - Google Patents

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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 몇몇 3-치환-2-옥신돌-1-카르복사미드 및 약제학적으로 허용되는 그의 염기 염의 빛 존재하 분해로부터의 보호에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 임의로 Cl 또는 F로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.

Description

3-치환-2-옥신돌의 광분해 억제 방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 몇몇 3-치환-2-옥신돌-1-카르복사미드 및 약제학적으로 허용되는 그의 염기염의 광분해 억제에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 임의로 Cl 또는 F로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
미합중국 특허 제 4,569,942호에 하기 일반식의 몇몇 2-옥신돌-1-카르복사미드들이 게재되어 있다.
상기 식에서, X가 H, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 니트로, 페닐, (C2-C4)알카노일, 벤조일, 테노일, (C1-C4)알칸아미도, 벤즈아미도 또는 각각의 알킬이 1 내지 3개의 탄소를 가지는 N, N-디알킬술파모일이고, Y가 H, 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오 및 트리플루오로메틸이고, R1이 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C7)시클로알케닐, 페닐, 치환된 페닐, 알킬이 1 내지 3개의 탄소를 가지는 페닐알킬, 알킬이 1 내지 3개의 탄소를 가지는 (치환 페닐)알킬, 알킬이 1 내지 3개의 탄소를 가지는 (치환 페녹시)알킬, 알킬이 1 내지 3개의 탄소를 가지는 (티오페녹시)알킬, 나프틸, 비시클로-[2.2.1]-헵탄-2-일, 비시클로-[2.2.1]헵트-5-엔-2-일 또는 -(CH2)n-Q-R이고, n은 0, 1 또는 2이고, Q는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 벤조[b]푸란 및 벤조[b]티오펜으로부터 유도된 2가 기이고, R2가 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 또는(여기서, R3및 R4는 각각 H, 플루오로, 클로로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸임)이다.
이 특허에는 또한 상기 2-옥신돌-1-카르복사미드가 시클로옥시게나아제 및 리폭시게나아제의 억제제로서, 포유류에서 진통 작용을 가지며, 통증 치료 및 류마티스성 관절염 및 골관절염과 관련된 염증 및 통증과 같은 만성 질환의 증상 완화에 유용함이 게재되어 있다.
미합중국 특허 제 4,556,672호에는 하기 일반식의 몇몇 3-아실 치환 2-옥신돌-1-카르복사미드가 게재되어 있다.
상기 식에서, X, Y 및 R1는 상기 미합중국 특허 제 4,569,942호의 화합물에 대해 설명된 바와 같다.
미합중국 특허 제 4,861,794호에는 인터루킨-1(IL-1)의 생합성을 억제하여 IL-1에 기인한 질환 및 기능장해를 치료하는 하기 일반식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염기염의 용도가 게재되어 있다.
상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 벤질 또는 티에닐이다.
본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 광원 사이에 광흡수재를 도입하는 것으로 이루어지는, 광원으로부터 방출되는 빛에 기인하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 광분해를 억제하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 상기 광흡수재는 황색 제6호, 적색 제40호, 적색 제3호, 황색 레이크 제6호, 적색 레이크 제40호, 적색 레이크 제3호로 구성된 군으로부터 선택된 염료이다.
본 발명의 또다른 바람직한 방법에서, 상기 광흡수재는 황색 제6호이다.
또다른 특징으로서, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염기염들로부터 선택된 약제학적 활성 성분을 함유하고, 이 약제학적 활성 성분의 광분해를 억제하기에 충분한 양의 황색 염료 제6호, 적색 염료 제40호, 적색 염료 제3호, 황색 레이크 제6호, 적색 레이크 제40호 및 적색 레이크 제3호가 함유된 코팅재로 코팅된 정제에 관한 것이다.
상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
바람직한 특징으로서, 본 발명은 상기 코팅재에 상기 약제학적 활성 성분의 광분해를 억제하기에 충분한 양의 황색 염료 제6호가 함유된 코팅정을 포함한다.
또다른 특징으로서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염기염으로부터 선택된 약제학적 활성 성분을 함유하고, 이 약제학적 활성 성분의 광분해를 억제하기에 충분한 양의 황색 염료 제6호, 적색 염료 제40호, 적색 염료 제3호, 황색 레이크 제6호, 적색 레이크 제40호 및 적색 레이크 제3호를 함유하는 캡슐쉘을 갖는 캡슐을 포함한다.
상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 하기 일반식 (Ⅰ')의 에놀형 및 그의 약제학적으로 허용되는 염기염 및 그의 제조 방법은 미합중국 특허 제 4,556,672호 및 제 5,290,802호에 게재되어 있고, 그 내용이 본 명세서에 참고로 인용되었다.
상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
이들 화합물들은 광감성이어서 빛에 의해 분해됨이 밝혀졌다. 본 발명은 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형에 빛이 접촉하지 못하게 함으로써 이들 화합물들의 광분해를 방지하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된, 용어 광원은 태양광 또는 파장 600nm 미만의 빛을 방출하는 모든 인공 광원을 의미한다. 광흡수재는 불투명 유리 또는 금속과 같이 모든 또는 대부분의 파장의 빛을 차단하는 물질 또는 자외선 안정화제 또는 염료와 같은 파장 600nm 미만의 빛을 흡수하는 물질을 의미한다.
광흡수재는 블리스터 패키지, 사쉐 또는 병과 같은 포장재(Packing Material)에 이용될 수 있다. 자외선 안정화제와 같은 화학적 광흡수재는 블리스터 패키지, 사쉐 또는 병을 포함하는 포장재에 혼입되거나, 또는 바람직하게는 캡슐쉘 또는 정제 코팅재에 혼입될 수 있다. 화학적 광흡수재는 또한 타정 또는 캡슐쉘 내에 충전되기에 앞서 직접 활성 성분에 혼합될 수도 있다.
광분해의 억제는 하기 광분해 생성물의 생성이 통계학적으로 유의하게 감소함을 의미한다.
하기 광분해 억제 방법 중에서, 이용되는 화합물이 X가 Cl이고, Y가 H이고, R이 티에닐인 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물, X가 F이고, Y가 Cl이고, R이 티에닐 또는 4-클로로티엔-2-일인 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물, X가 F이고, Y가 Cl이고, R이 2-티에닐인 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 및 X가 H이고, Y가 Cl이고, R이 벤질인 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 방법들이 바람직하다. X가 Cl이고, Y가 H이고, R이 2-티에닐인 방법들이 특히 바람직하다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 에놀형으로 존재할 수 있으며 본 발명에서는 이러한 모든 에놀형 및 그의 염들을 고려한다.
미합중국 특허 제 4,556,672호 및 동 제 5,290,802호에 게재된 대로, 본 발명에 의해 보호되는 화합물은 산성이어서 염기염을 형성한다. 이러한 모든 염기 염들은 본 발명의 범위내에 있으며 이들 특허로부터 지시된대로 제조될 수 있다. 본 발명의 범위내의 이러한 적당한 염들에는 유기 및 무기염들이 있으며, 암모니아, 유기 아민, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕사이드, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 수소화물 및 알칼리 토금속 알콕사이드와 함께 형성된 염이 포함되지만 여기에만 한정되는 것은 아니다. 이러한 염기 염을 형성하는 염기의 대표적인 예에는 암모니아; n-프로필아민, n-부틸아민, 아닐린, 시클로헥실아민, 벤질아민, p-톨루이딘, 에탄올아민 및 글루카민과 같은 1차 아민; 디에틸아민, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, N-메틸아닐린, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘과 같은 2차 아민; 트리에틸아민, 트리에탄올아민, N,N-디메틸아닐린, N-에틸피페리딘 및 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민; 수산화나트륨과 같은 수산화물; 소듐 에톡사이드 및 포타슘 메톡사이드와 같은 알콕사이드; 수소화칼슘 및 수소화나트륨과 같은 수소화물; 및 탄산칼륨 및 탄산나트륨과 같은 탄산염이 있다. 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민의 염이다. 나트륨염이 특히 바람직하다. 본 발명이 적용될 수 있는 화합물에는 상기 화합물들의 반수화물 및 일수화물과 같은 용매화물이 포함된다.
3-치환-옥신돌-1-카르복사미드의 광분해는 주로 파장 600nm 미만의 빛에 의해 일어나며 분해 생성물로서 주로 벤조산 또는 테논산 및 옥신돌-1-카르복사미드를 생성한다. 이 분해는 파장 600nm 미만의 빛이 3-치환-옥신돌-1-카르복사미드에 접촉하는 것을 방지함으로써 피할 수 있다.
적색 및 황색 염료들이 빛의 접촉 및 이와 관련된 3-치환-옥신돌-1-카르복사미드의 광분해의 방지에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 바람직한 염료는 FDC 적색 제40호, FDC 적색 제3호 및 FDC 황색 제6호이다. 황색 제6호가 특히 바람직하다. 이들 염료들은 3-치환 옥신돌-1-카르복사미드와 혼합하거나, 상기 옥신돌을 함유하는 완성된 정제의 코팅재 내에 또는 젤라틴 캡슐에 적용할 경우, 상기 옥신돌의 광분해를 방지하는데 효과적이다. 바람직한 방법은 정제를 코팅하는 것이다.
약제학적 정제의 필름 코팅은 당업계에 공지되어 있어, 가령, 본 명세서에 참고로서 인용된 미합중국 특허 제 4,828,841호, 동 제3,981,948호 및 동 제3,802,896호에 게재되어 있다. 선택된 염료와 함께 제제화하는데 적합한 백색 오파드리(Opadry), 오파드리 Ⅱ, 서릴리스(Surelease), 아쿠아코트(Aquacoat) 및 유드라지트(Eudragit)와 같은 필름 코팅 물질들은 미합중국 펜실베니아주 웨스트포인트 소재 칼라콘(Colorcon)사, 미합중국 펜실베니아주 필라델피아 소재 FMC 코포레이션, 독일 연방 공화국 바이터스타트 소재 롬 파마(Rohm Pharma)사에 의해 시판된다.
염료를 젤라틴 캡슐내로 제제화한 후 이것에 상기 옥신돌을 충전할 수 있다. 캡슐을 제조하는 기술은 당업계의 통상의 숙련가에게 공지되어 있다. 선택된 염료를 함유한 캡슐은 미합중국 인디아나주 인디아나폴리스 소재 엘랑코 쉬노기(Elanco Shinogi)사 및 미합중국 사우스캐롤라이나주 그린우드 소재 캡슈겔(Capsugel)사에 의해 시판된다. 미합중국 특허 제3,784,684호에 젤라틴 캡슐쉘내에 불투명화제 및 염료를 혼입하는 것이 게재되어 있다.
코팅재 또는 캡슐쉘내의 염료의 양은 모든 입사광을 흡수하기에 충분한 양의 염료가 함유되어야 한다는 점을 제외하고는 중요하지 않다. 본 발명자들은 정제 1개당 황색 제6호 1.2 내지 2.8mg이면 분해를 방지하며 1캡슐당 캡슐쉘 내에 0.28 내지 0.5mg이 존재하면 광안정성을 가질 수 있다는 사실을 발견했다.
본 발명의 코팅정의 전형적인 제제는 하기한 바에 따라 제조될 수 있다.
성분 mg/정
옥신돌-1-카르복사미드 21.74
클루셀 EF 6.00
무수 락토오즈 122.26
악디솔(Ac-Di-Sol) 6.00
아비셀(Avicel) PH102 40.00
스테아린산마그네슘 3.60
소듐 라우릴 술페이트 0.40
총량 (정제 코어) 200.00
백색 오파드리(YS-5-7068)a10.00
증류수
레이크 황색 제6호 (순도 39%)b1.15
총량(필름코팅정) 211.15
a필름 코팅될 로트에 해당하는 사항.
b염료를 함유할 로트에 해당하는 사항.
하기 실시예들은 특허 청구 범위에 의해 정의되는 본 발명을 예시할 목적으로 제공되며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
(실시예 1)
코팅정
상기 처방을 이용하여 5-클로로-2, 3-디히드로-3-(히드록시-2-티에닐메틸렌)-2-옥소-1H-인돌-1-카르복사미드(600g)의 정제 코어을 제조하였다.
미합중국 펜실베니아주 웨스트포인트 소재 칼라콘사로부터 입수한 황색 염료 제6호를 함유하는 오렌지 오파드리를 물 816ml에 현탁시켰다. 정제 코어를 하이 코터(Hi Coater) HCT30 코팅기에 옮기고 오렌지 오파드리 현탁액을 가하면서 42℃를 유지하였다.
5-클로로-2, 3-디히드로-3-(히드록시-2-티에닐메틸렌)-2-옥소-1H-인돌-카르복사미드(일반식 (Ⅰ), X=Cl, Y=H) 함유 코팅정 로트 2개 및 비코팅정 로트 1개를 30℃ 및 50℃로 가열하고 6주간 광캐비넷에 보관하였다. 3개의 로트에 쓰인 정제 코어은 동일하다. 코팅정들은 필름 코트내의 황색 제6호의 함량에서만 차이가 있다. 광캐비넷의 강도는 상온으로 유지되는 이 케비넷의 중심부에서 400 푸트 캔들(foot candles (FC))이고 측면부에서 300 FC이다.
30℃ 및 50℃에서 보관된 시료들의 외관은 5℃에서 보관된 시료들의 외관과 다르지 않았다. 필름 코트의 박편화(flaking)는 어느 정제에서도 관찰하지 않았다. 다음과 같이 6주간 광캐비넷에 보관된 시료들에 대해 시각적 관찰을 하였다.
로트1(정제 코어) 약간 거뭇해짐, 갈색 반점 (5℃ 보관 대조구에 비교)
로트2(코팅됨) 약간 탈색 (5℃ 보관 대조구에 비교)
로트3(코팅됨) 약간 탈색 (5℃ 보관 대조구에 비교)
이들 로트들에 대한 LC 분석 결과는 하기 표에 요약되었다. 모든 시료에 대해 3회씩 분석하였다. 비코팅정에 대한 분석치는 목적하는 100mg/g에 근사했다. 비코팅정의 티오펜-2-카르복실산, 6-클로로-1H-퀴나졸린-2, 4-디온, 티오펜-2-카르복실산 1-카르바모일-5-클로로-2-옥소-2, 3-디히드로 1H-인돌-3-일 에스테르, 6-클로로-2-히드록시-퀴나졸린-4-카르복실산 및 미지의 제3호의 함량은 광케비넷 내에서 상당히 증가하였다(5℃ 보관 대조구와 비교). 5℃, 30℃, 50℃에서 보관된 정제 코어에서는 심각한 분해현상이 관찰되지 않았다.
5℃, 30℃, 50℃ 또는 광캐비넷 내에 보관된 코팅정에서는 심각한 분해가 관찰되지 않았다. 6주 후, 광캐비넷 시료에서의 분해 수준은 2개의 코팅정 로트들에 있어서 거의 동일했다. 상기 시험들의 결과를 하기 표에 기재한다.
(실시예 2)
캡슐
X가 Cl이고, Y가 H이며 R이 티에닐인 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제제를 하기 성분들로부터 제조하였다.
mg/개
일반식(Ⅰ)의 화합물의 나트륨염 128.205
무수 락토오즈 159.795
예비젤라틴화 녹말 112.500
크로스멜로오즈 소듐 9.000
스테아린산 마그네슘 9.000
상기 성분들을 혼합하고 그 일부분을 롤러로 압착시킨 후 이것을 분쇄하여 나머지 성분들과 재혼합시키고 활택제를 넣고 이것을 워너 램버트 캄파니 계열사 캠슈겔에서 입수된 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 바람직한 활택제는 소듐 로렐 술페이트이다. 이 캡슐에서는 FDC 황색 염료가 캡슐 본체에 총건조중량의 0.2651%만큼 함유되고 캡슐의 캡에 0.1768%만큼 함유된다.
이 방법으로 제조된 캡슐은 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 광안정성을 부여한다는 것이 발견되었다.

Claims (16)

  1. (정정) 광흡수재를 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 혼합시키거나, 상기 화합물에 코팅시키거나, 또는 상기 화합물을 위한 투여 형태에 혼입시켜 상기 화합물과 친밀하게 접촉되게 함으로써 광원으로부터의 빛이 상기 화합물에 영향을 미치는 것을 실질적으로 방지하는 것을 포함하는, 광분해가 상기 광원으로부터 방출되는 빛에 기인하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 광분해를 억제하는 방법.
    상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 Cl이고, Y가 H이고, R이 티에닐인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R이 2-티에닐인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염기염이 나트륨염인 방법.
  5. 제1항에 있어서, X가 F이고, Y가 Cl이고, R이 티에닐 또는 4-클로로티엔-2-일인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R이 4-클로로티엔-2-일인 방법.
  7. 제1항에 있어서, X가 H이고, Y가 Cl이고, R이 벤질인 방법.
  8. (삭제)
  9. 제8항에 있어서, 상기 광흡수재가 황색 제6호인 방법.
  10. (정정) (A) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염기염을 함유하는 치료적 활성 성분을 함유하며, (B) 상기 활성 성분의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고; (C) 상기 화합물에 영향을 미치는 광원으로부터의 빛에 의한 상기 치료적 활성 성분의 광분해를 억제하기에 충분한 양의 황색 염료 제6호, 적색 염료 제40호, 적색 염료 제3호, 황색 레이크 제6호, 적색 레이크 제40호 및 적색 레이크 제3호 염료로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 구성원이 함유된 코딩 광흡수재가 함유된 것을 특징으로 하는 정제.
    상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 코팅재에 황색 제6호가 함유된 정제.
  12. (정정) (A) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염기 염을 함유하는 치료적 활성 성분을 함유하고, (B) 상기 활성 성분의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하며; (C) 캡슐의 각각의 쉘에 상기 화합물에 영향을 미치는 광원으로부터의 빛에 의한 상기 치료적 활성 성분의 광분해를 억제하기에 충분한 양의 황색 염료 제6호, 적색 염료 제40호, 적색 염료 제3호, 황색 레이크 제6호, 적색 레이크 제40호 및 적색 레이크 제3호 염료로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 구성원이 함유된 광흡수재가 함유된 것을 특징으로 하는 캡슐.
    상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 캡슐쉘에 황색 제6호가 함유된 캡슐.
  14. (삭제)
  15. (신설) 황색 염료 제6호, 적색 염료 제40호, 적색 염료 제3호, 황색 레이크 제6호, 적색 레이크 제40호 및 적색 레이크 제3호 염료로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 구성원이 함유된 광흡수재를 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 혼합시키거나, 상기 화합물에 코팅시키거나, 또는 상기 화합물을 위한 투여 형태에 혼입시켜 상기 화합물과 친밀하게 접촉되게 함으로써 광원으로부터의 빛이 상기 화합물에 영향을 미치는 것을 실질적으로 방지하는 것을 포함하는, 광분해가 상기 광원으로부터 방출되는 빛에 기인하는 것을 특징으로 하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 광분해를 억제하는 방법.
    상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
  16. (신설) (A) 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 에놀형 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염기 염을 함유하는 치료적 활성 성분을 함유하며, (B) 상기 활성 성분의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고; (C) 상기 화합물에 영향을 미치는 광원으로부터의 빛에 의한 상기 치료학적 활성 성분의 광분해를 억제하기에 충분한 양의 황색 염료 제6호, 적색 염료 제40호, 적색 염료 제3호, 황색 레이크 제6호, 적색 레이크 제40호 및 적색 레이크 제3호 염료로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 구성원이 함유된 광흡수재를 상기 화합물과 친밀하게 접촉되게 하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
    상기 식에서, X는 H, Cl 또는 F이고, Y는 H 또는 Cl이고, R은 각각 Cl 또는 F로 임의로 치환된 벤질 또는 티에닐이다.
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