RO113305B1 - Procedeu de inhibare a descompunerii la lumina a 2-oxindolilor-1-carboxamide-3-substituiti - Google Patents

Procedeu de inhibare a descompunerii la lumina a 2-oxindolilor-1-carboxamide-3-substituiti Download PDF

Info

Publication number
RO113305B1
RO113305B1 RO96-00843A RO9600843A RO113305B1 RO 113305 B1 RO113305 B1 RO 113305B1 RO 9600843 A RO9600843 A RO 9600843A RO 113305 B1 RO113305 B1 RO 113305B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
light
red
tablet
capsule
inhibiting
Prior art date
Application number
RO96-00843A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard C Newlin Jr
Sharon M Laughlin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO113305B1 publication Critical patent/RO113305B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4883—Capsule finishing, e.g. dyeing, aromatising, polishing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu de inhibare a descompunerii, la o lumină a anumitor 2-oxindoli-1-carboxamide-3-substituiți cu formula
și săruri bazice ai acestora, acceptabile farmaceutic în care X este H, CI sau F; Y este H sau CI; și R este benzii sau tienil, fiecare în mod opțional substituite cu CI sau F.
Brevetul US 4.569.942 descrie anumiți compuși 2-oxindol 1-carboxamide
în care X este H, fluor, clor, brom, alchil C.i-C4, cicloalchil C3-C7, alcoxi C1-C4, tioalchil CrC4, trifluormetil, alchil sulfinil C^, alchilsulfonil ^Ό4, nitro, fenil, alcanoil C2-C4, benzoil, tenoil, alcanamido C.,-C4, benzamidosau N,N-dialchilsulfamoil care are 1 la 3 atomi de carbon în fiecare dintre alchilii menționați; Y este H, fluor, clor, brom, alchil CrC4, cicloalchil C3-C7, alcoxi C7~C4, tioalchil C.|-C4 și trifluormetil; R1 este alchil - C^Cg, cicloalchil C3-C7, cicloalchenil C4-C7 fenil, fenil substituit, fenilalchil care are 1 la 3 atomi de carbon în alchilul menționat, alchilffenil substituit], care are 1 la 3 atomi de carbon în alchilul menționat, alchil (fenoxi substituit care are 1 la 3 atomi de carbon în alchilul menționat, [tiofenoxi] alchil care are 1 la 3 atomi de carbon în alchilul menționat, naftil, biciclo-/2.2.1 /heptan-2-il, biciclo/2.2.1 /hept.-5-en-2-il-sau-(CH2]n-QR; n este O, 1 sau 2; Q este un radical bivalent provenit de la furan, tiofen, pirol, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol, izoxazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofen, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, piridină, pirimidină, pirazină, benzo/b/furan și benzo/b/ tiofen; R2 este alchil C^Cg, cicloalchil C3-C7, benzii, furii, tienil, piridil sau D3 unde R3 și R4 sunt fiecare H, fluor, clor, alchil CȚ-CȚ, alcoxi Q-CȚ sau trifluormetil. Acest brevet dezvăluie de asemenea că
2-oxindol-1 -carboxamidele menționate sunt inhibitori ai ciclooxigenazei și lipoxigenazei și că posedă activitate analgezică la mamifere și sunt utilizate în tratamentul durerii și calmării simptomelor afecțiunilor cronice cum sunt inflamarea și durerea asociată cu artritele reumatoidale și osteoartritelor.
Brevetul US 4.556.672 descrie anumiți 2-oxiindoli-1 -carboxamide-3-acil substituiți cu formula
în care X, Y și R1 au semnificațiile descrise mai sus pentru compușii din brevetul US 4.569.942.
Brevetul US 4.861.794 descrie utilizarea compușilor cu formula
II
ale acestora în care X este H, CI sau F, Y este H sau CI și R este benzii sau tienil, pentru a inhiba biosinteza interleukin-1 (IL-1 ] și pentru a trata tulburările și disfuncțiile mediate de IL-1.
Prezenta invenție se referă la un procedeu de inhibare a 2-oxindolilor-1carboxamide-3-substituiți care constă în aceea că, pentru protecția la lumina cu lungimi de undă mai mici de 600nm a compușilor cu formula
RO 113305 Bl
și forma enolică a acestora sau o sare bazică acceptabilă farmaceutic în care X este H, cl sau F, Y este H sau CI și R este benzii sau tienil, fiecare în mod opțional substituit cu Cl sau F se aduce un material de absorbție a luminii în contact direct cu compusul, selectați din grupul de coloranți și anume galben #6, roșu #40, roșu #3, lac galben #6, lac roșu #40 și lac roșu #3 prin amestecarea, apoi prin acoperirea sau prin încorporarea într-un dozaj corespunzător: galben #6 în concentrație de 1,2-2,8 mg/tabletă sau 0,28-0,5 mg/capsulă, roșu #40 în concentrație de 0,5-3 mg/tabletă sau 0,1 - 1 mg/capsulă, roșu #3 în concentrație de 0,4 - 3,1 mg/tabletă sau 0,15 - 1,2 mg/capsulă, lac galben #6 în concentrație de 1,1-2,9 mg/tabletă sau 0,2 - 0,6 mg/capsulă, lac roșu #40în concentrație de 0,4 - 3,2 mg/tabletă sau 0,1 -1,3 mg/capsulă, lac roșu #3 în concentrație de 0,2 - 3,5 mg/tabletă sau 0,08 -1,1 mg/capsulă, ceea ce va proteja compusul de lumina de la sursa de lumină; X este Cl, Y este H și R este tienil; R este 2-tienil; sarea bazică acceptabilă farmaceutic este sodiu; X este F, Y este Cl și R este tienil sau 4-clortien-2-il; R este 4-clortien-il; X este Η, Y este Cl și R este benzii; mijlocul menționat care absoarbe lumină este galben #6.
într-un procedeu mai preferat a acestei invenții mijlocul menționat, de absorbție a luminii este Galben #6.
în urma procedeului se obține o tabletă care cuprinde un ingredient activ farmaceutic selectat dintr-un compus cu
sau o sare bazică acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care X este H, Cl sau F; Y este H sau Cl; și R este benzii sau tienil, fiecare, în mod opțional, substituit cu Cl sau F; tableta menționată fiind acoperită cu un strat de acoperire care conține o cantitate suficientă de colorant Galben #6, colorant Roșu #40, colorant Roșu #3, Pigment Galben #6, Pigment Roșu #40 și Pigment Roșu #3, pentru a inhiba descompunerea la lumină a ingredientului farmaceutic activ menționat.
în urma procedeului, poate rezulta o tabletă acoperită în care acoperirea conține colorant Galben #6 într-o cantitate suficientă pentru a inhiba descompunerea la lumină a ingredientului farmaceutic activ menționat.
în urma procedeului, poate rezulta o capsulă care conține un ingredient farmaceutic activ selectat dintr-un compus cu formula
O
sau o sare bazică acceptabilă farmaceutic în care X este H, Cl sau F; Y este H sau Cl; și R este benzii sau tienil, fiecare în mod opțional substituit cu Cl sau F; cochilia capsulei menționate conținând o cantitate suficientă de colorant Galben #6, colorant Roșu #40, colorant Roșu #3, Pigment Galben #6, Pigment Roșu #40 și Pigment Roșu #3, pentru a inhiba descompunerea la lumină a ingredientului farmaceutic activ menționat.
Compușii cu formula ”
C—R
RO 113305 Bl și sărurile bazice acceptabile farmaceutic ale acestora în care X este H, CI sau F; Y este H sau CI; și R este benzii sau tienil în mod opțional substituit cu CI sau F și prepararea acestora este descrisă în brevetele US 4.556.672 și 5.290.802 ale căror informații sunt cuprinse în referințe. Acești compuși s-au găsit a fi fotosensibili, și sunt descompuși de către lumină. Invenția se referă la metode pentru prevenirea descompunerii la lumină a compușilor cu formula I și a formei lor enolice prin inhibarea luminii la contactul cu compușii menționați.
Așa cum se utilizează în acest document “sursa de lumină” înseamnă sursă de lumină solară sau artificială care produce lumină cu lungimi de undă mai mici de 600 nm. “Mijloc de absorbție a luminii” înseamnă materiale care blochează lumina de toate lungimile de undeă sau de cele mai multe lungimi de undă, cum sunt sticla opacă sau metalele, sau materiale care absorb lumina cu lungimi de undă de mai puțin de 600 nm, cum sunt stabilizatorii în ultraviolet sau coloranții.
Mijlocul care absoarbe lumina poate fi utilizat în materiale de ambalaj cum sunt: ambalaje cu goluri de aer, săculețe sau borcane. Mijloace chimice care absorb lumina, cum sunt stabilizatorii în ultraviolet pot fi încorporați în material de ambalare care include ambalaje cu goluri de aer, săculețe sau borcane sau sunt, de preferință, încorporate în cochilii de capsule sau acoperiri de tabletă.
Mijloacele chimice de absorbție a luminii pot fi amestecate, de asemenea, direct cu ingredientul activ înainte de tabletare sau introducerea în cochilia capsulei.
“Inhibarea descompunerii la lumină” înseamnă o reducere semnificativă în mod statistic în formarea produșilor de degradare indusă de lumină descrisă mai jos.
Dintre procesele de inhibare a descompunerii la lumină, descrise mai jos, preferate aici sunt acelea unde compusul folosit este de formula I, de mai sus, în care X este CI, Y este H și R este tienil; acelea în care X este F, Y este CI și R este tienil sau 4-clor-tien-2-il; acelea în care X este F, Y este CI și R este 2-tienil; și acelea în care X este Η, Y este CI și R este benzii. Preferate în mod particular sunt metodele în care X este CI, Y este H și R este 2tienil. Compușii cu formula I pot exista întro formă enolică; toate aceste forme enolice și sărurile lor sunt cuprinse în această invenție.
Așa cum s-a descris în brevetele US 4.556.672 și 5.290.802 compușii protejați, prin această invenție sunt săruri bazice și acide. Toate acestea săruri bazice sunt ținta acestei invenții și pot fi formate așa cum se descrie în aceste invenții. Astfel de săruri adecvate cu domeniul acestei invenții, includ, dar nu limitează, atât săruri organice, cât și anorganice și anume săruri formate cu amoniac, amine organice, hidroxizi ai metalelor alcaline, carbonați ai metalelor alcaline, bicarbonați ai metalelor alcaline, bicarbonați ai matalelor alcaline, hidruri ale metalelor alcaline, alcoxizi ai metalelor alcaline, hidroxizi ai metalelor alcaline și alcalino-teroase, carbonați ai metalelor alcaline și alcalino teroase, hidruri ale metalelor alcalino-teroase și alcoxizi ai metalelor alcalino-teroase. Exemple reprezentative de baze care formează astfel de săruri bazice includ amoniac, amine primare cum sunt n-propil amina n-butilamina, anilina, ciclohexilamina, benzilamina, p.toluidina, etanolamina, și glucamina; amine secundare cum sunt dietilamina, dietanolamina, N-metilglucamina, N-metilanilina, morfolina, pirolidina și piperidina; amine terțiare cum sunt trietilamina, trietanolamina, N,N-dimetilanilina, N-etilpiperidina și N-metilmorfolina; hidroxizi cum sunt hidroxid de sodiu; alcoxizi ca etoxid de sodiu și metoxid de potasiu; hidruri ca hidrură de calciu și hidrură de sodiu și carbonați cum sunt carbonat de potasiu și carbonat de sodiu. Săruri preferate sunt acelea de sodiu, potasiu, amoniu, etanolamina, dietanolamina și trietanolamina. Sunt preferate în mod particulari sărurile de sodiu. Compuși la care această invenție este aplicabilă includ solvați ca: semihidrați și monohidrați ai compușilor descriși mai sus.
RO 113305 Bl
Degradarea indusă de lumină a derivaților 3-substituiți ai oxindol-1-carboxamidelor decurg în primul rând la lumină cu lungimi de undă mai mici de 6DD nm, producând ca produși de descom- 5 punere în principal acid benzoic sau acid tenoic și oxindol-1-carboxamidă, Această degradare poate fi împiedicată prin prevenirea contactului cu lumină cu lungimi de undă mai mici de 6DD nm, a compușilor io
3-substituiți ai indol-1-carboxamidei.
Coloranții Roșu și Galben au fost găsiți eficienți în prevenirea contactului luminii și a degradării asociate induse de lumină a derivaților 3-substituiți ai oxindol-1 - 15 carboxamidelor.
Coloranții preferați sunt FD & C Roșu #40, FD S, C Roșu #3 și FD & C Galben #6. Galben #6 este preferat în mod special. Coloranții sunt eficienți în 20 prevenirea degradării induse de lumină a derivaților 3 substituiți ai oxindol-1 carboxamidelor atunci când sunt amestecați cu indol, aplicați la o tabletă preformată într-o acoperire sau într-o 25 capsulă de gelatină care conține oxindol.
Acoperirea peliculară a tabletelor farmaceutice este bine cunoscută în domeniu și este descrisă, de exemplu, în brevetele US 4.828.841; 3-981.948 30 și 3.802.896, încorporate aici printre referințe.
Materialele pentru acoperirea peliculară cum sunt Opadry II, Surelease, Aquacoat și Eudragit care sunt adecvate pentru formularea cu coloranții selectați sunt disponibili comercial de la Colorcon, WestPoint, PA; FMC Corp., Philadelphia, PA; Rohm Pharma, Weiterstadt, respectiv din Germania.
Coloranții pot fi formulați de asemenea în capsule de gelatină care sunt apoi umplute cu oxindol. Tehnologia pentru prepararea capsulelor este bine cunoscută specialiștilor în domeniu. Capsulele care încorporează coloranții selectați sunt disponibile comercial de la Elanco Shinogi, Indianapolis IN și Capsugel, Greenwood, S.C. Brevetul US 3.784.684 descrie încorporarea produselor 'opacifere și a coloranților în cochiliile capsulelor de gelatină.
Cantitatea de colorant în acoperire sau în cochilia capsulei nu este critică cu excepția faptului că este necesar suficient colorant pentru a fi încorporat pentru a absoarbe lumina incidență. Am găsit că 1,2,-2,8 mg/tabletă de Galben #6 a prevenit descompunerea, în timp ce în cochiliile de capsule 0,28 la 0,5 mg/capsulă a conferit stabilitate la lumină.
Procedeul conform invenției se utilizează pentru tablete acoperite după cum urmează:
COMPONENTA mg/Tabletă
Oxindol-1 -carboxamidă 21,74
Klucel EF 6,00
Lactoză anhidră 122,26
Ac-Di-Sol 6,00
Avicel PH 102 40,00
Stearat de magneziu 3,60
Laurii sulfat de sodiu 0,40
Greutate total (Miez) 200,00
Opadry alb (YS-5-7968)3 10,00
Apă distilată
Piament Galben #6 (Puritate 39%lb 1,15
Greutate totală (Tabletă acoperită cu peliculă) 211,15
a) Pentru loturi care vor fi acoperite cu peliculă b| Pentru loturi care vor conține colorant.
RO 113305 Bl
Se dau mai jos exemplele de realizare a invenției privind procedeul de acoperire a tabletelor și de preparare a capsulelor.
Exemplul 1. Miezurile tabletelor de 5-clor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetilen)-2-oxo-1 H-indol-1 -carboxamidă au fost preparate utilizând formularea descrisă mai sus. 144 g de Opadry portocaliu care conține colorant Galben #6 obținut de la Colorcon, West Point, PA s-au suspendat în 816 ml apă. Miezurle tabletelor au fost încărcate într-o mașină pentru acoperire de tip Hi Coater HCT 30 și menținute la 42°C în timp ce suspensia de Opadry portocaliu s-a aplicat.
Două loturi acoperite și un lot neacoperit de tablete de 5-clor-2,3dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilen)-2-oxo1 H-indol-1-carboxamidă (Formula I, X = CI, Y = H) au fost încălzite la 3O°C și 5O°C și menținute într-o cameră luminoasă timp de 6 săptămâni. Miezurile tableltelor au fost identice pentru toate cele trei loturi. Tabletele acoperite diferă numai prin cantitatea de colorant Galben #6 în pelicula de acoperire. Intensitatea camerei luminoase a fost de 400 foot candles (FC) în centru și de 300 FC pe laturile camerei care a fost menținută la temperatura camerei.
Aspectul mostrelor depozitate la 3O°C și 50°C nu a fost diferit de aspectul mostrelor depozitate la 5°C. Nu s-a observat solzificarea peliculogenului la nici o tabletă. Următoarele observații vizuale s-au făcut pe mostrele depozitate în camera luminoasă pentru 6 săptămâni.
Lot 1 (miez): Pete maro, ușor închise la culoare (comparativ cu lotul de control la
5°C)
Lot 2 (acoperit): Ușoară decolorare (comparativ cu controlul, la 5°C
Lot 3 (acoperit): Ușor decolorat (comparativ cu lotul de control la 5°C).
Rezultatele analiazei LC a acestor loturi au fost prezentate în tabelul de mai jos. Toate mostrele au fost analizate în triplicat. Valorile analizei pentru tabletele neacoperite au fost apropiate pentru valorile nominale de 100 mg/g. Nivelele de acid tiofen-2carboxilic, 6-clor-1 H-chinazolin-2,4-dionă, esterul 1-carbamoil-5-clor-2-oxo2,3-dihidro-1 H-indol-3-il-al acidului tiofen2-carboxilic, acid 6-clor-2-hidroxi-chinazolin-4-carboxilic și necunoscuta #3, pentru tabletele neacoperite au crescut semnificativ în camera luminoasă (comparativ cu controlul la 5°C). Degradare nesemnificativă s-a observat pentru miezurile tabletelor depozitate la 5°C, 30°C sau 50°C.
Nu s-a observat degradare semnificativă pentru miezurile tabletelor acoperite depozitate la 5°C, 30°C, 50°C sau în camera luminoasă.
După 6 săptămâni, nivelele degradării mostrelor în camera luminoasă au fost aproximativ aceleași pentru ambele loturi de tablete acoperite. Rezultatele testelor de mai sus sunt prezentate în tabelul de mai jos.
RO 113305 Bl
12
Tabel
40 mg 5-cior-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetilen)-2-oxo-1H-indol-1-carbaxamidă [formula l,X=CI, Y=H) Stabilite 6 săptămâni*
LOT 1 (miez tabletă)
6 săptămâni 5°C 30°C 50°C LC
5-clor-2.3-dihidro-3-(hidroxi-2tienilmetilen)-2-oxo-1 H-indol-1carboxamidă (Formula I, X=CI, Y=H) (mg/Tab) 39,4 39,7 39,8 38,7
5-clor-2,3-d ih idro-3-( hid roxi-2tienilmetilen]-2-oxo-1 H-indol-1carboxamidă (Formula I, X=CI, Y=H) (mg/g) 99,0 99,8 100,8 97,8
% Acid Tiofen-2-carboxilic 0,01 0,02 0,04 0,28
% 6-Clor-1H-chinazolină-2,4-dionă ND ND <0,01 0,06
% Ester 1-carbamoil-5-clor-2-oxo-2,3dihidro-1 H-indol-3-il al acidului tiofen 2carboxilic 0,01 0,03 0,02 0,19
% Acid 6-clor-2-hidroxi-chinazolină-4carboxilic 0,01 0,03 0,04 0,29
% Necunoscuta #3 * * ND ND ND 0,03
LOT 2 (Tablete acoperire 1,35 mg Galben #6
6 săptămâni 5°C 30°C LC
5-clor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetilen)-2-oxo-1H-indol-1- carboxamidă (Formula l,X=CI, Y=H) (mg/TAb) 39,5 39,4 38,7
5-clor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetilen)-2-oxo-1H-indol-1- carboxamidă (Formula I, X=CI, Y=H) (mg/g) 92,7 93,1 91,2
Acid % Tiofen-2-carboxilic 0,02 0,01 0,03
% 6-clor-1H-chinozalină-2,4-dionă 0,02 0,02 0,02
% Ester 1-carbamoil-5-clor-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il al acidului tiofen 2-carboxilic 0,01 0,01 0,01
% Acid 6-clor-2-hidroxi-chinazolin-4-carboxilic 0,03 0,02 0,04
LOT 3 (Tablete acoperite 0,9 mg Galben #6)
6 săptămâni 5°C 30°C 50°C LC
5-clor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetilen)-2-oxo-1H-indol-1- carboxamidă (Formula l,X=CI, Y=H) (mg/TAB) 39,5 39,6 39,0 39,0
5-clor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienilmetilen)-2-oxo-1 H-indol-1carboxamidă (Formula l,X=CI, Y=H] (mg/g) 94,9 94.8 94,3 93,3
Tiofen-2- % Acid/carboxilic 0,01 0,03 0,04 0.04
% 6-clor-1 H-chinazolină-2,4-dionă 0,01 0,01 0,01 0,01
% Ester 1-carbamoil-5-clor-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il al acidului tiofen 2-carboxilic 0,01 0,02 0,02 0,02
% Acid 6-clor-2-hidroxi-chinazolină-4-carboxilic 0,02 0,04 0,05 0,05
* Comparațiile stabilității trebuie făcute față de control la 5°C ** Procent suprafață.
RO 113305 Bl
14
Exemplul 2. O formulare a compusului cu Formula I unde X este
CI, Y este H și R este tienil a fost preparată din următoarele componente:
mg/unit
Compus cu formula I sodiu 128,205
Lactoză anhidră 159,795
Amidon pregelatinizat 112,500
Croscarmelloză de sodiu 9,000
Stearat de magneziu 9,000
Ingredientele de mai sus au fost amestecate și o porțiune presată pe 15 valț, apoi măcinată și reamestecată cu ingredientele rămase, s-au lubrificat și încapsulat în capsule de gelatină obținute de la Capsugel, o filială a lui Warner-Lambert Company. Un lubrifiant 20 preferat este laurii sulfat de sodiu. Capsulele au conținut FD & C Colorant Galben 0,2651% din greutatea totală uscată în corpul capsulei și □, 1768% în calotă. 25
Capsulele preparate astfel s-au găsit că, conferă o stabilitate la lumină compusului cu formula I.

Claims (8)

  1. Revendicări 30
    1. Procedeu de inhibare a descompunerii, la lumină, a 2-oxindolilor-1carboxamide-3-substitu iți, caracterizat prin aceea că, pentru protecția la 35 lumina cu lungimi de undă mai mici de 600 nm a compușilor cu formula bazică acceptabilă farmaceutic în care
    X este H, CI sau F, Y este H sau CI și R este benzii sau tienil, fiecare în mod opțional substituit cu CI sau F se aduce un material de absorbție a luminii în contact direct cu compusul, selectați din grupul de coloranți și anume galben #6, roșu #40, roșu #3, lac galben #6, lac roșu #40 și la roșu #3 prin amestecarea, apoi prin acoperirea sau prin încorporarea într-un dozaj corespunzător: galben #6 în concentrație de 1,2-2,8 mg/tabletă sau 0,28-0,5 mg/capsulă, roșu #40 în concentrație de 0,5 - 3 mg/tabletă sau 0,1-1 mg/capsulă, roșu #3 în concentrație de 0,4 - 3,1 mg/table£ă sau 0,1 5 -
    1,2 mg/capsulă, lac galben #6 în concentrație de 1,1-2,9 mg/tabletă sau 0,2 - 0,6 mg/capsulă, lac roșu #40 în concentrație de 0,4 - 3,2 mg/tabletă sau 0,1 -1,3 mg/capsulă, lac roșu #3 în concentrație de 0,2 3,5 mg/tabletă sau 0,08 - 1,1 mg/capsulă ceea ce va proteja compusul de lumina de la sursa de lumină.
  2. 2. Procedeu de inhibare a descompunerii, la lumină, a 2-oxindolilor-1carboxamide-3-substituiți conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că X este CI, Y este H și R este tienil.
  3. 3. Procedeu de inhibare a descompunerii, la lumină, a 2-oxindolilor-1conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că a R este 2-tienil.
  4. 4. Procedeu de inhibare a descompunerii, la lumină, a 2-oxindolilor-1-carboxamide-3-substituiți conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că sarea bazică acceptabilă farmaceutic este sodiu.
  5. 5. Procedeu de inhibare a descompunerii, la lumină, a 2-oxindolilor-1-carboxamide-3-substituiți conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că X este F, Y este CI și R este tienil sau 4clortien-2il.
  6. 6. Procedeu de inhibare a descompunerii, la lumină, a 2-oxindolilor-1-carboxamide-3-substituiți conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că R este 4clortien-il.
    RO 113305 Bl
  7. 7. Procedeu de inhibare a descompunerii, la lumină, a 2-oxindolilor-1carboxamide-3-substituiți conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că X este Η, Y este CI și R este benzii. 5
  8. 8. Procedeu de inhibare a descompunerii, la lumină, a 2-oxindolilor-1carboxamide-3-substituiți conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că mijlocul menționat care absoarbe lumină este galben #6.
RO96-00843A 1995-04-24 1996-04-22 Procedeu de inhibare a descompunerii la lumina a 2-oxindolilor-1-carboxamide-3-substituiti RO113305B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000287 WO1996033701A1 (en) 1995-04-24 1995-04-24 Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113305B1 true RO113305B1 (ro) 1998-06-30

Family

ID=36997502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-00843A RO113305B1 (ro) 1995-04-24 1996-04-22 Procedeu de inhibare a descompunerii la lumina a 2-oxindolilor-1-carboxamide-3-substituiti

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0827399A1 (ro)
JP (1) JPH10506635A (ro)
KR (1) KR100189585B1 (ro)
CN (1) CN1053667C (ro)
AP (1) AP607A (ro)
AR (1) AR002728A1 (ro)
AU (1) AU692378B2 (ro)
BG (1) BG100531A (ro)
BR (1) BR9602024A (ro)
CO (1) CO4700418A1 (ro)
FI (1) FI973988A0 (ro)
HR (1) HRP960194A2 (ro)
HU (1) HU216544B (ro)
IL (1) IL117969A0 (ro)
IS (1) IS4339A (ro)
MA (1) MA23848A1 (ro)
NO (1) NO961622L (ro)
NZ (1) NZ286432A (ro)
OA (1) OA10286A (ro)
PE (1) PE34397A1 (ro)
RO (1) RO113305B1 (ro)
RU (1) RU2109510C1 (ro)
SG (1) SG64924A1 (ro)
SI (1) SI9600133A (ro)
SK (1) SK51296A3 (ro)
TR (1) TR199600300A2 (ro)
UA (1) UA42739C2 (ro)
WO (1) WO1996033701A1 (ro)
YU (1) YU25096A (ro)
ZA (1) ZA963210B (ro)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3085172A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Kraft Foods Group Brands Llc Improved oxidative stability of oil-in-water emulsions using natural stabilizers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3136282A1 (de) * 1981-09-12 1983-03-24 Hoechst Ag "verfahren zur stabilisierung photoinstabiler arzneistoffe sowie stabilisierte arzneizubereitungen"
HUT59592A (en) * 1990-07-20 1992-06-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for the preparation of solid medical products
TW438798B (en) * 1992-10-07 2001-06-07 Pfizer 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
MA23848A1 (fr) 1996-12-31
AP607A (en) 1997-08-27
SG64924A1 (en) 1999-05-25
AP9600787A0 (en) 1996-04-30
CN1053667C (zh) 2000-06-21
HUP9601057A2 (en) 1997-04-28
TR199600300A2 (tr) 1996-11-21
IL117969A0 (en) 1996-08-04
AU692378B2 (en) 1998-06-04
BR9602024A (pt) 1998-10-06
AR002728A1 (es) 1998-04-29
OA10286A (en) 1997-09-19
HU9601057D0 (en) 1996-06-28
IS4339A (is) 1996-10-25
CO4700418A1 (es) 1998-12-29
NO961622D0 (no) 1996-04-23
BG100531A (bg) 1997-06-30
AU5085196A (en) 1996-11-07
YU25096A (sh) 1998-08-14
WO1996033701A1 (en) 1996-10-31
ZA963210B (en) 1997-10-23
RU2109510C1 (ru) 1998-04-27
CN1139110A (zh) 1997-01-01
HUP9601057A3 (en) 1997-05-28
SI9600133A (en) 1996-10-31
PE34397A1 (es) 1997-09-29
NO961622L (no) 1996-10-25
JPH10506635A (ja) 1998-06-30
FI973988A7 (fi) 1997-10-17
FI973988L (fi) 1997-10-17
SK51296A3 (en) 1997-04-09
KR960037656A (ko) 1996-11-19
UA42739C2 (uk) 2001-11-15
NZ286432A (en) 1998-05-27
EP0827399A1 (en) 1998-03-11
HU216544B (hu) 1999-07-28
FI973988A0 (fi) 1997-10-17
KR100189585B1 (ko) 1999-06-01
HRP960194A2 (en) 1998-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5232706A (en) Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
NZ245421A (en) Alkaline compositions of a salt of a 3,5-dihydroxy hept-6-enoic acid derivative
NO315925B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en oral farmasöytisk doseringsform, og anvendelse derav
IE59975B1 (en) Combination of angiotensin-converting enzyme inhibitors with calcium antagonists as well as their use in drugs
BG63329B1 (bg) Лекарствени форми, съдържащи ибупрофен и кодеин
CN110483366B (zh) 吲哚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
ZA200204964B (en) 2-(1H-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity.
NL8600302A (nl) Farmaceutische preparaten met analgetische werkzaamheid, alsmede de bereiding en toepassing ervan.
SI1216245T1 (en) Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
JPH0745410B2 (ja) 心機能不全症治療剤
NL9101533A (nl) Farmaceutische samenstellingen die furaanderivaten bevatten.
AP607A (en) Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles.
NO932382D0 (no) Heterocykliske forbindelser
US4333945A (en) Thiazoline and imidazoline derivatives useful as minor tranquilizers
US3891648A (en) 2-{8 (1,4-Benzodioxan)-2-yl{9 -acetamidines
CA2216931A1 (en) Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindoles
ZA841274B (en) 5-amino-1,2-dithiol-3-one compounds,their preparation and medicinal compositions containing them
CA2232559A1 (en) Method for treating a tic disorder
KR970006083B1 (ko) 위장질환 치료용 의약 조성물
GB2105588A (en) Pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti- inflammatory agents
HU208081B (en) Process for producing stomach protecting pharmaceutical compositions comprising n-benzyl-/(1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylethoxyethyl/-morpholinium salts
MXPA97008155A (en) Inhibition of the photo-composition of 2-oxindoles 3-substitute
JPS6323969B2 (ro)
TH25504A (th) การยับยั้งการสลายตัวของ 3-ซับสทิทิวเทด -2-ออกซอน?โดล
TH11684B (th) สารผสมทางเภสัชกรรมที่เสถียรซึ่งประกอบด้วยสารยับ?ยั้ง HMG-CoA รีดักเตส