SK287192B6

SK287192B6 - Mezoprogestíny (modulátory receptora pre progesterón) na liečenie a prevenciu benígnych gynekologických ochorení závislých od hormónov

Info

Publication number: SK287192B6
Application number: SK299-2002A
Authority: SK
Inventors: Kristof Chwalisz; Walter Elger; Gerd Schubert
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2010-02-08
Also published as: CA2382580A1; MXPA02002191A; KR20080066095A; EA007854B1; WO2001015679A3; EP1229906A2; AU6946600A; BG106442A; HUP0202429A3; AU781840B2; IL148416A0; CO5200772A1; LV12941B; DK1229906T3; KR100864547B1; ES2295050T3; HRP20020267A2; WO2001015679A2; EA200200282A1; BR0014161A

Abstract

Mezoprogestíny, modulátory receptora pre progesterón, na použitie na liečenie a prevenciu benígnych gynekologických ochorení závislých od hormónov: a) na liečbu gynekologických ochorení, ako je napríklad endometrióza, maternicové fibroidy, pooperačná peritoneálna adhézia, dysfunkčné krvácanie a dysmenorea, b) na prevenciu gynekologických ochorení, ako sú napríklad pooperačná peritoneálna adhézia, dysfunkčné maternicové krvácanie a dysmenorea a c) spôsob liečby a prevencie uvedených ochorení u samice, výhodne u ženy, ktorá potrebuje liečbu alebo prevenciu jedného alebo viacerých týchto ochorení, účinným množstvom mezoprogestínu. Mezoprogestíny sú definované ako zlúčeniny, ktoré majú agonistickú i antagonistickú aktivitu na receptor pre progesterón in vivo. Stabilizujú funkciu progesterónu na strednom stupni agonistickej a antagonistickej aktivity. Denná dávka mezoprogestínu je 0,5 až 100 mg, výhodne 5,0 až 50 mg a najvýhodnejšie 10 až 25 mg.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka použitia mezoprogestínov pri liečení a prevencii závažných benígnych gynekologických ochorení závislých od hormónov vrátane proliferatívnych chorôb, ako sú napríklad endometrióza, maternicové fibroidy a pooperačná peritoneálna adhézia, ako i menštruačné syndrómy, dysfunkčné krvácame (metrorágia, menorágia) a dysmenorea.

Doterajší stav techniky

Klasicky sú tieto ochorenia (t. j. závažné benígne gynekologické ochorenia závislé na hormónoch) liečené strednými alebo vysokými dávkami progestínov. Táto liečba, ktorej účinnosť je niekedy premenlivá, je ale spojená s nežiaducimi vedľajšími účinkami vrátane metabolických zmien (zvýšenie koncentrácie LDL a zníženie HDL), vplyvu na náladu a výskyt krvácania.

Novšie sa ako nový liečebný prístup navrhlo použitie kompetitívnych antagonistov receptorov pre progesterón (antiprogestínov) vrátane onapristónu a RU 486 (mifepristónu), na liečenie endometriózy a dysmenorey (EP 0 266 303 81), maternicových fibroidov [Yen SSC (1993) Use of antiprogestins in the management od endometriosis and leiomyomata. v Donaldson, M:s., Dorflinger (eds). Clinical application of Mifepristone (RU 486) and other antiprogestins. National Academy Press, Washington, DC, pp. 189-209, Kettel I.M., Murphy A.A., Morales A.J. et al., (1996) Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486). Fertil Steril 65: 23-28] a maternicového krvácania (WO 96123503).

Potenciálnym nedostatkom antiprogestínov je, že nemôže byť úplne vylúčená možnosť ich zneužitia na vyvolanie abortu.

Endometrióza

Endometrióza je chronické ochorenie charakterizované ektopickým rastom endometria, t. j. rastom mimo maternicovej dutiny. Presný celkový výskyt endometriózy nie je známy navzdory úsiliu stanoviť, ako často sa vyskytuje, a určiť frekvenciu výskytu v špecifických klinických situáciách (6, 8, 9, 11). Čísla sa pohybujú od 5 % do 55 %. Ochorenie je charakterizované histologický benígnou proliferáciou fungujúcich endometriálnych žliaz a stromy mimo ich fyziologickej lokalizácie.

Vaječníky sú najčastejšie miesto výskytu endometriózy (50 až 60 %). Ďalšie obvykle postihnuté oblasti sú: uterosakrálne ligamenty, Douglasov priestor, uterovezikálne peritoneum, retrovaginále septum a maternicové ligamenty. Endometriózne ložiská sa môžu zistiť na orgánoch vrátane sigmoidea, apendixu, rekta, močového mechúra a pod.

Na endometriózu sa musí pozerať ako na chorobu s meniacou sa závažnosťou, ktorá sa často vyskytuje v spojení s infertilitou a s významnou dysfunkciou alebo panvovou bolesťou. Klinické symptómy endometriózy sú dysmenorea, dyspareunia, chronická panvová bolesť, dysúria, rôzne symptómy týkajúce sa močopohlavného traktu sekundárne kuretrálnej obštrukcii a/alebo invázii močového mechúra, bolestivá defekácia, tlak v rekte, nutkavá defekácia a obštrukcia čriev, abnormálne krvácanie vrátane menorágie alebo metrorágie, primárna alebo sekundárna infertilita, opakované spontánne aborty.

Hlavné klinické symptómy sú primárna alebo získaná dysmenorea, dyspareunia a panvová bolesť, obzvlášť v ovulačnom období.

Základným cieľom medikamentóznej liečby endometriózy je vyvolať atrofiu endometrióznych ložísk a indukovať acyklické hormonálne prostredie s použitím GnRH-agomstov/-antagonistov alebo kontinuálnej liečby progestinom. Všeobecne táto liečba tvorí hypoestrogénne prostredie vedúce k zmierneniu ochorenia.

Najčastejšie používanými progestínmi na medikamentóznu liečbu endometriózy sú danazol a gestrinón. Danazol je isolaxolový derivát 17-etinyltestosterónu s výraznou čiastočnou androgénnou aktivitou. Gestrinón je derivát 19-nortestosterónu so silnými gestagénnymi a androgénnymi vlastnosťami. Proti danazolu má niektoré výhody, ako je menej časté podávanie, lepšia antikoncepčná ochrana a menší vplyv na lipidový metabolizmus. Predpokladá sa, že danazol, najrozšírenejšie používaný progestín, pôsobí prostredníctvom supresie sekrécie gonadotropínov, ale pribúda dôkazov, že táto zlúčenina má viacpočetný mechanizmus pôsobenia vrátane priamej inhibície ektopického endometriálneho tkaniva. Liečba danazolom je spojená s výraznými vedľajšími účinkami. Takmer 85 % žien liečených danazolom malo vedľajšie účinky (67, 68), ako sú napríklad androgénne a anabolické zmeny (akné a mastná pokožka, hlbší hlas, nárast hmotnosti, zvýšená koncentrácia LDL a pokles HDL, a ďalšie vedľajšie účinky, ako edémy a hypertenzia spôsobené čiastočnou glukokortikoidnou a mineralokortikoidnou aktivitou danazolu, a intermenštruačné krvácanie.

Supresia hypofýzy sa môže dosiahnuť použitím GnRH-agonistov a GnRH-antagonistov. V liečbe endomeriózy sú v súčasnosti používané rôzne GnRH-agonisty. Tento liečebný režim indukuje výrazné hypoestrogénne acyklické prostredie bez vzniku steroidných vedľajších účinkov. V liečbe endometriózy sú GnRH-analógy účinné. Subjektívne a objektívne účinky tejto liečby sú porovnateľné s liečbou danazolom alebo sú ešte lepšie (72 až 77). Prejavy a symptómy spôsobené estrogénnou depriváciou (návaly tepla, psychické zmeny, bolesti hlavy, únava a pod.) sú závažné vedľajšie účinky. Okrem toho liečba GnRH-analógmi môže vyvolať osteoporózu (76, 77). Možnosť urýchlenej straty kostnej hmoty počas supresie hormonálnej funkcie vaječníkov indukovanej GnRH-analógmi je závažný nedostatok inak účinnej liečby endometriózy.

Zatiaľ sa uvažovalo o rôznych režimoch dodatočnej substitúcie estrogénmi (tzv. „add back“ režim) počas GnRH-liečby prostredníctvom selektívnych modulátorov receptorov pre estrogén (ŠERM), ako napríklad raloxifén (SAG: W 97/27863, Eli Lilly).

Menorágia

Menorágia je definovaná ako menštruačné krvácanie >80 ml na periódu, je to syndróm neznámeho pôvodu, a je jeden z najčastejších problémov gynekológie. U 60 % žien, ktoré mali menorágie, bola uskutočnená do piatich rokov hysterektómia. Súčasná medikamentózna liečba zostáva neuspokojivá. Najčastejšie predpisovaný liek v Európe na akútnu liečbu počas menštruácie je noretisterón (asi 40 %), potom nasleduje nesteroidný protizápalový liek (NSAID) mefenamová kyselina (asi 30 %) a antifibrinolytický liek tranexamová kyselina (5 %) (Intercontinental Medical Statistics 1994). Posledná zlúčenina sa zdá byť najúčinnejšia u žien s ovulačnou menorágiou (zníženie straty krvi o 45 %) po akútnom podávam počas krvácania. Nedávno sa zaviedol do prevencie menorágie intrauterinný systém s levonorgestrelom (Mirena). Nedávna štúdia ukázala, že tak intrauterinný systém so levonorgestrelom (Mirena), ako aj perorálny noretisterón podávaný v dávkach 5 mg trikrát denne od 5. dňa do 26. dňa cyklu na tri cykly, poskytli účinnú liečbu (prevenciu) menorágie návratom k normálnym limitom. Ale obidva liečebné režimy boli spojené s vysokým stupňom intermenštruačného krvácania (50 % žien liečených Mirenou a 36 % dostávajúcich noretisterón) (Irvine et al., 1998).

Dysmenorea

Dysmenorea je spôsobená bolestivými maternicovými kontrakciami. Ženy s dysmenoreou mali vyššie intrauterinné pokojové a vrcholové tlaky v porovnaní s normálnymi kontrolami. Presný mechanizmus bolesti pri dysmenoree je ešte nejasný. Dysmenorea je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobená zvýšenými maternicovými kontrakciami a zvýšeným bazálnym tonusom, ako i vazokonstrikciou spirálnych artérii počas menštruácie (Pickets et al., 1965, Csapo et al., 1977). Prevencia maternicových kontrakcií a vazokonstrikcia maternicových ciev by teda mala poskytnúť úľavu od bolesti pri menštuácii. Dysmenorea môže byť klasifikovaná ako primárna alebo sekundárna dysmenorea (Dawood 1985, 1990). Pri primárnej dysmenoree sa vyskytujú bolestivé menštruačné kŕče, ale neexistujú viditeľné patologické zmeny v panve (napr. endometrióza), ktoré bolestivé menštruačné kŕče vyvolávajú.

Primárna dysmenorea je jednou z najčastejších gynekologických problémov a postihuje až 50 % žien po puberte (Dawood 1985, 1990). Pri dostupnosti perorálnych kontraceptív a NSAID, ktoré účinne zmierňujú primárnu dysmenoreu, môže byť zjavná prevalencia v skutočnosti o niečo nižšia. Desať percent žien s primárnou dysmenoreou malo vážne bolesti, ktoré ich zneschopňovali počas 1 až 3 dní každý mesiac, čo je situácia vedúca k signifikantnému absenteizmu (Svennerud, 1959) a následnej ekonomickej strate (Dawood 1985). Dysmenorea ja teda významný lekársky a ekonomický problém a lepšia (jednoduchšia, bezpečnejšia) liečba môže uľahčiť záťaž choroby pre ženy a spoločnosť.

Primárna dysmenorea je jednoduché ochorenie, zatiaľ čo sekundárna dysmenorea môže byť spôsobená celým radom ochorení vrátane endometriózy a maternicových fibroidov. Všeobecne liečbou primárnej dysmenorey je medikácia, zatiaľ čo sekundárna dysmenorea obvykle vyžaduje chirurgický zákrok pre základné patologické zmeny (výnimky: sekundárna dysmenorea vyvolaná prítomnosťou IUD a endometriózou). Primárna dysmenorea sa vyskytuje najčastejšie u mladých žien v druhom desaťročí ich života alebo tesne po dosiahnutí veku dvadsiatich rokov, a ustupuje opäť po dosiahnutí veku tridsiatich rokov (Widholm, 1979). Primárna dysmenorea môže byť diagnostikovaná na základe lekárskej anamnézy a klinických príznakov, fyzikálneho vyšetrenia a transvaginálneho ultrazvukového vyšetrenia na vylúčenie maternicových abnormalít (Dawood, 1990).

Kombinácia OC a NSAID je široko používaná na prevenciu alebo liečbu bolestí pri menštruácii. Obidve liečivá sú účinné u približne 80 - 90 % žien (Dawood, 1990). Ale 10-20 % žien s vážnou primárnou dysmenoreou je rezistentných na každú liečbu. V Nemecku je na dysmenoreu najpopulárnejší NSAID ibuprofén (Urem^R, Gynofug^R). Ale nie všetky ženy/dievčatá s primárnou dysmenoreou si želajú užívať OC alebo netolerujú liečbu NSAID. Toto je konkrétne prípad u dievčat medzi 13 až 16 rokmi. Alternatívna medikamentózna liečba používa tokolytické lieky, ako sú napríklad blokátory kalciového kanálu (Sandah et al., 1979) alebo betamimetiká (Dawood, 1990). Tieto lieky pôsobia prostredníctvom supresie maternicových kontrakcii, ale zistilo sa, že neboli prijateľné pre pacientov, gynekológov a všeobecne lekárov vo väčšom meradle. To isté sa týka IUS uvoľňujúcich progesterón. Zistilo sa, že transkutánna elektrická stimulácia nervu (TENS) bola účinná len v 30 % u žien so závažnou dysmenoreou (Lundberg et al., 1985).

Sú teda vysoko potrebné lepšie tolerované a/alebo prijateľné stratégie liečby uvedených chorôb.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka mezoprogestinov, novej skupiny modulátorov receptorov pre progesterón (PRM), na použitie pri liečbe a prevencii benígnych gynekologických ochorení závislých od hormónov.

Jedným aspektom vynálezu je použitie mezoprogestinov na výrobu liečiv na liečbu gynekologických ochorení, ako sú napríklad endometrióza, maternicové flbroidy, pooperačná peritoneálna adhézia, dysfunkčné krvácanie (metrorágia, menorágia) a dysmenorea.

Ďalším aspektom vynálezu je použitie mezoprogestinov na výrobu liečiv na prevenciu gynekologických ochorení, ako sú napríklad pooperačná peritoneálna adhézia, dysfunkčné maternicové krvácanie (metrorágia, menorágia) a dysmenorea.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka liečby a prevencie uvedených ochorení u samice, výhodne u ženy, ktorá potrebuje liečbu alebo prevenciu jedného alebo viac týchto ochorení, účinným množstvo mezoprogestínu.

Výhodné je podľa vynálezu požitie dennej dávky 0,5 až 100 mg mezoprogestínu na liečbu uvedených chorobných stavov. Výhodnejšia je denná dávka 5,0 až 50 mg mezoprogestínu a najvýhodnejšia je denná dávka 10 až 25 mg mezoprogestínu.

Ako mezoprogestiny sú inter alia vhodné na účely vynálezu zlúčeniny opísané v patentových spisoch DE 43 32 283 a v DE 43 32 284.

Ako mezoprogestiny sú výhodné zlúčeniny J867, J912, J900, J914 a J956 [J867 [4-[17p-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-lip-yl]benzaldehyd-(lE)-oxím] a J912 [4-[17p-hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-l ip-yl]benzaldehyd-(lE)-oxím] (obidva pozri DE 43 32 283) aJ900 [4-[17β-metoxy-17oc-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-lip-yl]benzaldehyd-(lE)-[(9-(etoxy)karbonyl]oxím], J914 [4-[ 173-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3—oxoestra-4,9-dién-11 p-yl]benzaldehyd-( 1 E)-(O-acetyl)oxím] a J956 [4-[ 17P-metoxy-17 oc-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-11 P-yl]benzaldehyd-( 1 E)- [O-(etylamino)karbonylJoxím] (všetky pozri DE 43 32 284) a J1042 [4-[173-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-lip-yl]benzaldehyd-(lE)-[C-(etyltio)karbonyl]oxím (pozri nemecká patentová prihláška 198 09 845.6)] na liečbu a prevenciu uvedených chorôb, a tiež ako mezoprogestínová zložka vo farmaceutických kompozíciách a kombináciách uvedených ďalej, ktoré sa tiež môžu použiť na liečbu a prevenciu uvedených chorobných stavov.

J867 je opísaný v DE 43 32 283 a J900 a 914 sú opísané v DE 43 32 284, a tiež v zodpovedajúcich patentových prihláškach, ako zlúčeniny, ktoré majú silnú antiprogestagénnu a v porovnaní s RU 486 výrazne redukovanú antiglukokortikoidnú aktivitu. Navyše sa uvádza, že tieto zlúčeniny majú (nepriamo) antiestrogénne vlastnosti, čo sa odráža prostredníctvom zníženej maternicovej hmotnosti u morčiat s prebiehajúcimi cyklami.

Tieto účinky by sľubovali obzvlášť výhodné pôsobenie na patologicky modifikované tkanivo, v ktorom estrogény stimulujú rast (endometriózne ložiská, myómy, a pod.), ale nie je povedané expressis verbis, ktoré práve opísané zlúčeniny by boli v týchto indikáciách vhodné. Uvedené aplikácie takisto nič nehovoria o tom, aká aktívna dávka sa má použiť na liečbu uvedených chorobných stavov.

Progestagénna aktivita opisovaných zlúčenín nie je v týchto prihláškach vôbec uvedená.

Podľa vynálezu sú mezoprogestiny definované ako zlúčeniny, ktoré majú tak agonistickú, ako aj antagonistickú aktivitu na receptor pre progesterón (PR) in vivo. Ako progestíny a antiprogestíny vykazujú mezoprogestíny vysokú väzbovú afinitu k PR. Ale v porovnaní buď s progestínmi alebo antiprogestínmi prejavujú mezoprogestiny odlišné farmakodynamické vlastnosti. Prítomnosť progesterónovej agonistickej aktivity mezoprogestínov, meraná vo všeobecne používaných biologických testoch in vivo, predstavuje kľúčovú vlastnosť tejto novej skupiny PRM. Táto aktivita ale zostáva nižšia ako aktivita progesterónu v dávke na udržanie hladiny (plateau) krivky závislosti dávky a reakcie. Mezoprogestiny zlyhali pri udržovaní tehotenstva u gravidných hlodavcov s vykonanou ovariektómiou, ako sú myši a laboratórne potkany.

V klasickom biologickom teste, teste podľa McPhaila, ktorý stanovuje progestagénne a antiprogestagénne účinky na králikoch (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346), progesterón dosiahne maximálne McPhail skóre 4 (podľa definície). Liečba mezoprogestínom bez progesterónu ale dosahuje McPhail skóre, ktoré je vyššie, ako skóre pri akejkoľvek dávke RU 486, t. j. nad 0,5 až 1,0, výhodnejšie 2,0 až 3,0, ale je jasne nižšie ako 4 v plató krivky závislosti dávky a reakcie v klinicky relevantných dávkach pre nárokované indikácie (t. j. 0,01 mg až 30 mg/králik).

Kapacita mezoprogestinov antagonizovať funkciu progesterónu je takisto testovaná v McPhailovom teste s použitím dávky progesterónu, ktorá navodí McPhail skóre v rozmedzí medzi 3 a 4. Mezoprogestin inhibuje účinok progesterónu do významného stupňa, ale maximum inhibície je pod maximom, ktoré sa dá dosiahnuť s RU 486 alebo iným čistým antiprogestínom (napr. onapristonom).

Mezoprogestiny teda stabilizujú funkciu PR na strednom stupni aktivity, čo poskytuje dôvod na nové klinické aplikácie v gynekologickej liečbe. Zodpovedajúci funkčný stav sa nemôže dosiahnuť liečbou progestínmi alebo antiprogestínmi.

Farmakologické výsledky dokazujúce použiteľnosť mezoprogestínov v indikáciách uvedených vo vynáleze

PR antagonistické a agonistické vlastnosti mezoprogestínov sa hodnotili na králikoch iniciovaných estrogénmi v McPhailovom teste podľa Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346).

A) Hodnotenie PR agonistických vlastností mezoprogestínov u králika (obrázok 1 A)

Progestagénna aktivita J867, J956, J1042 a RU 486 (rozmedzie dávky: 0,003 až 100 mg/králik) sa hodnotila na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s.c.) liečby v neprítomnosti progesterónu. Progestagénny účinok mezoprogestínov sa pozoroval v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,03 mg/králik. Progesterón indukoval transformáciu endometria v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,1 mg s maximálnym účinkom pri 1 mg/králik (približné McPhail skóre 4). Žiadny z testovaných mezoprogestínov (J 1042, J867, J956) nedosiahol maximálny účinok progesterónu. J956 vykazoval v tomto teste dvojfázovú reakciu s maximálnym účinkom na McPhail skóre 1,5 pri dávke 0,3 až 1 mg/králik.

B) Hodnotenie PR antagonistických vlastnosti mezoprogestínov u králikov (obrázok IB)

Podobne sa hodnotila antiprogestagénna aktivita J867, J956, J1042 a RU 486 (rozmedzie dávky: 0,001 až 100 mg/králik) n dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s.c.) liečby v prítomnosti progesterónu (1 mg/králik s.c.). Prvý antiprogestagénny účinok mezoprogestínov aRU 486 sa pozoroval pri dávke 0,3 až 1 mg/králik (McPhail index 0 = žiadna transformácia, 4 = kompletná transformácia). Antiprogestagénna aktivita mezoprogestínov vo vyšších klinicky relevantných dávkach (t. j. 3 až 30 mg/králik) bola nižšia ako dávka RU 486.

V modeli s morčatami, ktorý umožňuje dobrú predikciu účinku na človeka, čo sa týka schopnosti látky vyvolávať potrat (abortívna aktivita) (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fähnrich M., Hasan SH, Henderson D., Neef G., Rohde R. (1986): Studies on the mechanism of action progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835-845), mezoprogestíny J867, J912, J956, J1042 vyvolávali v dávke až 100 mg/kg/deň maximálnu početnosť abortov 20 %.

Prítomnosť agonistickej aktivity receptora pre progesterón je prospešná, čo sa týka ochrany endometria, t. j. prevencie endometriálnej hyperplázie spôsobenej účinkom estrogénov na endometrium bez príslušnej reakcie. Príznaky endometriálnej hyperstimulácie boli v minulosti opísané po dlhodobej liečbe endometriózy s RU 486 (Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, et al. (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63: 761-766).

C) Vyhodnotenie abortívnych účinkov

Fyziologický základ:

Morča je považované za relevantný model tehotenstva a pôrodu u človeka (Elger W., Fähnrich M., Beier S., Ching SS, Chwalisz K (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074, Elger W., Neef G., Beier S., Fähnrich M., Griindel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri CP, Singh MM, Hasan Sh, Becker H. (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In: Puri CP and Van Look PF A (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastem Limited, New Delhi, pp. 303-328, Elger W., Faehnrich M., Beier S., Qing SS, Chwalisz K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62, Elger W., Chwalisz K., Faehnrich M., Hasan SH, Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Gaeld RE (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. Ln: Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153-175). Mechanizmus abortu vyvolaného antiprogestínmi u tohto druhu je začatie pôrodu a konečné vypudenie plodu. Abortívne účinky u laboratórnych potkanov počas veľmi raného tehotenstva vyjadrujú skôr inhibičné účinky na nidáciu ako začatie maternicových kontrakcii. Štúdie na modeli laboratórnych potkanoch vedú k „nadmernému hodnoteniu“ potenciálu antiprogestínov ukončiť tehotenstvo u človeka. Na rozdiel od toho v modeli na morčatách bez ohľadu na dávky antiprogestínu je vysoký podiel stále pokračujúcich tehotenstiev, čo je podobné situácii u ľudí (Elger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, uvedené skôr). Okrem toho u ľudí i u morčiat existuje silný synergizmus medzi antiprogestínmi a prostaglandínmi, čo sa týka indukcie pôrodu (pozri uvedené články a Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandine und Antigestagene fur den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination). Nemecký patent DE 333745012, Van Look P., Bygdeman M. (1989). Antiprogestetional steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicíne 11: 2-60).

Hodnotenie aktivity vyvolávajúcej pôrod (pozri obrázok 2):

Gravidné morčatá sa liečili 43. a 44. deň tehotenstva a pozorovali sa do 50. dňa gestácie. Účinky rôznej liečby sú v tabuľke 1 a na obrázku 2. Pre tento model je typické, že vypudenie plodu nastáva niekoľko dní po liečbe. Je možné pozorovať, že mezoprogestíny mali oveľa nižšiu abortívnu aktivitu v porovnaní s RU 486. Zistilo sa nasledujúce poradie abortívnej aktivity: RU 486 > J956 > J867, J912 > J1042. Rozdiely vzhľadom

SK 287192 Β6 na abortívnu aktivitu sa zdajú byť len kvalitatívne. Nie je možné zvýšiť nízku abortívnu aktivitu mezoprogestínu použitím vyšších dávok.

Tabuľka 1

Štúdie relatívnej väzbovej aktivity (RBA) a ED₅o abortívnej aktivity na gravidných laboratórnych potkanoch a morčatách

Zlúčenina	RBA (%) #	Abortívna aktivita ED₅₀ (mg/zviera/deň, s.c.)
PR¹	GR²	lab. potkan³	morča⁴
RU 486	506	685	0,98*	3,8
Onapriston	22	39	1,71*	ca 3
J867	302	78	0,65*	>100
J956	345	154	0,64*	20
J912	162	16	0,36	> 100
J1042	164	42	> 10	» 100

# podľa Kaufmanna, 'progesterón = 100 %, ²dexamtazón = 100 %, ³liečba dni 5 -7 tehotenstva, obdukcia deň 9, “liečba dni 43 - 44 tehotenstva, obdukcia deň 50. *štatistický softvér SAS, postup „probit“. Aplikačné formy mezoprogestínov na účely tohto vynálezu:

• rozmedzie perorálnej dávky: 0,5 mg/deň až 100 mg/deň • intramuskuláme 0,1 mg až 50 mg/deň • intrauterinné (IUS), intravaginálne (gél, tampón)

Galenické formulácie:

Bežne sa môžu poskytnúť galenické formulácie (liekové formy), napríklad ako boli opísané v základných patentových prihláškach pre zlúčeniny J867, J912, J956 (DE 43 32 283 a DE 43 32 284).

Takisto sa môžu poskytnúť liekové formy vhodné na transdermálnu aplikáciu (gél, náplasť) alebo intravaginálne (gél, čapík) podávanie, ako sú odborníkom známe.

Kombinácie mezoprogestínov podľa vynálezu s ďalšími farmakologicky účinnými zlúčeninami.

Endometrióza a maternicové fibroidy:

• GnRH-agonisty/-antagonisty plus postupne mezoprogestín (sekvenčná metóda) (2 až 3 mesiace GnRH-agonista/-antagonista nasledovaný mezoprogestínom počas 3 až 6 mesiacov na udržanie liečebného účinku).

• kombinované použitie GnRH-agonistov/-antagonistov počas 3 až 6 mesiacov s mezoprogestínom (tzv. „add back“ liečba), aby sa znížil výskyt vedľajších účinkov vyvolaných GnRH (návaly, tepla, osteoporóza).

• GnRH-agonista/-antagonista na uvedené účely je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí leuprorelin (US 4 005 063), cetrorelix (EP 0 299 402 BI), antid WO-A 89/01944), buserelin (GB 1 523 623), ramorelix (EP 0 541 791 A), zoladex (US 4 100 274), etylester kyseliny 2-(4-acetylaminofenyl)-4,7-dihydro-7-(2-metoxybenzyl)-3-(N-metyl-N-benzylaminometyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridín-5-uhličitej (WO-A 95/28405), 5-benzoyl-7-(2,7-dihydro-3-(N-metyl-N-benzylammometyl)-2-(4-propionylamidofenyl)-4-oxotieno[2,3-b]pyridín a Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2 (WO-A 92/20711).

Dysfunkčné krvácame:

• Kombinácie s inhibítormi cyklooxygenázy (napr. mefenamová kyselina, aspirín) • Kombinácie s antifíbrinolytickým agensom (napr. tranexamová kyselina)

Dysmenorea • Kombinácia s inhibítormi cyklooxygenázy (napr. mefenamová kyselina, aspirín) • Kombinácia s NO donormi (napr. nitroglycerín)

Režimy podávania používané pri rôznych indikáciách:

endometrióza a maternicové fibroidy • pozri uvedené kombinácie liečba dysfunkčného maternicového krvácania:

• od začiatku krvácania do ukončenia krvácania prevencia dysfunkčného maternicového krvácania:

• od 1. dňa do konca tretieho mesiaca denne (trvanie 28 až 60 dní) liečba dysmenorey:

• od 1. dňa do vymiznutia symptómov prevencia dysmenorey:

• od 3. dňa do 28. dňa pred začiatkom menštruácie

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1A a IB: Účinok PR-modulátorov podobný pôsobeniu progesterónu (horný obr. 1 A) a progesterónu antagonistický (dolný obr. IB) na maternicu dospievajúcich králikov iniciovaných estrogénom (test podľa Mcphaila)

Obr. 2: Kumulatívna početnosť abortov do 50. dňa u morčiat, liečba 43. a 44. deň brezivosti s.c. injekciou. (#/# = početnosť abortov)

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Akútna liečba dysfunkčného krvácania mezoprogestínom

Ženy s prejavmi menorágie alebo ďalšej formy dysfunkčného krvácania bolo liečené počas 1 až 10 dni s 5 až 100 mg J867 až do ukončenia liečby.

Príklad 2

Prevencia dysfunkčného krvácania mezoprogestínom

Ženy s menorágiou alebo ďalšou formou dysfunkčného krvácania boli liečené s 0,5 až 25 mg J867 od prvého dňa krvácania počas 21 až 60 dní.

Príklad 3

Liečba endometriózy

Ženy s endometriózou boli liečené počas 3 až 6 mesiacov s 5 až 50 mg K867. Počas liečby sa pozorovalo zmenšenie panvových bolestí.

Príklad 4

Sekvenčná liečba endometriózy LHRH agonistom a J867

Ženy s endometriózou boli liečené počas 2 až 3 mesiacov s LHRH agonistom, ako je napríklad Lupron. Po ukončení liečby s LHRH agonistom boli ženy liečené ďalších 3 až 6 mesiacov s J867, aby sa zabránilo osteoporóze indukovanej dlhodobou liečbou s LHRH agonistom. Počas liečby s 5 až 50 mg J867 sa udržovali terapeutické účinky LHRH agonistov. Liečba s J867 nevyvolala deficit estrogénov, pretože plazmatické hladiny estradiolu boli na úrovni folikulámej fázy.

Príklad 5

Liečba maternicových fibroidov

Ženy s endometriózou boli liečené počas 3-6 mesiacov s 5-50 mg J867. Počas liečby sa pozorovalo zmenšenie panvových bolestí.

Všetky patentové prihlášky, patenty a publikácie, uvedené skôr alebo neskôr v texte (a tiež zodpovedajúca doterajšia prihláška podaná ako prihláška Spojených Štátov č. 09/386 141 31. augusta, 1999, zmenená na doterajšie žiadosti z 29. augusta, 2000) sú formou odkazu zahrnuté v predkladanej prihláške.

Predchádzajúce príklady sa môžu opakovať s podobným úspechom substitúcií genericky alebo špecificky opísaných reagujúcich zložiek a/alebo pracovných podmienok tohto vynálezu tými, ktoré sa použili v predchádzajúcich príkladoch.

Z predchádzajúceho opisu môže odborník ľahko určiť základné charakteristické vlastnosti, a na prispôsobenie špecifickým podmienkam alebo použitie môže uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie vynálezu bez odklonu od pôvodnej vynálezcovskej myšlienky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie účinného množstva mezoprogestínu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z J867, J912 a J956 na prípravu liečiva na liečenie endometriózy, maternicových fibroidov, dysfunkčného maternicového krvácania, teda metrorágie alebo menorágie, a dysmenorey, pričom denná dávka mezoprogestínu je 5,0 až 50 mg.
2. Použitie účinného množstva mezoprogestínu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z J867, J912 a J956 na prípravu liečiva na prevenciu dysfunkčného maternicového krvácania, teda metrorágie alebo menorágie, a dysmenorey, pričom denná dávka mezoprogestínu je 5,0 až 50 mg.
3. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, pričom denná dávka mezoprogestínu je 10 až 25 mg.