EA007854B1

EA007854B1 - Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве средств лечения и предупреждения доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений

Info

Publication number: EA007854B1
Application number: EA200200282A
Authority: EA
Inventors: Кристоф Хвализц; Вальтер Эльгер; Герд Шуберт
Original assignee: Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2007-02-27
Also published as: SK2992002A3; PL198790B1; ATE375160T1; AU781840B2; JP2003535029A; HUP0202429A2; LT5034B; WO2001015679A3; DE60036723D1; KR100755109B1; NO20020999D0; MXPA02002191A; KR100864547B1; UA78184C2; EE200200104A; YU14002A; KR20070058023A; SK287192B6; AU6946600A; WO2001015679A2

Abstract

В изобретении описано применение мезопрогестинов, представляющих собой новый класс модуляторов рецептора прогестерона (PRM), для лечения и предупреждения доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений: а) для лечения таких гинекологических нарушений, как эндометриоз, фибромы матки, послеоперационные перитонеальные спайки, нарушение кровотечения (метроррагию, меноррагию) и дисменорея; б) для предупреждения таких гинекологических нарушений, как послеоперационные перитонеальные спайки, нарушение кровотечения (метроррагию, меноррагию) и дисменорея; и в) способ лечения и предупреждения указанных выше нарушений у животного женского пола, предпочтительно у женщины, нуждающейся в лечении или предупреждении одного или нескольких таких нарушений, предусматривающий введение эффективного количества мезопрогестина. Мезопрогестины определяются как соединения, обладающие как агонистической, так и антагонистической активностями в отношении рецептора прогестерона (PR) in vivo. Они стабилизируют функцию PR на уровне, который является промежуточным между агонистическим и антагонистическим уровнем. Соответствующие функциональные состояния не могут быть достигнуты с помощью прогестинов или антипрогестинов. Суточная доза мезопрогестина составляет от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 5,0 до 50 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 25 мг. Предпочтительными мезопрогестинами по изобретению являются J867, J912, J956 и J1042.

Description

Настоящее изобретение относится к лечению и предупреждению основных доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений, включая пролиферативные заболевания, такие как эндометриоз, фибромы матки и послеоперационные перитонеальные спайки, а также менструальные синдромы, нарушение кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменорея.

Как правило, такие нарушения лечат с помощью средних или высоких доз прогестинов. Однако такое лечение, эффективность которого не всегда является одинаковой, сопровождается нежелательными побочными действиями, включая изменения метаболизма (увеличение концентрации ДННП (липопротеиды низкой плотности) и уменьшение концентрации ЛПВП (липопротеиды высокой плотности)), воздействия на настроение, и может приводить к возникновению кровотечения.

В последние годы в качестве нового средства для лечения эндометриоза и дисменореи (ЕР 0266303 В1), фибром матки [8.8.С. Уеп, Ике оГ апбртоде8бп8 ίη И1е тападетеп оГ епботебю818 апб 1еютуота1а, в: М.8. Эопа1б8оп, ЭогПпдег (ред-ры), Сбшса1 аррбсабоп оГ МбсргЫопе (КН 486) апб о1йег апбргоде8бп8, Иабопа1 Асабету Рге88, ^а8Ыпд1оп, ОС, стр. 189-209, 1993); Ь.М. Кебе1, А.А. Митрбу, А.Е Мога1е8 и др., Тгеа1теп1 оГ епбошебЮ818 \νί11ι 111е апбртоде81егопе 1шГерп81опе (Ки 486), Еетб1 81ег11., 65: 23-28 (1996)] и нарушений, связанных с маточным кровотечением (\УО 96/23503), был предложен конкурентный антагонист рецептора прогестерона (антипрогестины), в частности онапристон, КИ 486 (мифепристон).

Потенциальным недостатком антипрогестинов является то, что нельзя полностью исключить возможность их неправильного использования для целей аборта.

Эндометриоз.

Эндометриоз представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся эктопическим ростом эндометрия, т.е. вне полости матки. Точное общее количество случаев эндометриоза неизвестно, несмотря на исследования, проводимые с целью оценки, насколько часто он возникает, и для фиксации частоты его встречаемости в специальных клинических условиях (6, 8, 9, 11). По разным данным встречаемость находится в диапазоне от 5 до 55%. Заболевание характеризуется доброкачественной с точки зрения гистологии пролиферацией и наличием функции желез и стромы эндометрия вне их физиологического местоположения.

Яичник представляет собой орган, в котором наиболее часто возникает эндометриоз (50-60%). Другими наиболее часто поражаемыми областями являются: маточно-крестцовые связки, слепой мешок, оболочка, выстилающая матку, ретровагинальная перегородка и маточная связка. Повреждения эндометрия также встречаются в таких органах, как сигмовидная ободочная кишка, аппендикс, прямая кишка, мочевой пузырь и т. д.

Эндометриоз следует рассматривать как заболевание различной серьезности, которое часто сопровождает бесплодие и существенную дисфункцию, связанную с болью в области таза. Клинические симптомы эндометриоза включают дисменорею, диспареунию, хроническую боль в области таза, дисурию, различные симптомы в мочеполовой системе, возникающие в результате обструкции мочеиспускательного канала и/или инвазии мочевого пузыря, болезненную дефекацию, давление в прямой кишке, возникновение неотложной потребности в дефекации и обструкцию кишечника, аномалии кровотечения, включая меноррагию или метроррагию, первичное или вторичное бесплодие, повторяющиеся спонтанные выкидыши.

Основными клиническими симптомами являются первичная или приобретенная дисменорея, диспареуния и боль в области таза, прежде всего в период овуляции.

Основными целями медицинской терапии эндометриоза являются вызывание атрофии повреждений эндометрия и создание условий, характеризующихся присутствием ациклических гормонов, с помощью лечения, основанного на использовании агонистов/антагонистов СпКН, или непрерывного лечения прогестином. Как правило, такие методы лечения позволяют создать гипоэстрогенные условия, что приводит к ослаблению болезни.

Наиболее часто применяемыми для медицинской терапии эндометриоза прогестинами являются даназол и гестринон. Даназол представляет собой изоксазольное производное 17-этинилтестотерона, которое обладает выраженной частичной андрогенной активностью. Гестринон представляет собой производное 19-нортестерона, обладающее выраженными гестагенными и андрогенными свойствами. По сравнению с даназолом он обладает такими преимуществами, как меньшая частота введения, более надежное контрацептивное действие и слабое влияние на метаболизм липидов. Широко распространено мнение о том, что действие даназола, представляющего собой наиболее часто применяемый прогестин, основано на подавлении циклической секреции гонадотропина, однако, имеются четкие доказательства того, что это соединение обладает широким спектром механизмов действия, включая непосредственное ингибирование эктопической ткани эндометрия. Лечение с использованием даназола сопровождается выраженными побочными действиями. Имеются данные (67, 68) о том, что у 85% женщин, подвергавшихся лечению даназолом, наблюдались такие побочные действия, как андрогенные и анаболические изменения (появление угрей и возникновение синдрома маслянистой кожи, понижение голоса, увеличение веса, повышение концентраций ЛПНП и увеличение концентраций ЛПВП, а также другие побочные действия, такие как эдема, гипертензия, связанная с частичной активностью даназола в отношении глюкокортикоидов и минералкортикоидов, и межменструальное кровотечение.

- 1 007854

С помощью СпКН-агонистов и СпКН-антагонистов можно обеспечить супрессию слизеобразования. В настоящее время для лечения эндометриоза применяются различные СиКН-агонисты. При использовании такого режима терапии создаются полные гипоэстрогенные ациклические условия, что не сопровождается побочными действиями, характерными для стероидов. СиКН-аналоги обладают эффективностью в отношении лечения эндометриоза. Субъективные и объективные воздействия такого лечения сопоставимы с воздействиями даназола или даже превосходят их (72-77). Основными побочными действиями являются признаки и симптомы, обусловленные недостаточностью эстрогена («приливы», изменения психического состояния, головная боль, усталость и т.д.). Кроме того, терапия с использованием СиКН-аналогов может вызывать остеопороз (76, 77). Возможность ускоренной потери костной ткани, в результате индуцированной СиКН-аналогами супрессии функции яичников, является основным недостатком такого в целом эффективного метода лечения эндометриоза.

В то же время были предложены различные вспомогательные режимы лечения для того, чтобы заменить супрессию эстрогена при лечении с использованием СиКН избирательной модуляцией рецептора эстрогена (8ЕК.М) с помощью такого соединения как ралоксифен (8АС: \¥О 97/27863; на имя Е11 Ы11у).

Меноррагия.

Меноррагией называют менструальное кровотечение, которое составляет >80 мл за цикл, представляющее собой синдром неизвестного происхождения, которое является одной из наиболее часто встречающихся проблем в гинекологии. В течение пяти лет 60% женщин, у которых была обнаружена меноррагия, были подвергнуты гистерэктомии. Существующие методы медицинского лечения все еще остаются неудовлетворительными. В Европе наиболее часто применяемым лекарством для экстренного лечения в период менструации является норэтистерон (~40%), затем нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НСПВС) мефенаминовая кислота (~30%) и антифибринолитическое лекарственное средство транексамовая кислота (5%) (1п1егсоп1шеп1а1 МеД1са1 81аЙ5ЙС5 1994). Последнее соединение, повидимому, наиболее эффективно применять в качестве экстренного средства в период кровотечения для женщин, страдающих связанной с овуляцией меноррагией (уменьшение потери крови составляет 45%). В настоящее время для предупреждения меноррагии вводят внутриматочную систему, основанную на использовании леворногестрела (Миена). Современные исследования позволили установить, что как внутриматочная система, основанная на использовании леворногестрела (Мггепа), так и пероральное введение норэтистерона в дозе 5 мг три раза в день с 5 по 26 день цикла в течение трех циклов позволяют обеспечить эффективное лечение (предупреждение) меноррагии, т.е. уменьшение кровотечения до нормального уровня. Однако оба режима лечения сопровождаются значительными межменструальными кровотечениями (у 50% женщин, подвергавшихся лечению с использованием Мйепа и у 36% женщин, которые принимали норэтистерон) (Ιτνίη и др., 1998).

Дисменорея.

Дисменорея вызывается болезненными сокращениями матки. У женщин, страдающих дисменореей, по сравнению со здоровыми женщинами наблюдаются высокие внутриматочные давления в состоянии покоя и пиковые давления. Механизм возникновения боли при дисменорее до настоящего времени подробно не изучен. Наиболее вероятно, что дисменорея вызывается усиленными сокращениями матки и базальным тонусом, а также вазоконстрикцией спиральных артерий в период менструации (РюкеП и др., 1965; Сзаро и др., 1977). Поэтому предупреждение, как сокращений матки, так и сужения сосудов матки должно приводить к снижению перименструальной боли. Дисменорею можно подразделять на первичную или вторичную дисменорею (ЭаетооД, 1985; 1990). Для первичной дисменореи характерны болезненные судороги во время менструации, однако, не наблюдается выраженной патологии таза, которая могла бы приводить к ним. В отличие от этого при вторичной дисменорее имеется выраженная патология таза (например, эндометриоз), которая вызывает болезненные судороги при менструации.

В области гинекологии первичная дисменорея является причиной одной из наиболее часто встречающихся жалоб; она поражает до 50% женщин постпубертатного возраста (ЭаетооД, 1985; 1990). В действительности с учетом применения пероральных контрацептивов и НСПВС, которые оба эффективно ослабляют первичную дисменорею, указанное соотношение может быть несколько меньше. Десять процентов женщин, страдающих первичной дисменореей, испытывают серьезную боль, которая каждый месяц «выводит их из строя» на 1-3 дня, что представляет собой ситуацию, приводящую к значительному количеству невыходов на работу (абсентеизм) (8\^геппегиД. 1959) и, следовательно, к экономическим потерям (ЭаетооД, 1985). Таким образом, дисменорея представляет собой важную медицинскую и экономическую проблему и разработка более эффективного (более простого, безопасного) метода лечения может уменьшить вред, причиняемый этой болезнью, для женщин и общества.

По-видимому, первичная дисменорея является отдельным видом заболевания, в то время как вторичная дисменорея может вызываться различными нарушениями, включая эндометриоз и фибромы матки. Как правило, лечение первичной дисменореи осуществляют с помощью терапевтических средств, в то время как лечение вторичной дисменореи обычно требует применения хирургического вмешательства в отношении обусловливающей ее патологии (исключения: вторичная дисменорея, вызванная применением ВМС (внутриматочное противозачаточное средство) и эндометриозом). Первичная дисменорея наиболее часто встречается у молодых женщин юношеского возраста (от 13 до 19 лет) или немного

- 2 007854 старше двадцати лет, после чего ее встречаемость вновь увеличивается в возрасте свыше 30 лет (XV ίά1ю1ш. 1979). Первичную дисменорею можно диагностировать на основе анамнеза и клинических признаков, физических исследований и чрезвлагалищного ультразвукового сканирования, которое позволяет исключить из рассмотрения аномалии в матке (Лаетооб, 1990).

Для предупреждения или лечения перименструальной боли широко применяются объединенные композиции, включающие ППЗС (пероральное противозачаточное средство) и НСПВС. Оба лекарственных средства оказываются эффективными приблизительно для 80-90% женщин, страдающих первичной дисменореей (Лаетооб, 1990). Однако 10-20% женщин, страдающих серьезной первичной дисменореей, не поддаются никакому лечению. В Германии в качестве НСПВС при дисменорее наиболее часто применяют ибупрофен (Игеш®, СупоГид®). Однако не все женщины/девушки, страдающие первичной дименореей, согласны принимать ППЗС или могут переносить лечение с использованием НСПВС. Это, в частности, относится к девушкам в возрасте 13-16 лет. Альтернативное медицинское лечение включает применение токолитических лекарственных средств, таких как блокаторы кальциевых каналов (8апбай и др., 1979) или бетамиметики (Ла^ооб, 1990). Их действие основано на супрессии сокращений матки, однако они не нашли широкого применения у пациентов, гинекологов и терапевтов. То же самое относится к ВМПЗ, высвобождающим прогестерон. Было установлено, что чрескожная электростимуляция нерва (ЧЭСН) является эффективной только для 30% женщин, страдающих серьезной дисменореей (ЬипбЬегд и др., 1985).

Таким образом, существует выраженная потребность в разработке более хорошо переносимых и/или более приемлемых стратегий для лечения вышеуказанных состояний.

Настоящее изобретение относится к применению мезопрогестинов, представляющих собой новый класс модуляторов рецептора прогестерона (МРП), для лечения и предупреждения доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений. Указанные мезопрогестины выбираются из группы, состоящей из 1867, 1956, 1912, Л042.

Одним из объектов изобретения является применение мезопрогестинов, выбранных из группы, состоящей из 1867, 1956, 1912, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения гинекологических нарушений, таких как эндометриоз, фибромы матки, послеоперационные перитонеальные спайки, нарушение кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменорея.

Следующим объектом изобретения является применение мезопрогестинов из группы, состоящей из 1867, 1956, 1912, Л042, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для предупреждения таких гинекологических нарушений, как послеоперационные перитонеальные спайки, нарушение кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменорея.

Настоящее изобретение также относится к лечению и предупреждению указанных выше состояний у животного женского пола, предпочтительно у женщины, нуждающейся в лечении или предупреждении одного или нескольких таких нарушений, путем введения эффективного количества мезопрогестина.

Еще одним объектом изобретения является применение мезопрогестина в суточной дозе 0,5-100 мг для лечения указанных выше состояний.

Более предпочтительной является суточная доза 5,0-50 мг мезопрогестина, наиболее предпочтительная доза составляет 10-25 мг мезопрогестина.

В качестве мезопрогестинов согласно изобретению могут применяться среди прочего соединения, описанные в ЛЕ 4332283 и ЛЕ 4332284.

В качестве мезопрогестинов для лечения и предупреждения указанных выше состояний, а также в качестве мезопрогестинового компонента в указанных ниже фармацевтических композициях и комбинациях, которые также можно применять для лечения и предупреждения указанных выше состояний, предпочтительными являются соединения 1867, 1900, 1914 и 1956 [1867 [4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим] и 1912 [4-[17в-гидрокси-17а-(метоксиметил)-3оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим] (оба соединения описаны в ЛЕ 4332283) и 1900 [4[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-[О-(этокси)карбонил] оксим], 1914 [4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-(Оацетил)оксим] и 1956 [4-[ 17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 в-ил]бензальдегид(1Е)-[О-(этиламино)карбонил]оксим] (все соединения описаны в ЛЕ 4332284) и Л042 [4-[17в-метокси17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим (заявка на немецкий патент 19809845.6)].

Соединение 1867 описано в ЛЕ 4332283, а 1900 и 914, описаны в ЛЕ 4332284, а также в соответствующих заявках на патент, в качестве соединений, обладающих выраженной антипрогестагенной активностью и существенно меньшей по сравнению с КЛ 486 антиглюкокортикоидной активностью. Кроме того, указано, что эти соединения обладают (косвенными) антиэстрогенными свойствами, о чем свидетельствует уменьшение массы матки у морских свинок, имеющих менструальный цикл.

Такие свойства должны оказывать особенно благоприятное воздействие на патологически модифицированные ткани, рост которых стимулируют эстрогены (очаги в эндометрии, миомы и т.д.), однако, не указано, что описанные соединения могут применяться при таких показаниях. В указанных описаниях

- 3 007854 также отсутствуют сведения о величине эффективной дозы, которую следует применять для лечения указанных состояний.

В указанных заявках полностью отсутствуют данные о прогестагенной активности соединений.

Согласно изобретению указанные мезопрогестины представляют собой соединения, обладающие как агонистической, так и антагонистической активностями ίη νΐνο в отношении рецептора прогестерона (РК). Также как прогестины и антипрогестины, мезопрогестины обладают высокой аффинностью связывания с РК. Однако мезопрогестины обладают фармакодинамическими свойствами, отличными от свойств как прогестинов, так и антипрогестинов. Наличие у мезопрогестинов прогестеронной агонистической активности, которую можно измерять ίη νΐνο с помощью обычно применяемых биологических тестов, представляет собой основное свойство этого нового класса РКМ. Однако уровень этой активности находится ниже уровня активности прогестерона в той области, где зависимость реакции от дозы выходит на плато. Введение мезопрогестинов не позволяет сохранять беременность у подвергнутых овариэктомии беременных грызунов, таких как мыши и крысы.

При оценке прогестагенного и антипрогестагенного действий на кроликах с помощью классического биологического анализа, а именно теста МакФайла (Н. 8е1уе, Тех1Ьоок оГ Епбосгшо1оду, стр. 345-346, 1947), прогестерон характеризуется максимальным баллом 4 согласно шкале МакФайла (по определению). Однако при обработке мезопрогестином в отсутствии прогестерона в дозах, пригодных для клинического применения при указанных в заявке показаниях (т.е. 0,01-30 мг/кролика), получают балл МакФайла, который превышает балл, получаемый при использовании любой дозы КН 486, т.е. выше 0,5-1,0, предпочтительно 2,0-3,0, но существенно ниже балла 4 в той области, где зависимости реакции от дозы выходит на плато.

Активность мезопрогестинов в качестве антагонистов прогестерона также оценивают в тесте МакФайла с использованием дозы прогестерона, которая вызывает действие, соответствующее баллу МакФайла в диапазоне от 3 до 4. Мезопрогестин в значительной степени ингибирует действие прогестерона, однако, максимальное ингибирование оказывается меньше того, которое индуцируется Ки 486 или другими чистыми антипрогестинами (например, онапристоном).

Мезопрогестины стабилизируют функцию РК на промежуточном уровне активности и таким образом представляют собой перспективное средство для новых клинических применений в гинекологической терапии. Аналогичные функциональные состояния не могут быть достигнуты с помощью прогестинов или антипрогестинов.

Результаты фармакологических исследований, демонстрирующие возможность применения мезопрогестинов при показаниях, указанных в настоящем описании.

Антагонистические и агонистические свойства мезопрогестинов в отношении РК оценивали на кроликах, примированных эстрогеном, с помощью теста МакФайла согласно методу, описанному у 8е1уе (ТехФоок оГ ЕпбосппоФду, стр. 345-346, 1947).

А). Оценка агонистических свойств мезопрогестинов в отношении РК в опытах на кроликах (фиг. 1А).

Прогестагенную активность соединений 1867, 1956, Л042 и Ки 486 (в диапазоне доз 0,003-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (к.с.) введения указанных соединений в отсутствии прогестерона. Прогестагенное действие мезопрогестинов наблюдалось при использовании доз, составляющих 0,03 мг/кролика или выше. Прогестерон индуцировал трансформацию эндометрия в дозах, составляющих 0,1 мг или выше, при этом максимальное действие наблюдалось при использовании дозы 1 мг/кролика (приблизительно балл 4 по шкале МакФайла). Ни один из тестированных мезопрогестинов (Л042, 1867, 1956) не позволял достичь максимального действия, характерного для прогестерона. 1956 вызывал в этом опыте двухфазную реакцию, при этом максимальный балл по шкале МакФайла составлял 1,5 при введении дозы 0,3-1 мг/кролика.

Б). Оценка антагонистических свойств мезопрогестинов в отношении РК в опытах на кроликах (фиг. 1Б).

Аналогичным образом антипрогестагенную активность соединений 1867, 1956, Л042 и КЛ 486 (в диапазоне доз 0,001-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (к.с.) введения указанных соединений в присутствии прогестерона (1 мг/кролика, к.с). Антипрогестагенное действие мезопрогестинов и КЛ 486 начинало проявляться при использовании дозы 0,3-1 мг/кролика (баллы по шкале МакФайла: 0 - отсутствие трансформации, 4 - полная трансформация). Антипрогестагенная активность мезопрогестинов при использовании максимальных пригодных для клинического применения доз (т.е. 3-30 мг/кролика) оказалась ниже активности КЛ 486.

В опытах на морских свинках, используемых в качестве модели, которая позволяет надежно предсказывать абортивные воздействия на людей (V. Е1дег, 8. Ве1ег, К. СФуайк/, М. Еайппсй 8.Н. Накап, Ό. Непбегкоп, С. ЛееГ, К. Койпбе, 81иб1ек оп Фе тесйашкт оГ асбоп оГ ргодейегопе ап!адош818, 1. 81его1б Вюсйет., 25: 835-845 (1986)), введение мезопрогестинов 1 867, 1 912, 1 956, 1 1042 в дозах до 100 мг/кг/день приводило к максимальному уровню абортивного действия, составляющему 20%.

- 4 007854

Наличие агонистической активности в отношении рецептора прогестерона является благоприятным с точки зрения защиты эндометрия, т.е. предупреждения гиперплазии эндометрия, обусловленной некомпенсированным воздействием эстрогена на эндометрий. Ранее были описаны признаки гиперстимуляции и эндометрия, возникающие после продолжительного лечения эндометриоза с помощью Ки 486 (А.А. Мигрйу, Ь.М. Ке11е1, АД. Мога1е8 и др., Епботейта1 еГГес18 оГ 1опд-1егт, 1о^-бо8е абт1Ш81гайоп оГ Ки 486, Регй1. 81егй., 63: 761-766 (1995)).

В). Оценка абортивных действий.

Физиологические предпосылки.

Морская свинка считается пригодной моделью для изучения беременности и родов у человека (\. Е1дег, М. Райппсй, 8. Ве1ег, 8.8. Оитд, К. С1та118/, Епботейта1 апб шуошейта1 еГГес18 оГ ргоде81егопе ап1адош818 ΐη ргедпап! дшпеа ρϊ§8, Ат. I. 0Ъ81е1. Оупесо1., 157: 1065-1074 (1987); \. Е1дег, О. ИееГ, 8. Ве1ег, М. Райппсй, М. Огипбе1, I. Неегтапп, А. Ма1тепб1ег, О. Ьаигеп!, С.Р. Рип, М.М. 8ίιιρΙι, 8.Н. Вескег, Еуа1иайоп оГ апйГегй1йу ас11м1(1е8 оГ апйде81адеп8 т атта1 тобе1, в: С.Р. Рип и Уап Ьоок РРА (ред-ры), Сиггеп! Сопсер18 т РегйШу Кедн1а11оп апб Кергобисйоп, \\дку Еа81ет Ытйеб, \е\у Г)еЧ1н, стр. 303-328; \. Е1дег, М. Райппсй, 8. Ве1ег, 8.8. С)итд, К. С1та118/, Месйат8т8 оГ асйоп оГ ргоде81егопе ап1адот818 т ргедпап! дшпеа р1§8, Сопйасерйоп, 6: 47-62; \. Е1дег, К. С1та118/, М. Райппсй, 8.Н. На8ап, О. Ьаигеп!, 8. Ве1ег, Е. 0ио\у, О. \ееГ. К.Е. Оагйе1б, 8Шб1е8 оп 1аЪог-сопбШопт§ апб 1аЪог-тбист§ еГГес18 оГ апйргоде81егопе8 т атта1 тобе1, в: К.Е. Оагйе1б (ред-р), \ог\ее'11, стр. 153-175 (1990)). Механизм действия антипрогестинов, приводящий к аборту, у этих видов животных заключается в инициации родов и затем удалении проэмбриона. Абортивные воздействия, оказываемые на крыс на очень ранней стадии беременности, скорее отражают ингибирующие воздействия на имплантацию, а не на инициацию сокращений матки. Исследования, проведенные на крысах, используемых в качестве модельных животных, приводят к «переоценке» возможностей антипрогестинов в отношении прекращения беременности у людей. Наоборот, при использовании в качестве модели морских свинок вне зависимости от доз антипрогестина выявлено большое количество случаев наступления беременности, аналогично тому, что наблюдается у людей (Е1дег и др., Сиггеп! Сопсер18 ш РегйШу Кедн1а11оп апб Кергобисйоп, работа цитирована выше). Кроме того, как у людей, так и у морских свинок наблюдается выраженный синергизм при использовании антипрогестинов и простагландинов в отношении индукции родов (см. цитированные выше работы, а также \. Е1дег, 8. Ве1ег, Рго81ад1апбте ипб Лп11де81адепе 1иг беп 8сй^апдег8сйайаЪЪгисй (Рго81ад1апбт8 апб апйде81адеп8 Гог ргедпапсу 1егттайоп (1983), немецкий патент ОЕ 3337450 12; Р. Уап Ьоок, М. Вудбетап, Апйргоде81айопа1 81его1б8: а пе'\т б1теп8юп т йитап Гегй1йу гедн1а11оп. ОхГогб гедхте'\У8 оГ гергобисйуе тебюте, 11:2-60 (1989)).

Оценка индуцирующей роды активности: фиг. 2.

Обработку беременных морских свинок осуществляли на 43 и 44 день беременности и проводили наблюдение вплоть до 50-го дня беременности. Результаты обработки различными соединениями представлены в таблице и на фиг. 3. Для рассматриваемой модели характерным является то, что удаление плода происходит через несколько дней после обработки. Данные также свидетельствуют о том, что мезопрогестины обладают намного более низкой абортивной активностью, чем Ки 486. Установлено, что с точки зрения уровней абортивных активностей протестированные соединения можно расположить следующим образом: Ки 486>1956>1867, 1912>Н042. Различия между абортивными активностями, повидимому, являются качественными. Оказалось, что повысить низкую абортивную активность мезопрогестина за счет применения более высокой дозы невозможно.

Таблица Результаты исследования относительной связывающей активности (КВА) и значения ЕИ₅₀в отношении абортивной активности, полученные на беременных крысах и морских свинках

Соединение	КВА (%)#	Абортивная активность Εϋ<;ο (мг/животное/день, 8.с.)
РК¹	ок¹	3 крыса	морская 4 свинка
Ки 486	506	685	0,98*	3,8
Онапристон	22	39	1,71*	прибл. 3
1867	302	78	0,65*	>100
1956	345	154	0,64*	20
1912	162	16	0,36	>100
И 042	164	42	>10	»100

# - по КаиГмапп; ¹ - прогестерон - 100%; ² - дексаметазон - 100%; ³ - обработка в 5-7-й день беременности, аутопсия на 9-й день; ⁴ - обработка в 43-44-й день беременности, аутопсия на 50-й день, * 8А8, метод пробит-анализа.

- 5 007854

Формы, пригодные для введения мезопрогестинов согласно настоящему изобретению: пероральное введение дозы, находящейся в диапазоне 0,5-100 мг/день, внутримышечное введение дозы, находящейся в диапазоне 0,1-50 мг/день, внутриматочное введение (ВМВ), внутривлагалищное введение (гель, тампон).

Галенова композиция.

Галеновы композиции могут быть приготовлены согласно известным методам, например, как описано в основных заявках на патент, касающихся соединений 1867, 1912, 1956 (ΌΕ 4332283 и ΌΕ 4332284).

Введение, как известно, также можно осуществлять трансдермальным (гель, бляшка) или внутривлагалищным (гель, суппозиторий) путем.

Комбинации мезопрогестинов по настоящему изобретению с другими обладающими фармакологической активностью соединениями.

Эндометриоз и фибромы матки:

последовательное применение агонистов/антагонистов СпКН и мезопрогестина (введение в течение

2- 3 месяцев агонистов/антагонистов СпКН с последующим введением в течение 3-6 месяцев мезопрогестина для поддержания терапевтического действия), совместное применение агониста/антагониста СпКН и мезопрогестина в течение 3-6 месяцев (комбинированная терапия) для уменьшения индуцированных СпКН побочных действий («приливы», остеопороз), агонист/антагонист СпКН для вышеуказанных целей выбирают из группы, включающей леупрорелин (И8 4005063), цетрореликс (ЕР 0299402 В1), антид (ЭДО-А 89/01944), бузерелин (СВ 1523623), рамореликс (ЕР 0541791), золадекс (И8 4100274), этиловый эфир 2-(4-ацетиламинофенил)-4,7-дигидро-7-(2метоксибензил)-3-(Ы-метил-Н-бензиламинометил)-4-оксотиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты (ЭДО-А 95/28405), 5-бензоил-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-3-(Ы-метил-М-бензиламинометил)-2-(4пропиониламидофенил)-4-оксотиено[2,3-Ь]пиридин и Ас-О-Ма1-О-Сра-О-Ра1-8ег-Туг-О-Сй-Ееи-Еу8 (Мог)-Рго-О-А1а-ИН₂ (ЭДО-А 92/20711).

Нарушения кровотечения:

комбинация с ингибиторами циклооксигеназы (например, с мефенаминовой кислотой, аспирином), комбинация с антифибринолитическим агентом (например, с транексамовой кислотой).

Дисменорея:

комбинация с ингибиторами циклооксигеназы (например, мефенаминовой кислотой, аспирином), комбинация с донорами N0 (например, с нитроглицерином).

Режимы введения, применяемые для различных показаний:

Эндометриоз и фиброма матки см. указанные выше комбинации.

Лечение нарушений маточного кровотечения:

от начала кровотечения до прекращения кровотечения.

Предупреждение нарушений маточного кровотечения:

ежедневно с дня 61 до конца третьего месяца (продолжительность 28-60 дней).

Лечение дисменореи:

со дня 61 до исчезновения симптомов.

Предупреждение дисменореи:

за 3-28 дней до начала менструации.

Примеры

1. Экстренное лечение нарушения кровотечения с помощью мезопрогестина.

Женщинам, страдающим меноррагией или другой формой нарушения кровотечения, вводят в течение 1-10 дней 5-100 мг соединения 1867, после чего прекращают лечение.

2. Предупреждение нарушения кровотечения с помощью мезопрогестина.

Женщинам, страдающим меноррагией или другой формой нарушения кровотечения, начиная с первого дня кровотечения, вводят в течение 21-60 дней 0,5-25 мг соединения 1867.

3. Лечение эндометриоза.

Женщинам, страдающим эндометриозом, вводят в течение 3-6 месяцев 5-50 мг соединения 1867. В процессе лечения наблюдается уменьшение боли в области таза.

4. Последовательное лечение эндометриоза с помощью агониста ЛГ-РФ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) и 1867.

Женщинам, страдающим эндометриозом, вводят в течение 2-3 месяцев агонист ЛГ-РФ, такой как лупрон. После прекращения терапии с использованием агониста ЛГ-РФ женщинам в течение следующих

3- 6 месяцев вводят 1867 для того, чтобы избежать остеопороза, вызываемого продолжительным лечением с помощью агониста ЛГ-РФ. При лечении путем введения 5-50 мг 1867 сохраняются терапевтические действия агониста ЛГ -РФ. Лечение с помощью 1 867 не приводит к дефициту эстрогена, поскольку концентрации эстрадиола в плазме находятся на уровне, характерной для фолликулярной фазы.

5. Лечение фибром матки.

Женщинам, страдающим эндометриозом, в течение 3-6 месяцев вводят 5-50 мг 1867. В процессе ле

- 6 007854 чения наблюдается уменьшение боли в области таза.

Полное описание всех заявок, патентов и публикаций, процитированных выше и ниже, и соответствующей предварительной заявки на патент США, имеющей регистрационный номер 09/386141, которая была подана 31 августа 1999 г. и превращена в предварительную на основе заявления от 29 августа 2000 г., включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Предыдущие примеры могут быть повторены с аналогичным успехом, если заменить описанные в широком смысле или конкретно реактанты и/или условия, применяемые согласно настоящему изобретению, на те, которые указаны в предыдущих примерах.

Специалист в данной области на основе настоящего описания легко может определить существенные характеристики настоящего изобретения и может без отклонения от его сущности и объема предложить различные изменения и модификации для того, чтобы адаптировать изобретение к различным вариантам и условиям применения.

Список литературы

1.Т. РгекЕоп, 1.Т. Сатегоп, Ей. Абатк, 8.К. 8шйН, Сотратайуе кШбу оГ 1таиехат1с ас1б аиб погебик1етоие ίη (Не 1теа1шеи1 оГ оуи1а1оту шеиоггйад1а, Вг. 1. 0ЬкЕеЕ. Суиесо1., 102: 401-406 (1995).

I. Вопиаг, В.1. 8Неррагб, Тгеа1шеи1 оГ тепотгНад1а бийпд тепкЕгиайоп: гапбопикеб сои1то11еб 1па1 оГ е1йат8у1а1е, теГепшшс ас1б апб йапехатю ааб, ВМЕ 313: 579-582 (1996).

1п1егсопЕпеп1а1 Мебюа1 8Еайкйск БЕб., Бопбоп, ΙΜ8, 1994.

К. СНтеайкх, I. ВиЫтксЫ, В.Е. Сагйе1б, Во1е оГ шйтс ох1бе ш оЬкЕеЕйск, РгепаЕ. №опаЕ. Меб., 1: 292329 (1996).

Μ.Υ. Батеооб, 1ЬиргоГеп апб буктепоггНеа, Ат. I. Меб., 77: 87 (1984).

Μ.Υ. Батеооб, ЕЕю1оду апб 1геа1теп1 оГ буктепоггНеа, 8етш. Вергоб. ЕпбосйпоЕ, 3: 283 (1985).

Μ.Υ. Батеооб, БуктепоггНеа, С1ш. 0ЬкЕеЕ. СупаесоЕ, 33: 168 (1990).

Μ.Υ. Батеооб, 0уега11 арргоасН Ео тападшд буктепоггНеа, в Μ.Υ. Батеооб, Ей. МсОште, Ь.М. Бететк (ред-ры), РгетепкЕгиа1 купбготе апб буктепоггНеа, Ва1йтоте, ИгЬап 8сНтеат7епЬегд, стр. 177 (1985).

Т. БипбЬегд, Б. Вопбеккоп, V. БипбкЕтот, ВейеГ оГ рйтату буктепоггНеа Ьу йапксиЕапеоик е1есЕйса1 петуек кйти1айоп, Ас!а 0Ьк1еЕ СупаесоЕ 8сапб., 64: 491 (1985).

В. РйЕтоГ, С. Беек, С. Мйотркоп, ЕЕ. Майш, 8. СатрЬе11, С1усегу1 1г1п1(га(е раЕсНек гебисе раш ш теотеп тейН кеуеге буктепоггНеа, ВйЕ. Меб. I., 312: 884 (1996).

6. Т. ^Пйатк, ЕН. РгаЕЕ, ЕпботеЕйойк ш 1000 сопкесийуе сеНоЕотгек: тебюше апб тападетепЕ, Ат. I. 0ЬкЕеЕ. Супесок, 129: 245 (1977).

8. Б.В. Вебтеше, ТНе б1к1пЬийоп оГ епботеЕпойк ш !Не реМк Ьу аде дгоирк апб Гегй1йу, Еетй1. 8Еей1., 47: 173 (1987).

9. Б.Е. НоикЕоп, Еу1бепсе Гог !Не йкк оГ реМс епботеЕйойк Ьу аде, гасе апб косюссопошгс к!аЕик, ЕрБ 6сш1о1. Веу., 6: 167 (1984).

II. Б.Б., М.Б. СНайтап, Мобегп б1адпок1к оГ епботеЕпойк к!аЕе оГ ЕНе аг!, 1. ВергобисЕ. Меб., 33, 11: 861 (1988).

67. №.Р. Бтотеккц Епбосппе ргорегйек апб с11шса1 аррйсайоп оГ бапахоЕ Еетй1. 8Еей1., 31: 237 (1979).

68. МС. ВиЕйат, В.С. Вейет, 8. №атб, ТгеаИпегИ оГ епботейюйк тейН бапахо1: герой оГ а 6-уеаг ргокресйуе кЕибу, Еегй1. 8Еей1., 43: 3 (1985).

72. О.Б. Воке, М. БотекеЕЕ, БЕ. Мибде, 1.0. №ЫЕе, 8.Б. кГГсоаЕе, 266. ТНе шНгЬйогу еГГесЕк оГ бапахоЕ бапахо1 те1аЬойЕек, декЕйпопе апб ЕекЕоЕегопе оп 1Не дготеЕН оГ Нитап епботеЕпа1 се11к ш у1уо, йет.

73. Е. 8сНйоск, 8.Е. Мопгое, М. НепхЕ В.В. баГГе, ТгеаЕтепЕ оГ епботейюйк тейН а роЕепЕ адошкЕ оГ допабойорт-ге1еакшд Ногтопе (паЕагейп), Еетй1. апб 8Еей1., 44: 5 (1985).

74. А. Бетау, В. МаНеих, С. НиоЕ, 1. В1апсНеЕ, N. Еаиге, ЕГйсасу оГ шйапака1 ог киЬси1апеоик йПейпхшд Ногтопе-ге1еакшд Ногтопе адошкЕ ййпЬйюп оГ оуайап Гипсйоп ш ЕНе 1геа1теп1 оГ епботейюйк, Ат. 1. 0ЬкЕеЕ. Супесок, 158: 233 (1988).

75. I. Сойек-РйеЕо, А. Б1ебо, С. Ауйа, Б. Сойек-Оагаа, А. Б'асипЕо, М. Бшй, А.М. Сотаги-8сНа11у, АМ. 8сНа11у, Бопд-асйпд адошкЕк оГ БН-ВН ш ЕНе ЕгеаЕтепЕ оГ 1агде оуапап епботеЕйотак, 1пЕ. 1. Еегй1., 32, 4: 290 (1987).

76. ЕЛ. бибтипбккоп, 8. Б)ипдНа11, С. ВегдцшкЕ, Б. №1бе, 8.1. №11шк, 1псгеакеб Ьопе Еигпоует бийпд допабойорш ге1еакшд Ногтопе кирегадошкЕ-шбисеб оуи1айоп гпНгЫйоп, 1. С1ш. ЕпбосйпоЕ Ме1аЬо1., 65, 1: 159 (1987).

77. К.А. 8Еешдо1б, М. Себагк, 1.К.Н. Би, Б. Вапб1е, Н.Б. 1ибб, Б.В. Ме1бгит, ТгеаЕтепЕ оГ епботейюкге тейН 1опд-асйпд допабоЕгорт-ге1еакшд Ногтопе адошкЕ, 0ЬкЕеЕ. Супесо1. 69, 3: 49 (1987).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение эффективного количества мезопрогестина, выбранного из группы, состоящей из 1867, 1956 и 6912 для лечения эндометриоза, фибромы матки, послеоперационных перитонеальных спаек, нарушений кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменореи.
2. Применение эффективного количества мезопрогестина, выбранного из группы, состоящей из

- 7 007854

1867, 1956 и 1912 и 11042 для предупреждения послеоперационных перитонеальных спаек, нарушений маточных кровотечений (метроррагия, меноррагия) и дисменореи.
3. Применение по п.1 или 2, где суточная доза мезопрогестина составляет от 0,5 до 100 мг.
4. Применение по п.3, где суточная доза мезопрогестина составляет от 5,0 до 50 мг.
5. Применение по п.4, где суточная доза составляет от 10 до 25 мг.
6. Фармацевтическая комбинация, содержащая ОпКН-агонист или антагонист и в отдельной фармацевтической форме мезопрогестин, представляющий собой 1867.
7. Фармацевтическая комбинация по п.6, предназначенная для лечения эндометриоза и фибромы матки.
8. Фармацевтическая комбинация по п.6 или 7, где агонист или антагонист ОпКН выбирают из группы, включающей леупрорелин, цетрореликс, антид, бузерелин, рамореликс, золадекс, этиловый эфир 2-(4-ацетиламинофенил)-4,7-дигидро-7-(2-метоксибензил)-3-(п-метил-П-бензиламинометил)-4-оксотиено [2,3-Ъ]пиридин-5-карбоновой кислоты, 5-бензоил-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-3-(П-метил-Пбензиламинометил)-2-(4-пропиониламидофенил)-4-оксотиено[2,3-Ъ]пиридин и Αο-Ό-Ναί-Ό-Ορα-Ό-Ραί8ег-Туг-П-Сй-Беи-Бу8(Мог)-Рго-П-А1а-ПН₂, а мезопрогестин представляет собой 1867.

Действие РК-модуляторов, сходное с действием прогестерона (фиг. 1А, вверху) и агониста прогестерона (фиг. 1Б, внизу), на матку примированных эстрогеном неполовозрелых кроликов (тест МакФайла)

- 8 007854

Кумулятивное количество абортов в период до дня 50 у морских свинок, обработанных на 43-й и 44-й день беременности путем з.с.-инъекции, (#/#) - количество абортов