CZ2002704A3 - Použití mesoprogestinů (modulátorů receptoru pro progesteron) pro výrobu léků k léčení a prevenci benigních gynekologických onemocnění závislých na hormonech - Google Patents

Použití mesoprogestinů (modulátorů receptoru pro progesteron) pro výrobu léků k léčení a prevenci benigních gynekologických onemocnění závislých na hormonech Download PDF

Info

Publication number
CZ2002704A3
CZ2002704A3 CZ2002704A CZ2002704A CZ2002704A3 CZ 2002704 A3 CZ2002704 A3 CZ 2002704A3 CZ 2002704 A CZ2002704 A CZ 2002704A CZ 2002704 A CZ2002704 A CZ 2002704A CZ 2002704 A3 CZ2002704 A3 CZ 2002704A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
treatment
mesoprogestins
prevention
endometriosis
dysmenorrhea
Prior art date
Application number
CZ2002704A
Other languages
English (en)
Inventor
Kristof Chwalisz
Walter Elger
Gerd Schubert
Original Assignee
Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jenapharm Gmbh & Co. Kg filed Critical Jenapharm Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ2002704A3 publication Critical patent/CZ2002704A3/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32Antioestrogens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34Gestagens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká použití mesoprogestinů pro výrobu léků k léčení a prevenci závažných benigních gynekologických onemocnění závislých na hormonech, včetně proliferativních chorob, jako jsou například endometrióza, děložní fibroidy a pooperační peritoneální adheze, jakož i menstruační syndromy, dysfunkční krvácení (metroragie, menoragie) a dysmenorea.
Dosavadní stav techniky
Klasicky jsou tato onemocnění (tj . závažná benigní gynekologická onemocnění závislá na hormonech) léčena středními nebo vysokými dávkami progestinů. Tato léčba, jejíž účinnost je někdy proměnlivá, je ale spojena s nežádoucími vedlejšími účinky včetně metabolických změn (zvýšení koncentrace LDL a snížení HDL), vlivu na náladu a výskytu krvácení.
Nověji bylo jako nový léčebný přístup navrženo použití kompetitivních antagonistů receptoru pro progesteron (antiprogestinů), včetně onapristonu a RU 486 (mifepristonu), pro léčení endometriózy a dysmenorey (EP 0 266 303 81), děložních fibroidů [Yen SSC (1993) Use of antiprogestins in the management of endometriosis and leiomyomata. v Donaldson, M:s., Dorflinger (eds). Clinical application of Mifepristone (RU 486) and other antiprogestins. National Academy Press, ·· ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · · · α · · · · · * · • · · · · ···· · • · · » · » · · · ·«·· · ·· ·· ·· ····
Washington, DC, pp. 189-209, Kettel I.M., Murphy A.A., Morales A.J. et al., (1996) Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486). Fertil Steril 65: 2328] a děložního krvácení (WO 96123503).
Potenciálním nedostatkem antiprogestinů je, že nemůže být zcela vyloučena možnost jejich zneužití pro vyvolání abortu.
Endometrióza
Endometrióza je chronické onemocnění charakterizované ektopickým růstem endometria, tj. růstem mimo děložní dutinu.
sPřesný celkový výskyt endometriózy není znám navzdory úsilí stanovit, jak často se vyskytuje, a určit frekvenci výskytu ve specifických klinických situacích (6, 8, 9, 11). Čísla se pohybují od 5 % do 55 %. Nemoc je charakterizována histologicky benigní proliferaci fungujících endometriálních žláz a stromatu mimo jejich fyziologickou lokalizaci.
Vaječníky jsou nejčastější místo výskytu endometriózy (50 až 60 %) . Další obvykle postižené oblasti jsou: uterosakrální ligamenta, Douglasův prostor, uterovezikální peritoneum, retrovaginální septum a děložní ligamenta. Endometriózní ložiska mohou také být zjištěna na orgánech, včetně sigmoidea, apendixu, rekta, močového měchýře, apod.
Na endometriózu musí být pohlíženo jako na nemoc s měnící se závažností, která se často vyskytuje ve spojení s infertilitou a s významnou dysfunkcí nebo pánevní bolestí. Klinické symptomy endometriózy jsou dysmenorea, dyspareunie, chronická pánevní bolest, dysurie, různé symptomy týkající se močopohlavního traktu sekundární k uretrální obstrukci a/nebo invazi močového měchýře, bolestivá defekace, tlak v rektu, nutkavá defekace a obstrukce střev, abnormální krvácení, včetně menoragie nebo metroragie, primární nebo sekundární infertilita, opakované spontánní aborty.
• · · · ·« • ·
Hlavní klinické symptomy jsou primární nebo získaná dysmenorea, dyspareunie a pánevní bolest, obzvláště v ovulačním období.
Základním cílem medikamentózní léčby endometriózy je vyvolat atrofii endometriózních ložisek a indukovat acyklické hormonální prostředí s použitím GnRH-agonistů/-antagonistů nebo kontinuální léčby progestinem. Obecně tato léčba tvoří hypoestrogenní prostředí vedoucí ke zmírnění nemoci.
Nejčastěji používanými progestiny pro medikamentózní léčbu endometriózy jsou danazol a gestrinon. Danazol je isoxazolový derivát 17-ethinyltestosteronu aktivitou. Gestrinon silnými gestagenními a vlastnostmi. Proti danazolu má některé výhody, jako je méně časté podávání, lepší antikoncepční ochrana a menší vliv na lipidový metabolismus. Má se za to, že danazol, nejrozšířenější používaný progestin, působí prostřednictvím suprese cyklické sekrece gonadotropinů, ale přibývá důkazů, že tato sloučenina má vícečetný mechanismus působení, včetně přímé inhibice ektopické endometriální tkáně. Léčba danazolem je spojena s výraznými vedlejšími účinky. Téměř 85 % žen léčených danazolem mělo vedlejší účinky (67-, 68), například androgenní a anabolické změny (akné pokožka, hlubší hlas, nárůst hmotnosti, zvýšení koncentrace LDL a pokles HDL, a další vedlejší účinky, jako edémy a hypertenze způsobené částečnou glukokortikoidovou a mineralokortikoidní aktivitou danazolu, a intermenstruační krvácení.
Suprese hypofýzy může být dosaženo použitím GnRH-agonistů a GnRH-antagonistů. V léčbě endometriózy jsou v současnosti používáni různí GnRH-agonisté. Tento léčebný režim indukuje výrazné hypoestrogenní acyklické prostředí bez vzniku s výraznou je derivát androgenními částečnou androgenní 19-nortestosteronu se jako jsou a mastná • · · · • · · · · steroidních vedlejších účinků. V léčbě endometriózy jsou GnRHanalogy účinné. Subjektivní a objektivní účinky této léčby jsou srovnatelné s léčbou danazolem nebo jsou ještě lepší (72 až 77) . Projevy a symptomy způsobené estrogenní deprivací (návaly horka, psychické změny, bolesti hlavy, únava, apod.) jsou závažné vedlejší účinky. Kromě toho léčba GnRH-analogy může vyvolat osteoporózu (76, 77). Možnost urychlené ztráty kostní hmoty během suprese hormonální funkce vaječníků indukované GnRH-analogy je závažný nedostatek jinak účinné léčby endometriózy.
Zatím bylo uvažováno o různých režimech dodatečné substituce estrogeny (tzv. „add back režim) během GnRH-léčby prostřednictvím selektivních modulátorů receptoru pro estrogen (ŠERM), jako například raloxifenu (SAG: WO 97/27863, Eli Lilly).
Menoragie
Menoragie je definována jako menstruační krvácení >80 ml na periodu, je to syndrom neznámého původu, a je jeden z nejčastšjších problémů gynekologie. U 60 % žen, které měly menoragie, byla provedena do pěti let hysterektomie. Současná medikamentózní léčba zůstává neuspokojivá. Nejčastěji předepisovaný lék v Evropě pro akutní léčbu během menstruace je norethisteron (asi 40 %), pak následuje nesteroidní protizánětlivý lék (NSAID) mefenamová kyselina (asi 30 %) a antifibrinolytický lék (Intercontinental Medical tranexamová
Statistics kyselina 1994).
(5 %) Poslední sloučenina se zdá být nejúčinnější u žen s ovulační menoragií (snížení ztráty krve o krvácení. Nedávno byl intrauterinní systém s
%) po akutním podávání během zaveden pro prevenci menoragie levonorgestrelem (Mířena). Nedávná studie ukázala, že jak intrauterinní systém s levonorgestrelem (Mirena), tak perorální norethisteron podávaný v dávkách 5 mg • ΦΦΦ · třikrát denně od 5 poskytly účinnou k normálním limitům, s vysokým stupněm dne do 26. dne cyklu pro tři cykly, léčbu (prevenci) Ale oba léčebné menoragie návratem režimy byly spojeny krvácení (50 % žen Irvine intermenstruačního léčených Mirenou a 36 % dostávajících norethisteron) et al., 1998) .
Dysmenorea
Dysmenorea je způsobena bolestivými děložními kontrakcemi. Ženy s dysmenoreou měly vyšší intrauterinní klidové a vrcholové tlaky ve srovnání s normálními kontrolami. Přesný mechanismus bolesti při dysmenoree je ještě nejasný. Dysmenorea je s největší pravděpodobností způsobena zvýšenými děložními kontrakcemi a zvýšeným bazálním tonem, jakož i vazokonstrikcí spirálních arterií během menstruace (Pickets et al., 1965, Csapo et al., 1977). Prevence děložních kontrakcí a vazokonstrikce děložních cév by tudíž měla poskytnout úlevu od bolesti při menstruaci. Dysmenorea může být klasifikována jako primární nebo sekundární dysmenorea (Dawood 1985, 1990). Při primární dysmenoree se vyskytují bolestivé menstruační křeče, ale neexistují viditelné patologické změny v pánvi, které by je vysvětlily. Ale při sekundární dysmenoree jsou viditelné patologické změny v pánvi (např. endometrióza), které bolestivé menstruační křeče vyvolávají.
Primární dysmenorea je jednou z nejčastějších gynekologických potíží a postihuje až 50 % žen po pubertě (Dawood 1985, 1990). Při dostupnosti perorálních kontraceptiv a NSAID, které účinně zmírňují primární dysmenoreu, může být zjevná prevalence ve skutečnosti poněkud nižší. Deset procent žen s primární dysmenoreou mělo vážné bolesti, které je zneschopňovaly po dobu 1 až 3 dnů každý měsíc, což je situace • · · · • · · · • * • ··· 4 vedoucí k významnému absentérství (Svennerud, 1959) a následné ekonomické ztrátě (Dawood 1985). Dysmenorea je tudíž významný lékařský a ekonomický problém a lepší (jednodušší, bezpečnější) léčba může ulehčit zátěž nemoci pro ženy a společnost.
Primární dysmenorea je jednoduchá nemoc, zatímco sekundární dysmenorea může být způsobena celou řadou onemocnění, včetně endometriózy a děložních fibroidů. Obecně léčbou primární dysmenorey je medikace, zatímco sekundární dysmenorea obvykle vyžaduje chirurgický zákrok pro základní e— patologické změny (výjimky: sekundární dysmenorea vyvolaná přítomností IUD a endometriózou). Primární dysmenorea se vyskytuje nejčastěji u mladých žen ve druhém desetiletí jejich života nebo těsně po dosažení věku dvaceti let, a ustupuje opět po dosažení věku třiceti let (Widholm, 1979). Primární dysmenorea může být diagnostikována na základě lékařské anamnézy a klinických příznaků, fyzikálního vyšetření a transvaginálního ultrazvukového vyšetření pro vyloučení děložních abnormalit (Dawood, 1990).
Kombinace OC a NSAID je široce používána pro prevenci nebo léčbu bolesti při menstruaci. Obě léčiva jsou účinná u přibližně 80-90 % žen s primární dysmenoreou [Dawood, 1990]. Ale 10-20 % žen s vážnou primární dysmenoreou je rezistentní na každou léčbu. V Německu je u dysmenorey nejpopulárnější NSAID ibuprofen (UremR, Gynofug*) . Avšak ne všechny ženy/dívky s primární dysmenoreou si přejí užívat OC nebo netolerují léčbu NSAID. Toto je konkrétně případ u dívek mezi 13 až 16 lety. Alternativní medikamentózní léčba používá tokolytické léky, jako jsou například blokátory kalciového kanálu (Sandah et al., 1979) nebo betamimetika (Dawood, 1990). Tyto léky působí prostřednictvím suprese děložních kontrakcí, ale bylo zjištěno, že nebyly přijatelné pro pacienty, gynekology a • · · ft ftft ftft» ftft » • · ··· ···· · ft · ftft·· ftftft • · · ft · · * · · · · ftftftft všeobecné lékaře ve větším měřítku. To samé se týká IUS uvolňující progesteron. Bylo zjištěno, že transkutánní elektrická stimulace nervu (TENS) byla účinná pouze ve 30 % u žen se závažnou dysmenoreou (Lundberg et al., 1985).
Jsou tedy vysoce potřebné lépe tolerované a/nebo přijatelnější strategie léčby výše uvedených chorob.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká mesoprogestinů, nové skupiny modulátorů receptorů pro progesteron (PRM), pro použití při léčbě a prevenci benigních gynekologických onemocnění závislých na hormonech.
Jedním aspektem vynálezu je použití mesoprogestinů pro výrobu léčiv pro léčbu gynekologických onemocnění, jako je například endometrióza, děložní fibroidy, pooperační peritoneální adheze, dysfunkční krvácení (metroragie, menoragie) a dysmenorea.
Dalším aspektem vynálezu je použití mesoprogestinů pro výrobu léčiv pro prevenci gynekologických onemocnění, jako jsou například pooperační peritoneální adheze, dysfunkční děložní krvácení (metroragie, menoragie) a dysmenorea.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká léčby a prevence výše uvedených onemocnění u samice, výhodně u ženy, která potřebuje léčbu nebo prevenci jednoho nebo více těchto onemocnění, účinným množstvím mesoprogestinů.
Výhodné je podle vynálezu použití denní dávky 0,5 až
100 mg mesoprogestinů pro léčbu výše uvedených chorobných stavů. Výhodnější je denní dávka 5,0 až 50 mg mesoprogestinů a nejvýhodnější je denní dávka 10 až 25 mg mesoprogestinů.
··· ·
Jako mesoprogestiny jsou ínter alia vhodné pro účely vynálezu sloučeniny popsané v patentových spisech DE 43 32 283 a v DE 43 32 284.
Jako mesoprogestiny jsou výhodné sloučeniny J867, J912,
J900, J914 a J956 [J867 [4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd-(IE)-oxim] a J912 [4-[17p-hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-lip-yl]benzaldehyd- (IE) -oxim] (oba viz DE 43 32 283) a J900 [4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-(IE)-[0-(ethoxy)karbonyl]oxim],
J914 [4-[17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-Ιΐβ-yl]benzaldehyd-(IE)-(0-acetyl)oxim] a J956 [4—[17β—
-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl]benzaldehyd-(IE)-[0-(ethylamino)karbonyl]oxim] (všechny viz DE 43 32 284) a J1042 [4-[17β-methoxy-17α-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l^-yl] benzaldehyd-(IE)-[0-(ethylthio)karbonyl]oxim (viz německá patentová přihláška 198 09 845.6)] pro léčbu a prevenci výše uvedených chorob, a také jako mesoprogestinová složka ve farmaceutických přípravcích a kombinacích uvedených dále, které mohou také být použity pro léčbu a prevenci výše uvedených chorobných stavů.
J867 je popsán v DE 43 32 283 a J900 a 914 jsou popsány v DE 43 32 284, a také v odpovídajících patentových přihláškách, jako sloučeniny mající silnou antiprogestagenní a ve srovnání s RU 486 výrazně redukovanou antiglukokortikoidní aktivitu. Navíc je uváděno, že tyto sloučeniny mají (nepřímo) antiestrogenní vlastnosti, což se odráží prostřednictvím snížené děložní hmotnosti u morčat s probíhajícími cykly.
Tyto účinky by slibovaly obzvláště výhodné působení na patologicky modifikované tkáně, ve kterých estrogeny stimulují růst (endometriózní ložiska, myomy, apod.), ale není řečeno « · • · · · to · · · to doslovně, které právě popsané sloučeniny by byly v těchto indikacích vhodné. Uvedené aplikace také nic neříkají o tom, jaká aktivní dávka má být použita k léčbě uvedených chorobných stavů.
Progestagenní aktivita popisovaných sloučenin není v těchto přihláškách vůbec uvedena.
Podle vynálezu jsou mesoprogestiny definovány jako sloučeniny, které mají jak agonistickou, tak antagonistickou aktivitu na receptor pro progesteron (PR) in vivo. Jako progestiny a antiprogestiny vykazují mesoprogestiny vysokou vazebnou afinitu k PR. Ale ve srovnání buď s progestiny nebo antiprogestiny farmakodynamické projevu]i vlastnosti.
mesoprogestiny odlišné
Přítomnost progesteronové agonistické aktivity mesoprogestinů, měřená v obecně užívaných biologických testech in vivo, představuje klíčovou vlastnost této nové skupiny PRM. Tato aktivita ale zůstává nižší než aktivita progesteronu v dávce pro udržení hladiny (plateau) křivky závislosti dávky a reakce. Mesoprogestiny selhaly při udržování březosti u březích hlodavců s provedenou ovariektomií, jako jsou myši a laboratorní potkani.
V klasickém biologickém testu, testu podle McPhaila, který stanovuje progestagenní a antiprogestagenní účinky na králících (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345346), progesteron dosáhne maximální McPhail skóre 4 (dle definice). Léčba mesoprogestinem bez progesteronu ale dosahuje McPhail skóre, které je vyšší, než skóre při jakékoliv dávce RU 486, tj . nad 0,5 až 1,0, výhodněji 2,0 až 3,0, ale je jasně 4 v plateau křivky závislosti dávky a reakce relevantních dávkách pro nárokované indikace (tj. 0,01 mg až 30 mg/králík).
Kapacita mesoprogestinů antagonizovat funkci progesteronu je také testována v McPhailově testu s použitím dávky mzsi nez v klinicky ♦ 9
9
9999 9 • ·
9 · • · progesteronu, která navodí McPhail skóre v rozmezí mezi 3 a 4. Mesoprogestin inhibuje účinek progesteronu do významného stupně, ale maximum inhibice je pod maximem, které lze dosáhnout s RU 486 nebo jiným čistým antiprogestinem (např. onapristonem).
Mesoprogestiny tudíž stabilizují funkci PR na středním stupni aktivity, což poskytuje důvod pro nové klinické aplikace v gynekologické léčbě. Odpovídajícího funkčního stavu nemůže být dosaženo léčbou progestiny nebo antiprogestiny.
Farmakologické výsledky dokazující použitelnost mesoprogestinů indikacích uvedených ve vynálezu
PR antagonistické a agonistické vlastnosti mesoprogestinů byly hodnoceny na králících iniciovaných estrogeny v McPhailově testu podle Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346).
A) Hodnocení PR agonistických vlastností mesoprogestinů u králíků (Obrázek IA)
Progestagenní aktivita J867, J956, J1042 a RU 486 (rozmezí dávky: 0,003 až 100 mg/králík) byla hodnocena na dospívajících králících iniciovaných estradiolem po 4 dnech subkutánní (s.c.) léčby v nepřítomnosti progesteronu. Progestagenní účinek mesoprogestinů byl pozorován v dávkách stejných nebo vyšších než 0,03 mg/králík. Progesteron indukoval transformaci endometria v dávkách stejných nebo vyšších než 0,1 mg s maximálním účinkem při 1 mg/králík (přibližné McPhail skóre 4). Žádný z testovaných mesoprogestinů (J1042, J867, J956) nedosáhl maximálního účinku progesteronu. J956 vykazoval v ·· ·«·· ·· • · · flfl · · · · · • fl flfl* flfl fl • fl flflflfl flflfl flflflfl fl flfl · flfl «··· tomto testu dvoj fázovou reakci s maximálním účinkem na McPhail skóre 1,5 při dávce 0,3 až 1 mg/králík.
B) Hodnocení PR antagonistických vlastností mesoprogestinů u králíků (Obrázek IB)
Podobně byla hodnocena antiprogestagenní aktivita J867, J956, J1042 a RU 486 (rozmezí dávky: 0,001 až 100 mg/králík) na dospívajících králících iniciovaných estradiolem po 4 dnech subkutánní (s.c.) léčby v přítomnosti progesteronu (1 mg/králík s.c.). První antiprogestagenní účinek mesoprogestinů a RU 486 byl pozorován při dávce 0,3 až 1 mg mg/králík (McPhail index 0 = žádná transformace, 4 = kompletní transformace). Antiprogestagenní aktivita mesoprogestinů ve vyšších klinicky relevantních dávkách (tj. 3 až 30 mg/králík) byla nižší než dávka RU 486.
V modelu s morčaty, který umožňuje dobrou predikci účinku na člověka, co se týče schopnosti látky vyvolávat potrat (abortivní aktivita) (Elger W, Beier S., Chwalisz K, Fáhnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986) : Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25: 835-845), mesoprogestiny J867, J912, J956, J1042 vyvolávaly v dávce až 100 mg/kg/den maximální četnost abortů 20 %.
Přítomnost agonistické aktivity receptoru pro progesteron je prospěšná, co se týče ochrany endometria, tj. prevence endometriální hyperplazie způsobené účinkem estrogenu na endometrium bez příslušné odezvy. Příznaky endometriální hyperstimulace byly v minulosti popsány po dlouhodobé léčbě endometriózy s RU 486 (Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, et al., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose admínistration of RU 486, Fertil. Steril. 63: 761-766).
·· « » ··« ·
C) Vyhodnocení abortivních účinků
Fyziologický základ:
Morče je považováno za relevantní model těhotenství a porodu u člověka (Elger W, Fáhnrich M, Beier S, ching SS, Chwalisz K (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074, Elger W, Neef G, Beier S, Fáhnrich M, Griindel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, Becker H (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, pp. 303328, Elger W, Faehnrich M, Beier S, Qing SS, Chwalisz K (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62, Elger W,
Chwalisz K, Faehnrich M, Hasan SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Gaeld RE (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. In: Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153-175). Mechanismus abortu vyvolaného antiprogestiny u tohoto druhu je zahájení porodu a konečné vypuzení plodu. Abor-tivní účinky u laboratorních potkanů během velmi vyjadřují spíše inhibiční účinky na děložních kontrakcí. Studie na modelu laboratorních potkanů vedou k nadměrnému hodnocení potenciálu antiprogestinů ukončit těhotenství u člověka. Na rozdíl od toho v modelu na morčatech bez ohledu na dávky antiprogestinů je vysoký podíl stále pokračujících těhotenství, což je podobné situaci u lidí (Elger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, uvedeno výše). Kromě toho u lidí i u morčat existuje silný synergismus mezi antiprogestiny a časného těhotenství nidaci než zahájení
prostaglandiny, co se týče indukce porodu (viz články uvedené výše a Elger W, Beier S (1983) . Prostaglandine und Antigestagene fur den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination). Německý Patent DE 333745012, Van Look P, Bygdeman M (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60).
Hodnocení aktivity vyvolávající porod (viz obrázek 2):
e—
Březí morčata byla léčena 43. a 44. den březosti a pozorována do 50. dne gestace. Účinky různé léčby jsou v tabulce 1 a na obrázku 2. Pro tento model je typické, že vypuzení plodu nastává několik dnů po léčbě. Je možné pozorovat, že mesoprogestiny měly mnohem nižší abortivní aktivitu ve srovnání s RU486. Bylo zjištěno následující pořadí abortivní aktivity: RU486>J956>J867, J912>J1042. Rozdíly vzhledem k abortivní aktivitě se zdají být pouze kvalitativní. Není možné zvýšit nízkou abortivní aktivitu mesoprogestinu použitím vyšších dávek.
Tabulka 1
Studie relativní vazebné aktivity (RBA) a ED50 abortivní aktivity na březích laboratorních potkanech a morčatech
Sloučenina RBA (%)# Abortivní aktivita ED50 (mg/zvíře/den, s.c.)
PR1 GR2 lab. potkan3 morče4
RU 486 506 685 0, 98* 3,8
Onapriston 22 39 1,71* ca 3
J867 302 78 0, 65* >100
J956__ 345 154 0,64* 20
J912 162 16 0,36 > 100
J1042 164 42 >10 » 100
# dle Kaufmanna, ^rogesteron = 100%, 2dexamethason = 100% 3léčba dny 5-7 březosti, obdukce den 9, 4léčba dny 43 - 44 březosti, obdukce den 50. *statistický software SAS, postup „probit.
Aplikační formy mesoprogestinů pro účely tohoto vynálezu:
• rozmezí perorální dávky: 0,5 mg/den až 100 mg/den • intramuskulárně 0,1 mg až 50 mg/den • intrauterinní (IUS), intravaginální (gel, houbička)
Galenické formulace:
Běžně mohou být poskytnuty galenické formulace (lékové formy), například jak byly popsány v základních patentových přihláškách pro sloučeniny J867, J912, J956 (DE 43 32 283 a DE 43 32 284).
Mohou být také poskytnuty lékové formy vhodné pro transdermální aplikace (gel, náplast) nebo intravaginální (gel, čípek) podávání, jak jsou odborníkům známy.
·· ·♦·· ·« ·**· ·· • · · ♦ · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 · · 9 9 9
9999 · 99 99 99 9999
Kombinace mesoprogestinů podle vynálezu s dalšími farmakologický účinnými sloučeninami
Endometrióza a dšložní fibroidy:
• GnRH-agonisté/-antagonisté plus postupně mesoprogestin (sekvenční metoda) (2 až 3 měsíce GnRH-agonista/antagonista následovaný mesoprogestinem po dobu 3 až 6 měsíců pro udržení léčebného účinku).
• kombinované použití GnRH-agonisty/-antagonisty po dobu 3 až 6 měsíců s mesoprogestinem (tzv. „add back léčba) , aby se snížil výskyt vedlejších účinků vyvolaných GnRH (návaly horka, osteoporóza).
• GnRH-agonista/-antagonista pro výše uvedené účely je vybrán ze skupiny, kterou tvoří leuprorelin (US 4 005 063), cetrorelix (EP 0 299 402 Bl), antid WO-A 89/01944), buserelin (GB 1 523 623), ramorelix (EP 0 541 791 A), zoladex (US
100 274), ethylester kyseliny 2-(4-acetylaminofenyl)-4,7-dihydro-7-(2-methoxybenzyl)-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-4-oxothieno [2,3-b]pyridin-5-uhličité (WO-A 95/28405),
5-benzoyl-7-(2,6-difluorbenzyl)-4,7-dihydro-3-(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-2-(4-propionylamidofenyl)-4-oxothieno[2,3-b]pyridin a Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)Pro-D-Ala-NH2 (WO-A 92/20711).
Dysfunkční krvácení:
• Kombinace s inhibitory cyklooxygenázy (např. mefenamová kyselina, aspirin) • Kombinace s antifibrinolytickým přípravkem (např. tranexamová kyselina) ·«*·
Dysmenorea • Kombinace s inhibitory cyklooxygenázy (např. mefenamová kyselina, aspirin) • Kombinace s NO donory (např. nitroglycerin)
Režimy podáváni používané při různých indikacích:
endometrióza a děložní fibroidy • viz výše uvedené kombinace léčba dysfunkčního dšložního krvácení:
• od počátku krvácení do ukončení krvácení prevence dysfunkčního dšložního krvácení:
• od 1. dne do konce třetího měsíce denně (trvání 28 až 60 dnů) léčba dysmenorey:
• od 1. dne do vymizení symptomů prevence dysmenorey:
• od 3. dne do 28. dne před začátkem menstruace ·♦ ·♦>« • φ φφφ φφφφφ • · · · · · • · ·· φφφφ
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Akutní léčba dysfunkčního krvácení mesoprogestinem
Ženy s projevy menoragie nebo další formy dysfunkčního krvácení byly léčeny po dobu 1 až 10 dnů s 5 až 100 mg J867 až do ukončení léčby.
Příklad 2
Prevence dysfunkčního krvácení mesoprogestinem
Ženy s menoragií nebo další formou dysfunkčního krvácení byly léčeny s 0,5 až 25 mg J867 počínaje první den krvácení po dobu 21 až 60 dnů.
Příklad 3
Léčba endometriózy
Ženy s endometriózou byly léčeny po dobu -3 až 6 měsíců s 5 až 50 mg J867. Během léčby bylo pozorováno zmenšení pánevní bolestí.
Příklad 4
Sekvenční léčba endometriózy LHRH agonistou a J867
Ženy s endometriózou byly léčeny po dobu 2 až 3 měsíců s LHRH agonistou, jako je například Lupron. Po ukončení léčby s LHRH agonistou byly ženy léčeny dalších 3 až 6 měsíců s • ft ftftft· • ft ftftftft
J867, aby se zabránilo osteoporóze indukované dlouhodobou léčbou s LHRH agonistou. Během léčby s 5 až 50 mg J8 67 byly udržovány terapeutické účinky LHRH agonisty. Léčba s J867 nevyvolala deficit estrogenu, protože plazmatické hladiny estradiolu byly na úrovni folikulární fáze.
Příklad 5
Léčba děložních fibroidů
Ženy s endometriózou byly léčeny po dobu 3-6 měsíců s 5-50 mg J867. Během léčby bylo pozorováno zmenšení pánevní bolestí.
Všechny patentové přihlášky, patenty a publikací, uvedené výše nebo níže v textu (a také odpovídající prozatímní přihláška podaná jako přihláška Spojených Států č. 09/386 141 31. srpna, 1999, změněná na prozatímní žádostí z 29. srpna, 2000) jsou formou odkazu zahrnuty v předkládané přihlášce.
Předcházející příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem substitucí genericky nebo specificky popsaných reagujících složek a/nebo pracovních podmínek tohoto vynálezu těmi, které byly použity v předcházejících příkladech.
Z předchozího popisu může odborník snadno určit základní charakteristické vlastnosti, a pro přizpůsobení specifickým podmínkám nebo použití může provést různé změny a modifikace vynálezu bez odklonu od původní vynálezecké myšlenky.
** ···« ·· ·»·« ·« ·· • · 9 9 9 9 4 4 4 9
4 4 4 4 9 4 4 4 4
4 9 4 4 9 9 4 9
9944 9 94 ·· ·♦ ····
Seznam použité literatury
Preston JT, Cameron IT, Adams EJ, Smith SK (1995) Comparative study of tranexamic acid and norethisterone in the treatment of ovulatory menoragie. Br. J Obstet Gynecol 102:401-406
Bonnar J, Sheppard BI (1996) Treatment of menoragie during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid and tranexamic acid. BMJ 313:579-582 Intercontinental Medical Statistics Ltd. London: IMS,1994
Chwalisz K., Buhimschi I., Garfield R.E. (1996) Role of nitric oxide in obstetrics. Prenat Neonat Med 1,: 292-329.
Dawood MY (1984) Ibuprofen and dysmenorea. Am J Med 77: 87
Dawood MY (1985) Etiology and treatment of dysmenorrhoea Semin Reprod Endocrinol 3:283
Dawood MY (1990) Dysmenorrhoea Clin Obstet Gynaecol 33:168
Dawood MY (1985) Overall approach to managing dysmenorrhoea. In Dawood MY, McGuire JL Demers LM, eds. Premenstrual syndrome and dysmenorrhoea. Baltimore: Urban Schwarzenberg, pp: 177
Lundberg T, Bondesson L, Lundstrom V (1985) Relief of primary dysmenorrhoea by transcutaneous electrical nerveš stimulation. Acta Obstet Gynaecol Scand 64:491
Pittrof R, Lees C, Thompson C, Martin JF, Campbell S (1996) Glyceryl trinitrate patches reduce pain in women with severe dysmenorrhoea. Brit Med J 312:884
6. Williams, T, Pratt, J H: Endometriosis in 1000 consecutive celiotomies: medicine and management. Am J Obstet Gynecol 129:245 (1977)
8. Redwine D B: The distribution of endometriosis in the pelvis by age groups and fertility. Fertil Steril 47:173 (1987)
9. Houston D E: Evidence for the risk of pelvic endometriosis by age, race and socioeconomic status. Epidemiol Rev 6:167 (1984)
11. Chartman, DL, M D: Modern diagnosis of endometriosis statě of the art. J Reproduct Med 33,11:861 (1988) ·>* »·«« • « ♦ *« ·· • · · > · *
67. Dmowski, W P: Endocrine properties and clinical application of danazol. Fertil Steril 31:237 (1979)
68. Buttram, V C, Reiter, R C, Ward, S: Treatment of endometriosis with danazol: report of a 6-year prospective study. Fertil Steril 43: 3 (1985)
72. Rose, G L, Dowsett, M, Mudge, J E, White, J O, Jeffcoate,
S L: 266. The inhibitory effects of danazol, danazol metabolites, gestrinone and testosterone on the growth of human endometrial cells in vitro, item
73. Schriock, E, Monroe, S E, Henzl, M, Jaffe, R B: Treatment of endometriosis with a potent agonist of gonadotropinreleasing hormon (nafarelin). Fertil and Steril 44:5 (1985)
74. Lemay, A, Maheux, R, Huot, C, Blanchet J, Faure, N: Efficacy of intranasal or subcutaneous luteinizing hormonereleasing hormon agonist inhibition of ovarian function in the treatment of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 158:233 (1988)
75. Cortes-Prieto, J, Lledo, A, Avila, C, Cortes-Garcia, L, D'acunto, A, Luisi, M, Comaru-Schally, A M, Schally, A V: Long-acting agonists of LH-RH in the treatment of large ovarian endometriomas. Int J Fertil 32,4:290 (1987)
76. Gudmundsson, J A, Ljunghall, S, Bergquist, C, Wide, L, Nillius, S J: Increased bone turnover during gonadotropin releasing hormon superagonist-induced ovulace inhibition. J Clin Endocrinol Metabol 65,1: 159 (1987)
77. Steingold, K A, Cedars, M, Lu, J Κ H, Randle, D, Judd, H L, Meldrum D R: Treatment of endometriosis with a long-acting gonadotropin-releasing hormon agonist. Obstet Gynecol 69,3:49 (1987) •to ···· • ·· • ··· • ·
7/ Zzxjx-Wv

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití mesoprogestinů pro výrobu léku benigních gynekologických onemocnění závislých na pro léčení hormonech.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde gynekologické onemocnění je endometrióza, děložní fibroidy, pooperační peritoneální adheze, dysfunkční krvácení (metroragie, menoragie) a dysmenorea.
  3. 3. Použití mesoprogestinů pro výrobu léku pro prevenci benigních gynekologických onemocnění závislých na hormonech.
  4. 4. Použití podle nároku 3, kde gynekologické onemocnění je pooperační peritoneální adheze, dysfunkční děložní krvácení (metroragie, menoragie) a dysmenorea.
  5. 5. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, kde denní dávka mesoprogestinů je 0,5 až 100 mg.
  6. 6. Použití podle nároku 5, kde denní dávka mesoprogestinů je 5,0 až 50 mg.
  7. 7. Použití podle nároku 6, kde denní dávka je 10 až 25 mg.
  8. 8. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 7, kdy mesoprogestin je sloučenina vybraná ze skupiny obsahující sloučenin J867, J912, J956 a J1042.
  9. 9. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje GnRH-analog nebo antagonistů a k tomu následně mesoprogestin.
  10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 vyznačující se tím, že je určen pro léčbu endometriózy a děložních fibroidů.
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že GnRH-analog nebo antagonista je vybrán ze skupiny obsahující leuprorelin, cetrorelix, antid, buserelin, ramorelix, zoladex, ethylester 2-(4-acetylaminofenyl)-4,7-dihydro-7-(2-methoxybenzyl)-3(N-methyl-N-benzylaminomethyl)-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-5-uhličité kyseliny, 5-benzoyl-7-(2,β-difluorbenzyl)-4,7-dihydro-3-(n-methyl-N-benzylaminomethyl)-2-(4-propionylamidofenyl)-4-oxothieno[2,3-b]pyridin a Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2, a mesoprogestin je vybrán ze skupiny obsahující J867, J912, J956 a J1042.
    Ί»/Ιΰΰί- /ŮH
    1/2
CZ2002704A 1999-08-31 2000-08-31 Použití mesoprogestinů (modulátorů receptoru pro progesteron) pro výrobu léků k léčení a prevenci benigních gynekologických onemocnění závislých na hormonech CZ2002704A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38614199A 1999-08-31 1999-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002704A3 true CZ2002704A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=23524338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002704A CZ2002704A3 (cs) 1999-08-31 2000-08-31 Použití mesoprogestinů (modulátorů receptoru pro progesteron) pro výrobu léků k léčení a prevenci benigních gynekologických onemocnění závislých na hormonech

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1229906B1 (cs)
JP (1) JP2003535029A (cs)
KR (3) KR100864547B1 (cs)
AR (1) AR025457A1 (cs)
AT (1) ATE375160T1 (cs)
AU (1) AU781840B2 (cs)
BG (1) BG65817B1 (cs)
BR (1) BR0014161A (cs)
CA (1) CA2382580C (cs)
CO (1) CO5200772A1 (cs)
CZ (1) CZ2002704A3 (cs)
DE (1) DE60036723T2 (cs)
DK (1) DK1229906T3 (cs)
EA (1) EA007854B1 (cs)
EE (1) EE05172B1 (cs)
ES (1) ES2295050T3 (cs)
HR (1) HRP20020267A2 (cs)
HU (1) HUP0202429A3 (cs)
IL (1) IL148416A0 (cs)
LT (1) LT5034B (cs)
LV (1) LV12941B (cs)
ME (1) MEP13808A (cs)
MX (1) MXPA02002191A (cs)
NO (1) NO20020999L (cs)
NZ (1) NZ517471A (cs)
PE (1) PE20010578A1 (cs)
PL (1) PL198790B1 (cs)
PT (1) PT1229906E (cs)
RO (1) RO122179B1 (cs)
RS (1) RS50283B (cs)
SI (1) SI20852B (cs)
SK (1) SK287192B6 (cs)
UA (1) UA78184C2 (cs)
WO (1) WO2001015679A2 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE50304970D1 (de) * 2002-08-02 2006-10-19 Schering Ag Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie
DE10236405A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Schering Ag Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie
US20040097591A1 (en) * 2002-11-18 2004-05-20 Kristof Chwalisz Use of selective progesterone receptor modulators for the treatment of androgen deficiency
DE102007011105A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose
WO2010147184A1 (ja) * 2009-06-17 2010-12-23 国立大学法人熊本大学 月経困難症の予防及び/又は治療薬
US8399432B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-19 Lipogen Ltd. Compositions and methods of treatment for alleviating premenstrual syndrome symptoms
EP4034129A4 (en) * 2019-09-23 2023-11-01 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University TREATMENT PROCEDURES FOR GESTATIONAL EXTENSION AND FOR MENSTRUAL OR GESTATIONAL COMPLICATIONS

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3633244A1 (de) 1986-09-26 1988-03-31 Schering Ag Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese
DE4332284C2 (de) 1993-09-20 1997-05-28 Jenapharm Gmbh 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4332283A1 (de) * 1993-09-20 1995-04-13 Jenapharm Gmbh Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5681817A (en) * 1994-02-04 1997-10-28 The Medical College Of Hampton Roads Treatment of ovarian estrogen dependent conditions
US5576310A (en) * 1994-09-20 1996-11-19 Jenapharm Gmbh 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds
US5696127A (en) * 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
ATE252560T1 (de) * 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
SK282570B6 (sk) 1995-02-02 2002-10-08 Schering Aktiengesellschaft Antagonisty progesterónu na výrobu liekov na ošetrenie dysfunkčného maternicového krvácania
DE19604231A1 (de) * 1996-01-29 1997-07-31 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen
HU230492B1 (hu) * 1996-05-01 2016-08-29 The Government Of The United States Of America Új progesztációt gátló szerként használható 21-helyzetben szubsztituált progeszteron-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, alkalmazásuk
WO1998005679A2 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Duke University Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor
DE19809845A1 (de) * 1998-03-03 1999-09-09 Jenapharm Gmbh S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU2708700A (en) * 1999-01-14 2000-08-01 Bayer Corporation Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
CN1353717A (zh) * 1999-05-04 2002-06-12 莱加制药公司 四环黄体酮受体调节剂化合物及其方法

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02002191A (es) 2002-09-30
NO20020999D0 (no) 2002-02-28
SK2992002A3 (en) 2002-07-02
EA200200282A1 (ru) 2002-10-31
EE200200104A (et) 2003-04-15
WO2001015679A3 (en) 2001-11-22
YU14002A (sh) 2006-01-16
PE20010578A1 (es) 2001-06-04
JP2003535029A (ja) 2003-11-25
PT1229906E (pt) 2008-01-18
NO20020999L (no) 2002-03-14
CA2382580C (en) 2009-05-19
SI20852A (sl) 2002-10-31
HUP0202429A2 (en) 2002-10-28
DE60036723T2 (de) 2008-07-17
ES2295050T3 (es) 2008-04-16
CO5200772A1 (es) 2002-09-27
KR20020027616A (ko) 2002-04-13
AU6946600A (en) 2001-03-26
KR20070058023A (ko) 2007-06-07
LT5034B (lt) 2003-07-25
SI20852B (sl) 2009-06-30
BG106442A (bg) 2002-09-30
BG65817B1 (bg) 2010-01-29
LT2002031A (en) 2003-02-25
DE60036723D1 (de) 2007-11-22
BR0014161A (pt) 2002-05-21
PL353930A1 (en) 2003-12-15
UA78184C2 (en) 2007-03-15
KR100864547B1 (ko) 2008-10-20
EE05172B1 (et) 2009-06-15
WO2001015679A2 (en) 2001-03-08
NZ517471A (en) 2004-02-27
MEP13808A (en) 2010-06-10
EP1229906A2 (en) 2002-08-14
AR025457A1 (es) 2002-11-27
HRP20020267A2 (en) 2004-04-30
EA007854B1 (ru) 2007-02-27
AU781840B2 (en) 2005-06-16
HUP0202429A3 (en) 2004-04-28
CA2382580A1 (en) 2001-03-08
EP1229906B1 (en) 2007-10-10
DK1229906T3 (da) 2008-02-11
PL198790B1 (pl) 2008-07-31
KR100755109B1 (ko) 2007-09-04
SK287192B6 (sk) 2010-02-08
RS50283B (sr) 2009-09-08
RO122179B1 (ro) 2009-02-27
LV12941B (en) 2003-06-20
ATE375160T1 (de) 2007-10-15
IL148416A0 (en) 2002-09-12
KR20080066095A (ko) 2008-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tosti et al. Hormonal therapy for endometriosis: from molecular research to bedside
US20120015917A1 (en) Use of Estrogenic Compounds in Combination with Progestogenic Compounds in Hormone-Replacement Therapy
SK78997A3 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and anti-oestrogen properties intended for combined use in female contraception
US20110033519A1 (en) Device with Aromatase Inhibitor for the Treatment and Prevention of Uterine Fibroids and Method of Use
AU781840B2 (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
LT5001B (lt) Mezoprogestinai (progesterono receptoriaus moduliatoriai) kaip moterų kontraceptikų komponentas
US8193252B1 (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
Ashok et al. The antiprogestogen mifepristone: a review
JPH08510992A (ja) 受精の阻止及び防止方法
SK287121B6 (sk) Použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu
Dima et al. NEW OPTION IN PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF UTERINE FIBROIDS: SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS
Dima et al. New Option Option in Pharmacological Treatment of Uterine Fibrinoids: Selective Progesterone Receptor Modulators
Morgante et al. Hormonal therapy for endometriosis: from molecular
Ruhland et al. endometriosis treatment: an updated review
CN1450892A (zh) 中孕酮(孕酮受体调节剂)用于治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病