PL198790B1 - Zastosowanie mezoprogestyny J867, J912 i J956 - Google Patents
Zastosowanie mezoprogestyny J867, J912 i J956Info
- Publication number
- PL198790B1 PL198790B1 PL353930A PL35393000A PL198790B1 PL 198790 B1 PL198790 B1 PL 198790B1 PL 353930 A PL353930 A PL 353930A PL 35393000 A PL35393000 A PL 35393000A PL 198790 B1 PL198790 B1 PL 198790B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- mesoprogestins
- prevention
- dysmenorrhea
- mesoprogestin
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title abstract description 4
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 8
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 206010034650 Peritoneal adhesions Diseases 0.000 abstract 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 abstract 2
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 abstract 2
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 30
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 14
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 8
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 8
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 6
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 5
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 5
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 5
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 4
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 4
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 3
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical group O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 3
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- 208000037853 Abnormal uterine bleeding Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N Gestrinone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](CC)([C@](CC3)(O)C#C)C=C3)C3=C21 BJJXHLWLUDYTGC-ANULTFPQSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 229960004761 gestrinone Drugs 0.000 description 2
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 150000000319 19-nortestosterones Chemical class 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034424 Painful defaecation Diseases 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000006406 biphasic response Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002646 transcutaneous electrical nerve stimulation Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie skutecznej ilo sci mezoprogestyny wybranej z grupy skladaj acej si e z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy, w lókniaków macicy, zaburze n krwawienia (przewlek lego krwawienia z macicy, przed lu zonej miesi aczki) oraz bolesnego miesi aczkowania, w którym dawka dzienna mezoprogestyny wynosi 5,0 do 50 mg. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania skutecznej ilości mezoprogestyny wybranej z grupy składającej się z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku do leczenia hormonozależnych schorzeń ginekologicznych jak endometrioza, włókniaki macicy, jak również objawów menstruacyjnych, zaburzeń krwawienia (przewlekłe krwawienie z macicy, przedłużone miesiączki) oraz bolesnych miesiączek.
Zaburzenia te leczy się klasycznie z zastosowaniem średnich lub wysokich dawek progestyn. Niemniej jednak ten sposób leczenia, którego skuteczność jest czasem zmienna, wiąże się z występowaniem niepożądanych działań ubocznych, w tym zmian metabolicznych (wzrost stężenia LDL oraz spadek stężenia HDL), wpływu na nastrój oraz krwawienia przełomowego.
Ostatnio zaproponowano stosowanie kompetycyjnych antagonistów receptorów progesteronowych (antyprogestyn), w tym onaprystonu, RU 486 (mifeprystonu) jako nowe podejście w leczeniu endometriozy i bolesnych miesiączek (EP 0 266 303 B1), włókniaków macicy [Yen SSC (1993) Use of antiprogestins in the management of endometriosis and leiomyomata. W: Donaldson M., Dorflinger (wyd.) Clinical application of Mifepristone (RU 486) and other antiprogestins. National Academy Press, Washington DC, str. 189-209; Kettel L.M., Murphy A.A., Morales A.J. i wsp., (1996) Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486). Fertil Steril 65: 23-28] oraz zaburzeń związanych z krwawieniem z macicy (WO 96/23503).
Potencjalną niekorzyścią związaną z antyprogesterynami jest fakt, że nie można całkowicie wykluczyć możliwości ich niewłaściwego stosowania celem wywołania poronienia.
Endometrioza
Endometrioza jest schorzeniem przewlekłym, charakteryzującym się ektopowym wzrostem endometrium, tzn. poza jamą macicy. Dokładne występowanie endometriozy nie jest znane pomimo wysiłków zmierzających do ustalenia, jak często schorzenie to występuje oraz ustalenia jego występowania w sytuacjach klinicznych (6,8,9,11). Przedstawiane wartości znajdują się w zakresie 5 - 55%. Schorzenie to charakteryzuje się histologicznie łagodną proliferacją i czynnością gruczołów i podścieliska endometrium poza fizjologiczną lokalizacją tej struktury.
Najczęstszym miejscem występowania endometriozy są jajniki (50 - 60%). Do innych często zaangażowanych okolic należą: wiązadła krzyżowo-maciczne, jama, zachyłek maciczno-pęcherzowy otrzewnej, tylna ściana pochwy oraz wiązadła maciczne. Zmiany charakterystyczne dla endometriozy można również znaleźć w innych narządach, w tym esicy, wyrostku robaczkowym, odbytnicy, pęcherzu itp.
Endometriozę należy traktować jako chorobę o zmiennym nasileniu, której często towarzyszy niepłodność oraz znaczny ból w miednicy. Do klinicznych objawów endometriozy należą bolesne miesiączki, dyspauremia, przewlekły ból w miednicy, ból przy oddawaniu moczu, różne objawy ze strony układu moczowo-płciowego, wtórne do zwężenia cewki moczowej i/lub nacieku pęcherza moczowego, bolesna defekacja, zwiększone ciśnienie w odbytnicy, konieczność nagłej defekacji i niedrożność jelit, nieprawidłowe krwawienia, w tym przedłużone miesiączki lub przewlekłe krwawienie z macicy, niepłodność, pierwotna lub wtórna, nawracające poronienia samoistne.
Głównymi objawami klinicznymi są pierwotne lub nabyte bolesne miesiączkowanie, dyspauremia i ból w miednicy, zwł aszcza w okresie owulacji.
Podstawowym celem medycznego leczenia endometriozy jest wywołanie zaniku ognisk endometriozy oraz wywołanie niecyklicznego środowiska hormonalnego z zastosowaniem agonstów/antagonistów GnRH lub poprzez ciągłe leczenie progestyną. Ogólnie, te sposoby leczenia prowadzą do uzyskania hypoestrogenowego środowiska, co poprawia przebieg choroby.
Najczęściej stosowanymi progestynami w medycznym leczeniu endometriozy są danazol i gestrynon. Danazol jest pochodną izoksazolową 17-etynylotestosteronu o zaznaczonej częściowej aktywności androgennej. Gestrynon jest pochodną 19-nortestosteronu o silnych właściwościach gestagenowych i androgenowych. Posiada pewne korzyści w porównaniu z danazolem, jak możliwość rzadszego podawania, lepsza ochrona antykoncepcyjna oraz mniejszy wpływ na metabolizm lipidów. Uważa się, że danazol, najczęściej stosowana progestyna, wywiera swoje działanie poprzez hamowanie cyklicznego uwalniania gonadotropiny, ale rośnie liczba argumentów świadczących, że związek ten wykazuje wiele mechanizmów działania, w tym bezpośrednie hamowanie ektopowych ognisk endometriozy. Leczenie danazolem wiąże się z występowaniem istotnych działań ubocznych. Aż 85% kobiet leczonych danazolem doświadcza działań niepożądanych (67, 68), takich jak: zmiany o charakterze androgennym i anabolicznym (trądzik i tłusta skóra, pogrubienie barwy głosu, wzrost wagi, wzrost stężenia LDL i spadek stężenia HDL, a także inne objawy uboczne, jak obrzęki, nadciśnienie z powoPL 198 790 B1 du częściowej glukokortykoidowej i mineralokortykoidowej aktywności danazolu oraz krwawienia w czasie trwania cyklu miesiączkowego.
Przysadkę można zahamować agonistami i antagonistami GnRH. Obecnie w leczeniu endometriozy stosuje się różnych agonistów GnRH. Schemat terapeutyczny powoduje uzyskanie środowiska wysoce hypoestrogenowego, acyklicznego, bez wywoływania steroidalnych działań ubocznych. Analogi GnRH są skuteczne w leczeniu endometriozy. Subiektywne i obiektywne efekty takiego leczenia są porównywalne lub nawet lepsze od tych uzyskiwanych przy pomocy danazolu (72-77). Objawy przedmiotowe i podmiotowe wynikające z deprywacji estrogenu (uderzenia gorąca, zmiany psychiki, ból głowy, zmęczenie itp.) stanowią główne działania uboczne. Leczenie analogami GnRH może ponadto wywoływać osteoporozę (76, 77). Możliwość przyspieszonej utraty tkanki kostnej podczas wywołanego analogami GnRH zahamowania jajników stanowi główny powód zainteresowania innymi postaciami skutecznego leczenia endometriozy.
W międzyczasie stosowano różne schematy wspomagające, kompensujące hamowanie estrogenu podczas leczenia GnRH przy pomocy wybiórczego modulatora receptora estrogenowego (SERM), np. raloksyfenu (SAG: WO 97/27863; Eli Lilly).
Przedłużona miesiączka
Przedłużoną miesiączkę określą się jako krwawienie miesiączkowe >80 ml na okres. Pochodzenie tego objawu nie jest znane i stanowi on jeden z najczęstszych problemów ginekologicznych. 60% kobiet z przedłużoną miesiączką zostaje poddanych wycięciu macicy w ciągu pięciu lat. Obecne formy leczenia medycznego wciąż pozostają niesatysfakcjonujące. Najczęściej przepisywanym w Europie lekiem do leczenia na ostro podczas menstruacji jest noretysteron (ok. 40%), a następnie niesterydowy lek przeciwzapalny (NSLPZ), kwas mefenamowy (ok. 30%), oraz lek antyfibrynolityczny, kwas traneksamowy (5%) (Intercontinental Medical Statistics 1994). Ten ostatni związek wydaje się być najskuteczniejszy u kobiet z przedłużoną miesiączką z zachowaną owulacją (45% zmniejszenie utraty krwi) po podaniu na ostro podczas krwawienia. Ostatnio wprowadzono wewnątrzmaciczny układ podawania lewonogestrelu (Mirena) celem zapobiegania przedłużonym miesiączkom. Niedawne badanie wykazało, że zarówno wewnątrzmaciczny układ podawania lewonogestrelu (Mirena), jak i noretysteron podawany doustnie w dawce 5 mg trzy razy dziennie od 5 do 26 dnia cyklu w trzech cyklach zapewniały skuteczne leczenie (zapobieganie) przedłużonych miesiączek, polegające na skróceniu czasu ich trwania do wartości prawidłowych. Niemniej jednak oba schematy leczenia wiązały się ze znacznego stopnia krwawieniem międzymiesiączkowym (50% kobiet leczonych Mirena oraz 36% kobiet otrzymujących noretysteron) (Irvine i wsp., 1998).
Bolesne miesiączkowanie
Bolesne miesiączkowanie spowodowane jest bolesnymi skurczami macicy. Kobiety z bolesnym miesiączkowaniem mają wyższe wewnątrzmaciczne ciśnienia spoczynkowe i maksymalne w porównaniu z osobami zdrowymi. Dokładny mechanizm, w jakim powstaje ból towarzyszący miesiączce, nie został poznany. Bolesne miesiączkowanie powodowane jest najprawdopodobniej nasilonymi skurczami macicy oraz podstawowym napięciem, jak również skurczami naczyń tętnic spiralnych podczas menstruacji (Pickles i wsp., 1965, Csapo i wsp., 1977). Zapobieganie skurczów macicy oraz skurczów naczyń macicznych powinno zatem złagodzić ból towarzyszący menstruacji. Bolesne miesiączkowanie można zaklasyfikować jako bolesne miesiączkowanie pierwotne lub wtórne (Dawood 1985, 1990). W przypadku pierwotnego bolesnego miesiączkowania występują bolesne skurcze menstrualne, ale brak jest widocznej patologii w obrębie macicy, którym można by je przepisać. W przypadku wtórnego bolesnego miesiączkowania istnieje widoczna patologia w obrębie miednicy (np. endometrioza), powodująca bolesne skurcze menstruacyjne.
Pierwotne bolesne miesiączkowanie stanowi jedną z najczęstszych dolegliwości ginekologicznych i dotyczy aż 50% kobiet po zakończeniu okresu dojrzewania (Dawood 1985, 1990). Wraz z dostępnością doustnych środków antykoncepcyjnych i NLPZ, skutecznie łagodzących bolesne miesiączkowanie, pozorna częstość występowania tego zjawiska może być nieco niższa. Dziesięć procent kobiet z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem odczuwa na tyle silny ból, że są one niezdolne do działania przez 1 do 3 dni każdego miesiąca, co prowadzi do znacznej absencji (Svennerund, 1959) oraz związanych z tym strat ekonomicznych (Dawood 1985). Dlatego bolesne miesiączkowanie stanowi istotny problem medyczny i ekonomiczny, a lepsze (łatwiejsze, prostsze) leczenie może zmniejszyć obciążenia wynikające z tego schorzenia dla kobiet i społeczeństwa.
Bolesne miesiączkowanie pierwotne wydaje się być odrębną jednostką chorobową, natomiast bolesne miesiączkowanie wtórne może być powodowane szeregiem schorzeń, w tym endometriozą
PL 198 790 B1 i wł ókniakami macicy. Ogólnie leczenie bolesnego miesią czkowania pierwotnego jest leczeniem farmakologicznym, natomiast leczenie wtórnego bolesnego miesiączkowania wymaga zazwyczaj leczenia chirurgicznego patologii leżącej u jego podłoża (wyjątki: wtórne bolesne miesiączkowanie powodowane obecnością urządzeń wewnątrzmacicznych oraz endometriozą). Pierwotne bolesne miesiączkowanie występuje najczęściej u młodych kobiet w wieku od kilkunastu do dwudziestu kilu lat, a częstość występowania ponownie spada po przekroczeniu 30 roku życia (Widholm, 1979). Pierwotne bolesne miesiączkowanie można rozpoznać w oparciu o wywiad lekarski oraz cechy kliniczne, badanie fizykalne oraz przezpochwowe badanie ultrasonograficzne celem wykluczenia nieprawidłowości w obrę bie macicy (Dawood, 1990).
W zapobieganiu i leczeniu bólu okołomenstruacyjnego stosuje się powszechnie doustne ś rodki antykoncepcyjne i NLPZ. Oba leki są skuteczne u około 80 - 90% kobiet z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem (Dawood, 1990). Niemniej jednak 10 - 20% kobiet z ciężkim pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem jest opornych na jakiekolwiek leczenie. W Niemczech najpopularniejszym NLPZ w leczeniu bolesnego miesiączkowania jest ibuprofen (Urem®, Gynofug®). Niemniej jednak nie wszystkie kobiety/dziewczęta z pierwotnym bolesnym miesiączkowaniem chcą stosować doustne środki antykoncepcyjne lub tolerują leczenie NLPZ. Dzieje się tak zwłaszcza w przypadku dziewcząt w wieku 13 - 16 lat. Do alternatywnych form leczenia należą leki tokolityczne, jak blokery kanał ów wapniowych (Sandah i wsp., 1979) lub beta-mimetyki (Dawood, 1990). Związki te działają poprzez hamowanie skurczów macicy, ale nie są powszechnie akceptowane przez pacjentów, ginekologów oraz lekarzy domowych. To samo dotyczy układów wewnątrzmacicznych, uwalniających progesteron. Przezskórna elektryczna stymulacja nerwu (TENS) okazała się skuteczna jedynie u 30% u kobiet z ciężkim bolesnym miesią czkowaniem (Lundberg i wsp., 1985).
W zwią zku z tym istnieje duż e zapotrzebowanie na lepiej tolerowane i/lub bardziej akceptowalne strategie terapeutyczne w wymienionych powyżej stanach.
Niniejszy wynalazek ujawnia stosowanie mezoprogestyn, nowej grupy substancji modulujących receptor progesteronowy (PRM) w leczeniu i zapobieganiu łagodnych, hormonozależnych zaburzeń ginekologicznych.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie skutecznej ilości mezoprogestyny wybranej z grupy składającej się z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy, włókniaków macicy, zaburzeń krwawienia (przewlekłego krwawienia z macicy, przedłużonej miesiączki) oraz bolesnego miesiączkowania, w którym dawka dzienna mezoprogestyny wynosi 5,0 do 50 mg, a korzystnie 10 do 25 mg.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie skutecznej ilości mezoprogestyny wybranej z grupy składającej się z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku do zapobiegania zaburzeniom krwawienia (przewlekłemu krwawieniu z macicy, przedłużonej miesiączce) oraz bolesnemu miesiączkowaniu, w którym dawka dzienna mezoprogestyny wynosi 5,0 do 50 mg, a korzystnie 10 do 25 mg.
Związki J867 [4-{17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dieno-11e-ilo]benzaldehydo-(1E)-oksym] i J912 [4-17e-hydroksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dieno-11e-ilo]benzaldehydo-(1E)-oksym] {oba DE 43 32 283} oraz J956 [4-{17e-metoksy-17a-(metoksymetylo)-3-oksoestra-4,9-dieno-1ie-ilo]benzaldehydo-(1E)-{O-(etyloamino)karbonylo]-oksym] (wszystkie DE 43 32 284) stosuje się w leczeniu i zapobieganiu wymienionych powyżej stanów, jak również jako składnik mezoprogestynowy w środkach farmaceutycznych.
J867 opisano w DE 43 32 283, jak również w odpowiednich zgłoszeniach patentowych jako związek wywierający silne działanie antyprogestagenowe i - w porównaniu do RU 486 - wywierający znacznie zmniejszone działanie antyglukokortykoidowe. Nadmieniono ponadto, że związek ten wywiera (pośrednie) działanie antyestrogenowe, co odzwierciedla zmniejszenie masy macicy u miesiączkujących świnek morskich.
Działania te pozwalają spodziewać się uzyskania szczególnie korzystnego wpływu na zmienione patologicznie tkanki, w których estrogeny stymulują wzrost (ogniska endometriozy, mięśniaki itp.), ale nie zostało to expressis verbis powiedziane, że opisane związki będą odpowiednie w tych wskazaniach. Ponadto w tych zgłoszeniach nie wymienia się jakiejkolwiek aktywnej dawki, jaką należy stosować w leczeniu wymienionych stanów.
W tych zgłoszeniach w ogóle brak jest wzmianki o progestagenowej aktywności ujawnionych związków.
Według wynalazku mezoprogestyny określa się jako związki posiadające aktywność zarówno agonistyczną, jak i antagonistyczną w stosunku do receptorów progesteronowych (PR) w warunkach in vivo. Podobnie jak progestyny i antyprogestyny, mezoprogestyny charakteryzują się wysokim powiPL 198 790 B1 nowactwem wiązania do PR. Mezoprogestyny charakteryzują się jednakże innymi właściwościami farmakodynamicznymi w porównaniu z progestynami czy antyprogestynami. Wywieranie przez mezoprogestyny działania progesteronowego (agonistycznego), mierzonego w powszechnie stosowanych testach biologicznych w warunkach in vivo, stanowi kluczową właściwość tej nowej grupy PRM, Aktywność ta pozostaje jednakże poniżej aktywności progesteronu na wypłaszczeniu krzywej dawka-odpowiedź. Mezoprogestyny nie pozwalają na utrzymanie ciąży u poddanych zabiegowi usunięcia jajników ciężarnych gryzoni (myszy i szczurów).
W klasycznym badaniu biologicznym, teś cie McPhail, oceniają cym dział anie progestagenowe i antyprogestagenowe u królików (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, str. 345-346), progesteron uzyskuje (z definicji) maksymalny wynik w skali McPhail, wynoszący 4. Leczenie mezoprogestyną przy braku progesteronu prowadzi do osiągnięcia wyniku skali McPhail wyższego niż w przypadku stosowania jakiejkolwiek z dawek RU 486, tzn. powyżej 0,5-1,0, korzystnie 2,0-3,0, ale wyraźnie poniżej 4 na wypłaszczeniu krzywej dawka-odpowiedź dawkach w istotnych klinicznie w przypadku zastrzeganych wskazań (tzn. 0,01 - 30 mg/królika).
Zdolność mezoprogestyn do przeciwdziałania efektom progesteronu badano również w teście McPhail z zastosowaniem dawki progesteronu, która powoduje uzyskanie wyniku skali McPhail w zakresie pomiędzy 3 a 4. Mezoprogestyna w istotny sposób hamuje wpływ progesteronu, ale maksymalne hamowanie jest mniejsze niż w przypadku hamowania uzyskiwanego przez RU 486 lub inne czyste antyprogestyny (np. onapryston).
W związku z tym mezoprogestyny stabilizują działanie PR na poziomie pośrednim, stwarzając podstawy do nowych zastosowań klinicznych w ginekologii. Odpowiadających im stanów czynnościowych nie można uzyskać przy pomocy progestyn czy antyprogestyn.
Wyniki badań farmakologicznych, wykazujących użyteczność mezoprogestyn w zastrzeganych wskazaniach
Właściwości antagonistyczne i agonistyczne mezoprogestyn w stosunku do PR oceniano u stymulowanych estrogenem królików w teście McPhail według Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, str. 345-346).
A) Ocena właściwości agonistycznych mezoprogestyn w stosunku do PR u królików (fig. 1A)
Aktywność progestagenową J867, J956, J1042 i RU 486 (zakres dawek: 0,003 - 100 mg/królika) oceniano u stymulowanych estrogenem młodych królików po 4 dniach leczenia drogą podskórną (s.c.) pod nieobecność progesteronu. Działanie progestagenowe mezoprogestyn obserwowano w dawkach równych lub wyższych niż 0,03 mg/królika. Progesteron wywoływał zmiany w endometrium w dawkach równych lub wyższych niż 0,1 mg, a maksymalne działanie uzyskiwano w dawce 1 mg/królika (zbliżone do wyniku 4 w skali McPhail). Żadna z badanych mezoprogestyn (J1042, J867, J956) nie osiągała maksymalnego działania progesteronu. J956 wykazywała dwufazową odpowiedź w badaniu, a jej maksymalne działanie w skali McPhail wynosiło 1,5 w dawce 0,3 - 1 mg/królika.
B) Ocena właściwości antagonistycznych mezoprogestyn w stosunku do PR u królików (fig. 1B)
Antyprogesteronowe działanie J867, J956, J1042 i RU 486 (zakres dawek: 0,001 - 100 mg/królika) oceniano podobnie u stymulowanych estrogenem młodych królików po 4 dniach podskórnego (s.c.) leczenia w obecności progesteronu (1 mg/królika s.c.). Pierwsze działanie antyprogesteronowe mezoprogestyn i RU 486 obserwowano w dawce wynoszącej 0,3 - 1 mg/królika (wskaźnik McPhail 0 = brak zmian; 4 = pełne zmiany). Antyprogesteronowe działanie mezoprogestyn w wyższych, klinicznie istotnych dawkach (tzn. 3 - 30 mg/królika) było niższe niż w przypadku RU 486.
W modelu świnki morskiej, pozwalającym na dokładne przewidzenie wpływu u ludzi w odniesieniu do działania poronnego (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fahnrich M., Hasan S.H., Henderson D.,
Neef G., Rohde R. (1986) : Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J. Steroid Biochem. 25: 835-845) mezoprogestyny: J867, J912, J956, J1042 w dawkach do 100 mg/kg dziennie prowadziły do maksymalnej częstości poronień, wynoszącej 20%.
C) Ocena działania poronnego Wprowadzenie fizjologiczne
Świnka morska uważana jest za model odzwierciedlający ludzką ciążę i poród (Elger W., Fahnrich M., Beier S., Quing S.S., Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 1065-1074; Elger W., Neef G., Beier S., Fahnrich M., Griindel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri C.P., Singh M.M., Hasan S.H., Becker H. (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. W: Puri C.P. i Van Look P.F.A. (wyd.), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern
PL 198 790 B1
Limited, New Delhi, str. 303-328; Elger W., Fahnrich M., Beier S., Qing S.S., Chwalisz K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonista in pregnant guinea-pigs. Contraception 6: 47-62; Elger W., Chwalisz K., Fahnrich M., Hasan S.H., Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Garfield R.E. (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. W: Garfield R.E. (wyd.), Norwell, str. 153-175.) Mechanizm poronienia pod wpływem antyprogestyn u tych gatunków polega na początkowaniu porodu i w efekcie wydaleniu zarodka. Poronne działania u szczura w bardzo wczesnym okresie ciąży odzwierciedlają raczej hamujący wpływ na zagnieżdżanie się zarodka, a nie wywoływanie skurczów macicy. Badania prowadzone na modelu szczura prowadzą do „przecenienia” potencjalnego działania antyprogestyn w przerywaniu ciąży u ludzi. W przeciwieństwie do tego, w modelu świnki morskiej, niezależnie od dawek antyprogestyny, odsetek trwających ciąż był wysoki, podobnie jak to ma miejsce w przypadku ludzi (Elger i wsp., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, cyt. powyżej). Ponadto zarówno u ludzi, jak i świnek morskich, występuje silne działanie synergistyczne pomiędzy antyprogestynami a prostaglandynami w indukcji porodu (patrz cytowane powyżej artykuły oraz Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandie und Antigestagene far den Schwangerschaftabbruch (Prostaglandyny i antygestageny powodujące zakończenie ciąży). Patent Niemiecki DE 3337450 12; Van Look P., Bydgeman M. (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60).
Ocena aktywności w wywoływaniu porodu: fig. 2
Ciężarne świnki morskie leczono w 43 i 44 dniu ciąży i obserwowano do 50 dnia ciąży. Wpływy różnych form leczenia przedstawiono w tabeli 1 i na fig. 2. Typowe dla tego modelu jest to, że wydalenie płodu następuje z kilkudniowym opóźnieniem w stosunku do leczenia. Można zaobserwować, że mezoprogestyny charakteryzują się znacznie mniejszym działaniem poronnym w porównaniu do RU 486. Pod względem skłonności do wywoływania poronień badane związki można uszeregować w następujący sposób: RU 486 > J956 > J867, J912 > J1042. Różnice dotyczące skłonności do wywoływania poronień wydają się być jakościowe. Nie można wzmocnić niewielkiego poronnego działania mezoprogestyny poprzez zastosowanie wyższej dawki.
T a b e l a 1
Badania względnej aktywności wiązania (RBA) oraz ED50 działania poronnego u ciężarnych szczurów i świnek morskich
| Związek | RBA (%) # | Działanie poronne ED50 (mg/zwierzę dziennie, s. c.) | ||
| oc CL | GR2 | Szczur3 | Świnka morska4 | |
| RU 486 | 506 | 685 | 0,98* | 3,8 |
| Onapryston | 22 | 39 | 1,71* | ok. 3 |
| J867 | 302 | 78 | 0,65* | > 100 |
| J956 | 345 | 154 | 0,64* | 20 |
| J912 | 162 | 16 | 0,36 | > 100 |
| J1042 | 164 | 42 | > 10 | » 100 |
# wg Kaufmann; 1progesteron = 100%; 2deksametazon = 100%; 3dni leczenia: 5-7 dzień ciąży, dzień sekcji 9; 4dni leczenia: 43-44 dzień ciąży, dzień sekcji 50, *SAS, procedura probit.
Leczenie nieprawidłowego krwawienia z macicy: od początku krwawienia do jego ustania.
Zapobieganie nieprawidłowemu krwawieniu z macicy:
od d1 aż do końca trzeciego miesiąca codziennie (czas trwania 28 - 60 dni).
Leczenie bolesnego miesiączkowania:
od d1 do ustąpienia objawów
Zapobieganie bolesnemu miesiączkowaniu:
od 3 dni do 28 dni przed rozpoczęciem krwawienia miesiączkowego.
P r z y k ł a d y
1. Ostre leczenie nieprawidłowego krwawienia przy pomocy mezoprogestyny
Kobiety z przedłużonymi miesiączkami lub inną postacią nieprawidłowego krwawienia leczono przez 1 - 10 dni dawką 0,5 - 25 mg J867 do zakończenia leczenia.
PL 198 790 B1
2. Zapobieganie nieprawidłowemu krwawieniu przy pomocy mezoprogestyny
Kobiety z obfitym miesiączkowaniem lub inną postacią nieprawidłowego krwawienia leczono dawką 5 - 100 mg J867, począwszy od pierwszego dnia krwawienia przez czas 21 - 60 dni.
3. Leczenie endometriozy
Kobiety z endometriozą leczono przez 3 - 6 miesięcy dawką 5 - 50 mg J867. Podczas leczenia obserwowano zmniejszenie bólu w miednicy.
4. Sekwencyjne leczenie endometriozy agonistą LHRH i J867 (przykład porównawczy)
Kobiety z endometriozą leczono przez 2 - 3 miesiące agonistą LHRH (np. Lupron). Po zakończeniu leczenia agonistą LHRH kobiety leczono przez następnych 3 - 6 miesięcy J867 celem uniknięcia osteoporozy indukowanej przedłużonym leczeniem agonistą LHRH. Podczas leczenia 5 - 50 mg J867 podtrzymano terapeutyczne efekty agonisty LHRH. Leczenie J867 nie powodowało niedoboru estrogenu, ponieważ osoczowe poziomy estradiolu utrzymywały się na poziomie występującym w fazie pęcherzykowej.
5. Leczenie włókniaków macicy
Kobiety z włókniakami macicy leczono przez 3 - 6 miesięcy 5 - 50 mg J867. Podczas leczenia obserwowano zmniejszenie bólów w miednicy.
Przedstawione powyżej przykłady można powtórzyć z podobnym sukcesem poprzez podstawienie generycznie lub swoiście opisanych reagentów i/lub warunków działania niniejszego wynalazku w miejsce tych stosowanych w powyższych przykładach.
Claims (4)
1. Zastosowanie skutecznej ilości mezoprogestyny wybranej z grupy składającej się z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy, włókniaków macicy, zaburzeń krwawienia (przewlekłego krwawienia z macicy, przedłużonej miesiączki) oraz bolesnego miesiączkowania, w którym dawka dzienna mezoprogestyny wynosi 5,0 do 50 mg.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka dzienna mezoprogestyny wynosi 10 do 25 mg.
3. Zastosowanie skutecznej ilości mezoprogestyny wybranej z grupy składającej się z J867, J912 i J956 do wytwarzania leku do zapobiegania zaburzeniom krwawienia (przewlekłemu krwawieniu z macicy, przedł u ż onej miesią czce) oraz bolesnemu miesiączkowaniu, w którym dawka dzienna mezoprogestyny wynosi 5,0 do 50 mg.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że dawka dzienna mezoprogestyny wynosi 10 do 25 mg.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38614199A | 1999-08-31 | 1999-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353930A1 PL353930A1 (pl) | 2003-12-15 |
| PL198790B1 true PL198790B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=23524338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353930A PL198790B1 (pl) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Zastosowanie mezoprogestyny J867, J912 i J956 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1229906B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003535029A (pl) |
| KR (3) | KR100864547B1 (pl) |
| AR (1) | AR025457A1 (pl) |
| AT (1) | ATE375160T1 (pl) |
| AU (1) | AU781840B2 (pl) |
| BG (1) | BG65817B1 (pl) |
| BR (1) | BR0014161A (pl) |
| CA (1) | CA2382580C (pl) |
| CO (1) | CO5200772A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2002704A3 (pl) |
| DE (1) | DE60036723T2 (pl) |
| DK (1) | DK1229906T3 (pl) |
| EA (1) | EA007854B1 (pl) |
| EE (1) | EE05172B1 (pl) |
| ES (1) | ES2295050T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20020267A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0202429A3 (pl) |
| IL (1) | IL148416A0 (pl) |
| LT (1) | LT5034B (pl) |
| LV (1) | LV12941B (pl) |
| ME (1) | MEP13808A (pl) |
| MX (1) | MXPA02002191A (pl) |
| NO (1) | NO20020999L (pl) |
| NZ (1) | NZ517471A (pl) |
| PE (1) | PE20010578A1 (pl) |
| PL (1) | PL198790B1 (pl) |
| PT (1) | PT1229906E (pl) |
| RO (1) | RO122179B1 (pl) |
| RS (1) | RS50283B (pl) |
| SI (1) | SI20852B (pl) |
| SK (1) | SK287192B6 (pl) |
| UA (1) | UA78184C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001015679A2 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| DE50304970D1 (de) * | 2002-08-02 | 2006-10-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
| US20040097591A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-20 | Kristof Chwalisz | Use of selective progesterone receptor modulators for the treatment of androgen deficiency |
| DE102007011105A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose |
| KR20120064067A (ko) * | 2009-06-17 | 2012-06-18 | 고꾸리쯔다이가꾸호오진 구마모또 다이가꾸 | 월경곤란증의 예방 및/또는 치료약 |
| US8399432B2 (en) * | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Lipogen Ltd. | Compositions and methods of treatment for alleviating premenstrual syndrome symptoms |
| US20220339176A1 (en) * | 2019-09-23 | 2022-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of Treatments to Prolong Gestation and Complications of Menstruation or Gestation |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3633244A1 (de) | 1986-09-26 | 1988-03-31 | Schering Ag | Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese |
| DE4332284C2 (de) | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5681817A (en) * | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
| US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
| US5688808A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-18 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
| NZ300739A (en) * | 1994-12-22 | 2000-05-26 | Ligand Pharm Inc | Steroid receptor modulator compounds |
| WO1996023503A1 (de) | 1995-02-02 | 1996-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Progesteronantagonisten für die herstellung von arzneimitteln zur behandlung von dysfunktionellen uterinen blutungen |
| DE19604231A1 (de) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen |
| US6861415B2 (en) * | 1996-05-01 | 2005-03-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| EP1144396A2 (en) * | 1999-01-14 | 2001-10-17 | Bayer Corporation | Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents |
| EP1175422A2 (en) * | 1999-05-04 | 2002-01-30 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
-
2000
- 2000-08-31 KR KR1020077011455A patent/KR100864547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 AT AT00957914T patent/ATE375160T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CZ CZ2002704A patent/CZ2002704A3/cs unknown
- 2000-08-31 EA EA200200282A patent/EA007854B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 SI SI200020042A patent/SI20852B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 DK DK00957914T patent/DK1229906T3/da active
- 2000-08-31 CO CO00065515A patent/CO5200772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 WO PCT/US2000/023770 patent/WO2001015679A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-31 ME MEP-138/08A patent/MEP13808A/xx unknown
- 2000-08-31 NZ NZ517471A patent/NZ517471A/en unknown
- 2000-08-31 KR KR1020027002790A patent/KR100755109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 UA UA2002032430A patent/UA78184C2/uk unknown
- 2000-08-31 HU HU0202429A patent/HUP0202429A3/hu unknown
- 2000-08-31 BR BR0014161-5A patent/BR0014161A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 RO ROA200200229A patent/RO122179B1/ro unknown
- 2000-08-31 RS YUP-140/02A patent/RS50283B/sr unknown
- 2000-08-31 SK SK299-2002A patent/SK287192B6/sk unknown
- 2000-08-31 PL PL353930A patent/PL198790B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 KR KR1020087016247A patent/KR20080066095A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 AU AU69466/00A patent/AU781840B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 AR ARP000104538A patent/AR025457A1/es unknown
- 2000-08-31 CA CA002382580A patent/CA2382580C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 IL IL14841600A patent/IL148416A0/xx unknown
- 2000-08-31 PE PE2000000893A patent/PE20010578A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 EE EEP200200104A patent/EE05172B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 EP EP00957914A patent/EP1229906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 JP JP2001519893A patent/JP2003535029A/ja active Pending
- 2000-08-31 DE DE60036723T patent/DE60036723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 PT PT00957914T patent/PT1229906E/pt unknown
- 2000-08-31 ES ES00957914T patent/ES2295050T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-26 BG BG106442A patent/BG65817B1/bg unknown
- 2002-02-28 MX MXPA02002191A patent/MXPA02002191A/es active IP Right Grant
- 2002-02-28 NO NO20020999A patent/NO20020999L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 LT LT2002031A patent/LT5034B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 LV LVP-02-53A patent/LV12941B/lv unknown
- 2002-03-28 HR HR20020267A patent/HRP20020267A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bahamondes et al. | Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with endometriosis, chronic pelvic pain and dysmenorrhea | |
| BR112013003668B1 (pt) | Associação farmacêutica para tratar e/ou prevenir mioma e/ou endometriose e seu uso | |
| PL198790B1 (pl) | Zastosowanie mezoprogestyny J867, J912 i J956 | |
| CA2383650A1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives | |
| WO2012058463A2 (en) | Trimegestone (tmg) for treatment of preterm birth | |
| US8193252B1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders | |
| Lautenbach et al. | Women's health | |
| Ashok et al. | The antiprogestogen mifepristone: a review | |
| Ruhland et al. | endometriosis treatment: an updated review | |
| US20150065470A1 (en) | Steroid Sulfatase Inhibitor Regimen for the Treatment of Endometriosis | |
| CN1450892A (zh) | 中孕酮(孕酮受体调节剂)用于治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病 | |
| Patel | 6 Hysteroscopic Implications | |
| ZA200201614B (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100831 |