SK279744B6 - Farmaceutická kompozícia na peritoneálnu dialýzu - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na peritoneálnu dialýzu a použitia esterov škrobov na výrobu tohto prostriedku.

Doterajší stav techniky

Peritoneálna dialýza (PD) je postup na premývanie krvi pri dočasnej alebo trvalej nedostatočnosti obličiek. Funkcia obličiek spočíva v tom, že dochádza k odstráneniu produktov metabolizmu, ako močoviny alebo kyseliny močovej alebo niektorých látok privádzaných potravou, napríklad draslíka z organizmu. Pri zlyhaní obličiek dochádza k otrave organizmu nahromadením uvedených látok, pokiaľ nie sú odstránené náhradným spôsobom. Ako náhradný postup sa pri čiastočnom alebo úplnom zlyhaní obličiek používa okrem peritoneálnej dialýzy ešte hemofíltrácia a hemodialýza (premývanie krvi). Tieto alternatívne možnosti je v porovnaní s peritoneálnou dialýzou nutné vykonávať s použitím veľkého zariadenia a je nutné spojiť toto zariadenie s krvnými cievami, čo predstavuje nevýhody pre chorého.

Naproti tomu má peritoneálna dialýza, zvlášť vo forme kontinuálnej peritoneálnej dialýzy (CAPD) tu výhodu, že pomerne málo zaťažuje chorého, okrem toho nie je chorý závislý od zložitej aparatúry. Nevýhodou bežnej hyperosmolámej peritoneálnej dialýzy je poškodenie peritoneálneho epitelu pri použití roztokov s vysokým osmotickým tlakom, aby bolo možné dosiahnuť vylučovanie škodlivých látok z krvi do peritoneálnej dutiny. Pri bežnej peritoneálnej dialýze sa tento cieľ dosahuje pridaním 1 až 5 % hmotnostných glukózy alebo inej látky s osmotickým účinkom, napríklad sorbitu k preplachovaciemu roztoku. Glukóza sa však dostáva z brušnej dutiny do organizmu s jej výživný účinok je zvlášť za niektorých podmienok veľmi nežiaduci.

Vynález si kladie za úlohu navrhnúť farmaceutický prostriedok na peritoneálnu dialýzu, ktorý by odstránil známe nevýhody tohto postupu, zvlášť pri kontinuálnej ambulantnej dialýze.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok na peritoneálnu dialýzu, ktorý ako koloidné osmoticky účinnú látku obsahuje ester škrobu, pričom tento ester je substituovaný acylovými skupinami monokarboxylových alebo dikarboxylových kyselín alebo zmesí mono- a dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka v množstve 1 až 12 % hmotnostných v kombinácii s fyziologicky prijateľným elektrolytom a/alebo jednou alebo väčším počtom iných osmoticky účinných látok.

Je známe používať deriváty škrobov, dextrán a želatínu, výhodne s molekulovou hmotnosťou aspoň 40 000 ako náhrady krvnej plazmy, napríklad podľa US 3 937 821, DE 33 13 6000 a Rômpp Chemielexikon, 9, vydanie, str. 919, 1509.

Teraz bolo zistené, že estery škrobov, tak ako sú uvedené, majú veľmi dobrú schopnosť viazať vodu a sú preto vhodné na použitie na peritoneálnu dialýzu.

Podľa vynálezu je teda možné sa celkom vzdať roztokov s vyšším osmotickým tlakom alebo pri kombinácii es terov škrobov s bežnými osmoticky účinnými látkami podstatne znížiť osmoticky tlak preplachovacieho roztoku, zvlášť je možné sa vyvarovať glukózy alebo je možné jej koncentráciu znížiť tak podstatne, že je možné dialýzu uskutočniť bez poškodenia peritoneálneho epitelu a s vyvolaním len malého výživného účinku. Účinnou silou na vylúčenie metabolických produktov do peritoneálnej dutiny podľa vynálezu nie je rozdiel osmotického tlaku alebo koloidné osmotického tlaku, ale schopnosť esteru škrobu viazať vodu v peritoneálnej dutine. Týmto spôsobom sa spolu s rozpúšťadlom do peritoneálnej dutiny vylučujú aj ďalšie látky za vzniku účinku, ktorý je porovnateľný s účinkom rozdielu osmotického tlaku a často sa uvádza ako solvent drag¹'. Tento účinok vedie k vylúčeniu metabolických produktov do brušnej dutiny a vyvoláva teda dialyzačný účinok.

Molekulová hmotnosť Mw je v priemere výhodne vyššia než 1000. Horná hranica strednej molekulovej hmotnosti esteru nie je kritická a závisí predovšetkým od toho, že nemá dôjsť k ukladaniu v organizme. Spravidla závisí stredná molekulová hmotnosť tiež od typu esteru a jej horná hranica je približne 1 000 000. Výhodne sa stredná molekulová hmotnosť pohybuje v rozmedzí 100 000 až 200 000.

Výhodné estery škrobov sú estery s molámou substitúciou 0,1 až 0,5. Ide o estery organických karboxylových kyselín, zvlášť alifatických mono- a dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka, ako sú kyselina octová. Moláma substitúcia MS je výhodne 0,3 až 0,5. Výhodným esterom škrobu je acetylový škrob so strednou molekulovou hmotnosťou 100 000 až 200 000 a so substitúciou 0,3 až 0,5.

Farmaceutický prostriedok na peritoneálnu dialýzu podľa vynálezu obsahuje fyziologicky prijateľný elektrolyt a/alebo ďalšiu látku s osmotickým účinkom. Koncentrácia esteru škrobu je v rozmedzí 1 až 12, výhodne 2 až 6 g/100 ml, vztiahnuté na celý prostriedok.

Z fyziologicky prijateľných elektrolytov je možné použiť také elektrolyty a ich zmesi, aké sa bežne používajú v prostriedkoch na peritoneálnu dialýzu, zvlášť napríklad chlorid sodný, chlorid vápenatý a soli nižších karboxylových kyselín s 2 až 4 atómami uhlíka, zvlášť kyseliny octovej

Ďalšími osmoticky účinnými látkami môžu byť nízkomolekuláme organické zlúčeniny, najmä také, aké sa bežne používajú pri bežnej peritoneálnej dialýze, vykonávanej pri vyššom osmotickom tlaku, ako viacsýtne alkoholy, monosacharidy, disacharidy, ako glycerol, sorbit, maltóza a predovšetkým glukóza a/alebo aminokyselina.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo väčší počet esterov škrobov v kombinácii s jednou alebo väčším počtom osmoticky účinných látok vo vode.

Estery škrobov je možné získať spôsobom, opísaným v súčasne podanej patentovej prihláške Laevosan Gesellsachaň mbH pod názvom Verfahren zur Herstellung von Stärkeestem fur klinische, insbesondere parenterale Andwendung, P 4123000.0. Farmaceutické prostriedky je možné pripraviť známym spôsobom, napríklad tak, že sa zložky zmiešajú s farmaceutickým nosičom, estery škrobu sa výhodne používajú v suchej forme, napríklad po sušení rozprašovaním, v bubne alebo vo vákuu s následným mletím.

SK 279744 Β6

Estery škrobu, v ktorých je škrob substituovaný acylovými skupinami monokarboxylových alebo dikarboxylových kyselín alebo zmesami mono- a dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka je teda možno použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov na peritoneálnu dialýzu. Toto použitie je taktiež súčasťou podstaty vynálezu.

V priebehu dialýzy dochádza tiež k prieniku hydrokoloidov v preplachovacom roztoku z peritoneálnej dutiny do krvi. Z tohto dôvodu sú vhodné také estery škrobov, ktoré sa v organizme odbúravajú a pri dlhom liečení sa v organizme neukladajú.

Výhodným esterom je acetylovaný škrob. Uvedené estery škrobov sa odbúravajú prírodnými enzýmami v organizme a sú metabolizované. Okrem oligosacharidov, izomaltózy a maltózy sa tvorí aj glukóza, takže peritoneálnu dialýzu je možné uskutočniť aj bez použitia glukózy. Časť glukózy, vytvorenej odbúraním esteru, napríklad acetylovaného škrobu sa ešte v priebehu dialýzy vylúči do peritoneálnej dutiny, čím je obmedzený výživný účinok. Vplyv peritoneálnej dialýzy pomocou esterov škrobov na metabolizmus tukov nebol stanovený. Je však zrejmé, že tento typ dialýzy má podstatné výhody v porovnaní s bežným postupom, pri ktorom sa používa roztok, obsahujúci značné množstvo glukózy. Vzhľadom na odbúravanie tiež nedochádza k ukladaniu esterov škrobov v organizme. Pri peritoneálnej dialýze trvajúcej 5 dní nebolo možné pri použití acetylovaného škrobu na rozdiel od použitia hydroxyetylovaného škrobu dokázať v orgánoch pokusných zvierat žiadny polysacharid vo vyššej koncentrácii.

Získané výsledky boli overené pri pokusoch na potkanoch, ktorým boli vybraté obidve obličky. Z krvi týchto zvierat bola odstraňovaná močovina pomocou 3% roztoku acetylovaného škrobu spolu s prísadou elektrolytov alebo bol z krvi odstraňovaný elektrolyt (napríklad draslík). Pri denne vykonávanej peritoneálnej dialýze bolo možné pozorovať v priebehu 5 dní dostatočne dobrý zdravotný stav zvierat. Porovnávacie pokusy boli vykonávané s roztokmi, obsahujúcimi 2 g glukózy/100 ml. Okrem toho boli vykonávané pokusy s použitím roztokov, obsahujúcich kombináciu acetylovaného škrobu s roztokom glukózy v koncentrácii 1 % hmotnostné ako ďalšej osmotický účinnej látky. Vo všetkých prípadoch bolo možné pozorovať dialyzačný účinok, ktorý nebolo možné vysvetliť len rozdielom v osmotickom alebo v koloidné osmotickom tlaku. Tiež pri použití roztokov hydrokoloidu podľa vynálezu bez osmotický účinného gradientu bolo možné pozorovať vyrovnanie koncentrácie v plazme a v premývanom roztoku. Je teda zrejmé, že účinnosť hydrokoloidu je vyvolaná väzbou vody v peritoneálnej dutine a takzvaným účinkom solvent drag, ktorý’ vyvolá dialyzačný účinok, zodpovedajúci účinku rozdielu v osmotickom tlaku.

Po peritoneálnej dialýze s použitím roztokov esterov škrobu, trvajúcej 5 dní bolo možné preukázať len stopy acetylovaného škrobu v sére pokusných zvierat, ako je zrejmé z obr. 1. Pri vyšetrení orgánov nebolo možné dokázať acetylované škroby v slezine, pečeni ani v pľúcach. Je teda možné uzavrieť, že acetylované škroby, ktoré v priebehu peritoneálnej dialýzy preniknú do krvného obehu, sú rýchlo a úplne odbúrané enzýmami v organizme.

Praktické vykonanie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava roztokov acetylovaného škrobu (AST) na kontinuálnu ambulantnú peritoneálnu dialýzu (CAPD)

Pripravených bolo vždy 250 ml roztokov na CAPD tak, ako sú uvedené v tabuľke 2. Bola použitá zmes elektrolytov, uvedená v tabuľke 1. Ako acetylovaný škrob AST bol použitý acetylaminopektín s molámou substitúciou MS 0,355 a strenou molekulovou hmotnosťou Mw približne 200 000. Roztoky boli plnené do fliaš s objemom 20 ml.

Z tabuľky 2 vyplýva, že takto pripravené roztoky majú dobrú stálosť. Aj po sterilizácii bolo možné pozorovať len mierne zmydelnenie esterových skupín.

Tabuľka 1

Zmesi elektrolytov pre roztoky CAPD a AST

M	nMol/1	g/1
58,443 chlorid sodný	120	7,013
136,080 octan sodný . 3Η2θ	25	3,402
147,020 chlorid vápenatý . 2^0	2	0,294
60,053 kyselina octová	5	0,303
Osmolarita mOsmol/1	301

Tabuľka 2

Roztoky CAPD s AST

ô. *sn »lu*r. eOieol/1 pH octo.* «ryä. icexyl. ΊΓ».U*’ ’ ΚηΛΟ’³ |/1 j/1 vorn» e«t«r. skupiny «Hulžl •Nuty’l roI/wV

x Vyššie hodnoty Mw a Mn pred sterilizáciou sú pravdepodobne spôsobené tvorbou agregátov.

Všetky roztoky boli aj po sterilizácii takmer bezfarebné. Pri sterilizácii došlo, ako bolo možné očakávať, k malému odštiepeniu acetylových skupín. Zvyšný obsah acetylových skupín bol po šetrnej sterilizácii 30 minút pri 100 °C približne 96 %, po sterilizácii 8 minút pri teplote 121 °C približne 85 %. Šetrná sterilizácia je teda účelná.

Obdobným spôsobom boli pripravené nasledujúce roztoky na peritoneálnu dialýzu s použitím elektrolytu, ktorého zloženie je uvedené v tabuľke 1.

1. 3% roztok acetylovaného škrobu (moláma substitúcia 0,3 alebo 0,5).

2. Kombinačný roztok, obsahujúci 1,5 % acetylovaného škrobu a 1 % glukózy ako látky s osmotickým účinkom.

3. 3% roztok hydroxyetylovaného škrobu HES s 200/0,5 (molekulárna hmotnosť 200 000, moláma substitúcia 0,5 molu), HES 100/0,7, HES 40/0,5, HES 70/0,7 a HES 450/0,7.

4. 3% roztok hydroxyetylovaného škrobu (HES 40/0,5 a HES 200/0,5 s 1 % glukózy).

Príklad 2

Vykonanie peritoneálnej dialýzy

Potkany kmeňa Wistar s telesnou hmotnosťou 250 až 350 g boli narkotizované a boli vybraté obidve obličky. Ďalej boli do brušnej dutiny zavedené dve trvalé cievky, ústiace vnútri brušnej dutiny. Na náhradu funkcie obličiek boli každý deň brušné dutiny 6 až 8-krát prepláchnuté s použitím 60 až 100 ml preplachovacieho roztoku. Počas 30 až 60 minút bol roztok opäť vypustený.

Pri tomto spôsobe liečenia mohli zvieratá napriek chýbajúcim obličkám byť udržiavané po dlhšie časové obdobie nažive v dobrom zdravotnom stave. Dialýza bolo vykonávaná 5 dní. Piaty deň bola bezprostredne pred dialýzou odobraná krv z očnice a po poslednej dialýze boli zvieratá v narkóze usmrtené vykrvácaním z brušnej aorty. Potom boli odobrané na vyšetrenie nasledujúce orgány: slezina, pečeň a pľúca.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornený obsah jednotlivých látok v mg/ml po piatej dialýze piaty deň. Na obr. 2 je uvedený obsah hydrokoloidu v slezine v mg/g po piatej dialýze piaty deň. Na obr. 3 je znázornený obsah močoviny v krvnom sére pred a po piatej dialýze piaty deň a obsah tej istej látky v dialyzáte.

Na obr. 1 a 2 majú jednotlivé stĺpiky nasledujúce významy:

A, B, C: roztok s obsahom 3 % acetylovaného škrobu (acetylaminopektín) bez pridania glukózy.

D až H: 3% roztok hydroxyetylovaného škrobu bez glukózy s prísadou HES 100/0,7 (D), HES 40/0,45 (E), HES 70/0,7 (F), HES 200/0,5 (G) a HES 450/0,7 (H).

Jednotlivé stĺpiky na obr. 3 majú nasledujúci význam: I, J, K: roztok s obsahom 3 % acetylovaného škrobu bez glukózy (extrakt 36 %), obsah v sére pred dialýzou (I), po dialýze (J) a v dialyzáte (K).

L, M, N: roztok s obsahom 3 % HES 40/0,5 s 1 % glukózy (extrakcia 39,4 %), obsah v sére pred dialýzou (L), po dialýze (M) a v dialyzáte (N).

O, P, R: roztok s obsahom 3 % HES 200/0,5 s 1 % glukózy (extrakcia 42 %), obsah v sére pred dialýzou (O), po dialýze (P) a v dialyzáte (R).

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostriedok na peritoneálnu dialýzu, obsahujúci ako koloidné osmoticky účinnú látku ester škrobu, vyznačujúci sa tým, že škrob je substituovaný acylovými skupinami monokarboxylových alebo dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka v množstve 1 až 12 % hmotnostných v kombinácii s fyziologicky prijateľným elektrolytom a/alebo jednou alebo väčším počtom iných osmoticky účinných látok.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že ester škrobu má strednú molekulovú hmotnosť Mw vyššiu než 1000, výhodne 100 až 200 tisíc a molámu substitúciu 0,1 až 1,5, výhodne 0,3 až 0,5.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že ako ester škrobu obsahuje acetylovaný škrob.
4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že ako acetylovaný škrob obsahuje acetylovaný škrob so strednou molekulovou hmotnosťou 100 000 až 200 000 pri molámej substitúcii 0,1 až 0,7, výhodne 0,3 až 0,5.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 až 6 % hmotnostných esteru škrobu.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, v y značujúci sa tým, že ako ďalšiu látku s osmotickým účinkom obsahuje viacsytné alkoholy, monosacharidy, disacharidy a/alebo aminokyseliny.
7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyzná č u j ú c i sa t ý m, že ako ďalšiu osmoticky účinnú látku obsahuje glukózu.
8. 8. Použitie farmaceutického prostriedku, definovaného v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, na uskutočnenie peritoneálnej dialýzy.
9. 9. Použitie esteru škrobu, v ktorom je škrob substituovaný acylovými skupinami monokarboxylových kyselín alebo zmesami mono- a dikarboxylových kyselín s 2 až 6 atómami uhlíka na výrobu farmaceutického prostriedku, určeného na peritoneálnu dialýzu.
10. 10. Použitie podľa nároku 9, vyznačujúce sa t ý m , že sa na výrobu farmaceutického prostriedku použije ester škrobu s molekulovou hmotnosťou vyššou než 1000, výhodne 100 000 a 200 000 a s molámou substitúciou MS 0,1 až 1,5, výhodne 0,3 až 0,5.
11. 11. Použitie podľa nároku 10, v yznačujúce sa t ý m , že sa na výrobu farmaceutického prostriedku ako ester použije acetylovaný škrob.
12. 12. Použitie podľanároku 11, v yznačujúce sa t ý m , že sa na výrobu farmaceutického prostriedku použije acetylovaný škrob s molekulovou hmotnosťou 100 000 až 200 000 a s molámou substitúciou 0,1 až 0,7, výhodne 0,3 až 0,5.
13. 13. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, vyznačujúce sa tým, že sa k farmaceutickému prostriedku pridáva fyziologicky prijateľný elektrolyt a/alebo iná osmoticky účinná látka.
14. 14. Použitie podľanároku 13, v yznačujúce sa t ý m , že k farmaceutickému prostriedku sa ako ďalšia látka s osmotickým účinkom pridáva viacsýtny alkohol, monosacharid, disacharid a/alebo aminokyselina.
15. 15. Použitie podľanároku 14, v yznačujúce sa t ý m , že sa k farmaceutickému prostriedku ako ďalšia osmoticky účinná látka pridá glukóza.