HUT66136A

HUT66136A - Process for preparing a pharmaceutical comp. to peritoneal dyalisis

Info

Publication number: HUT66136A
Application number: HU9400066A
Authority: HU
Inventors: Harald Prof Dr Med Foerster; Fatima Dr Phil Asskali; Ernst Nitsch
Original assignee: Laevosan Gmbh & Co Kg
Priority date: 1991-07-11
Filing date: 1992-07-09
Publication date: 1994-09-28
Also published as: FI940095A0; HU9400066D0; SK2594A3; SK279744B6; PT100680A; AU2311892A; CA2113164A1; EP0593590A1; JPH07500024A; WO1993000939A1; DE4123001A1; CZ5894A3; GR3018997T3; FI940095A; RU2118531C1; ES2081620T3; DK0593590T3; EP0593590B1; ATE130768T1; AU657785B2

Description

A találmány tárgyát hidrokolloidot tartalmazó gyógyászati készítmények és peritoneális dialízishez való fel használásuk képezik.

A peritoneális dialízis /PD/ esetén vértisztitó eljárásról van szónakut vagy idült veseelégtelenségben. .A vese feladata, hogy az anyagcserevégtermékeket /karbamid vagy hugysav/ vagy a táplálékkal felvett anyagokat /például kálium/ a szervezetből eltávolítsa. A vese működésképtelensége esetén a szervezetben mérgezés történik az ilyen anyagok felhalmozódása esetén, amennyiben nem történnek helyettesítő eljárások. He lyettesítő eljárásként a vese részleges vagy teljes működésképtelensége ··· «··«* · • · ·· * ····

- 2 esetén a peritoneális dialízisen kívül a vérszürés és a hemodializis /vértisztitás/ jön szóba. Ezek az alternatív lehetőségek a peritoneális dialízisnél nagyobb műszerezettséget és a véredényhez való hozzáférés lehetőségét igénylik, ami a beteg számára hátrányokat jelent.

Ezzel szemben a peritoneális dialízis, különösen a folyamatos ambuláns peritoneális dialízis /CAPD, continuous ambulatory peritonea.l dialysis/ előnye a kisebb ártalom a beteg számára és a függetlenség a helyhez kötött műszerektől. A hagyományos hiperozmoláris peritoneális dialízis hátránya a peritoneális hámszövet károsodása hiperozmoláris oldatok alkalmazása révén, melyek segítségével a kívánt anyagok a vérből a hasüregbe választódnak ki. A hagyományos peritoneális 'dialízis esetén e hatás eléréséhez szükséges öblítő oldatként 1-5 suly% glukóz vagy egyéb ozmotikusán ható anyag, /például szorbit/ hőása. A glukóznak a hasüregből a szervezetbe való átlépésekor nutritiv hatás megy végbe, aminek bizonyos körülmények között nagy jelentősége lehét, és nemkívánatos.

Ezért jelen találmány feladata olyan gyógyászati készítmények előállítása peritoneális dialízishez, melyek az eddig szokásos peritoneális dialízis és kiváltképpen a folyamatos ambuláns peritoneális dialízis előzőkben megnevezett hátrányait kiküszöbölik. Ezt a feladatot jelen találmánnyal megoldjuk.

A találmány tárgya az 1. igénypont szerint gyógyászati készítmény peritoneális dialízishez, amely keményitőésztert - mint kolloid-ozmotikusán ható anyagot tartalmaz, ahol a keményítő mindenkor 2-6 szénatomot tartalmazó monokarbonsavak vagy dikarbonsavak vagy mono- és dikarbonsavak keverékeinek acilcsoportjaival szubsztituált - 1-12 suly% mennyiségben, fiziológiailap; elfogadható elektrolittal és/vagy egy vagy több egyéb ozmotikusán ható anyaggal kombinálva.

Ennek célszerű kivitelezési formái képezik a 2-7. igénypont tárgyát.

Ismert a keményitoszárnazékok, dextránok, zselatin, előnyösen a ^40.000 molekulasulyuak, vérplazma-helyettesítőként /plazrnaexpander/ való felhasználása /v.ö. például a 3,937,821 sz. USA-beli szabadalmi leírás, a 33 13 600 sz. HSZX-beli nyilvánosságrahozátali irat, Römpp Chemielexikon, 9. Auflage, 919., 1509. oldal./.

Úgy találtuk, hogy az 1. igénypontban leírt keményitőészterek, melyek nagy vizmegkötő képességükkel tűnnek ki, kiválóan alkalmasak a peritoneális dialízisben való felhasználásra.

A találmány szerint lehetséges a. hiperozmoláris oldatok mellőzésével vagy, hagyományosan alkalmazott ozmotikusán ható anyagokkal való kombináció esetén, az öblítő oldatok hiperozmolaritásának jelentős korlátozásával, kiváltképpen glukóz mellőzésével vagy glukóz, mint eddig jelentős alkotórész, koncentrációjának csökkentésével, szelidebb dializáló hatás elérése a peritoneális hámszövet károsítása nélkül és csekélyebb nutritiv hatással. Az anyagcsere-végtermékek hasüregbe való kiválasztásának hajtóerejeként a találmány szerint nem az ozmotikus nyomáskülönbségnek vagy a kolloidozmotikus nyomáskülönbségnek van jelentősége, hanem az ac.ilkeményitő v.izmegkötő képességének a hasüregben. A hidrokolloid hatás a hasüregben vizkötésen keresztül úgynevezett solvent drag-ot okoz, ami egy ozmotikus nyomáskülönbség hatásával összehasonlítható. Ez a solvent (’rag vezet az anyagok hasüregbe való kiválasztásához, és ezzel fejti ki a dializáló hatást.

Ezért a találmány tárgyát képezi az előzőkben leirt, találmány szerinti, peritoneális dialízisre szolgáló gyógyászati készítmény alkalmazása is.

A molekulasúly /sulyátlag, l.’s/ előnyösen >1000 halton. A keményítőészterek molekulasuly-tartományának felső határa korlátlan, és kiváltképpen attól függ, hogy ne okozzon a szervezetben lerakódásokat. Általában a molekulasúly felső határa, ami a keményitőészter fajtájától is függ, körülbelül 1.000.000 halton. Előnyösen körülbelül 100.000-200.000 halton molekulasúly /l's/ kerül alkalmazásra.

A találmány szerint különösen előnyben részesített keményítőészterek moláris szubsztitúciója 0,1-1,5. A keményitőészterek szerves karbonsavakkal és kiváltképpen 2-6 szénatomot tartalmazó alifás mono- és dikarbonsavakkal rendelkező észterek, mint például ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav és kiváltképpen ecetsav. A moláris szubsztitúció /I'SZ/ előnyösen 0,3-0,5. A találmány szerint különösen előnyben részesített keményítőészter az acetiIkemcnyítő, kiváltképpen 100.000-200.000 halton molekulasúly /I-ís/ és 0,3-0,5 moláris szubsztitúció /MSZ/ esetén.

A találmány szerinti, peritoneális dialízisre szolgáló gyógyászati készítmény tartalmaz továbbá egy fiziológiailag elfogadható elektrolitot és/vagy egy egyéb ozmotikusán ható anyagot. A keményitőészter koncent• ·

- 5 rációja előnyösen 1-12% súly/térfogat, kiváltképpen 2-6% suly/térfogat, a teljes gyógyásati készítményre vonatkoztatva.

Fiziológiailag elfogadható elektrolitként olyan elektrolitok és keverékeik jönnek szóba, amelyeket szokásos módon a peritoneális dialízisre szolgáló készítményekben elkalmaznak, tehát kiváltképpen például nátrium-klorid, kalcium-klorid, a 2-4 szénatommal rendelkező kisebb karbonsavak, kiváltképpen ecetsav, sói.

Az egyéb ozmotikusán ható anyag lehet kismolekuléju szerves vepyület, kiváltképpen olyan, amilyet például a hagyományos hiperozmoláris peritoneális dialízisnél használnak, és előnyösen többértékii alkoholokból, monoszaccharidokból, diszaccharidokból, mint például glicerinből, szorbitból, maltózból és elsősorban glukózból és/vagy aminosavakból áll.

P találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy vagy több találmány szerinti keményitőésztert egy vagy több ozmotikusán ható anyaggal kombinálva, vízben.

A találmány szerint alkalmazott kemény;itőószterek az egyidejűleg, azonos bejelentő által benyújtott Eljárás klinikailag, kiváltképpen parenterálisan alkalmazható keményitőószterek előállítására című,

P 4123000.0 számú német szabadalmi bejelentés szerint állíthatók ele.

A gyógyászati készítmény előállítása önmagában ismert módon történik, például a komponensek és a gyógyszerhordoző összekeverésével, ahol a Reményi tőészterek előnyösen szárítással, például porlasztva szárítással, dobos szárítással vagy vákuumszáritássa] és őrléssel kapott por forrná • » « jóban kerülnek felhasználásra.

A találmány további tárgyát képezi ezért olyan keményitőészter alkalmazása, ahol a keményítő mindenkor 2-6 szénatommal rendelkező monokarbonsavak vagy dikarbonsavak vagy mono- és dikarbonsavak keverékének acilcsoportjaival szubsztituált, peritoneális dialízisre szolgáló gyógyászati készítmény előállítására a 9. igénypont szerint. Ezen alkalmazás célszerű kivitelezési formáit a 10-15. igénypontban soroljuk fel.

Λ dialízis során az öblítő oldatban alkalmazott hidrokolloid átlép a hasüregből a vérbe. Ezért különösen olyan keményitőészterek alkalmasak, melyek a szervezetben lebomlanak, és igy hosszantartó kezelés esetén sem halmozódnak fel.

A találmány szerint különösen előnyben részesített keményitőészter az acetilkeményitc. Ezek a keményitőészterek a szervezet saját enzimjeivel lebonthatók és metabolizálhatók. E fiziológiai lebontás révén oligoszaccharidokon, izomaltózon és maltózon kívül glukóz is keletkezik. Ezért a peritoneális dialízis glukóz hozzáadása nélkül is elvégezhető /glukózmentes peritoneális dialízis/. A keményitőészter,például acetilkeményitő lebontásakor keletkező glukóz egy része még a dialízis során a hasüregben kiválasztódik, és igy a keményitőészterrel végzett peritoneális dialízis nutritiv hatása korlátozható. Keményitőészterrel végzett peritoneális dialízis hatását kísérleti állatok zsíranyagcseréjére nem észleltük. Ezért a glukózmentes peritoneális dialízis jelentős előnyökkel rendelkezik a hagyományos peritoneális dialízissel összehasonlítva, ahol magasabb koncentrációjú glukózoldatok kerülnek alkalma•♦ ·· « ♦* • · 9 * ♦ *·· · » · * · · • · » · * · · zásra. Ezenkívül a szervezet saját enzimjeivel történő lebontás megakadályozza a kemónyitőészterek felhalmozódását. fég ötnapos, acetilkeriényitövei végzett peritoneális dialízis után sem észleltünk - a hidroxietil-keményitővel ellentétben - a vizsgált kísérleti állatok szerveiben poli szaccharidot nagyobb koncentrációban.

Az előzőkben leírt eredmények alapját a mindkét veséjüket eltávolított patkányokon végzett állatkísérletek képezik. Az állatoknál megfelelő elektrolit hozzáadásával készített 3%-os acetilkeményitő-oldat alkalmazásával elértük a vér megtisztítását barbáraidtól, mint referenciaanyagtól vagy a megfelelő elektrolitebtől /például kálium/. Az állatoknál naponta végzett peritoneális dialízissel 5 napon keresztül kielégítő egészségi állapot volt fenntartható. Összehasonlító vizsgálatokat végeztünk olyan oldatokkal, melyek glukózt /2% súly/térfogat/ tartalmaztak. Ezen kívül vizsgálatokat végeztünk olyan oldatokkal, melyek a találmány szerinti acetilbeményitő 1 suly%-os glukózzal, mint egyéb ozmotikusán ható anyaggal való kombinációját tartalmazták. Minden esetben olyan dializishatásokat figyeltünk meg, melyek nemcsak az ozmotikus vagy kolloidozmotikus nyomás különbségeire voltak visszavehethetők. Izomoláris találmány szerinti hidrokolloid oldatok alkalmazása esetén is /azaz ozmotikusán ható gradiens nélkül/ a plazmakoncentrációk és az öblitőoldatkoncentrációk kiegyenlítődését értük el. Ezzel azt bizonyítjuk, hogy a hidrokolloid hatás a hasüregben vizmegkötést okoz, és ez az úgynevezett solvent drag-on keresztül az ozmotikus nyomáskülönbségnek megfelelő dializáló hatást fejt ki.

Acetilkeménvitő-oldatokkal végzett, ötnapos sikeres peritoneális diali zis után is az. acetilkeményitőt csak nyomokban észleltük a dializált állatok szérumában /v.ö. 1. ábra/. A szervek vizsgálatakor sem a lépben, sem a májban vagy a tüdőben nem volt acetilkeményitő kimutatható. Ezért ezekből a vizsgálatokból arra lehet következtetni, hogy azt az acetilkeményitőt, ami a peritoneális dialízis során a vérkeringésbe kerül, a szervezet saját enzimjei gyorsan és teljes mértékben lebontják.

Λ következő példák közelebbről megvilágítják a találmányt.

1. példa

Acetilkeményitő /AST/-oldatok előállítása folyamatos ambuláns peritoneális dialízishez /ΟΑ^πΠ/

Előállítottunk egyenként 250 ml CAPD-oldatot a következő 2. táblázat szerint. Ehhez az 1. táblázatban megadott elektrolitoldatot használtuk. Acetilkeményitőként/AST/ 0,355 moláris szubsztitúcióju /PSZ/ és körülbelül 200.000 Halton molekulasulyu /l’s/ acetil-amilopekt.int alkalmaztunk. Az oldatokat 20 ml-es átlyukasztható üvegekbe töltöttük.

A 2. táblázatból kiderül, hogy az igy előállított oldatok jó stabilitással rendelkeznek. Sterilizálás után is az észtercsoportoknak, csak kismértékű elszappanosodása volt megállapítható.

. táblázat.

/Elektrolitelegy AST-vel készült CAPD-oldatokhoz/

TA				F./l
53,443	nát.rium-k.	lórid	120	7,013
136,030	?'a-acfttát	2	25	3,402
147,020	Ca-klorid	• 2H₂0	r~»	0,294
00,053	ecetsav		5	0,303

Ozmolaritás mOsmol/1 301 /AST-vel készült CAPD-oldatok/

Sz.	A3T p./i	Cink. ,q/l	mOsmol/1	pk’	Ecetsav szabad észt. mmól/1 mmól/1	* * 3 p 3 r] ρ ].< — acetiltart mól/mól	* .·< r-· b .	-3 — 10 n	.10 ³
1/1	30	-	301	^Γ>, zlQ	3,23	53,66	-	313	153	st.előtt
				5,25	5,34	51,51	0,96	230	140	30’100°
				4,35	11,49	45,17	0,84	219	134	8’121°
1/2	30	0,901	306	5,44	3,2ö	53,83	-	306	155	st. előtt.
				5,21	5,44	51,51	0,90	233	142	30’100°
				4,86	11,49	46,24	0,36	216	134	8’121°
2/1	45	-	301	5,46	3,39	78,61	-	325	153	st.előtt
				5,19	5,95	76,68	0,98	203	130	30’100°
				4,79	14,06	70,01	0,89	223	136	8’121°
2/2	45	0,901	306	5,43	3,39	78,29	-	275	147	st. előtt.
				5,18	6,36	76,14	0,97	218	136	30’100°
				4,31	14,06	68,72	0,88	226	138	8’121°

•« ·♦ 4 »· « » · · * · · ••4 ··4 · » · * * *·*’ «

- 10 * A magasabb Ms és Mn értékeket sterilizálás előtt valószínűleg túlnyomórészt aggregátumkénződés okozza.

Minden oldat a sterilizálás után is majdnem színtelen volt. A sterilizálás következményeként - a várakozásoknak megfelelően - csekély acetillehasadás lépett fel. A maradékacet.il-tartalom kímélő sterilizálás esetén /30 perc 100°C-on/ körülbelül 96%, 8 perces, 121°C-on végzett sterilizálás esetén körülbelül 86%. Célszerű ezért kímélő sterilizálás végzése.

Hasonló módon állítottuk alő a következő, találmány szerinti, peritoneális dialízisre szolgáló oldatokat az 1. táblázatban megadott elektrolitok felhasználásával:

1. 3%-os acetilkeményitő-oldat /moláris szubsztitúció 0,3 vagy 0,5/

2. 1,5% acetilkeményitővel és 1% glukózzal készült kombinált oldat /példa ozmotikusán ható anyagra/

3. 3%-os hidroxi-etil-keményitŐ-oldatok, HKS 200/0,5 /a molekulasúly sulyátlaga körülbelül 200.000 halton, moláris szubsztitúció 0,5 mól/, HES 100/0,7, HES 40/0,5, HES 70/0,7 és HES 450/0,7.

4. 3%-os hidroxi—ctil-keményitő oldatok /HES 40/0,5 és HES 200/0,5/

1% glukózzal

2. példa

A peritoneális dialízis elvégzése

250-350 g testsulyu Wistar-patkányok mindkét veséjét narkózisban eltávolítjuk. Továbbá miitéttel behelyezünk a hasüregbe két tartós katétert kifelé irányuló kivezetéssel. A vesefunkció helyettesítésére naponta 6-8 hasüreg-öblítést végzünk alkalmanként 60-100 ml öblitőoldat bevitelével. Alkalmanként 30-60 perc után az öblitőoldatot leeresztjük.

Ezzel a kezeléssel az állatok a hiányzó vese ellenére hosszabb időn keresztül egészségesen életben tarthatók. kísérlet időtartamául 5 nap dialízist választottunk. Az 5. napon közvetlenül a dialízis kezdete elött vért vettünk a szemüregből. A nan utolsó dialízise után az állatokat narkózisban elpusztítottuk a hasi aorta kivéreztetésével. Ezt követően további vizsgálatok céljára eltávolitottuk a következő szerveket: lép, máj, tüdő.

Az 1. ábra a széi'umtartalmat mutatja /mg/ml-ben/ az 5. dialízis után /5. nap/.

A 2. ábra a lép hidrokolloid-tartalmát mutatja /mg/g-ban/ az 5. dialízis után /5. nap/.

Az 1. cs 2. ábra magyarázata:

A, B, C: 3% acetilkeményitő- /acetil-amilopektin/-oldatok glukóz hozzáad.ása nélkül.

D-H: 3%-os hidroxi-etil-keményitő-oldatok glukóz hozzáadása nélkül, még pedig HES 100/0,7 /D/, HES 40/0,5 /E/, HES 70/0,7 /F/, HES 200/0,5 /0/ és HES 450/0,7 /H/.

·· ·

- 12 A 3. ábra a karbamidtartalmat mutatja a szérumban az 5. dialízis /5. nap/ előtt és után a dializáturnban.

Magyarázat:

I, J, K: 3% acet.i lkeményitő-oldat glukóz nélkül /extrakció 36?'·/, szérumtartalom a dialízis előtt /1/, a dialízis után /J/ és a dializáitumban /’/;

L, ?!: 3'?? HES 40/0,5-oldat. 1¾ glukózzal /extrakció 39,4%/, szérumtartalom a dialízis előtt /L/, a dialízis után /'<\/ és a dializáturnban />’/;

0, P, R: 3% HFS 200/0,5-oldat. 1% glukózzal /extrakció 42%/, szérumtartalom a dialízis előtt /0/, a dialízis után /P/ és a dializáturnban /?/.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Gyógyászati készítmény, mely keményitőésztert tartalmaz, ahol a keményítő mindenkor
2-S szénatomot tartalmazó monokarbonsavak vagy dikarbonsavak vagy mono- és dikarbonsavakból álló keverékek acilcsoportjaival s zubszti tud11.

?. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a keményitőészter molekulasúlya /?'s/ több mint 1000 Daltcn, kiváltképpen 100.000-200.000 Halton és moláris szubsztitúciója 0,1-1,5, kiváltképpen 0,
3-0,5.

ő. Ϊ7, 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a keményitcészter acetilkeményitő.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az acetilkeményitő molekulasúlya /Ms/ 100.000-200.000 Halton és moláris szubsztitúciója 0,1-0,7, kiváltképpen 0,3-0,5.
5. .Az 1-4. igénypont egyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy peritoneális dialízishez 1-12 sulyszázalék, kiváltképpen 2-6 sulyszázalék keményitoésztert tartalmaz, fiziológiailag elfogadható elektrolittal és/vagy egy vagy több egyéb ozmotikusán ható anyaggal kombinálva.
6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az egyéb ozmotikusán ható anyagok többértékü alkoholok, monoszaccha »* · • ♦

- 14 ridok, cüszacc’naridok és/vagy aminosavak.
7. Λ 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az egyéb ozmotikusán ható anyag glukóz.
8. Az 1-7. igénypont egyikében definiált gyógyászati készítmény alkalmazása peritoneális dialízisre.
9. Olyan keményitőészter, ahol a keményítő mindenkor 2-6 szénatomot tartalmazó monokarbonsavak vagy mono- és dikarbonsavakból álló keverék acilcsoportjaival szubsztituált, felhasználása peritoneális dialízisre szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy olyan keményitőészter kerül alkalmazásra, melynek molekulasúlya több mint 1000 Dalton, kiváltképpen 100.000-200.000 Dalton és moláris szubsztitúciója /’.ÍSZ/ 0,1-1,5, kiváltképpen O,3-O,;5.
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a keményitőészter acetilkeményitő.
12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az acetilkeményitő molekulasúlya 100.000-200.000 Dalton és moláris szubsztitúciója 0,1-0,7, kiváltképpen 0,3-0,5.
13. A 10-12. igénypont egyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy fiziológiailag elfogadható elektrolit és/vagy egyéb ozmotikusán «· ··· ·· * · · · · · · ·*« ·»· ·♦ · « · »·*ν · • · ·4 ····· ható anyag kerül hozzáadásra.
14. A. 13. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egyéb ozmotikusán ható anyagként többértékíi alkohol, monoszaccharid, diszaccharic> és/vagy aminosav kerül hozzáadásra.
15. A. 14. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy glukóz kerül hozzáadásra.

·· ·· • · · · · · ·· · ··· · ♦ * • · ·*·« « ·· «« · ····

Pótlap

HV.'r

PCT/EP92/01551 sz. PCT-bejelentés

PÓT 177

Laevosan-Gesellschaft mb!!

1· Gyógyászati készítmény peritoneális dialízishez, amely keményitőésztert, mint kolloid-ozmotikusán ható anyagot tartalmaz - ahol a keményítő mindenkor 2-6 szénatomot tartalmazó monokarbonsavak vagy dikarbonsavak vagy mono- és dikarbonsavakból álló keverékek acilcsoportjaival szubsztituált. - 1-12 sulyszázalék mennyiségben, fiziológiailag elfogadható elektrolittal és/vagy egy vagy több egyéb ozmotikusán ható anyaggal kombinálva.

5. Az 1-4. igénypont egyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 2-6 sulyszázalék keményitőésztért tartalmaz.