SK277878B6 - Admission-cement non-radioactive amlifier for making of stable enantiometric form of diagnostic of kidneys function - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tmelu vstupného nerádioaktívneho zosilňovača na vyhotovenie stabilnej enantiomerickej formy diagnostika funkcie obličiek technéciom - 99 m merkaptoacetyl na vyšetrenie obličiek nukleárnou medicínou, ako i spôsobu jeho výroby.

Doterajší stav techniky

Predpokladom pre široké klinické použitie na vyšetrenie funkcie obličiek technéciom - 99 m - merkaptoacetyltriglycin na báze tmelu je zariadenie, ktoré umožňuje vytvorenie komplexnej väzby merkaptoacetyltriglycinu s technéciom pri oxidačnom stupni +5. Markirovanie musí byť podľa možnosti bez obmedzenia so zreteľom na zvláštnu aktivitu, vek a objem generátorového eluátu pri teplote prostredia krokovej. Očakávaný preparát musí byť pripravený bez pripojenej preparatívnej rozdeľovacej operácie na klinické použitie. Táto podmienka bude splnená z literatúry známym zariadením len čiastočne.

Pri postupe podľa US - PS 4 670 545 sa musia pri použití l,2-bis-(mcrkaptoacetamido)etán - derivátu na základe vzniku izomérov, ktoré ukazujú rozdielne pomery vo funkcii obličky, pripojiť rozdeľovacie operácie.

Pri výrobe technécia - 99 m - TC - merkaptoacetyltriglycínu použitím S - benzoylu chráneného ligandom benzoylu merkaptoacetyltriglycinu (EP - PS 0173424) výrobok Techne Scam MAG 3 firmy Mallinckrodt nastávajú obmedzenia so zreteľom na množstvo eluátu a spôsob úpravy, pričom môže byť vložený len čerstvý eluát od maximálne 1 ml v jeho zriedení 1 :3. Reakčná zmes musí byť 10 minút zahrievaná vo variacom sa vodnom kúpeli a nadväzne chladením bude späť uvedená na teplotu miestnosti. Na základe ďalšej redukcie z päťmocného technécia - merkaptoacetyltriglycinu na štvormocné technécium - merkaptoacetyltriglycín ohriatím sa dosiahne v rozmedzí PH pre túto farmaceutickú úpravu podľa nadbytočného chloridu cínatého vybublanie aspoň 2 ml sterilného vzduchu (D L. Nosco et al. (Mallinckrodt Medical) na medzinárodnom sympóziu technécium v chémii a nukleárnej medicíne, Padua 1989), načo sa štvonnocné Technécium - merkaptoacetyltriglycín oxiduje na päťmocné technécium - merkaptoacetyltriglycín. Manipulácia s týmto zariadením je na klinické rutinné použitie nielen z dôvodu ochrany proti ožiareniu, ale aj z hľadiska chemického vedenia reakcie, náročná a vykazuje možné chyby v dosahovanej kvalite.

Oproti tomu podľa Verbrúggena (Nuclear Medicíne, Trends and Possibilities in Nuclear Medicíne, Stuttgart - New York 1989, s. 436 - 439 sa preukázala existencia dvoch enantiomerických foriem technécia - 99 m - inerkaptoacetyltriglycínu v produkte vyrobenom uvedeným spôsobom. Obe tieto stereoizomérové formy nemožno odlúčiť chemickou cestou, môžu ale vykazovať možné odlišné biologické správanie.

V informácii o bázickom tmele Techne Sceam MAG 3 (DRN 4334) je udaná pre čerstvo vyrobený produkt výťažnosť 95 % a táto je zaistená do jednej hodiny. V čerstvom výťažku obsiahnuté nečistoty sa časom hromadia v pečeni a sú odstránené žlčníkom a neskoršia fáza (do 30 min.) môže dynamicky ovplyvňovať vyšetrenie obličiek.

Podstata vynálezu

Vynález rieši úlohu od základu, vytvára tmel na vyhotovenie diagnostika funkcie obličiek z technécia 99 m - merkaptoacetyltriglycín, pričom obsahuje stabilnú enantiomerickú formu väzby technécia - 99 m merkaptoacetyltriglycín s vyššou organickou afinitou a vyšším dosahovaným biologickým obsahom jednoduchým prídavkom generátorového eluátu technécia - 99 m - na úpravu redukčného prostriedku a ligandu pri izbovej teplote bez nasledovného kroku čistenia. Úloha zahrňuje tmel a spôsob jeho výroby.

Podstata vynálezu spočíva v tom, že tmel pozostáva z dvoch komponentov, prvý z nich pozostáva z lyofilitickej zmesi z merkaptoacetyltriglycinu, koligandu stabilizujúceho oxidačný stupeň +5 technécia, redukčného prostriedku a hydroxidu alkalického kovu, pripadne alkalických zemín s molámym pomerom merkaptoacetyltriglycín ku koligandu k redukčnému prostriedku k hydroxidu 1 : 50 až 150 : 0,1 až 0,5 k 30 až 80 a druhý komponent obsahuje roztok sterilného fosforečnanového pufra s molámym pomerom merkaptoacetyltriglycín k hydroxidu podľa zvoleného množstva soli.

Pritom sa prednostne použije ako koligand soľ kyseliny vínnej alebo kyseliny glukónovej, hlavne vínan sodný, ako redukčný prostriedok chlorid cínatý a ako hydroxid hydroxid sodný. Výhodné príkladné vyhotovenie tmelu podľa vynálezu zladené na 99 molybdén /99 m technécium nasadené prevažne v zariadeniach nukleárnej medicíny spočíva v tom, že prvý komponent pozostáva z lyofilizovanej zmesi z 0,2 mg merkaptoacetyltriglycínu, 22 mg vínanu sodného x 2H₂O, 60 mg chloridu cínatého x 2H₂O, 1,72 mg hydroxidu sodného.

Vzťahujúc na spôsob pri výrobe tmelu sa úloha vyrieši tým, že na výrobu prvého komponentu sa zmydelní benzoyl merkaptoacetyltriglycinu alkoholátom v alkoholovom roztoku, ligand merkaptoacetyltriglycinu so skupinou merkapto v nechránenej forme sa zmieša pri pH > 11 s redukčným prostriedkom a koligandom stabilizujúcim oxidačný stupeň +5 technécia, lyofilizuje sa a porcuje sa. Výhoda pritom nastáva zmydelnením benzoyl merkaptoacetyltriglycinu 3 metanol ickým roztokom metanolátu sodného v ochrannom plyne.

V klinickej praxi bude tento tmel využitý tak, že prvý komponent technécia sa pridá k eluátu 99 m a po reakčnej dobe okolo 15 minút sa pridá pufor. Vzniknutý roztok je hneď pripravený na injektovanie. Na to nie je potrebné reakčnú zmes zahrievať, čo pre klinické rutinné použitie tvorí ochranu voči žiareniu, ako aj chemické reakčné vedenie. Použitím nechráneného merkaptoacetyltriglycinu a nastavením hodnoty pH > 11 sa vytvoria podmienky, ktoré vedú k predno stnému vytvoreniu enantiomerickej formy komplexu technécia 99 m - merkaptoacetyltriglycín.

S ohľadom na vložené aktivačné množstvo sa nevyžadujú žiadne obmedzenia. Počet pacientov, ktorí môžu byť prehliadnutí postupne za sebou, nepodlieha ohraničeniu.

Pre vynález základného postupu nie sú tiež s ohľadom na celkový možný obsah eluátu žiadne obmedzenia.

Čistota preparátu vyrobeného podľa vynálezu presahuje 98 % a je v celom čase ohraničenom doznievaním 99 m technécia stabilná

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výhody vynálezu sú bližšie objasnené na príklade jeho uskutočnenia.

Tmel podľa vynálezu pozostáva napríklad pre klinicky používaný obsah 1 a 4 ml eluátu technécia z nasledujúcich dvoch balení:

Prvý komponent:

Lyofilizovaná zmes z 0,2 mg merkaptoacetyltriglycínu, 22 mg vínanu sodného x 2HjO, 60 mg chloridu cínatého + 2H₂O,1,72 mg hydroxidu sodného.

Druhý komponent:

sterilný pufor z 1,638 ml 0,1 m hydrofosforečnanu sodného, 0,382 ml 0,1 m dihydrofosforečnanu sodného, 0,04 ml 1 m kyseliny chlorovodíkovej.

Výroba tejto konkrétnej príkladnej formy vynájdeného tmelu môže pre výrobný rozsah na každých 150 fliaš prvého a druhého komponentu napríklad prebiehať takto:

Pre prvý komponent bude ustanovený nasledovný zásobný roztok:

zásobný roztok A: 30 mg merkaptoacetyltriglycínu v 6 ml destilovanej vody; zásobný roztok B: 3,30 g vínanu sodného v 18 ml destilovanej vody; zásobný roztok C: 4,50 ml chloridu cínatého - roztok 200 mg chloridu cínatého 100 ml 0,1 n kyselina chlorovodíková; zásobný roztok D: 32,3 ml 0,2 n hydroxidu sodného.

Tento zásobný roztok bude filtrovaný a chladený spojité a priebežne cez sterilný filter v zásobnej nádrži. Z toho sa dávkuje 400 ml na injekčnú fľašu. Potom bude roztok lyofilizovaný a uzatvorený vo fľaši.

Druhý komponent vo forme pufra bude zmiešaný z roztoku 81,9 ml 0,1m hydrofosforečnanu sodného a roztoku 19,1 ml 0,1 m dihydrofosforečnanu sodného kyseliny chlorovodíkovej a sterilizovaný. Nadväzne na to bude každá fľaša naplnená 2 ml.

Pri klinickom použití sa bude pridávať za účelom rádioaktívneho označenia k lyofilizačnému prvému komponentu podľa spotreby 1 až 4 ml generátorového eluátu pomocou injekčnej striekačky. Po reakčnej dobe okolo 15 minút budú pridané celé 2 ml sterilného izotonického fosforečnanového pufra. Tak môže byť získaný roztok ihneď nasadený injekciou a 99 m technécium zostáva počas ohraničenej doby odozvy stabilné.

Podľa vynálezu sa bude pri výrobe tmelu vychádzať z benzoylmerkaptoacetyltriglycíiui, ktorého samostatná príprava sa dosahuje, ako bolo uvedené popisom podľa Fritzberga, A. R. a kol. J. Nucl. Med. 27 (1986), 111 116. K nechránenej časti skupiny merkapto, vyťaženej v tmele obsahujúcom merkaptoacetyltriglycín sa pridajú 2 g benzoyl - merkaptoacetyltriglycín bezvodého metanolu a pri miešaní a zavedení argónu bude pridávaný cca 2 mol vínan sodný na mól benzoyl - merkaptoacetyltriglycín. Tak vzniká v roztoku samostatná pevná látka. Tá sa ešte asi 30 minút pri izbovej teplote mieša. Nakoniec sa roztok neutralizuje katiónovou výmenou vo forme H +- (DOWEX). Okamžitou filtráciou cez skladaný filter pod ochranným plynom sa oddelí živica. Roztok sa lyofilizuje a prekryštalizáciou z vodného roztoku sa čistí. Takto získaný produkt je pri izbovej teplote viac ako stabilný, hodnota obsahu merkapto je viac ako 95 %.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Tmel - vstupný nerádioaktívny zosilňovač na vyhotovenie stabilnej enantiomerickej formy diagnostika funkcie obličiek technéciom 99 m - merkaptoacetyltriglycín prídavkom eluátu technécia 99 m, vyznačujúci sa tým, že tmel pozostáva z dvoch komponentov, z ktorých prvý pozostáva z lyofilitickej zmesi z merkaptoacetyltriglycínu, koligandu stabilizujúceho oxidačný stupeň +5 technécia, redukčného prostriedku a hydroxidu alkalických kovov, prípadne alkalických zemín s molámym pomerom merkaptoacetyltriglycínu ku koligandu k redukčnému prostriedku k hydroxidu 1: 50 až 150 : 0,1 až 0,5 k 30 až 80 a druhý komponent obsahuje sterilný fosforečnanový pufor s molámym pomerom merkaptoacetyltriglycínu k hydroxidu podľa zvoleného množstva soli.
2. 2. Tmel podľa bodu 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako koligandu stabilizujúci oxidačný stupeň technécia soľ kyseliny vínnej alebo kyseliny glukónovej, ako redukčný prostriedok chlorid cinatý a ako hydroxid alkalických kovov, pripadne zemín, hydroxid sodný.
3. 3. Tmel podľa bodu 1, vyznačujúci sa t ý m , že prvý komponent pozostáva z lyofilizovanej zmesi z: 0,2 mg merkaptoacetyltriglycínu, 22 mg vínanu sodného x 2HjO, 60 mg chloridu cínatého + 2H₂O, 1,72 mg hydroxidu sodného
4. 4. Spôsob výroby tmelu pozostávajúceho z dvoch komponentov podľa bodu 1, vyznačujúci sa t ý m , že na výrobu prvého komponentu sa zmydelni benzoyl - merkaptoacetyltriglycín alkoholátom v alkoholovom roztoku a takto získaný ligand merkaptoacetyltriglycínu so skupinou merkapto v nechránenej forme sa zmieša pri pH > 11 s redukčným prostriedkom a koligandom stabilizujúcim oxidačný stupeň +5 technécia, lyofilizuje sa a porciuje sa.
5. 5. Spôsob podľa bodu 4, vyznačujúci sa t ý m , že zmydelnenie benzoyl merkaptoacetyltriglycínu sa vykonáva metanolickým roztokom metanolátu sodného v ochrannom plyne.