JPH0643432B2 - 標識および画像形成剤のための放射性核 種錯体合成用金属‐イソニトリル付加体 - Google Patents
標識および画像形成剤のための放射性核 種錯体合成用金属‐イソニトリル付加体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
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- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は放射性核種（すなわち、例えば99mTc,99Tc,97R
u,51Cr,57Co,188Reおよび191Osのごとき放射性同位元
素、しかしこれらに限定されるわけではない）の新規イ
ソニトリル錯体に関し、特に、そのような放射性核種錯
体を作製するための金属−イソニトリル付加体に関し、
その金属付加体はZn,Ga,Cd,In,Sn,Hg,Tl,PbまたはBiよ
りなる。
u,51Cr,57Co,188Reおよび191Osのごとき放射性同位元
素、しかしこれらに限定されるわけではない）の新規イ
ソニトリル錯体に関し、特に、そのような放射性核種錯
体を作製するための金属−イソニトリル付加体に関し、
その金属付加体はZn,Ga,Cd,In,Sn,Hg,Tl,PbまたはBiよ
りなる。
背景技術 従来種々の放射性同位元素による画像形成剤および標識
剤が開発されてきた；しかしながら、これまでの入手可
能な物質は一般に高価格、製造方法の複雑さまたは高い
質の画像形成力または高度に有効な標識力を示さないな
どの欠点を持つている。
剤が開発されてきた；しかしながら、これまでの入手可
能な物質は一般に高価格、製造方法の複雑さまたは高い
質の画像形成力または高度に有効な標識力を示さないな
どの欠点を持つている。
種々の非放射性金属のイソニトリル錯体についての記載
はあるが、放射性核種のイソニトリル錯体がそれらを画
像形成または標識剤トシテ望ましいまたは有益なものに
する性質を持つであろうという示唆がなされた事はな
い。血小板標識に使用される99mTcのオキシン錯体につ
いての記載がある。ウイスト−（Wistow）ら、ジャーナ
ル オブ ヌクレア メデイスン（J.Nucl.Med.），１
９巻，４８３−４８７（１９７８）。還元過程により、
99mTcでの赤血球の直接標識および画像形成における標
識細胞の使用について記載されている。スミス（Smit
h）ら、ジャーナル オブ ヌクレア メデイスン，１
７巻，−１３２（１９７６）。画像形成および標識剤と
して使用する種々の砒素−およびリン含有有機化合物の
99mTc錯体が提案されている。ドイチユ（Deutsch）ら、
サイエンス（Science），２１４巻，８５−８６（198
1）；ジャーナル オブ ヌクレア メデイスン，２２
巻，８９７−９０７（１９８１）；ヨーロツパ特許出願
第８１４００６１８．５，公布１９８１年１０月２８
日，公布第００３８７５６号。
はあるが、放射性核種のイソニトリル錯体がそれらを画
像形成または標識剤トシテ望ましいまたは有益なものに
する性質を持つであろうという示唆がなされた事はな
い。血小板標識に使用される99mTcのオキシン錯体につ
いての記載がある。ウイスト−（Wistow）ら、ジャーナ
ル オブ ヌクレア メデイスン（J.Nucl.Med.），１
９巻，４８３−４８７（１９７８）。還元過程により、
99mTcでの赤血球の直接標識および画像形成における標
識細胞の使用について記載されている。スミス（Smit
h）ら、ジャーナル オブ ヌクレア メデイスン，１
７巻，−１３２（１９７６）。画像形成および標識剤と
して使用する種々の砒素−およびリン含有有機化合物の
99mTc錯体が提案されている。ドイチユ（Deutsch）ら、
サイエンス（Science），２１４巻，８５−８６（198
1）；ジャーナル オブ ヌクレア メデイスン，２２
巻，８９７−９０７（１９８１）；ヨーロツパ特許出願
第８１４００６１８．５，公布１９８１年１０月２８
日，公布第００３８７５６号。
米国特許第４，４５２７７４号にはイソニトリル配位子
とTc,Ru,Co,Pt,Fe,Os,Ir,W,Re,Cr,Mo,Mn,Ni,Rh,Pd,Nbお
よびTaの放射性同位元素からなる群より選択される放射
性金属（放射性該核種）の配位錯体およびそのような錯
体の使用方法について記載されている。良好であるの
は、イソニトリル錯体は上記放射性金属の１つからな
り、そこにおいて各々の配位できる配位部位はイソニト
リル配位子で満たされている。イソニトリル配位子は単
座または例えば２座または３座のごとく多座であつても
よい。またイソニトリル配位子および配位錯体を形成す
る為の放射性金属を還元できる還元剤からなるキツトに
ついても記載されている。99m Tcの好ましい半減期およびガンマ線エネルギー同様
過テクネチウム酸の形での臨床実験室における99mTcの
供給の一般的有用性のため、錯体は望ましくは99mTcを
含んでいるが、他の放射性核種の錯体についても記載さ
れている。さらに、過テクネチウム酸の供給の一般的有
用性のため、99mTcの種々の錯体の合成用キツトの使用
が便利である。
とTc,Ru,Co,Pt,Fe,Os,Ir,W,Re,Cr,Mo,Mn,Ni,Rh,Pd,Nbお
よびTaの放射性同位元素からなる群より選択される放射
性金属（放射性該核種）の配位錯体およびそのような錯
体の使用方法について記載されている。良好であるの
は、イソニトリル錯体は上記放射性金属の１つからな
り、そこにおいて各々の配位できる配位部位はイソニト
リル配位子で満たされている。イソニトリル配位子は単
座または例えば２座または３座のごとく多座であつても
よい。またイソニトリル配位子および配位錯体を形成す
る為の放射性金属を還元できる還元剤からなるキツトに
ついても記載されている。99m Tcの好ましい半減期およびガンマ線エネルギー同様
過テクネチウム酸の形での臨床実験室における99mTcの
供給の一般的有用性のため、錯体は望ましくは99mTcを
含んでいるが、他の放射性核種の錯体についても記載さ
れている。さらに、過テクネチウム酸の供給の一般的有
用性のため、99mTcの種々の錯体の合成用キツトの使用
が便利である。
イソニトリル錯体は適当な広範囲の任意の対イオンと伴
に、水性媒質中マクロおよびトレーサー量の両方の濃度
で用意に合成および単離できる。それはリポソームまた
は小泡および種々の脂質膜を含有する生きている細胞に
対して著しく有効な標識特性を示し、血液凝血同様種々
の器官（特に心臓）の組織の異常を検出する為の画像形
成剤としてもまた有効である。99mTcの錯体はこの放射
性同位元素の好ましい核の性質（すなわち、その半減期
およびガンマー線エネルギー）のため特に良好である。
に、水性媒質中マクロおよびトレーサー量の両方の濃度
で用意に合成および単離できる。それはリポソームまた
は小泡および種々の脂質膜を含有する生きている細胞に
対して著しく有効な標識特性を示し、血液凝血同様種々
の器官（特に心臓）の組織の異常を検出する為の画像形
成剤としてもまた有効である。99mTcの錯体はこの放射
性同位元素の好ましい核の性質（すなわち、その半減期
およびガンマー線エネルギー）のため特に良好である。
発明が解決しようとする問題点 米国特許第４，４５２，７７４号に記載されているイソ
ニトリル錯体の合成の際出会う１つの問題は多くのイソ
ニトリル配位子が特に揮発性であるという事である。そ
のためイソニトリル配位子は取扱いが困難で凍結乾燥キ
ツトは実際的でない。それ故、放射性核種錯体を作製す
るためのイソニトリル配位子を取扱う新規でより良好な
方法が考えられてきた。
ニトリル錯体の合成の際出会う１つの問題は多くのイソ
ニトリル配位子が特に揮発性であるという事である。そ
のためイソニトリル配位子は取扱いが困難で凍結乾燥キ
ツトは実際的でない。それ故、放射性核種錯体を作製す
るためのイソニトリル配位子を取扱う新規でより良好な
方法が考えられてきた。
問題点を解決するための手段 イソニトリル配位子の可溶性金属−塩付加体を合成し、
金属−イソニトリル付加体を用いて放射性標識のための
所望の放射性核種錯体を合成する事により、いくつかの
上記の問題が克服できる事が見い出される。驚くべきこ
とに、イソニトリルのナトリウムまたはカルシウム塩付
加体を形成する事ができなかった。さらに、イソニトリ
ルと付加体を形成するマンガン、鉄、レニウムおよびル
テニウムのごとき他の金属は例えばテクネチウムにより
それらのイソニトリル付加体（または塩）からうまく置
換されずイソニトリルと所望の放射性核種錯体を形成し
ない。
金属−イソニトリル付加体を用いて放射性標識のための
所望の放射性核種錯体を合成する事により、いくつかの
上記の問題が克服できる事が見い出される。驚くべきこ
とに、イソニトリルのナトリウムまたはカルシウム塩付
加体を形成する事ができなかった。さらに、イソニトリ
ルと付加体を形成するマンガン、鉄、レニウムおよびル
テニウムのごとき他の金属は例えばテクネチウムにより
それらのイソニトリル付加体（または塩）からうまく置
換されずイソニトリルと所望の放射性核種錯体を形成し
ない。
それゆえ、本発明はイソニトリル配位子とTc,Ru,Co,Pt,
Fe,Os,Ir,W,Re,Cr,Mo,Mu,Ni,Rh,Pd,NbおよびＴａの放射
性同位元素からなる群より選択される放射性金属の放射
性核種配位錯体を合成する方法を提供し、前記方法は前
記配位子とZn,Ga,Cd,In,Sn,Hg,Tl,PbおよびＢｉからな
る群より選択される完全ｄ−電子殻を持つ置換可能金属
の塩を混合して可溶性金属−イソニトリル塩を形成せし
め、前記金属−イソニトリル塩と前記放射性金属を適当
な溶媒中で混合して前記置換可能金属を放射性金属に置
換する事により前記イソニトリル配位子の可溶性金属付
加体を形成せしめる事を特徴とする。
Fe,Os,Ir,W,Re,Cr,Mo,Mu,Ni,Rh,Pd,NbおよびＴａの放射
性同位元素からなる群より選択される放射性金属の放射
性核種配位錯体を合成する方法を提供し、前記方法は前
記配位子とZn,Ga,Cd,In,Sn,Hg,Tl,PbおよびＢｉからな
る群より選択される完全ｄ−電子殻を持つ置換可能金属
の塩を混合して可溶性金属−イソニトリル塩を形成せし
め、前記金属−イソニトリル塩と前記放射性金属を適当
な溶媒中で混合して前記置換可能金属を放射性金属に置
換する事により前記イソニトリル配位子の可溶性金属付
加体を形成せしめる事を特徴とする。
本発明の他の実施態様においては、放射性医薬用錯体を
産生するのに使用した反応物質を本質的に含有しない放
射性医薬用錯体を合成する方法を提供する。この方法は
容器内にて適当な溶媒中、標的探索配位子またはその塩
または金属付加体と例えばテクネチウム−９９ｍのごと
き放射性核種標識およびもし必要であれば放射性医薬用
錯体を形成するための還元剤を混合し；錯体を形成して
いない配位子および放射性核種、使用されなかつた出発
反応物質およびもし存在するなら酸化された還元剤を含
有する溶媒を廃棄し；所望の放射性医薬用錯体を容器壁
から他の溶媒で溶解して出発反応物質および好ましくな
い反応副生成物を本質的に含有しない前記錯体を得る事
により放射性医薬用錯体を形成する事を特徴とする。本
方法にはまた出発反応物質および好ましくない反応副生
成物をさらに除去する１つまたはそれ以上の洗浄工程を
含む事ができ、そのような出発物質および副生成物を本
質的に含有しない前記錯体を得る。
産生するのに使用した反応物質を本質的に含有しない放
射性医薬用錯体を合成する方法を提供する。この方法は
容器内にて適当な溶媒中、標的探索配位子またはその塩
または金属付加体と例えばテクネチウム−９９ｍのごと
き放射性核種標識およびもし必要であれば放射性医薬用
錯体を形成するための還元剤を混合し；錯体を形成して
いない配位子および放射性核種、使用されなかつた出発
反応物質およびもし存在するなら酸化された還元剤を含
有する溶媒を廃棄し；所望の放射性医薬用錯体を容器壁
から他の溶媒で溶解して出発反応物質および好ましくな
い反応副生成物を本質的に含有しない前記錯体を得る事
により放射性医薬用錯体を形成する事を特徴とする。本
方法にはまた出発反応物質および好ましくない反応副生
成物をさらに除去する１つまたはそれ以上の洗浄工程を
含む事ができ、そのような出発物質および副生成物を本
質的に含有しない前記錯体を得る。
本発明では、完全ｄ−電子殻を持つ金属をイソニトリル
の金属付加体の形成に使用する。その後金属−イソニト
リル付加体を上記リストから選択される放射性同位元素
と反応せしめ所望の放射性核種錯体を形成せしめる。本
発明の実施に有益な金属はZn,Ga,In,Sn,Hg,Tl,Pbおよび
Biからなる群より選択されるものである。
の金属付加体の形成に使用する。その後金属−イソニト
リル付加体を上記リストから選択される放射性同位元素
と反応せしめ所望の放射性核種錯体を形成せしめる。本
発明の実施に有益な金属はZn,Ga,In,Sn,Hg,Tl,Pbおよび
Biからなる群より選択されるものである。
本発明の実施においてはどんなイソニトリル配位子も使
用する事ができる。適したイソニトリル配位子には、例
えば構造式CNR（式中有機残基Ｒは脂肪族または芳香族
でありえ、荷電されたまたはされていない種々の基で置
換されていてもよい）を持つものである。存在できる芳
香族Ｒ基はフエニル、トルイル、キシリル、ナフチル、
ジフエニルおよびハロゲン（例えばクロロ、ブロモ、ヨ
ードまたはフルオロ）、ヒドロキシ、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシその他のごとき置換基を含む置換芳香族
基であり；存在できる脂肪族Ｒ基はアルキルであり良好
であるのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチ
ルヘキシル、ドデシル、ステアリルその他のごとく炭素
原子数１から２０のものである。上記芳香族基に挙げた
同一の置換基を含む置換基が脂肪族基中にもまた存在で
きる。
用する事ができる。適したイソニトリル配位子には、例
えば構造式CNR（式中有機残基Ｒは脂肪族または芳香族
でありえ、荷電されたまたはされていない種々の基で置
換されていてもよい）を持つものである。存在できる芳
香族Ｒ基はフエニル、トルイル、キシリル、ナフチル、
ジフエニルおよびハロゲン（例えばクロロ、ブロモ、ヨ
ードまたはフルオロ）、ヒドロキシ、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシその他のごとき置換基を含む置換芳香族
基であり；存在できる脂肪族Ｒ基はアルキルであり良好
であるのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチ
ルヘキシル、ドデシル、ステアリルその他のごとく炭素
原子数１から２０のものである。上記芳香族基に挙げた
同一の置換基を含む置換基が脂肪族基中にもまた存在で
きる。
イソニトリル配位子が例えばCNRNCの構造を持つ２座配
位子のごとき多座配位子の場合、配位子の有機残基部分
は上でＲとして定義したものと同一でありうる。
位子のごとき多座配位子の場合、配位子の有機残基部分
は上でＲとして定義したものと同一でありうる。
一般に放射性核種錯体の好ましい親油特性は置換基への
何らの要求もなく達成されるので、簡明さのためＲ基と
しては無置換炭化水素基を用いるのが良好である。しか
しながら、Ｒ基を変化せしる事により錯体の親油特性を
さらに変化できるので、選択された物質の標識、血液一
脳障壁のごとき膜移送、または選択された器官の画像形
成およびその機能に関連した動力学過程などに合わせて
錯体を適応せしめる。
何らの要求もなく達成されるので、簡明さのためＲ基と
しては無置換炭化水素基を用いるのが良好である。しか
しながら、Ｒ基を変化せしる事により錯体の親油特性を
さらに変化できるので、選択された物質の標識、血液一
脳障壁のごとき膜移送、または選択された器官の画像形
成およびその機能に関連した動力学過程などに合わせて
錯体を適応せしめる。
本発明の金属−イソニトリル付加体は適した媒質中、室
温から還流温度またはいくぶんそれより高い温度で置換
可能金属の塩およびイソニトリル配位子を混合せしめる
事により容易に合成できる。反応は用いた試薬および使
用した条件に依存するが、一般的には約５分から約２時
間で完了する。
温から還流温度またはいくぶんそれより高い温度で置換
可能金属の塩およびイソニトリル配位子を混合せしめる
事により容易に合成できる。反応は用いた試薬および使
用した条件に依存するが、一般的には約５分から約２時
間で完了する。
クロリド、フルオリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキ
シド、スルフエートまたはビスルフエート、ジヒドロゲ
ン ホスフエート、フルオロボレート、ヘキサフルオロ
ホスフエートその他のごとき任意の所望の対イオンが組
成物中に存在してもよい。
シド、スルフエートまたはビスルフエート、ジヒドロゲ
ン ホスフエート、フルオロボレート、ヘキサフルオロ
ホスフエートその他のごとき任意の所望の対イオンが組
成物中に存在してもよい。
所望の標識放射性核種イソニトリル錯体は適した媒質
中、室温から還流温度またはいくぶんそれより高い温度
にて付加体と放射性金属の塩を混合する事により金属−
イソニトリル付加体から合成される。所望の標識イソニ
トリル錯体は単離可能であり高収率で得る。ある場合は
金属−イソニトリル付加体がそれ自信還元剤として働く
事ができ、従つて追加する還元剤を必要としなくなる。
追加の還元剤（必要とされるかまたは反応の速度増大の
ため好ましい場合）は当事者にとつてはよく知られたも
のである。そのようなよく知られた還元剤の例として
は、すず塩（しばしばキツトの形で使用される）、ホル
ムアミジンスルフオン酸、ハイドロサルフアイトナトリ
ウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、
ヒドロキシルアミン、アスコルビン酸および類似化合物
が挙げられる。反応は、用いた特定の試薬および使用し
た条件に依存するが、一般に約５分から約２時間で完了
する。標識放射性核種イソニトリル錯体の収率は良好で
あるのが少なくとも７０％で、より良好であるのは標識
に使用した放射性核種の少くとも９０％である。
中、室温から還流温度またはいくぶんそれより高い温度
にて付加体と放射性金属の塩を混合する事により金属−
イソニトリル付加体から合成される。所望の標識イソニ
トリル錯体は単離可能であり高収率で得る。ある場合は
金属−イソニトリル付加体がそれ自信還元剤として働く
事ができ、従つて追加する還元剤を必要としなくなる。
追加の還元剤（必要とされるかまたは反応の速度増大の
ため好ましい場合）は当事者にとつてはよく知られたも
のである。そのようなよく知られた還元剤の例として
は、すず塩（しばしばキツトの形で使用される）、ホル
ムアミジンスルフオン酸、ハイドロサルフアイトナトリ
ウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、
ヒドロキシルアミン、アスコルビン酸および類似化合物
が挙げられる。反応は、用いた特定の試薬および使用し
た条件に依存するが、一般に約５分から約２時間で完了
する。標識放射性核種イソニトリル錯体の収率は良好で
あるのが少なくとも７０％で、より良好であるのは標識
に使用した放射性核種の少くとも９０％である。
例えば９９Tcまたは99mTcのごときテクネチウムの場合
は、水性媒質中過テクネチウム酸（TcVII）とテクネチ
ウムを還元できる適当な還元剤を混合し、その後反応混
合へ金属−イソニトリル付加体を添加する事によりイソ
ニトリル錯体が良好に製造される。本発明に従いテクネ
チウム−イソニトリル錯体の合成の場合使用される目下
の良好な置換可能金属は亜鉛である。
は、水性媒質中過テクネチウム酸（TcVII）とテクネチ
ウムを還元できる適当な還元剤を混合し、その後反応混
合へ金属−イソニトリル付加体を添加する事によりイソ
ニトリル錯体が良好に製造される。本発明に従いテクネ
チウム−イソニトリル錯体の合成の場合使用される目下
の良好な置換可能金属は亜鉛である。
このように、本発明に従つて合成されるイソニトリルテ
クネチウム錯体はテクネチウムの酸化状態（例えばIII,
IVまたはＶ）を持つあらかじめ形成したテクネチウム錯
体から適切な条件下これらのあらかじめ形成した錯体を
過剰のイソニトリル配位子で処理する事に合成できる。
例えば、所望のイソニトリル配位子とTcIIIのヘキサキ
ス−チオ尿素錯体またはテクネチウム−グルコヘプトナ
ート錯体または類似の錯体を反応せしめてテクネチウム
−イソニトリル錯体がまた合成できる。
クネチウム錯体はテクネチウムの酸化状態（例えばIII,
IVまたはＶ）を持つあらかじめ形成したテクネチウム錯
体から適切な条件下これらのあらかじめ形成した錯体を
過剰のイソニトリル配位子で処理する事に合成できる。
例えば、所望のイソニトリル配位子とTcIIIのヘキサキ
ス−チオ尿素錯体またはテクネチウム−グルコヘプトナ
ート錯体または類似の錯体を反応せしめてテクネチウム
−イソニトリル錯体がまた合成できる。
過剰のイソニトリル配位子（５０から１００％モル過剰
またはそれ以上）および過剰の還元剤が錯形成反応に使
用でき、テクネチウムからの最大の収率を確保する。反
応に引き続き、所望の錯体はもし望むなら例えば再結晶
または沈殿または通常のクロマトグラフイーまたはイオ
ン交換クロマトグラフイーにより反応混合物から分離で
きる。米国特許第４，４５２，７７４号（上記文献）を
参照されたい、その記載は本明細書に参考文献として包
含されている。
またはそれ以上）および過剰の還元剤が錯形成反応に使
用でき、テクネチウムからの最大の収率を確保する。反
応に引き続き、所望の錯体はもし望むなら例えば再結晶
または沈殿または通常のクロマトグラフイーまたはイオ
ン交換クロマトグラフイーにより反応混合物から分離で
きる。米国特許第４，４５２，７７４号（上記文献）を
参照されたい、その記載は本明細書に参考文献として包
含されている。
本発明に従うキツトは置換可能金属（上に挙げたごと
く）およびイソニトリル配位子の付加体およびもし必要
ならあらかじめ選択した放射性核種を還元する量の還元
剤を特徴とする。好ましくは、そのようなキツトはあら
かじめ決定された量の金属イソニトリル付加体およびあ
らかじめ選択された放射性核種のあらかじめ決定された
量の還元できるあらかじめ決定された量の還元剤を含有
している。貯蔵安定性を増すため可能な場合はイソニト
リル配位子および還元剤が凍結乾燥されている事がまた
好ましい。もし凍結乾燥が実行できないならば、キツト
は凍結して保存される。金属−イソニトリル付加体およ
び還元剤は封をされた無菌容器に入れるのがよい。
く）およびイソニトリル配位子の付加体およびもし必要
ならあらかじめ選択した放射性核種を還元する量の還元
剤を特徴とする。好ましくは、そのようなキツトはあら
かじめ決定された量の金属イソニトリル付加体およびあ
らかじめ選択された放射性核種のあらかじめ決定された
量の還元できるあらかじめ決定された量の還元剤を含有
している。貯蔵安定性を増すため可能な場合はイソニト
リル配位子および還元剤が凍結乾燥されている事がまた
好ましい。もし凍結乾燥が実行できないならば、キツト
は凍結して保存される。金属−イソニトリル付加体およ
び還元剤は封をされた無菌容器に入れるのがよい。
本発明の１つの実施態様においては、多くの臨床実験質
で入手可能な等張塩の過テクネチウム酸溶液としての
99mTcの供給から本発明に従つて放射性核種錯体の製造
に使用するためのキツトはあらかじめ決められている量
の過テクネチウム酸と反応するための金属−イソニトリ
ル付加体の形の選択されたイソニトリル配位子の所望の
量、およびあらかじめ決められている過テクネチウム酸
を還元し、所望のテクネチウム−イソニトリル錯体を形
成するための例えば、すずクルコヘプタナートの形での
すずイオンのごときあらかじめ決定されている量の還元
剤を含有している。
で入手可能な等張塩の過テクネチウム酸溶液としての
99mTcの供給から本発明に従つて放射性核種錯体の製造
に使用するためのキツトはあらかじめ決められている量
の過テクネチウム酸と反応するための金属−イソニトリ
ル付加体の形の選択されたイソニトリル配位子の所望の
量、およびあらかじめ決められている過テクネチウム酸
を還元し、所望のテクネチウム−イソニトリル錯体を形
成するための例えば、すずクルコヘプタナートの形での
すずイオンのごときあらかじめ決定されている量の還元
剤を含有している。
以下の特定の実施例は本発明の本質をより十分に例示す
る事を意図するものであるが、その範囲を制限するもの
ではない。
る事を意図するものであるが、その範囲を制限するもの
ではない。
実施例 実施例１ zn(+BuNC)2Brの合成 コックの栓のアダプターおよび２つのゴム製隔壁を備え
た清潔で乾燥した２５０mlの３頸丸底フラスコ内へ、
２．９８ｇ（１３．１ミリモル）の試薬級の臭化亜鉛お
よび磁気撹拌子を入れる。フラスコは油−ポンプ真空下
（＜１mmＨｇ）少くとも２時間脱気する。油バブラーを
用いて乾燥不活性ガスで真空をもどし、フラスコに一定
の不活性ガスの圧力を加える。カニユーレを通してフラ
スコ内へ１００mlの無水ジエチルエーテルを導入する。
磁気撹拌器を用いてすべての臭化亜鉛が溶解して透明な
無色溶液になるまで混合物を撹拌する。撹拌を続けなが
ら、注射器を通して２．２１ｇ（３．０ml２６．６ミリ
モル）のｔ−ブチル（+Bu）イソニトリルをゆっくり添
加すると生成物を白色沈殿して得る。撹拌をさらに１５
分続ける。隔壁の１つを中程度の穴のシユレンク（Schl
enk） フリツトおよび通気孔のある受器用フラスコに換える。
器具を逆さにして陽性内部不活性ガス圧を用いて混合物
を過する。５０mlずつの無水ジエチルエーテルで３度
固体生成物をスラリー状とし洗浄し、再び陽性不活性ガ
ス圧を用いて過する。乾燥不活性ガスを２０分間激し
く流して生成物を乾燥する。風袋を計つた乾燥貯蔵バイ
アルに生成物をすばやく移し、乾燥不活性ガス下封をす
る。生成物を０℃またはそれ以下で貯蔵する。８０−８
５％の収率を得る。
た清潔で乾燥した２５０mlの３頸丸底フラスコ内へ、
２．９８ｇ（１３．１ミリモル）の試薬級の臭化亜鉛お
よび磁気撹拌子を入れる。フラスコは油−ポンプ真空下
（＜１mmＨｇ）少くとも２時間脱気する。油バブラーを
用いて乾燥不活性ガスで真空をもどし、フラスコに一定
の不活性ガスの圧力を加える。カニユーレを通してフラ
スコ内へ１００mlの無水ジエチルエーテルを導入する。
磁気撹拌器を用いてすべての臭化亜鉛が溶解して透明な
無色溶液になるまで混合物を撹拌する。撹拌を続けなが
ら、注射器を通して２．２１ｇ（３．０ml２６．６ミリ
モル）のｔ−ブチル（+Bu）イソニトリルをゆっくり添
加すると生成物を白色沈殿して得る。撹拌をさらに１５
分続ける。隔壁の１つを中程度の穴のシユレンク（Schl
enk） フリツトおよび通気孔のある受器用フラスコに換える。
器具を逆さにして陽性内部不活性ガス圧を用いて混合物
を過する。５０mlずつの無水ジエチルエーテルで３度
固体生成物をスラリー状とし洗浄し、再び陽性不活性ガ
ス圧を用いて過する。乾燥不活性ガスを２０分間激し
く流して生成物を乾燥する。風袋を計つた乾燥貯蔵バイ
アルに生成物をすばやく移し、乾燥不活性ガス下封をす
る。生成物を０℃またはそれ以下で貯蔵する。８０−８
５％の収率を得る。
少量（〜３０mg）の試料をd6−アセトンに溶解し、1HNM
Rスペクトルを得る。純粋な化合物は８１．５０−１．
６０に単一の吸収線を持つ。この化合物は８２°から８
６℃の範囲の融点を持つ。
Rスペクトルを得る。純粋な化合物は８１．５０−１．
６０に単一の吸収線を持つ。この化合物は８２°から８
６℃の範囲の融点を持つ。
実施例２ 凍結zn(+BuNC)2Br2溶液キツトの調製 トランスフアーパツクの出口のチユーブ （１５０ml；フエネウオル〔Fenewal+M〕 ＃４Ｒ２００１；トラベノール ラボラトリーズ〔Tvav
enol Labs．〕株式会社より入手可能）を止血鉗子で止
める。密封した乾燥秤量済容器に３．１２±０．０２ｇ
のzn(+BuNC)2Br2を秤量する。トランスフアーパックの
頸に設置した小さな漏斗を使つてトランスフアーパック
内へ３．１２ｇ±０．０２ｇのzn(+BuNC)2Br2を挿入す
る。試料採取部位カツプラーでトランスフアーパックの
頸を閉じる（フイネウオル〔FenewalTM〕＃４Ｃ２４０
５，トラベノールラボラトリーズ株式会社より入手可
能）。１００mlの新鮮な０．９％“無菌、注射用”塩溶
液を導入する。ガスを注射筒に引き込む事によりバツク
中の上部空間を最小にする。すべての固体が溶解するま
でバツグを振とうする。カツプラーを分配用注射筒への
連結に替える。隔壁で分配用注射筒の通気孔を蓋する。
注射筒に０．２２μｍミレックス（Millex)GVフイルタ
ーおよび針を取り付ける。１０mlの塩溶液を注射筒に流
し空気の泡を除去する。１mlを射出するように注射筒を
セットする。空の無菌バイアルをあけ、ストッパーを除
く。バイアルをトレーに置き、液体窒素で冷却する。あ
らかじめ冷却したバイアルに１mlづつ分注する。各々秤
量した密閉バイアルに１ml注入する。正確な供給を確か
めるためバイアルを秤量する。（総重量は１．０から
１．１ｇであるべきである）。各々のバイアルにストッ
パーを再び付け再び閉じる。バイアルはフリーザー（０
℃以下）で貯蔵する。
enol Labs．〕株式会社より入手可能）を止血鉗子で止
める。密封した乾燥秤量済容器に３．１２±０．０２ｇ
のzn(+BuNC)2Br2を秤量する。トランスフアーパックの
頸に設置した小さな漏斗を使つてトランスフアーパック
内へ３．１２ｇ±０．０２ｇのzn(+BuNC)2Br2を挿入す
る。試料採取部位カツプラーでトランスフアーパックの
頸を閉じる（フイネウオル〔FenewalTM〕＃４Ｃ２４０
５，トラベノールラボラトリーズ株式会社より入手可
能）。１００mlの新鮮な０．９％“無菌、注射用”塩溶
液を導入する。ガスを注射筒に引き込む事によりバツク
中の上部空間を最小にする。すべての固体が溶解するま
でバツグを振とうする。カツプラーを分配用注射筒への
連結に替える。隔壁で分配用注射筒の通気孔を蓋する。
注射筒に０．２２μｍミレックス（Millex)GVフイルタ
ーおよび針を取り付ける。１０mlの塩溶液を注射筒に流
し空気の泡を除去する。１mlを射出するように注射筒を
セットする。空の無菌バイアルをあけ、ストッパーを除
く。バイアルをトレーに置き、液体窒素で冷却する。あ
らかじめ冷却したバイアルに１mlづつ分注する。各々秤
量した密閉バイアルに１ml注入する。正確な供給を確か
めるためバイアルを秤量する。（総重量は１．０から
１．１ｇであるべきである）。各々のバイアルにストッ
パーを再び付け再び閉じる。バイアルはフリーザー（０
℃以下）で貯蔵する。
実施例３ Tc−９９ｍ３級ブチルイソニトリル錯体の製造 （Tc-TBI） 凍結zn(+BuNC)2Br2溶液のバイアル（実施例２で製造さ
れたもの）の１つを溶かす。99m TcO4発生器溶出液（７５から１００mCiすなわち２７
００−３７００mBq;<0.8ml）をグルコスキヤンTM(Gluco
scanTM)キツト（Ｅ．Ｉ．デユポン ド ヌムール〔dup
ont de Nemours〕&Co．より入手可能）に添加する。発
生器溶出液およびグルコスキヤンＴＭキツトの混合物に
０．８mlのzn(+BuNC)2Br2溶液を添加する。混合物を軽
く振とうする。バイアル側面の1/2から3/4の間に水面が
くるようにして沸煮水浴中にバイアルを垂直に置く。１
５分間混合物を加熱する。バイアルを除き１５分間放置
して冷却する。バイアルの液体内容物を引き出し、液体
は廃棄する。（所望の生成物はバイアル壁に被覆されて
いる。）(a)徐々にバイアルに１０mlのH2Oを添加し、過
剰の圧力は注射筒に戻るようにする、および(b)２度バ
イアルを逆にして液体を引き出し廃棄する事により２度
洗浄する。０．７５mlのEtoHをバイアルに添加する。所
望の生成物がバイアルの内部表面すべてから離れるよう
に充分に振とうする。２．２５mlの０．９％塩溶液を徐
々にバイアルに添加する。バイアルは透明な無色溶液を
含むようになるであろう。この溶液は出発物質および反
応副生成物を本質的に含有しない。
れたもの）の１つを溶かす。99m TcO4発生器溶出液（７５から１００mCiすなわち２７
００−３７００mBq;<0.8ml）をグルコスキヤンTM(Gluco
scanTM)キツト（Ｅ．Ｉ．デユポン ド ヌムール〔dup
ont de Nemours〕&Co．より入手可能）に添加する。発
生器溶出液およびグルコスキヤンＴＭキツトの混合物に
０．８mlのzn(+BuNC)2Br2溶液を添加する。混合物を軽
く振とうする。バイアル側面の1/2から3/4の間に水面が
くるようにして沸煮水浴中にバイアルを垂直に置く。１
５分間混合物を加熱する。バイアルを除き１５分間放置
して冷却する。バイアルの液体内容物を引き出し、液体
は廃棄する。（所望の生成物はバイアル壁に被覆されて
いる。）(a)徐々にバイアルに１０mlのH2Oを添加し、過
剰の圧力は注射筒に戻るようにする、および(b)２度バ
イアルを逆にして液体を引き出し廃棄する事により２度
洗浄する。０．７５mlのEtoHをバイアルに添加する。所
望の生成物がバイアルの内部表面すべてから離れるよう
に充分に振とうする。２．２５mlの０．９％塩溶液を徐
々にバイアルに添加する。バイアルは透明な無色溶液を
含むようになるであろう。この溶液は出発物質および反
応副生成物を本質的に含有しない。
所望のTc-TBI生成物含量は総活性の９０％以上である。
上に示した多くの種類の置換基Ｒの亜鉛イソニトリル付
加体もまた実施例１に従つて合成される。本発明に従つ
て使用される亜鉛イソニトリル付加体を合成するのに有
用な他の脂肪族Ｒ残基のいくつかの例としては、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル同様にメチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
加体もまた実施例１に従つて合成される。本発明に従つ
て使用される亜鉛イソニトリル付加体を合成するのに有
用な他の脂肪族Ｒ残基のいくつかの例としては、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル同様にメチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
動物にテクネチウム標識ｔ−ブチルイソニトリル生成物
（Tc-TBI）を注射し、続いて通常のイメージング過程に
より以下に記載するごとく脈管系の他の部分同様に肺に
おいて血管塞栓を検出する事ができる。明らかに正常で
健康なイヌの肺領域における局所定位の未決定部位のガ
ンマーカメラによる検出に続いて凝血塊により示される
部位を決定する。インビトロで調製され、少量の99mTc
−硫黄コロイドで標識された自己凝血塊をイヌ肺に導入
し、その位置をスキヤニングにより決定した。多量（数
mCi）の99mTc−ヘキサキス−（第三ブチル−イソニトリ
ル）テクネチウム（Ｉ）（すなわちTc-TBI）を注射する
といくつかの凝血塊が続いて見える。集めたデータのコ
ンピューター分析は局所定位が起こつている事を決定的
に示した。さらに、肺における最初の灌流相の分析はい
くつかの塞栓に伴う血流不足領域を示した。他の実験で
も同様の結果が得られた。
（Tc-TBI）を注射し、続いて通常のイメージング過程に
より以下に記載するごとく脈管系の他の部分同様に肺に
おいて血管塞栓を検出する事ができる。明らかに正常で
健康なイヌの肺領域における局所定位の未決定部位のガ
ンマーカメラによる検出に続いて凝血塊により示される
部位を決定する。インビトロで調製され、少量の99mTc
−硫黄コロイドで標識された自己凝血塊をイヌ肺に導入
し、その位置をスキヤニングにより決定した。多量（数
mCi）の99mTc−ヘキサキス−（第三ブチル−イソニトリ
ル）テクネチウム（Ｉ）（すなわちTc-TBI）を注射する
といくつかの凝血塊が続いて見える。集めたデータのコ
ンピューター分析は局所定位が起こつている事を決定的
に示した。さらに、肺における最初の灌流相の分析はい
くつかの塞栓に伴う血流不足領域を示した。他の実験で
も同様の結果が得られた。
本発明に従つて合成されるイソニトリル錯体は、リポソ
ームの標識；チヤイニーズ ハムスターＶ−７９肺腺維
芽細胞、ウサギ血液から単離された白血球およびヒト赤
血球（赤血球）のごとき哺乳類細胞の標識；骨髄の視覚
化；肺機能の測定；心筋画像形成に使用する事ができ
る。例えば第三ブチルおよびイソプロピルイソニトリル
生成物の両方とも外部画像形成により心筋組織の視覚化
に使用されている。
ームの標識；チヤイニーズ ハムスターＶ−７９肺腺維
芽細胞、ウサギ血液から単離された白血球およびヒト赤
血球（赤血球）のごとき哺乳類細胞の標識；骨髄の視覚
化；肺機能の測定；心筋画像形成に使用する事ができ
る。例えば第三ブチルおよびイソプロピルイソニトリル
生成物の両方とも外部画像形成により心筋組織の視覚化
に使用されている。
そのような細胞またはリポソームはその細胞またはリポ
ソームを適当な媒質中本発明の放射性標識錯体とインキ
ユベートし、ケイシス（Kassis）Ａ．Ｉ．らによりジヤ
ーナル オブ ヌクレア メデイスン、２１巻、８８−
９０（１９８０）に記載されている方法に従つて取り込
まれた放射能を測定する事により容易に標識できる。放
射性錯体の取り込み量は２９pCi／細胞の高さでありう
る。放射性標識は１６時間まで９０％保持できる。新鮮
なウサギ血液から分離された自己白血球を99mTc錯体で
標識し、続いて再びウサギに注入した、放射性標識細胞
の分布はガンマカメラで追跡できる。またリポソームを
同様の技術で標識しておくと、マウスにおけるその分布
がガンマカメラににより追跡される。
ソームを適当な媒質中本発明の放射性標識錯体とインキ
ユベートし、ケイシス（Kassis）Ａ．Ｉ．らによりジヤ
ーナル オブ ヌクレア メデイスン、２１巻、８８−
９０（１９８０）に記載されている方法に従つて取り込
まれた放射能を測定する事により容易に標識できる。放
射性錯体の取り込み量は２９pCi／細胞の高さでありう
る。放射性標識は１６時間まで９０％保持できる。新鮮
なウサギ血液から分離された自己白血球を99mTc錯体で
標識し、続いて再びウサギに注入した、放射性標識細胞
の分布はガンマカメラで追跡できる。またリポソームを
同様の技術で標識しておくと、マウスにおけるその分布
がガンマカメラににより追跡される。
発明の効果 このように、本発明に従つて合成される錯体が心臓組織
の視覚化、肺におけるトロンビンの存在および血流不足
を伴う領域の検出、肺機能の研究、腎臓排泄作用の研
究、骨髄および肝胆管系の画像形成に使用できる事が容
易に評価できる。本錯体は血液の細胞および形成要素、
他の動物細胞、植物および膜様外面を持つ小さな生物
（例えば単一細胞単位、微生物その他）へ放射能添加に
も有益である。さらに、多くの他の標識剤の場合のごと
きカプセル化の必要性なく前もつて合成された標識リポ
ソームを使用する事ができる。最後に、これらの錯体は
治療に用いる事ができる。
の視覚化、肺におけるトロンビンの存在および血流不足
を伴う領域の検出、肺機能の研究、腎臓排泄作用の研
究、骨髄および肝胆管系の画像形成に使用できる事が容
易に評価できる。本錯体は血液の細胞および形成要素、
他の動物細胞、植物および膜様外面を持つ小さな生物
（例えば単一細胞単位、微生物その他）へ放射能添加に
も有益である。さらに、多くの他の標識剤の場合のごと
きカプセル化の必要性なく前もつて合成された標識リポ
ソームを使用する事ができる。最後に、これらの錯体は
治療に用いる事ができる。
放射性核種の選択は使用目的に依存する。例えば診断用
画像形成に良好な放射性核種はTc,Ru,Co,Pt,Fe,Osおよ
びIrの放射性同位元素であり；治療に使用される良好な
放射性核種はW,Re,Fe,およびOsの放射性同位元素であ
り；放射能添加用に良好な放射性核種はCr,Mo,Co,Tc,F
e,Mn,W,Ru,Ni,Rh,Ir,Pd,NbおよびTaである。
画像形成に良好な放射性核種はTc,Ru,Co,Pt,Fe,Osおよ
びIrの放射性同位元素であり；治療に使用される良好な
放射性核種はW,Re,Fe,およびOsの放射性同位元素であ
り；放射能添加用に良好な放射性核種はCr,Mo,Co,Tc,F
e,Mn,W,Ru,Ni,Rh,Ir,Pd,NbおよびTaである。
本発明をその良好な実施態様を含めて詳細に記載してき
た。しかしながら、本記載を考慮すると本発明の精神お
よび範囲内で変更および改良ができる事を当事者は理解
するであろう。
た。しかしながら、本記載を考慮すると本発明の精神お
よび範囲内で変更および改良ができる事を当事者は理解
するであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン・ジー・ジヨーンズ アメリカ合衆国マサチユーセツツ州02159, ニユートン・センター，マネメツト・ロー ド 50 (72)発明者 アラン・デービソン アメリカ合衆国マサチユーセツツ州02194, ニーダム，テイロツトソン・ロード 30 (72)発明者 マイケル・ジエイ・エイブラムス アメリカ合衆国ペンシルバニア州19343, グレンムーア，クリーク・ロード，ルーラ ル・デリバリー・ナンバー ２，ボツクス 31
Claims (61)
- 【請求項１】イソニトリル配位子およびTc,Ru,Co,Pt,F
e,Os,Ir,W,Re,Cr,Mo,Mn,Ni,Rh,Pd,NbおよびTaの放射性
同位元素からなる群より選択される放射性金属の配位錯
体を合成する方法であつて、前記配位子とZn,Ga,Cd,In,
Sn,Hg,Tl,PbおよびBiからなる群より選択される完全ｄ
−電子殻を持つ置換可能な金属の塩を混合して可溶性金
属−イソニトリル塩を形成せしめ、および前記金属−イ
ソニトリル塩を適当な溶媒中、前記放射性金属からなる
塩と混合して前記置換可能金属を放射性金属と置換しそ
れにより前記配位錯体を形成せしめることにより前記イ
ソニトリル配位子の可溶性金属付加体を合成する事を特
徴とする方法。 - 【請求項２】前記置換可能金属がZn,Ga,Cd,In,Hg,Tl,Pb
およびBiからなる群より選択される特許請求の範囲第１
項記載の方法。 - 【請求項３】前記放射性金属がTcである特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項４】前記放射性金属がReである特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項５】前記イソニトリル配位子が脂肪族である特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項６】前記イソニトリル配位子が炭化水素イソニ
トリルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】前記イソニトリル配位子が飽和炭化水素イ
ソニトリルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項８】前記イソニトリル配位子が単座配位子であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項９】前記イソニトリル配位子が２座配位子であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１０】前記イソニトリル配位子が多座配位子で
ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１１】前記放射性金属がTc,Ru,Co,Pt,Fe,Osま
たはIrの放射性同位元素である特許請求の範囲第１項記
載の方法。 - 【請求項１２】前記放射性金属がW,Re,FeまたはOsの放
射性同位元素である特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１３】前記放射性金属がCr,Mo,Co,Tc,Fe,Mn,W,
Ru,Ni,Rh,Ir,Pd,NbまたはTaの放射性同位元素である特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１４】前記置換可能金属が亜鉛である特許請求
の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１５】前記放射性金属がTcである特許請求の範
囲第１４項記載の方法。 - 【請求項１６】前記放射性金属がTc−９９ｍである特許
請求の範囲第１４項記載の方法。 - 【請求項１７】前記放射性金属がReである特許請求の範
囲第１６項記載の方法。 - 【請求項１８】前記イソニトリル配位子が脂肪族である
特許請求の範囲第１６項記載の方法。 - 【請求項１９】前記イソニトリル配位子が炭化水素イソ
ニトリルである特許請求の範囲第１６項記載の方法。 - 【請求項２０】前記イソニトリル配位子が飽和炭化水素
イイニトリルである特許請求の範囲第１６項記載の方
法。 - 【請求項２１】前記イソニトリル配位子が単座配位子で
ある特許請求の範囲第１６項記載の方法。 - 【請求項２２】前記イソニトリル配位子が２座配位子で
ある特許請求の範囲第１６項記載の方法。 - 【請求項２３】前記イソニトリル配位子が多座配位子で
ある特許請求の範囲第１６項記載の方法。 - 【請求項２４】前記イソニトリル配位子がブチルイソニ
トリルである特許請求の範囲第１６項記載の方法。 - 【請求項２５】前記イソニトリル配位子が第三ブチルイ
ソニトリルである特許請求の範囲第１６項記載の方法。 - 【請求項２６】前記イソニトリル配位子がｎ−ブチルま
たはsec−ブチルイソニトリルである特許請求の範囲第
１６項記載の方法。 - 【請求項２７】前記イソニトリル配位子がｎ−プロピル
またはイソプロピル イソニトリルである特許請求の範
囲第１６項記載の方法。 - 【請求項２８】前記イソニトリル配位子がシクロヘキシ
ルイソニトリルである特許請求の範囲第１６項記載の方
法。 - 【請求項２９】イソニトリル配位子およびTc,Ru,Co,Pt,
Fe,Os,Ir,W,Re,Cr,Mo,Mn,Ni,Ph,Pd,NbおよびTaの放射性
同位元素からなる群より選択される放射性核種の配位錯
体製造用キツトであつて、あらかじめ決められた量の
(a)置換可能金属の塩および前記イソニトリル配位子の
付加体および(b)前記配位子から前記放射性核種で置換
可能金属を置換する事により前記錯体を形成するための
あらかじめ決められた量のあらかじめ選択された前記放
射性核種の１つを還元できるあらかじめ決められた量の
還元剤からなり、前記置換可能金属はZn,Ga,Cd,In,Sn,H
g,Tl,PbおよびBiからなる群より選択されたものである
キツト。 - 【請求項３０】前記イソニトリル付加体および前記還元
剤が各々凍結乾燥されている特許請求の範囲第２９項記
載のキツト。 - 【請求項３１】前記凍結乾燥イソニトリル付加体および
前記還元剤が各々、封じられた無菌容器に含有されてい
る特許請求の範囲第２９項記載のキツト。 - 【請求項３２】前記あらかじめ選択された放射性核種が
Tcの同位元素である特許請求の範囲第２９項記載のキツ
ト。 - 【請求項３３】前記付加体および前記還元剤が同一の容
器に含有されている特許請求の範囲第３１項記載のキツ
ト。 - 【請求項３４】前記置換可能金属がZn,Ga,Cd,In,Hg,Tl,
PbおよびBiより選択される特許請求の範囲第２９項記載
のキツト。 - 【請求項３５】前記置換可能金属がZnである特許請求の
範囲第２９項記載のキツト。 - 【請求項３６】前記イソニトリル配位子がブチル イソ
ニトリルである特許請求の範囲第３５項記載のキツト。 - 【請求項３７】前記イソニトリル配位子が第三ブチル
イソニトリルである特許請求の範囲第３５項記載のキツ
ト。 - 【請求項３８】前記イソニトリル配位子がｎ−ブチル
イソニトリルまたはsec−ブチル イソニトリルである
特許請求の範囲第３５項記載のキツト。 - 【請求項３９】前記イソニトリル配位子がｎ−プロピル
またはiso−プロピル イソニトリルである特許請求の
範囲第３５項記載のキツト。 - 【請求項４０】前記イソニトリル配位子がシクロヘキシ
ルイソニトリルである特許請求の範囲第３５項記載のキ
ツト。 - 【請求項４１】ラジオグラフイー画像形成のためのイソ
ニトリル配位子のテクネチウム錯体を合成する方法であ
つて、前記配位子とZn,Ga,Cd,In,Sn,Hg,Tl,PbおよびBi
からなる群より選択される完全ｄ−電子殻を持つ置換可
能金属の塩を混合して可溶性金属−イソニトリル塩を形
成せしめ、および前記金属−イソニトリル塩と前記テク
ネチウムからなる塩を還元剤存在下混合して置換可能金
属を還元型テクネチウムで置換し、それにより前記テク
ネチウム−イソニトリル錯体を形成せしめる事により前
記イソニトリル配位子の可溶性金属付加体を製造するこ
とからなる方法。 - 【請求項４２】前記置換可能金属がZn,Ga,Cd,In,Hg,Tl,
PbおよびBiからなる群より選択される特許請求の範囲第
４１項記載の方法。 - 【請求項４３】前記置換可能金属が亜鉛である特許請求
の範囲第４１項記載の方法。 - 【請求項４４】前記イソニトリル配位子が脂肪族である
特許請求の範囲第４３項記載の方法。 - 【請求項４５】前記イソニトリル配位子が炭化水素イソ
ニトリルである特許請求の範囲第４３項記載の方法。 - 【請求項４６】前記イソニトリル配位子が飽和炭化水素
イソニトリルである特許請求の範囲第４３項記載の方
法。 - 【請求項４７】前記イソニトリル配位子が単座配位子で
ある特許請求の範囲第４３項記載の方法。 - 【請求項４８】前記イソニトリル配位子が２座配位子で
ある特許請求の範囲第４３項記載の方法。 - 【請求項４９】前記イソニトリル配位子が多座配位子で
ある特許請求の範囲第４３項記載の方法。 - 【請求項５０】前記放射性核種がTc−９９ｍである特許
請求の範囲第４３項記載の方法。 - 【請求項５１】前記イソニトリル配位子がブチル イソ
ニトリルである特許請求の範囲第５０項記載の方法。 - 【請求項５２】前記イソニトリル配位子が第三ブチル
イソニトリルである特許請求の範囲第５０項記載の方
法。 - 【請求項５３】前記イソニトリル配位子がｎ−ブチルま
たはsec−ブチル イソニトリルである特許請求の範囲
第５０項記載の方法。 - 【請求項５４】前記イソニトリル配位子がｎ−プロピル
またはイソプロピルイソニトリルである特許請求の範囲
第５０項記載の方法。 - 【請求項５５】前記イソニトリル配位子がシクロヘキシ
ルイソニトリルである特許請求の範囲第５０項記載の方
法。 - 【請求項５６】本質的に出発反応物質および反応副生成
物を含有しない放射性医薬用錯体を産生する方法であつ
て、容器内で適当な第１の溶媒中標的探索配位子または
その塩またはその金属付加体、放射性核種標識および前
記放射性核種用還元剤と混合し、それにより前記放射性
医薬用錯体を形成せしめ；前記放射性医薬用錯体で容器
の内部壁を被覆し；副生成物および未反応の出発反応物
質を含有する溶媒を廃棄し；第２の溶媒に溶解する事に
より前記壁から放射性医薬用錯体を取り出し、それによ
り本質的に副生成物および未反応の出発物質を含有しな
い前記放射性医薬用錯体を得ることからなる方法。 - 【請求項５７】前記放射性核種標識がTc−９９ｍである
特許請求の範囲第５６項記載の方法。 - 【請求項５８】前記標的−探索配位子がZn,Ga,Cd,In,S
n,Hg,Tl,PbおよびBiからなる群より選択される置換可能
金属の金属塩付加体として存在するイソニトリル配位子
である特許請求の範囲第５６項記載の方法。 - 【請求項５９】前記放射性核種標識がTc−９９ｍである
特許請求の範囲第５８項記載の方法。 - 【請求項６０】前記置換可能金属がZnである特許請求の
範囲第５９項記載の方法。 - 【請求項６１】さらに、被覆壁を新鮮な第１の溶媒で洗
浄して副生成物および未反応出発物質をさらに除去し、
副生成物および出発物質を本質的に含有しない前記放射
性医薬用錯体を得る工程からなる特許請求の範囲第５６
項記載の方法。
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-
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