SK2152002A3 - Cell adhesion inhibitors and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Cell adhesion inhibitors and pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
SK2152002A3
SK2152002A3 SK215-2002A SK2152002A SK2152002A3 SK 2152002 A3 SK2152002 A3 SK 2152002A3 SK 2152002 A SK2152002 A SK 2152002A SK 2152002 A3 SK2152002 A3 SK 2152002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
substituted
alkenyl
Prior art date
Application number
SK215-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287075B6 (sk
Inventor
Wen-Cherng Lee
Daniel Scott
Mark Cornebise
Russell Petter
Original Assignee
Biogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Inc filed Critical Biogen Inc
Publication of SK2152002A3 publication Critical patent/SK2152002A3/sk
Publication of SK287075B6 publication Critical patent/SK287075B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Inhibítory bunkovej adhézie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
Oblasť techniky
Vynález sa týka inhibitorov bunkovej prípravy a ich použitia vo farmaceutických adhézie, spôsobu ich prostriedkoch, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Bunková adhézia je pochod, pri ktorom bunky navzájom asociujú, migrujú k špecifickému cieľu alebo sa lokalizujú v extracelulárnej matrici. Samotná bunková adhézia je jedným zo základných mechanizmov mnohých biologických fenoménov. Tak napríklad, bunková adhézia hrá dôležitú úlohu pri adhézii hematopoetických buniek k endoteliálnym bunkám a pri následnej migrácii týchto hematopoetických buniek z ciev na miesto poškodenia. Bunková adhézia samotná hrá svoju úlohu v patologických stavoch, ako sú zápaly a imunitné reakcie u cicavcov.
Výskumy bunkovej adhézie na molekulárnej úrovni ukázali, že rôzne makromolekuly na povrchu buniek, známe spolu ako molekuly alebo receptory bunkovej adhézie, sprostredkujú interakcie bunka-bunka a bunka-matrica. Tak napríklad, proteíny superrodiny nazývanej integríny sú kľúčovými mediátormi v adhezívnych interakciách medzi hematopoetickými bunkami a ich mikrookolím (M.E. Hemler, VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes, Ann. Rev. Immunol., 8, str. 365 (1990)). Integríny sú nekovalentné heterodimérne komplexy, pozostávajúce z dvoch podjednotiek, nazývaných a a β. Existuje prinajmenšom 12 rôznych podjednotiek a (al - a6, a - L, a - M, a
X, a -IIB, a
E) a prinajmenšom 9 rôznych podjednotiek β (βΐ - β9). Každá molekula integrinu je potom kategorizovaná do podrodín na základe typu podjednotiek a a β, z ktorých je zložená.
Integrin α4β1, ktorý je tiež známy ako veľmi neskorý antigén-4 (VLA-4), CD49d/CD29, je receptor na povrchu leukocytov, zúčastňujúci sa najrôznejších adhezívnych interakcií bunka-bunka aj bunka-matrica (M.E. Hemler, Ann. Rev. Immunol. 8, str. 365 (1990)). Zlúži ako receptor cytokínom indukovatelného proteinú na povrchu endoteliálnych buniek, vascular celí adhesion molekuly-1 (VCAM-1), práve tak, ako extracelulárneho matricového proteinú fibronektínu (FN) (Ruegg a kol., J. Celí. Biol., 177, str. 179 (1991); Wayner a kol., J. Celí. Biol., 105, str. 1873 (1987); Kramer a kol., J. Biol. Chem., 264, str. 4684 (1989) ; Gehlsen a kol., Science 24, str. 1228 (1988)). Zistilo sa, že monoklonálne protilátky anti-VLA-4 (mAb) inhibujú VLA-4-dependentné adhezívne interakcie ako in vitro tak in vivo (Ferguson a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson a kol., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)). Výsledky pokusov in vivo nasvedčujú tomu, že táto inhibícia VLA-4-dependentnej bunkovej adhézie môže zabraňovať alebo inhibovať niektoré zápalové a autoimunitné patologické stavy (R.L. Lobb a kol., The Pathophysiologic Role of a4 Integrins In Vivo, J. Clin. Invest., 94, str. 1722-1728 (1994)).
Napriek týmto pokrokom stále trvá potreba malých špecifických inhibítorov VLA-4-dependentnej bunkovej adhézie. V ideálnom prípade by bolo možné podávať také inhibítory perorálne. Také zlúčeniny by poskytli užitočné účinné látky na terapiu, prevenciu alebo potlačenie rôznych patologických stavov, sprostredkovaných bunkovou adhéziou a väzbou na VLA-4.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka nových nepeptidických zlúčenín, špecificky inhibujúcich väzbu ligandov k VLA-4. Tieto zlúčeniny sú užitočné na inhibíciu, prevenciu a potlačenie VLA-4 sprostredkovanej bunkovej adhézie a s ňou spojených patologických stavov, ako sú zápaly a imunitné reakcie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami, aby sa inhibovala, predošlá alebo potlačila bunková adhézia. Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických kompozícii, ktoré obsahujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu, a metód použitia zlúčenín a kompozícií podlá vynálezu na inhibíciu bunkovej adhézie.
Podlá jedného z aspektov predloženého vynálezu sú tieto nové zlúčeniny, kompozície a metódy použité výhodne na liečbu zápalových a imunitných ochorení. Predložený vynález tiež poskytuje metódy prípravy zlúčenín podlá vynálezu a ich medziproduktov.
Jeden z aspektov predloženého vynálezu sa týka inhibítorov bunkovej adhézie všeobecného vzorca I
F^-L-Ľ-R1 (1) kde
R1 je atóm vodíka, Ci-i0-alkylová skupina, C2.-io-alkenylová skupina, C2_i0-alkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-io-alkylová skupina, Cy-Ci-io-alkenylová skupina, alebo Cy-Ci-i0-alkinylo vá skupina.
Ľ je uhľovodíková spojka, obsahujúca v reťazci 1-5 atómov uhlíka a je (i) prípadne prerušená jednou alebo viacerými (napríklad 1, 2 alebo 3) nasledujúcimi skupinami alebo je terminálne pripojená k nasledujúcim skupinám: skupine -C(0)-, skupine -0-C(0)-, skupine -C(0)-0-, skupine -C(0)-NRC-, skupine -NRc-C(0)-, skupine -NRc-C (0) -NRd~, skupine -NRc-C(0)-0-, skupine -0-C(0)-NRC-, skupine -S(0)m-, skupine -SO2-NRC-, skupine -NRC-SO2-, skupine -NRc-C (NRm)-, atómu -0-, skupine -NRC- a skupine Cy; alebo je (ii) prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, zvolenými nezávisle z Rb.
L je uhľovodíková spojka, obsahujúca v reťazci 1-14 atómov uhlíka, a je (i) prípadne prerušená jednou alebo viacerými (napríklad 1-5, 1-4 alebo 1-3) nasledujúcimi skupinami, alebo je terminálne pripojená k nasledujúcim skupinám: skupine -C(0)-, skupine -0-C(0)-, skupine -C(0)-0-, skupine —C(0) — -NRC~, skupine -NRc-C(O)-, skupine -NRc-C (0) -NRd-, skupine -NRC-, skupine C(0)-0-, skupine -0-C(0)-NRC-, skupine — S(0)m—, skupine -SC>2-NRc-, skupine -NRC-SO2~, atómu -0-, skupine -NRC- a skupine Cy; alebo (ii) je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle zvolenými z Rb.
R3 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylové skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkénoxylová skupina, alkínoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkénoxylová skupina, aryl-substituovaná alkínoxylová skupina, alkylamínová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylamínová skupina, aryl-substituovaná alkylamínová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylamínová skupina, aryloxylová skupina, arylamínová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, alebo oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina; alebo R3 je skupina všeobecného vzorca (i)
kde (i)
Y5 je skupina -C0-, skupina -0-C0-, skupina -SO2- alebo skupina
-PO2-.
Každý zo substituentov R4 a R6 je nezávisle od seba alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aŕyl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkénoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkénoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina, alebo postranný aminokyselinový reťazec zvolený zo skupiny, pozostávajúcej z argininu, asparaginu, glutaminu, S-metylcysteinu, metioninu a jeho zodpovedajúceho sulfoxidového a sulfónového derivátu, cyklohexylalaninu, leucinu, izoleucinu, alo-izoleucinu, terc-leucinu, norleucinu, fenylalaninu, fenylglycinu, tyrozinu, tryptofánu, prolinu, alaninu, ornitinu, histidinu, glutaminu, norvalinu, valinu, treoninu, serinu, β-kyanoalaninu, kyseliny 2-aminomaslovej a alotreoninu.
R5 je atóm vodíka, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo aryl-substituovaná alkylová skupina. Všimnime si, že R5 a R° spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, môžu tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus.
Každá zo skôr uvedených skupín Cy znamená cykloalkylovú sku pinu, cykloalkenylovú skupinu, heterocyklylová skupinu, arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu. Každá zo skôr uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupin je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra. Ďalej, každá zo skôr uvedených cykloalkylových, cykloalkenylových, heterocyklylových, arylových a heteroarylových skupin je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z R°.
Substituent Ra je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich skupin: skupina Cy (ktorá je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Rb) , skupina -0Rc, skupina -N02, atóm halogénu, skupina -S(O)mRc, skupina -SRC, skupina -S(O)2ORC, skupina -S(O)2NRcRd, skupina -NRCR°, skupina -0 (CReRf) nNRcRd,. skupina -C(O)Rd, skupina -CO2Rc, skupina -P (0) (0Rc) (0Rd) , skupina -P (0) (Rc) (0Rd) , skupina -S(O)mORc, skupina -C(O)NRcRj, skupina -C02 (CReRf) nCONRcRd, skupina -0C(0)Rc, skupina -CN, skupina -NRcC(O)Rd, skupina -0C(0)NRcRd, skupina -NRcC(O)ORd, skupina -NRcC (0) NRdRe, skupina -CRc(NORd), skupina -CF3/ skupina -OCF3 a oxoskupina.
Rb je skupina, zvolená z radu Ra, Ci_io~alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C2-io-alkinylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina a heteroaryl-Ci-10-alkylová skupina; pričom každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových a heteroarylových skupin je pripadne substituovaná skupinou, nezávisle zvolenou z Rg
Každý zo substituentov Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle zvolený z radu: atóm vodíka, Ci-10-alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C?-ic-alkinylová skupina, skupina Cy a Cy-Ci-iQ-alkylová skupina; kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových skupin a skupín Cy je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rg.
Rg je atóm halogénu, amínová skupina (vrátane skupiny -NH2, (mono- alebo di-)alkylamínovej skupiny, (mono- alebo di-(al7 Rm
Rj kenylamínovej skupiny, (mono- alebo di-)alkinylaminovej skupiny, (mono- alebo di-)cykloalkylamínovej skupiny, (monoalebo di-)cykloalkenylaminovej skupiny, (mono- alebo di-)heterocyklylaminovej skupiny, (mono- alebo di-)arylaminovej skupiny a (mono- alebo di-)heteroarylamínovej skupiny), karboxylová skupina, skupina -COO-C^-alkyl, skupina -P(0)-(0H)2, skupina -P (0) (OH) (O-Ci_4-alkyl), skupina - P(0) (Ci_4 — -alkyl) 2, skupina -P (0) (OH) (Ci-4-alkyl) , skupina -P (0) (O-C1-4-alkyl) (Ci-4-alkyl) , skupina -SO2-Ci-4-alkyl, skupina CO-NH2, skupina -CO-NH (Ci-4-alkyl) , skupina -CO-N (Ci-4-alkyl) 2, Ci-4-alkylová skupina, Ci-4-alkoxylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-4-alkoxylová skupina, hydroxylová skupina, skupina -CF3 a aryloxylová skupina.
je atóm vodíka, Ci-10-alkylová skupina, C2_io-alkenylová skupina, C2-io_alkinvlová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-iQ-alkylová skupina, Ci-10-acylová skupina, Ci-io~alkylsulfonylová skupina alebo Ci-10-alkoxylová skupina.
je atóm vodíka, Ci-10-alkylová skupina, C2-io_alkenylová skupina, C2-io~alkinylová skupina, kyanoskupina, arylová skupina, aryľCi-10-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryľCi-10-alkylová skupina, alebo skupina -SO2Rk (kde R je Ci-10-alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C2-io_alkinylová skupina alebo arylová skupina).
Rd môžu spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, prípadne tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh] obsahujúci 0 až 2 ďalšie heteroatómy, nezávisle zvolené z atómov 0, N a S. Podobne, Rc a Rf môžu spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, pripadne tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, obsahujúci 0 až 2 ďalšie heteroatómy, nezávisle zvolené z atómov 0, N a S.
je 0, 1 alebo 2; a n je celé číslo od 1 do 10.
Je potrebné si všimnúť, že keď L je nasýtený zvyšok (napríje to Ci-4-alkylénový reťazec) a má 1 - 4 atómy uhlíka v reklad ťazci, L musí obsahovať heteroatóm, zvolený z atómov 0, S a N;
alebo R3 musí obsahovať zvyšok o-metylfenylureidofenyl-CH2-; alebo R1 musí obsahovať len jednu cyklickú skupinu (napríklad cykloalkylovú, cykloalkenylovú, heterocyklylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu).
V jednom aspekte vynálezu obsahujú zlúčeniny podlá vynálezu substituent R1 všeobecného vzorca Z1-La-Z2-, kde Z1 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-io~alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci_10-alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci_io-alkylová skupina, heteroarylová skupina, alebo heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina; La je skupina -C (O)-, skupina -0-C(0)~, skupina -C (0) -0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (0)-NRd-, skupina -NRc-C(0)-0-, skupina -0-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, atóm -0-, skupina -NRC-, alebo väzba (m, Rc a Rd sú definované skôr); a Z2 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-i0-alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-i0-alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-iQ-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci_io_alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Cx-xo-alkylová skupina alebo väzba. V jednom z aspektov vynálezu je Z1 cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-io-alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci_10-alkylová skupina, heteroarylová skupina, alebo heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina; La je skupina -0-C(0)-, 'Skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRC—C(0)~, skupina -S02-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, atóm -0-, skupina -NRC-, alebo väzba; a Z2 je arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-io-alkylová skupina alebo väzba. V inom aspekte vynálezu Z’ je arylová skupina, aryl-Ci-j-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-5-alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-Ci-5-alkylová skupina; La je skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina —S02- alebo väzba; a Z2 je heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-5-alkylová skupina, alebo väzba. V inom aspekte Z1 je fenylová skupina, 1 prípadne substituovaná skupinou Cy, skupinou
-CO-Rd, atómom halogénu, oxoskupinou alebo aryl-substituovanou alkenylovou skupinou;
La je skupina -O-C(O) -, skupina -C'(0)-0-, skupina -C(O) -NRc-, skupina -NRc-C(O)- alebo skupina -S02-; a Z2 je heterocyklylová skupina alebo väzba.
V jednom z aspektov zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú zvyšok R1 vzorca (ii) :
kde
R9 je Ci-io-alkylová skupina, C2-io~alkenylová skupina, C2-io-alkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-io-alkylová skupina, Cy~C2-io_alkenylová skupina alebo Cy-C2-io-alkinylová skupina; každá zo skupín R10 a R11 nezávisle je atóm vodíka, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina alebo aryl-substituovaná alkylová skupina; a R12 je atóm vodíka, Ci-io-alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C2-io-alkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-Ci-iQ-alkylová skupina. Skupina Cy má rovnaký význam ako je definované skôr. Každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Ra, a arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Rb. Substituenty Ra a Rb sú definované s kôr.
Je potrebné si všimnúť, že R11 a R12 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, prípadne tvoria trojčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický systém, obsahujúci 0 až 2 heteroatómy, zvolené z atómov N, O a S.
V inom aspekte, zlúčeniny podlá predloženého vynálezu obsahujú zvyšok R1 všeobecného vzorca (iii)
kde
R14 je Ci-io-alkylová skupina, C2-i0-alkenylová skupina, C2-i0-alkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-io~alkylová skupina, Cy-C2_i0-alkenylová skupina alebo Cy-C2-io-alkinylová skupina;
R15 je atóm vodíka, Ci_i0-alkylová skupina, C2-i0-alkenylová skupina, C2-i0-alkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina; každý zo substituentov R16, R17 a R18 nezávisle od seba je atóm vodíka, Ci-io-alkylová skupina, C2-io~alkenylová skupina, C2_io-alkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-io-alkylová skupina, Cy-C2-io~alkenylová skupina alebo Cy-C2_i.o-alkinylová skupina, alebo skupina, zvolená z Ra. Skupina Cy má rovnaký význam ako je definovaný skôr (to znamená Cy je cykloalkylová, heterocyklylová, arylová alebo heteroarylová skupina) a je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z R° alebo z nasledujúcich skupín: skupina -NRcC (0) NRcSO2Rd, skupina -NRCS (O) rnRd, skupina -OS(O)2ORC alebo skupina -OP(O)-(ORc)2. Substituent R° je definovaný už skôr. Dva zo substituentov R16, R17 a R18, keď sú pripojené k spoločnému atómu v kruhu, pripadne tvoria spolu s týmto kruhovým atómom päť11 členný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický kruh, obsahujúci 0 až 3 heteroatómy, zvolené z atómov N, 0 alebo S. Dva zo substituentov R16, R17 a R18, keď sú pripojené k dvom susedným atómom v kruhu, tvoria prípadne spolu s týmito dvoma kruhovými atómami päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený monocykický kruh, obsahujúci 0 až 3 heteroatómy, zvolené z atómov N, 0 alebo S. Kruh xb2s znamená trojčlennú až sedemčlennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklylovú alebo heteroarylovú skupinu, v ktorej každé z písmen Z, A, B1 a B2 nezávisle je väzba, atóm -C-, skupina -C-C-, skupina -C=C-, heteroatóm zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómov N, 0 a S alebo skupiny -S(0)m- (kde m je rovné 0, 1 alebo 2). Y7 je skupina -C(O)~, skupina -C(O)O-, skupina -C(O)NRc-, skupina -S(O)2~, skupina -P(O)(ORC)- alebo skupina -C(O)-C(O)-. Rc má rovnaký význam ako je uvedené skôr. Každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra, a každá skupina Cy je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rb. Substituenty Ra a Rb sú definované skôr.
V ďalšom aspekte vynálezu, kruh vo všeobecnom vzorci (ii), uvedenom skôr, znamená azetidín, pyrol, pyrolidín, imidazol, pyrazol, , triazol, pyridin, piperidín, pyrazín, piperazín, pyrimidín, oxazol, tiazol alebo morfolín. V inom aspekte vynálezu tento zmienený kruh znamená azetidín, pyrol, pyrolidín, imidazol, pyrazol, piperidín alebo morfolín. V inom aspekte vynálezu je zmienený kruh pyrolidín. V inom aspekte R15 je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina. V inom aspekte každý zo substituentov R16, R17 a R18 nezávisle je atóm vodíka,
Ci-io-alkylová skupina, skupina Cy, skupina -ORC, atóm halogénu, skupina -S(O)mRc, skupina -NRcRd, skupina -NRcC(O)Rd, skupina 12
NRcC(O)ORd, skupina -NRcC (O) NRdRe alebo oxoskupina (Rc, Rd, Re a m sú definované skôr). V jednom z aspektov Y7 je skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O- alebo skupina -SO2- (napríklad Y7 je skupina SO2~) . V jednom z aspektov R14 je skupina Cy alebo
Cy-Ci-5-alkylová skupina (napríklad R14 je fenylová skupina) .
V jednom z aspektov zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú Ľ, majúce 2-4 (napríklad 2 alebo 3) atómy uhlíka v reťazci.
V jednom z aspektov vynálezu má Ľ všeobecný vzorec (iv)
X kde Y1 je skupina -C(O)-, skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O~, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (0) -NRd~, skupina -NRc-C(0)-0-, skupina -0-C(0)-NRC~, skupina -S(O)m-, skupina -S02-NRC-, skupina -NRC-S(O)2-, skupina -NRc-C (NRm)-, atóm -0-, alebo skupina -NRC~, (Rc, Rd, Rm a m sú definované skôr) ; R je atóm vodíka, Ci-io-alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C2-io~alkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-i0-alkyová skupina, Cy-Ci-io-alkenylová skupina alebo Cy-Ci-i0-alkinylová skupina; Y je väzba alebo skupina - C (Rn) (R1)-, kde každá zo skupín Rn a R nezávisle je atóm vodíka, Ci-i0-alkylová skupina, C2_io-alkenylová skupina, C2_io-alkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io-al kylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-Ci_i0-alkylová skupina, a Rh a R1 môžu spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť trojčlenný až sedemčlenný kruh, obsahujúci 0-2 heteroatómy zvolené z atómov N, 0 a S; X je skupina -C(O)OR, skupina -P(0) (0Rc) (0Rd) , skupina -P(0) (Rc) (0Rd) , skupina -S(O)raORc, skupina -C(O)NRcRj alebo 5-tetrazolylová skupina; m je definované skôr. Každá z uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra; a každá z arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rb; a Cy je cykloalkýlová skupina, heterocyklylová skupina, arylová heteroarylová skupina. Substituenty Ra a Rb Je. potrebné si všimnúť, že keď Y‘ nie je skupina alebo sú definované skôr.
väzba, X je
-COOH, skupina -COO-Ci-4-alkyl·, skupina
-P(0)(0H)2, skupina s kupina s kupina skupina skupina · skupina
-P (O) (OH) (O-Ci-4-alkyl) , -P(O) (OH) (Ci-4-alkyl) , skupina -SO2-Ci-4-alkyl, kyl) , skupina -CO-N (Ci-4-alkyl) 2,
V jednom z aspektov vynálezu Y1 -NRC~, skupina -NRC-S(O)2- alebo z aspektov vynálezu Y1 je skupina -NRc-C(O)~ (napríklad alebo 5-tetrazolylová je skupina -NRc-C(O)~, skupina -NRc-C (NRm) -.
skupina.
skupina
V jednom skupina
-NH-CO- alebo skupina N (Ci-4-alkyl)-CO-; s karbonylovou skupinou pripojenou k R1) .
V jednom z aspektov R2 je atóm vodíka alebo Ci_5-alkylová skupina.
V jednom z aspektov R2 je atóm vodíka. V jednom aspekte Y2 je väzba, alebo skupina -C(Rh)(R1)-, kde každý zo substituentov Rh a R1 je nezávisle atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina. V jednom z aspektov Y2 je väzba alebo skupina -CH2-. V jednom z aspektov X je skupina -C(O)ORc (napríklad skupina -COOH alebo skupina -COO-Ci-5-alkyl, ako je skupina -COO-CH3 alebo -C00-CH2CH3) alebo skupina -C(O)NRcRj. V jednom z aspektov Y1 je skupina -NRc-C(O)~ (napríklad skupina ’-NH-CO-); R2 je atóm vodíka alebo C>-5-alkylová skupina (napríklad H) ; Y‘L je väzba alebo skupina -CH2- (napríklad väzba); a X je skupina -C(O)ORc, kde každá zo skupín Rc je nezávisle atóm vodíka atlebo Ci-5-alkylová skupina.
V jednom z aspektov zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú L, majúce 4-10 (napríklad 4-8 alebo 4-6) atómov uhlíka v reťazci.
V jednom z aspektov vynálezu má L všeobecný vzorec (v)
kde Y3 je väzba, Ci-io-alkylová skupina, C2-i0-alkenylová skupina, C2-io-alkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heteroaryíová skupina alebo heteroaryl-Ci_i0-alkylová skupina; a Y4 je väzba, skupina -C(0)~, skupina -O-C(O)-, skupina -C (O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O)-NRd-, skupina -NRc-C(O)-0-, skupina -0-C(O)-NRC-, skupina —S(0)m—, skupina -S(O)2-NRC~, skupina -NRC-S(O)2~, skupina -NRc-C (NRd)-, atóm -O- alebo skupina -NRC-, (Rc, Rd a m sú definované skôr). Každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín prípadne obsahuje (tak, že je nimi prerušená alebo je k nim terminálne pripojená) jeden až štyri heteroatómy, zvolené z atómov N, 0, S, a skupinu -S(0)m-; a každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Ra. Každá z arylových a heteroarylových skupín je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z R°. Ra, Rb, Rc, Rd a m už sú definované skôr. Je potrebné si všimnúť, že skupiny YJ a Y4 nie sú súčasne väzby.
V jednom z aspektov Y3 je väzba, Ci-g-alkylová skupina alebo Ci-5-alkenylová skupina (napríklad Y3 je väzba alebo Ci-5-alkylová skupina); a Y4 je väzba, skupina -C(O)-NRc~, skupina -C(0)-, skupina -NRC- alebo atóm -0-, kde Rc je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina (napríklad Y4 je skupina -C(O)-NH-).
V jednom z aspektov, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú substituent R3 všeobecného vzorca: Z3-Lb-Z4-, kde Z3 je skupina Cy, Cy-Ci_i0-alkylová skupina, Cy-Ci_-i0-alkenylová skupina alebo Cy-Ci-10-alkinylová skupina; L° je skupina -C (O)-, skupina -0-C(0)-, skupina -C (0) -0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRC-C(0)-, skupina -NRc-C(0)-NRd-, skupina -NRc-C(0)-0-, skupina -0-C (0)-NRC~, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC, skupina -NRC
-S02-, atóm -0-, skupina -NRC- alebo väzba (Rc, Rd a m sú definované skôr); a skupina Z4 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-io-al kýlová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-io-alkylová skupina, arylová skupina, aryl~Ci-i0-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-C].-io-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina alebo väzba; alebo R3 je zvyšok všeobecného vzorca (i)
pričom m, Rc, Rd, R4, R5, R6 a Y5 sú definované v nároku 1.
V jednom z nárokov zvyšok R4 je Z5-Lc-Zs-, kde Z5 je skupina Cy, Cy-Ci-io-alkylová skupina, Cy-Cú-io-alkenylová skupina alebo Cy-Ci-io-alkinylová skupina; Lc je skupina -C (O)-, skupina -0-C(0)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C-(0)-, skupina -NRc-C(0)-NRd-, skupina -NRc-C(0)-0-, skupina -0-C (0) -NRC~, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, atóm -0-, skupina -NRC- alebo väzba; a skupina Zc je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-iQ-alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci_io~alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io~alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-10-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina alebo väzba; pričom Rc, Rd a m sú definované skôr. V jednom aspekte každá zo skupín Z3 a Z5 je nezá1 I visle arylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina, aryl-Ci-10-alkenylová skupina, aryl-Ci-i0-alkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-10-alkylová skupina, hereroaryl-C-.-10-alkenylová skupina alebo heteroaryl-Ci-i0-alkinylová skupina; každý zo zvyškov Lb a Lc je nezávisle skupina -C(0)-, skupina -S(0)m-, skupina -0-C(0)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)- alebo skupina -NRc-C (O) -NRd-, skupina -SO?-NRC-, skupina —NRV —S02—, atóm -0-, skupina -NRC- alebo väzba; a každý zo zvyškov Z4 a Z6 je nezávisle arylová skupina, aryl-Ci-io~alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-C1.10-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-io~alkylová skupina alebo väzba. V jednom z aspektov vynálezu každá zo skupín Z3 a Z5 je nezávisle arylová skupina, aryl-Ci-i0-alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina; každý zo zvyškov Lc a Lc je nezávisle skupina -C(O)-, skupina -SO2~, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)- alebo skupina -NRc-C(0)-NRd-; kde každý zo substituentov Rc a Rd je nezávisle atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina; a každý zo zvyškov Z4 a Z6 je nezávisle arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-io-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina alebo väzba. V jednom z aspektov každý zo zvyškov Z3 a Z5 je nezávisle arylová skupina (napríklad fenylová alebo naftylová skupina); každý zo zvyškov LD a Lc je nezávisle skupina -NRc-C(0)-NRd- (napríklad skupina -NH-CO-NH-, skupina -N(metyl)-CO-NH- alebo skupina -NH-CO-N(metyl-) ; a každý zo zvyškov Z4 a Z6 je nezávisle arylová skupina (napríklad fenylová alebo naftylová skupina). V jednom z aspektov Y3 je skupina -CO- alebo skupina -0-C0- (napríklad skupina -C0-). V jednom z aspektov R5 je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina (napríklad atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina). V jednom z aspektov R6 je postranný aminokyselinový reťazec, zvolený zo skupiny pozostávajúcej z cyklohexylalanínu, leucínu, izoleucínu, alo-izoleucínu, terc-leucínu, norleucínu, fenylalanínu, fenylgylcínu, alanínu, norvalínu, valinu a kyseliny 2-aminomaslovej. V jednom z aspektov vynálezu R6 je postranný aminokyselinový reťazec, zvolený zo skupiny obsahujúcej leucín, izoleucin, alo-izoleucin, terc-leucín, norleucín, alanín, norvalín, valín a kyselinu 2-aminomaslovú. V jednom z aspektov vynálezu R° je postranný reťazec leucínu alebo izoleucínu.
V jednom z aspektov vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca
I obsahujú substituent R1 všeobecného vzorca Z1-La-Z2-, kde Z1 je arylová skupina (napríklad fenylová skupina), ktorá je prípadne substituovaná skupinou Cy, skupinou -CO-Rd-, atómom halogénu, oxoskupinou alebo aryl-substituovanou alkenylovou skupinou; La je skupina -O-C(O)-, skupina -C (0) -0-, skupina --C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)- alebo skupina -S02- (napríklad skupina -S02-) ; a Z2 je väzba, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina (napríklad azétidín, pyrol, pyrolidín, imidazol, piperidín alebo morfolín); Ľ má skôr uvedený všeobecný vzorec (iv), kde Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina -NRC-S(O)2- alebo skupina -NRc-C (NRd) -; R2 je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina; Y2 je väzba alebo skupina -C(Rh) (R1)-; a X je skupina -C(O)ORc; kde každý zo substituentov Rc, Rh a R1 je nezávisle atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina (napríklad Y1 je skupina -NH-C(O)-; R2 je atóm vodíka; Y2 je väzba; a X je skupina -C (O) OH; L má skôr uvedený všeobecný vzorec (v) , kde Y3 je väzba, Ci-5-alkylová skupina alebo Ci-5-alkenylová skupina; a Y4 je väzba, skupina -C(O)-NRc-, skupina -C (O)-, skupina -NRC- alebo atóm -0-, kde Rc je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina (napríklad Y3 je väzba alebo Ci_5-alkylová skupina a Y4 je skupina -C(O)-NH-); a R3 má všeobecný vzorec Z3-Lb-Z4- alebo všeobecný vzorec (i), uvedený skôr. Keď R3 má všeobecný vzorec (i), R4 je Z5-Lc-Z6-, kde Z5 je arylová skupina, aryl-Ci-iQ-alkylová skupina, aryl-Ci-io-alkenylová skupina alebo aryl-CH-iQ-alkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-10-alkylová skupina, heteroaryl-Ci-10-alkenylová skupina alebo heteroaryl-Ci-10-alkinylová skupina; Lc je skupina -C(O)-, skupina -S(0)m~, skupina -O-C(O)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-,. skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O) -NRd-, skupina -SO2~NRC-, skupina -NRC-SO--, acóm -0-, skupina -NRC- alebo väzba, pričom Rc a Rd nezávisle sú atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina; a Z5 je arylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-xQ-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-10-alkylová skupina alebo väzba. V jednom z aspektov Z5 je arylová skupina (napríklad fenylová alebo naftylová skupina); Lc je skupina -NRc-C(0)-NRd(napríklad skupina -NH-CO-NH- alebo skupina -NH-CO-N(metyl)-); a Z je arylová skupina (napríklad fenylová alebo naftylová skupina). V jednom z aspektov R4 je skupina o-metylfenylureido-fenyl-CH2-. V jednom z aspektov Y5 je skupina -CO- alebo skupina -O-CO- (napríklad skupina -CO-). V jednom z aspektov R5 je atóm vodíka alebo Ci_2-alkylová skupina. V jednom z aspektov R6 je postranný reťazec aminokyseliny, zvolenej zo skupiny obsahujúcej leucín, izoleucín, alo-izoleucín, terc-leucín, norleucín, alanin, norvalín, valín a kyselinu 2-aminomaslovú (napríklad leucín alebo izoleucín).
V jednom z aspektov vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú R1, ktorý má všeobecný vzorec (ii), uvedený skôr, kde R9 je Ci-io-alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C2-io-alkinylová skupina, skupina Cy, Cy-Ci-io-alkylová skupina, Cy-C2-io-alkenylová skupina alebo Cy-C2-io_alkinylová skupina (napríklad arylová skupina alebo heteroarylová skupina); každá zo skupín R10 a R11 je nezávisle atóm vodíka, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo aryl-substituovaná alkylová skupina (napríklad atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina) ; a R12 je atóm vodíka, Ci-io-alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C2-io-alkinylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-Ci-10-alkylová skupina (napríklad atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, heterocyklylová skupina alebo arylová skupina). Skupina Cy má rovnaký význam ako je uvedené skôr. Každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi bústituentami nezávisle zvolenými z Ra, a arylová a heteroarylová skupina je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z R° (napríklad atómom halogénu). Zvyšky R° a R° sú definované skôr. Všimneme si, že R11 a R12 a atóm uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria prípadne trojčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický kruh, obsahujúci 0-2 heteroatómy, zvolené z atómov, N, O a S. V tomto aspekte zlúčeniny obsahujú tiež Ľ všeobecného vzorca (iv), ktorý je uvedený skôr, kde Y1 je skupina -NRc-C(O)~, skupina -NRC-, skupina -NRC-S(O)2- alebo skupina -NRC-C(NRd)-; R2 je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina; Y2 je väzba alebo skupina -C(Rh) (R1)-; a X je skupina -C (O)-ORC; kde každý zo substituentov Rc, Rh a R1 je nezávisle atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina (napríklad Y1 je skupina -NH-C(.O)-; R2 je atóm vodíka; Y2 je väzba; a X je skupina -C(O)OH); a L má všeobecný vzorec (v) uvedený skôr, kde Y3 je väzba, Ci-5-alkylová skupina alebo Ci-5-alkenylová skupina; a Y4 je väzba, skupina -C(O)-NRc, skupina -C(0)-, skupina -NRC- alebo atóm -O-, kde Rc je atóm vodíka alebo Ci_5-alkylová skupina (napríklad Y3 je väzba alebo Ch-s-alkylová skupina a Y4 je skupina -C(O)-NH-); a R3 má všeobecný vzorec Z3-Lb-Z4- alebo všeobecný vzorec (i), uvedený skôr. Keď R3 má všeobecný vzorec (i), R4 je Z;:-Lc-Z6-, kde Z5 je arylová skupina, arýl-Ci-iQ-alkylová skupina, aryl-Ci-10-alkenylová skupina alebo aryl-Ci-10-alkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-Lo-alkylová skupina, heteroaryl-Ci-i0-alkenylová skupina alebo heteroaryl-Ci-10-alkinylová skupina; Lc je skupina -C(O)-, skupina -S(O)m-, skupina -0-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (0) -NRd~, skupina -S02—NRC-, skupina -NRC-SO2-, atóm -0-, skupina -NRC- alebo väzba, pričom Rc a Rd nezávisle sú atóm vodíka alebo Cj-g-alkylová skupina; a Z6 je arylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-10-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_io-alkylová skupina alebo väzba.
V jednom z aspektov Z5 je arylová skupina (napríklad fenylová alebo naftylová skupina); Lc je skupina -NRc-C (0)-NRd- (napríklad skupina -NH-CO-NH- alebo skupina -NH-CO-N(metyl)-); a Z° je arylová skupina (napríklad fenylová alebo naftylová skupina).
V jednom z aspektov R4 je skupina o-metylfenylureido-fenyl-CH2-.
V jednom z aspektov Y5 je skupina -CO- alebo skupina -O-CO- (napríklad skupina -CO-). V jednom z aspektov R5 je atóm vodíka alebo Ci-2-alkylová skupina. V jednom z aspektov R': je postranný reťazec aminokyseliny, zvolenej zo skupiny, obsahujúcej leucín, izoleucín, alo-izoleucín, terc-leucin, norleucín, alanín, norva20 lin, valín a kyselinu 2-aminomaslovú (napríklad leucín alebo izoleucín).
V jednom z aspektov zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú R1, ktorý má všeobecný vzorec (iii), uvedený skôr, kde R14 je skupina Cy alebo C.y-Ci_5-alkylová skupina (napríklad R14 je fenylová skupina) ; R15 je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina;
každý zo substituentov R15, R17 a R18 je nezávisle atóm vodíka,
Ci-10-alkylová skupina, skupina Cy, skupina -ORC, atóm halogénu, skupina -S(O)mRc, skupina -NRcRa, skupina -NRcC(O)Rd, skupina -NRcC(O)ORd, skupina -NRcC (O)-NRdRc alebo oxoskupina (dve zo skupín R16, R17 a R18, keď sú pripojené k dvom susedným atómom v kruhu, spolu s týmito dvoma kruhovými atómami prípadne tvoria päťčlennú až sedemčlennú cykloalkylovú, heterocyklylovú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu) ;
kruh
predstavuje azetidín, pyrol, pyrolidín, imidazol, piperidín alebo morfolín (napríklad pyrolidín); Y7 je skupina —O—C (O)-, skupina -C(O)-O- alebo skupina -SO2- (napríklad Y7 je skupina -SO2-) . Zlúčeniny obsahujú tiež Ľ všeobecného vzorca (iv), ktorý je uvedený skôr, kde Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC~, skupina -NRC-S(O)2~ alebo skupina -NRc-C (NRd) -; R^ je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina; Y2 je väzba alebo skupina -C(Rh)(R1)-; a X je skupina -C(O)ORc; kde každý zo substituentov Rc, Rh a R1 je nezávisle atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina (napríklad Y1 je skupina -NH-C(O)-; R2 je atóm vodíka; Y2 je väzba; a X je skupina -C(O)OH); L má všeobecný vzorec (v), uvedený skôr, kde Y3 je väzba, Ci-5-alkylová skupina alebo Ci-5-alkenylová skupina; a Y4 je väzba, skupina -C(O)-NRc-, skupina -C(O)-, skupina -NRC- alebo atóm -0-, kde Rc je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina (napríklad Y3 je väzba alebo Ci-5-alkylová skupina a Y4 je skupina -C(O)-NH-); a R3 má všeobecný vzorec Z3-Ľb-Z4 alebo všeobecný vzorec (i), uvedený skôr. Keď R3 má všeobecný vzorec (i), R4 je Z5—Lc—Z6—, kde Z5 je arylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina, aryl-Ci-10-alkenylová skupina alebo aryl-Ci-io-alkiny lová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_i0-alkylová skupina, heteroaryl-Ci-io-alkenylová skupina alebo heteroaryl-Ci-io-alkinylová skupina; Lc je skupina -C (O)-, skupina -S(O)m-, skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O) -NRd~, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRc-SO2~, atóm -0-, skupina -NRC- alebo väzba, pričom Rc a Ra sú nezávisle atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina; a Z6 je arylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-10-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_io_alkylová skupina alebo väzba. V jednom z aspektov Z5 je arylová skupina (napríklad fenylová alebo naftylová skupina); Lc je skupina -NRc-C(0)-NRd- (napríklad skupina -NH-CO-NH- alebo skupina -NH-CO-N(metyl)-) ; a Z6 je arylová skupina (napríklad fenylová alebo naftylová skupina) . V jednom z aspektov R4 je skupina o-metylfenylureidofenyl-CH2-. V jednom z aspektov Y5 je skupina -CO- alebo skupina -0-C0- (napríklad skupina -C0-). V jednom z aspektov R5 je atóm vodíka alebo Ci-2-alkylová skupina. V jednom z aspektov R° je postranný reťazec aminokyseliny zvolenej zo skupiny, obsahujúcej leucin, izoleucin, alo-izoleucin, terc-leucin, norleucin, alanin, norvalin, valin a kyselinu 2-aminomaslovú (napríklad leucin alebo izoleucin).
V jednom z aspektov zlúčeniny podlá vynálezu majú všeobecný vzorec I, kde R1 je arylová skupina alebo heterocyklyl-S02-arylová skupina (napríklad pyrolidln-S02-fenylová skupina, prípadne substituovaná alkylovou skupinou alebo atómom, halogénu ako je chlór, bróm alebo jód); Ľ má všeobecný vzorec (iv) uvedený skôr, v ktorom Y1 je skupina -NH-CO-, skupina -NH- alebo skupina -NH-C (NRm) -NH-, R2 je atóm vodíka, Y2 je väzba alebo skupina -CH2a X je skupina -COOH; L má všeobecný vzorec (v), uvedený skôr, kde Y3 je skupina - (CH2)o-5—, s Y4 je skupina -CO-NH-; a R3 je skupina o-metylfenylureidofenyl-CH2-, alebo všeobecný vzorec (i), uvedený skôr, v ktorom R4 je skupina o-metylfenylureidofenyl-CH2-, Y3 je skupina -CO- alebo skupina -O-CO- (napríklad skupina -C0-), R5 je atóm vodíka alebo metylová skupina a R6 je postranný reťazec leucinu alebo izoleucinu.
V jednom z aspektov zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú Ľ a L ako mostík (linker), výhodne pozostávajúci z reťazca, obsahujúceho atómy C, 0, S alebo N, ktoré spájajú R1 a R3 a umožňujú, aby R1 aj R3 interagovali s molekulovú VLA-4, alebo výhodnejšie, aby sa k nej viazali.
V jednom z aspektov zlúčeniny podľa vynálezu majú dva terminálne zvyšky všeobecného vzorca Z“-La~Zp. Každý zo substituentov Za a Zp je nezávisle prípadne substituovaná skupina Cy a La je väzba alebo môstik, spájajúci Z“ a Zp, ktorý môže obsahovať skupinu —C (0)-, skupinu -0-C(0)-, skupinu -C(0)-0-, skupinu -C(0)-NRC-, skupinu -NRc-C(O)-, skupinu -NRc-C(0)-NRd~, skupinu -NRc-C(0)-0-, skupinu -0-C(0)-NRC-, skupinu -S(0)m-, skupinu -S(0)2~NRc-, skupinu -NRC-S(0)2~, skupinu -NRc-C (NR°)-, atóm -0alebo skupinu -NRC-. Pojmom terminálny sa rozumie, že substituent je jednoduchou väzbou pripojený k zvyšku molekuly.
V jednom z aspektov zlúčeniny podľa vynálezu majú hodnotu IC50 5 nM alebo nižšiu, 2 nM alebo nižšiu, 1 nM alebo nižšiu, alebo 0,5 nM alebo nižšiu. Hodnoty IC50 je možné stanoviť väzbovými testami, ako je opísané ďalej, alebo inými známymi konvenčnými metódami. V jednom z aspektov zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú percentuálnu hodnotu väzby k Mn-aktivovanej forme molekúl VLA-4 50% alebo vyššiu, 75% alebo vyššiu, 90% alebo vyššiu, alebo 95% alebo vyššiu. V jednom z aspektov zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú percentuálnu hodnotu väzby k Ca/Mg-aktivovanej forme molekúl VLA-4 50% alebo vyššiu, 75% alebo vyššiu, 90% alebo vyššiu, alebo 95% alebo vyššiu. Percentuálny podiel väzby k molekulám VLA-4 je možné stanoviť biologickými testami, opísanými ďalej .
V jednom aspekte zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú všeobecný vzorec II
(II) kde R1, Y1, Y2, X, Y3, Y4 a R3 sú definované skôr.
V jednom aspekte zlúčeniny podlá vynálezu majú všeobecný vzorec III
(III)
Každý zo substituentov R21 a R22 je nezávisle skupina Cy, skupina -0Rc, skupina -N02, atóm halogénu, skupina -S(O)mRc, skupina -SRC, skupina -S(O)2ORC, skupina -S(O)2NRcRd, skupina -NRcRd, skupina -O (CReRf) nNRcRd, skupina -C(O)Rc, skupina -CO2Rc, skupina -C02 (CReRf) nCONRcRd, skupina -OC(O)Rc, skupina -CN, skupina -C(0)-NRcRd, skupina -NRcC(O)Rd, skupina -OC(O)NRcRd, skupina -NRcC(O)-0Rd, skupina -RcC (0) NRdRe, skupina -CRc(NORd), skupina -CF3, skupina -OCF3, oxoskupina, Ci<j-alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C2_i0-alkinylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina ale bo heteroaryl-Ci-30-alkylová alkenylových, alkinylových, priraditelných k R21 a R22, nezávisle zvolenou z R5. Substituent R' skupina; pričom každá z alkylových, arylových a je prípadne heteroarylových substituovaná skupin, skupinou' kýlová skupina, C2-io-alkenylová skupina, je atóm vodíka,
C2-io-a.lkinylová
Ci-10-a 1 skupina, arylová skupina, aryl-Ci-10-alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina; pričom každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín, priraditelných k R3 je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra, a arylové a heteroarylové skupiny sú prí padne substituované jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Rb. Substituenty Ra, Rb a Rg sú definované skôr.
V jednom z aspektov zlúčeniny podlá predloženého vynálezu majú všeobecný vzorec IV
(IV) kde R1, Y1, Y2, X, Y3, Y4 a R3 sú definované skôr.
V jednom z aspektov zlúčeniny podlá predloženého vynálezu majú všeobecný vzorec V
(V) kde R1, Y1, Y2, X, Y3, Y4, R6, R5, Y5 a R4 sú definované skôr.
V jednom z aspektov zlúčeniny podía vynálezu majú všeobecný vzorec VI
R5
kde R1, X, Y3, Y4, R6, R5 a R4 sú definované skôr.
V jednom z aspektov zlúčeniny podľa vynálezu majú všeobecný vzorec VII
(VII)
I kde R1, X, Y3,
R5, R5 a R4 sú definované skôr.
Nasledujú niektoré príklady zlúčenín podlá predloženého vynálezu. Atóm dusíka a atóm uhlíka v stĺpci N (R5)-CH (R°) sú α-dusíkový atóm a α-uhlíkový atóm uvedenej aminokyseliny. Napríklad označenie Leu znamená, že R5 je atóm vodíka a R6 je izobutylová skupina.
ν» cn hj c* u» «λ Vi o u* M c* u* U* V O <Λ O tr K? C' υ» u tt n •9 O « Z r x * /- z \ /'
O 3 b c N Ó Ô H 7 Q M C 2 3 e £ rt- C n 3 §
'n p 'n c ‘o 6 T ln o 'p p ’o § 1 n p 5
n h C s n 8 r· c Z ž G 2 z £ 9 <τ c r- Z z u> n S ® 'Λ- x
'o c •J n Ô z 'n c· 'O o G Z 'o 6 z ’o O z 'o 6 5 ‘n o Έ £ O 1 x *
Ο-Λ Q Ä NJ n 2 »3 1 O *3 ’n N r o β 73 2 C 2 B < w
t 1 1 1 1 » -< M
ô o 1 Z ň o 'z R c 1 z ô Ô 'z e> o v 'z Ô 6 v 'z o o ‘z n O 1 Z Ô p K
= 1 = 1 Z = = = = = 3
M* '_ o f s''“* \ o L/Λ x j, </' \n z Á, b /Λ b % ty CH / n s 3
n o O C r c £. O O £ n O N) o o n g o o N} n o K> X
ω u> M 1 j v> ω ω ω 1 — r 2 0 3
8 cn α o 8 σ» c 8 8 § C0 o w cn g i cn 8 0 O « 3 /“ < A rb x \ <· /·
Q M Q M Q U \ Q Q Q M e Z n TJ C T r> M H b o u Q w 3 tf 3
'r C 'n O n 0 ‘n Ô 1 'o o 1 VI
ň Z rs Ô N> j Q z Ž o ή n c 1 1 Γη C 1 Z 3 Q 3 » rb “ < r
n C T5 1 n O z 'o Ô •g ‘o O x Ô 'n o g ’o o z 'n ô •5 'o Ô Έ A
C* 'n s 'n 'n iy C n z kj iä n £ x o4 iä 0 S W
' 1 1 1 1 M
F c z Ô ô ň 0 iw Ô Ô T n o 'z s o 'z ň 6 -r 'z n 0 'z Ô 0 K
- Z r = = Z = = 3 M
ó v c Á 4“ o 4 o 4 o o w Λ L/” o ó-= cb ócb ócb 3
n c n c n g o o M O O n 0 Ν» n 0 M n 0 n 0 M X
(Λ cn M cn cn cn cn cn - r c 0 3
s g w i e o Q a 5 o «4 o 8 <o •4 8 8 n T) o
f % c •Ό G C c S rt TJ C •o n E a O 2 j g a °\ ' a ^*x o Z ft Č X O S C Σ % c o o K5 e £ « •D C ’C G) R s s J»
:n 0 1 I 'o C o o n c n O f o o 'o o K M
5 o 2 1 1 í ŕ o ζ T ô z 2 ŕ n c *0 s ’C 6 z 1 x 2 Ξ 0
'n 6 ? 'n o - ’n o * i 'o O ž ln 6 w g 0 ‘o Ô o 0 S f n O 1 <
Q G M P > ω—z 1 > o R n Q C 1 O 'o C 'q R n R R U
t - < l 1 ·< M
z s o ô o 1^ n o 1^ O O Ô Q G O 'z ň ô v 1 z O Ô *r 'z ä o *r
= = í = í x = = - X
i \ z_.: ~'''—, b ^b ÓH b % Á, r\_ '' ŕ ' c d-v A dv P x
o c n o n 0 K> o o n c n 0 n o o o N) I O o M x
ω ! 1 cn ω | CO CO v 1 w CO — ô Q 0 ' 9
β •J c 3 S ľ š Š s n tj o « 73 r -< * “ < /z 73 \ < r
ο G- \ P e Ó g n 3 C 3 o S P<X o £ ft G n C kO k— sa O \ / o S c 3 C 3 n Q o £ c 3 c 3 O N c S n •Q C TJ o N 3 I
1 1 1 n O 0 •r 'n Ô 'o O T ·< M H
1 i 2 S c f! C 1 Z i n 3 o B a •5. í Z S 9 i— n C z 3 o x r 3
ο ο κ 'n o z 'o o z I ’o o ln c 'n 0 Έ o 0 ’n o x ‘n o z x -< A
η 1^ O N o Q r> x n TÚ n X i n Tú 1 O z bJ o z bJ N ·<
1 1 i 1 r 1 1 K M
ô I., 5 o 1 Z ň 6 T 1^ x o Ô t l_ r o Z n c 'g ň 0 1 z o o T 'z Š ô Y -<
- 1 x : = = x = 3
'b A . o n C Q S 7... Ά i λ—a ? \ r\ ób óó 8 \ z*T? $ Λ. / '3 č \ J 3
8 n 0 o o ♦s) n 0 κι n 0 KJ n n O y o o N> x o o bj X
r. σ. | (/> v> vt ω ω 1' „ Í h
υ» • *4 hJ 2 M g -4 cn 03 5 čí o> ž m Q n 3 o « 3 /“ ·< 77 7 xe
rv /Τ' ’ c\. /Tr O. •A e n áč o £ It T C T n G o £ '2 T n G N Ô ä 9 3 ť 3 a
’η Ο ’n 2 ’o 0 ‘o c 1 1 t *< <Λ
£ C y č z £ a 2 z £ n ŕ* 2 l 1 • 1 z 3 g 3 a 77- 3
‘η c g n 6 g 1 O 6 ’o 6 g 2 ’o O o 6 z 'n 6 g 'o 0 έ; 'g o g r 2
Q G o G ’o G o I 73 n o lÄ o O x n ΰ x u
, • 1 1 ' 1 S
S 2 6 ô í z ň o ‘z 6 o T ’z n o v a 0 'z ň o f z o o T 'z s o T -<
- - z X a 9 c e> z n. x Λ»
á w o Λ ! ZZ </ W c Φ o Á o o ý' 1 ·—·« b ó-v c Λ-ί cb 3
8 n ! = ! n o K) o o n o *4 n c o o nj o o o o z X
4fl 1 w j § S ω 3 w <fl — e O o ’ 3
g M ΰ o> s «<4 M W u M •J s CD 5 n 3 0 * 3 r -< x\“X /z 3 \ /-
β £ % c o n c a C< n Λ X t C 2 3 0 0 Á Ο-Λ 0 X 0 2 % C TJ n x K> e £ n 3 C 3 O Q a. /*x < 1 3 3 a
' I C 1 lo O v 'n O v 'c 0 < u» X’
1 1 1 n , z £ Γ- η c z £ 0 h n Q c Z n 3 w ** -< /»
1 f) 6 £ O *5 'n 0 z ‘z 'z 'z F 'n 0 ž x O O ‘0 0 Έ K a
n C 0 ΊΚ n x M iä O β !Ä O z X 0 K T3 t O B N 'o N K w
1 1 f 1 1 < N
’l í o r> O ! Z O Ô Ô c 'z ô ô *r 'z n 0 *r 'z ň 0 -r 1 z Ω 6 T Q O <
= = = - z X = = B
A .o 1—·· -^/ '*___ o 0... <· ľV_ dv 0 x óo & x 0 3
Ω o n 0 n C n e n O 0 0 0 0 N 0 0 N> n n 0 y X
m 1 v> ΙΛ trt cn V> ω - n 0 0 3
g • g § a v> u» N m u O w» a *4 U> cw a n TJ O •
o £ e υ C S g ra Ό C g o £ % e 2 C 0 £ a T C u 2 S 0 £ n T C ’O o o O ~X O y 1 O X t- 3
() 0 'o o £ O 'r> 6 'n c 2 o v 'n o v 'o o < w
i i *· 1 i i t z £ n r— 2 Z £ 9 0 x ž £ n Ó CD «< y o r* ra c y o f“ ra c Z » IK Q 5 9
'n c x 'n ô •g ’o o ? 1 O Q ? 'n o x 'o 6 h o *g 'o o •ž x 'o 6 ϊ X 9
ô š d \ o Q 5 73 O 2 73 1 2 s p Q S 'd £ lo s K w
l 5 - i i 1 S M
1 * ‘z n O 'z n ô v 1 Z ô Q v 'z Γ) o n O 'z n O v 'z R o -r 'z 3 Q O T K
= 1 = x = - = = X s w
f « óJ·· 0 Á... ^b dd b. i ·-=, _ d- /X-, z Q'X O t / 0- Q »
C K c n q n o rw o o n o o o £ o O M 8 K> X O O N X X
“ l cn ω w I ω tn ω Í W ω - ô o O D
«Β N) 8 α> α Ν U <9 Ν Κ> § •Μ § α 8 ο 43 e 8 4Λ η •υ © • ZJ /“ ·< Ο(· >- 33, -< Γ
Ο £ η Ό C -ο η β Ο, α ’Ά Ο 2 rt g 2 β 1 α □ 1 1 1 ί η W X ο )=\ 4 α Ο £ η •ύ C TJ 2 β χ *
1 * t 1 i I 1 t ι ·< υ» Υ*
1 t 1 1 1 X 2 a <4 ** ·< r 33
'η Ο Έ Ο Ο 'ο ô ξ 'ο Ο χ I η Ο Ž ? ‘ο 0 X ιο Ο Έ 1 ο 0 ο ο Έ ·<
δ β υί Ο β 2 β χ 2 1 2 β * 2 β χ η β 2 β η β X < W
Ο η 2 β Q β 2 η 0 β ο β < Μ
t Γ) Ô V η ο 'ζ ο ο -r 1 'ζ ô ο τ 'ζ η ο ’ζ η 6 V 'ζ η ô •τ 'ζ 6 δ Τ Κ
= = = = = = = = = β
<·· __ / ‘-—ο ’4-ο υ «4- Ο Λ_, b όcb μ.. cb cb 3
CO2II 2 η Ο Μ ο ο KJ η Ο Μ η Ο ο ο Μ ο ο κ> ο ο X X
ω | ω ν> V» ν> ω (fí ω _ f ο ο 3
s <0 2 o> O S CD U O a a L·· CD CD u ΙΛ Ul CD LJ Uk CD g a u to a X O « 3 b -< /z, x \ ·< /-
e S T C •o n B o £ o 0 C x o B XS ^»0 £2 o £ n •o c T) n B e £ c x c X n B e £ n j X o * £ n TJ c X o £ T C X o z N> £ β x C X O B X s Jh
o C r> Ô 1 1 'o O Τ’ ·< Ul x—z G-
p 2 Ic O £ B n C • O ž t 9 r~ β c X V> 2 5 a r
g o n o n 0 z n o 'o Ô z 'p o ? z 'p 'o 6 *ž £ 6 Έ x *
n x • i 1 n B n M 73 ô ô c 73 0 G o B o x » o x M 75 ·< w
0 I B t N
u i n ! Ô n O ô o ô , o | ’z ň o o o T 'z ň ô T 'z n o p lz O o T K
X = x 1 - | x I z = x K>
GJ '<: í ' ŕ i i . ? p. ! <\ C t) V, b G b rÁ_-2 b 6 c p*-·· cb X
Ω ' O i ’ i n o o K n o n o n o M o o K> Z O O N> Z o o x
’ ω : <Λ w 1 ω j en X x cn x — ή ° g
2 lŕ> CD CD a tt <Λ s 4Λ 9 s m 2 <A 2 M 2 Cn 2 V» o n T o • X r < <3 M -< /3 \ < r
CD o £ % C T> n G O a n O £ T C Ό O G a ľ O o x *ŕ x A
1 'o o T 1 'o 6 T 1 1 n O 1 Ut
i T Q J ô f ! TJ c 1 x x m Q X « -í / x
1 n C •c o 6 =: C n o 'n o o Ô Έ Ýj o 'n o 'S I o o -sp t 0 6 ž -<
g 1 ô G o n n G o G 1 O X K> O 1 n x N> X
s ! 0 O S o C o G O x O G o G n S < M
u i Š 2 1 1 n o 1 O Ô n o 1^ 6 o T 'z n o Γ 'z o o *X S O Y 'z s ô v <
- 1 = 1 = X X z = = X M
i ! cs i y , i '^0 u ľ Q ď d° T o, K Tí X
o ί C i y n o o 0 o c y Γ) 0 *J o 0 K> n 0 M o o 0 O M x
tfí V? j 1 cn | cn cn cn cn cn tfí c 0 3
ε s . S 0» CO e 8 ε m ε 0» ε e ε s £ e» ε 8 o o « 73 r ·< \ r?, y K /x z \ 7*
Ô £ Ť C *0 O £ % C o g Ŕ a O O b< ? £ n TJ C •o g 73 a ô;A O s z
'o o t ’o o o 0 v t 1 ' ’o o ·< <Λ z—z
2 ' y ô y c 1 y S z z Uf g S a <4' ·< /x
1 O ’o o 1 n ô z 1 n o *®S ’o ô -g Lo o ’o o 5 z ’o o Έ ’o o Έ S A
1 o M g »3 75 o S o C g N o X o z N g R g R x K w
o M o š g £ g S g S O z KJ o 5 w
1 Ô 6 v o o v 'z ô ô T 1^ ň ô T 'z g O 1 Z Ô o v ’z g o v ’z g o ’z o o T ·<
= l = z z = z z z z M
Á .0 ί 1— ·» b b_, z g C g c £ y τ > í 0 £ n V C T) > ŕ· 2 o £ % C Ό > ň 2 c δ- z
n O n 0 ŕj o 0 y n O n o 0 s: o O N o O ro Z o o N o o M x
ω v> ω <Λ t/> C0 c/> v> 1 w - Ô P g
8 0 8 g 5 § A s u> s 0 * ε 0 w a a. © E 05 (B n TJ D w
Ο v / o ó ) a '-X o b: e £ « Ό C 12 n M O Z % c s £ 0 £ □ C U Q M O Z r» •o C *O Q β 39 a x
t 'o 6 v 'o o 'n 0 í x VI
f c ž 2 « z ž n f— 2 r· n ' z 5 2 %
c n O « o o 'o o 'o o 'n 0 ‘o δ z 'o δ z o z x A
j ι / Vz \ e ) 4 0 <> o !> n C ô 1 O β M ň ,i J3 0 > X
- i 1 n s ' 1 1 1 X M
ŕ s ' ! 5 1 Z Ô O 'z Ω O •y l_^ C c T t z n 6 v 'z ň ô T i z s 0 •r 'z š o -r X
- ; = z = z z z ·- z 59 M
1 X. í - ’í y,. b Á, o x; <7 “\_ b 1 K. I— b ! Τ\--Ξ b 9 0« i b cb 9 A
s 1 š n 0 y o ! O I x ί n C o 0 M o o * o o M n 0 M Z X
r ; v ω J </> í V> x <) tfí - ô P.S
s « δ u*i CO e m 5 ä § § s tft N 5 hJ a s N O n •0 O w x /“ b K /3^ X \ -< /·
0 S n t C •c Q C U o £ <T 5 g Ň5 M o 2 K 2 •Ό g M 73 O £ % C g Π . x X 9 čC /2s=®\ Ί •xA 0 £ π •ϋ c *0 g i3 a. <A 3 § A
' £ ; c 1 ‘n O 1 t o o v 1 Γ) ô *r *o 0 1 n 0 1 O O 1 u» b’·
n e ft e 1 z £ ? g r~ 2 n rft C z £ n ŕ c 1 z 3 n S a ·< /x
n c 'n 6 •g 'o 6 Έ z ’n o z 'o o Z ? 'o 6 'o 0 z 'n 0 z '0 ô 5 f X
£ g 5 73 o s 75 g ä g S 75 iä g C 73 t g 73 Q ; W
1 ' 1 1 ·< M
5 C a ô 'z ň ô T 1 Z fi O 'z z o o 'z Ô o 2 n 6 Y '2 ô 0 s 6 Y
= - = = = = = S X
Λ . «—· C) b 6·- b J . v C- J, b ú, % x, b -z u / r-b /· cb x
o c z o 0 o 0 o 0 M n O o g n Q n 0 M 0 0 SJ x
v. ω ΙΛ U) <n ω vi ω V> - Λ P 2
α α ο i 8 α α 8 8 8 U 8 α N) 8 g 8 8 O X o «
e Σ Λ *υ C Ί3 Q S CJ O Z « T c x n N S2 b e Z λ 2 τ n C β Z n T C X O β 0 Z n X C X O β d o ΓΊ C^ x § A
) / P
O p ’o O T 1 O C v 1 o p 'o 6 Y 1 (1 p 'o 0 Y ·< w
1 z j 2 n C Z z n c z t f*· 2 Z Ž » 2 rc: r· re c Z : s i n x α
’η p 'o o g ’o Ô z 1 O Ô ’o 6 g 'o O Z 'o o ? '<> O •j; ’n O 1 r x A
1 / «
, “v 7 /—0 n h / t n C n S K) r. “· 1 O 73 o s 75 t p Ž 75 o X XJ 73 W
1 1 i ( 1 1 t M
ä c f z Ô O 1^ ô 6 Y 1 ä O z Q Ô *r 'z n p 'z ä o l.„ o o Y 'z s ô Y X
= = = = = :: z δ
Λ, b , o i / ( z o —w b b υ du λ_: d · k/ o b O X
o c y o o Ν» O © o 0 y o 0 n 0 M o o hJ o © »o n o Ν» x
w ω w 1 ω V) CA CA Cfl V> - ή P 2
e S CC - § i g c 8Ζ9Θ § CO g hl § o n x O «
o ? & c 0 Σ n z C C o e Σ n X C Z 2 s g ft x ξ e N 0 Σ « Z C Z o c a. °\ 1 z ž A
’o o 'o o 1 'o c o o 1 'n o 'n 6 Y t -< m
r· n c ŕ“ K c Z č z č z £ A ň n c T Q 1 Z í S ! ** 2 1 z
o o 'n 6 z 'n 6 1 *Ô Ô X 'o o f o 6 z 'o 6 Έ z ’o o z Y ’o O Z ·< λ.
o £ n n x I n c 2 M ô s 1 2 S N t 2 S o x < o
1 1 1 1 1 1 ·< N
n 0 n C 1 z R ô Y l Z S ô 'z S 0 o O 'z z o o Y 'z Š ô Y ’z o 6 Y
= | = = = z Z z δ
i 1 1 >0 o Q CA >0 Q >0 .Q P o* l D Z
COľll 1 o i 0 ly n 0 ►4 o C n O n O — o o N> z o o N z O o £ x
L 2 3 | Z z x z cn z z - d o o • 3
6905 I Q e O Š CD co 8748 CD CD os w m O CO CD n T o « a r ·< <4 >- 3 \ -< r
ο £ % C Ί3 Q N o £ n T C V Q o S •υ c TJ 2 o S c T C D n s o £ n 2 TJ o E e Σ % c TJ o »3 O £ c T C T n x N) o £ T c T n >3 O £ τ Q M i
*n o 'n O n 0 'n § 'o 0 v 'o 0 *T* 'o C 'n O n o < M V’
2 t a n C z £ e ιέ z £ « 5 Z £ a Γη c Z £ <v ŕ· ft c Z £ r λ c Z £ <7 n o c £ n Q c Z n 5 a í -'M ·< / s
'n ! c i Έ - 'o Ô B Ξ 'o C Z O 6 z 'o O g 'o O ”Ž X 'n 0 z 'o O Z 'o Ô -< A
1 n F3 n 73 n ô M 73 o 75 1 O £ 75 1 2 ň 75 o £ M 2 »3 K W
t 1 1 1 < M
Ô O δ o δ O Ύ· 1 z δ ô -r 'z δ 6 T 1^ n O 'z δ o *r 'z δ o
- = = Z z = = = S>
\ s ·’ o c /— Á. f° Ŕ o Ό, Λ r- 9 i r-L p ή ''r* 7 Λ-4· c Q / R A) a Λ 0 r C/-\ O a
CO2H n 0 r. C n 0 M n o n o o o M n 0 K> 8 M x
I s ω Crt j W | ω v> CA CA tr> | Cfl - a q £
e N N a N> s O o o S <0 c o 0 N O a Ό N> « § n T) c « xl /1 < i λ •K -< /- z \ ·< /·
C 2 n S e 2 re T C •υ n K o 2 % c x 2 M o 2 C •D 2 N c 2 % C 3 2 N o 2 % c T n a 2 T c 3 2 M 0 £ r j í 2 o 2 % c D 2 C 3 tí S a
!n ’o 0 o ô Y 1 n 0 'o ô 'o O 'o 0 'o 0 Ô v ·< <Λ Z-3
2 G ft £ « 2 z £ «» R e z £ o f— n c z £ λ 2 z £ Λ ŕ· C £ n 2 £ ŕ“ n C T) S Z 3 V» 2 3 a - \ /-
:n c 'o o 5 'o ô ’o o £ 'n Ô 'n o z 'o ô t; n o 1 'o o x a
r c 73 2 C 1 n N N o m ►3 2 C *5 2 C *K3 o *3 1 2 M 'o δ < w
» 1 ' ' 1 -! M
n ň c 1^ ň c t- 5 6 IW ô o T 1^ ň o '= n 6 r 'z ň o T 1
- = = = = z 3
• - o “ i ! ry ) J. '-“b /-? 0 b Λ5 X ~O 'r> s d- l· 3
r c c O O o o M r 0 KJ n 0 n n o n n o M c g X
w . 1 ω | ω v> ω ω (Λ s - 6 9 0 ’ 3
s Ν» £ n •v o «· x / <x· K /x
Z) rÓ 0 £ n T C Ό g x te* X
c
> X r
fo § 1 O o x tn x—z
n n c t n A n c Z X g x IX IX·' < /x
'o
6 •ž o ž K a
g 5 •R o T is ·< w
1 M
6 ô T ’z s o ”V
= z 5
A, b x
CO2I1 o o M x
ω <n - rf s o 3
Iný aspekt predloženého vynálezu sa týka využitia jedného alebo viacerých skôr opísaných inhibitorov alebo ich soli pri príprave liečebného prostriedku na liečbu skôr uvedených porúch.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka kompozície, obsahujúcej farmaceutický nosič a účinné množstvo zlúčenipy všeobecného vzorca I, uvedeného skôr.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu inhibície VLA-4-dependentnej bunkovej adhézie, spočívajúceho v tom, že sa potrebnému pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, uvedeného skôr.
Pretože zlúčeniny podľa vynálezu antagonizujú pôsobenie VLA-4, sú užitočné na prevenciu, liečbu alebo likvidáciu symptómov, porúch alebo ochorení, spôsobených väzbou VLA-4 k jeho ligandom. Tieto antagonisty teda budú inhibovať pochody bunkovej adhézie, vrátane aktivácie buniek, ich migrácie, proliferácie a diferenciácie. Takže, iný aspekt predloženého vynálezu poskytuje metódy liečby, prevencie, zmiernenie alebo potlačenie ochorení alebo porúch, sprostredkovaných pôsobením VLA-4. Také ochorenia a poruchy zahŕňajú napríklad astmu, roztrúsenú sklerózu, alergickú nádchu, alergickú konjunktivitídu, zápalové ochorenia pľúc, reumatoidnú artritídu, septickú artritídu, diabetes typu I, odmietnutie transplantcvaných .orgánov, črevné zápaly a podobne .
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú jedno alebo viacero asymetrických centier a môžu teda existovať ako racemáty alebo racemické zmesi, ako čisté enantioméry, ako diastereoizomérne zmesi aj ako individuálne diastereoizoméry. Predložený vynález sa týka všetkých takých izomérnych foriem zlúčenín podľa vynálezu.
Predložený vynález tiež zahŕňa farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I. Výraz farmaceutický prijateľné soli znamená soli, pripravené z farmaceutický prijateľných ne toxických zásad alebo kyselín, zahŕňajúcich anorganické alebo organické zásady a anorganické alebo organické kyseliny. Soli, odvodené od anorganických zásad, zahŕňajú hlinité soli, amónne soli, vápenaté soli, soli medi, železité soli, železnaté soli, litne soli, horečnaté soli, manganičité soli, manganité soli, manganaté soli, draselné soli, sodné soli, zinočnaté soli a podobne. Zvlášť preferované sú amónne soli, vápenaté soli, horečnaté soli, draselné soli a sodné soli.
Soli, odvodené od farmaceutický prijateľných organických netoxických zásad, zahŕňajú soli s primárnymi, sekundárnymi a terciárnymi aminmi, so substituovanými amínmi vrátane prirodzene sa vyskytujúcich substituovaných amínov, s cyklickými amínmi a so zásaditými iónomeničmi, ako sú arginín, betaín, kofeín, cholín, N, N'-dibenzyletyléndiamín, dietylamín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminoetanol, etanolamín, etyléndiamín, N-etylmorfolín, N-etylpiperidín, glukamín, glukozamín, histidín, hydrabamin, izopropylamín, lyzín, metylglukamín, morfolín, piperazin, piperidín, polyamínové živice, prokaín, puríny, teobromin, trietylamin, trimetylamin, tripropylamín, trometamín a pod..
Ak zlúčenina podľa predloženého vynálezu je zásaditá, môžu sa pripraviť jej soli s farmaceutický prijateľnými netoxickými anorganickými aj organickými kyselinami. Medzi také kyseliny patrí kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina gáforsulfónová, kyselina citrónová, . kyselina etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina glutámová, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina izetiónová, kyselina mliečna, kyselina maleinová, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina slížová, kyselina dusičná, kyselina pamoová, kyselina pantoténová, kyselina fosforečná, kyselina jantárová, kyselina sírová, kyselina vínna, kyselina p-toluénsulfónová a podobne. Zvlášť preferované sú kyselina citrónová, kyselina bromovodiková, kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina vínna.
V tomto texte použitý výraz alkyl, samotný alebo v kombinácii, znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje 1 až 10 atómov uhlíka, výhodne 1 až 6 atómov uhlíka, a ešte výhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka. Príklady takých skupín (bez toho aby boli obmedzené'len na uvedené skupiny) sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izoamylová skupina, hexylová skupina, decylová skupina a podobne.
Výraz alkenyl, samotný alebo v kombinácii, znamená alkenylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje 2 až 10 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka, a ešte výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady takých skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú etenylová skupina, E- a Z-propenylová skupina, izopropenylová skupina, Ea Z-butenylová skupina, E- a Z-izcbutenylová skupina, Ea Z-pentenylová skupina, decenylová skupina a podobne.
Výraz alkinyl, samotný alebo v kombinácii, znamená alkinylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje 2 až 10 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka, a ešte výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady takých skupín (bez toho aby boli obmedzované len na uvedené skupiny) sú etinylová (acetylenylová) skupina, propinylová skupina, propargylová skupina, butinylová skupina, hexinylová skupina, decinylová skupina a podobne.
Výraz uhlovodíkový mostík (linker) znamená alkylénový zvyšok, ktorý môže obsahovať jednu alebo viac dvojitých alebo trojitých väzieb·. Napríklad L môže byť 3-metyloktylénový zvyšok (to znamená priamy reťazec, obsahujúci 8 atómov uhlíka), prerušený amidovým zoskupením (-NH-CO-), alebo k nemu terminálne pripojený .
Výraz cykloalkyl, samotný alebo v kombinácii, znamená cyklickú alkylovú skupinu, obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, výhodne 3 až 6 atómov uhlíka. Príklady takých skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a podobne.
Výraz cykloalkenyl, samotný alebo v kombinácii, znamená karbocyklickú skupinu, obsahujúcu 4 až 8 atómov uhlíka, výhodne 5 alebo 6 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojitých väzieb. Príklady takých skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina a podobne.
Výraz aryl znamená karbocyklickú aromatickú skupinu, zvolenú zo skupiny fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina a antracenylová skupina; alebo heterocyklickú aromatickú skupinu, zvolenú zo skupiny furylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrolylová skupina, oxazclylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, skupina, í
1,2,3-oxadiazolylová , izotiazolylová
1,2,3-triazolylová skupina, skupina, pyridazinylová s kupina,
1,3,4-tiadiazolylová pyrimidinylová skupina, indolicinylová skupina, skupina, 3H-indolylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-tritianylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová 2,3-dihydrobenzofuranylová skupina, benzo[b]tiofenylová ΙΗ-indazolylová skupina, benzimidazolylová benztiazolylová skupina, skupina, chinolinylová cinolinylová skupina, skupina, chinoxalinylová skupina, pteridinylová skupina, skupina, skupina, skupina, purinylová skupina, 4íí-chinolicinylova skupina, izochinolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová 1,8-naftyridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová sku55 pina, fenazinylová skupina, fenotiazinylová skupina a fenoxazinylová skupina.
Arylové skupiny, ako sú definované v tejto prihláške, môžu nezávisle obsahovať jeden až tri substituenty, ktoré sú nezávisle zvolené zo skupiny atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, amínová s'kupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, karboalkoxylová skupina, Ar'-substituovaná alkylová skupina, Ar'-substituovaná alkenylová skupina,
Ar'-substituovaná alkinylová skupina, 1,2-dioxyetylénová skupina, s kupina,
1,2-dioxymetylénová alkoxylová skupina, alkénoxylová skupina, alkínoxylová skupina, Ar'-substituovaná alkoxylová skupina, Ar'-substituovaná alkénoxylová skupina, Ar'-substituovaná alkínoxylová skupina, alkylamínová skupina, alkenylamínová skupina, alkinylamínová skupina, Ar'-substituovaná alkylamínová skupina, Ar'-substituovaná alkenylamínová skupina, Ar'-substituovaná alkinylamínová skupina, Ar'-substituovaná karbonyloxylová skupina, alkylkarbonyloxylová skupina, alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, Ar'-substituovaná acylová skupina, Ar'-substituovaná alkylkarbonyloxylová skupina, Ar'-substituovaná karbonylamínová skupina, Ar'-substituovaná amínová skupina, Ar'-substituovaná oxyskupina, Ar'-substituovaná karbonylová skupina, alkylkarbonylamínová skupina, Ar'substituovaná alkylkarbonylamínová skupina, alkoxykarbonylamínová skupina, Ar'-substituovaná alkoxykarbonylamínová skupina, Ar'-oxykarbonylamínová skupina, alkylsulfonylamínová skupina, moskupina, skupina, no- alebo bis-(Ar'-sulfonyl) amínová skupina, Ar'-substituovaná alkylsulfonylamínová skupina, tiomorfolinokarbonylamínová morfolinokarbonylamínová skupina, N-alkylguanidínová
N-Ar'-guanidínová skupina,
N, N- (Ar', alkyl) guanidinová skupina,
N, N- (Ar',Ar') guanidinová skupina, N, N-dialkylguanidínová s kupina,
N, N,N-trialkylguanidínová skupina, N-alkylureidoskupina, N,N-dialkylureidoskupina, N-Ar'-ureidoskupina, N, N- (Ar', alkyl) ureidoskupina, N, N-(Ar') 2-ureidoskupina; kde Ar je karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina, ako je definované skôr, ktorá má jeden až tri substituenty zvolené zo skupiny atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupina, aminová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, 1,2-dioxymetylénová skupina, 1,2-dioxyetylénová skupina, alkoxylová skupina, alkénoxylová skupina, alkínoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylamínová skupina, alkylkarbonyloxylová skupina, alifatická acylová skupina, aromatická acylová skupina, alkylkarbonylamínová skupina, alkoxykarbonylamínová skupina, alkylsulfonylamínová skupina, N-alkylureidoskupina, N,N-dialkylureidoskupina.
Výraz alkoxy, samotný alebo v kombinácii, znamená alkyléterovú skupinu, pričom termín alkyl je definovaný skôr. Príklady vhodných alkyléterových skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-buroxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina a podobne.
Výraz alkénoxy, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca alkenyl-O-, v ktcrom termín alkenyl má skôr definovaný význam, za predpokladu, že táto skupina nie je enoléter. Príklady vhodných alkénoxylových skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú alyloxyiová skupina, E- a Z-3-metyl-2-propénoxylová skupina e podobne.
Výraz alkinyloxy, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca alkinyl-O-, v ktorej termín alkinyl má skôr definovaný význam, za predpokladu, že táto skupina nie je inoléter. Príklady vhodných skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú propargyloxylová skupina, 2-butinyl57 oxylová skupina a podobne.
Výraz tioalkoxy znamená tioéterovú skupinu všeobecného vzorca alkyl-S-, kde alkyl je definovaný skôr.
Výraz alkylamino, sám alebo v kombinácii, znamená monoalkyl-substituovanú alebo dialkyl-substituovanú amínovú skupinu (to znamená skupinu všeobecného vzorca alkyl-NH- alebo (alkyl)2-N-) , v ktorej výraz alkyl je definovaný skôr. Príklady vhodných alkylamínových skupín (bez toho aby boli obmedzené len ' na uvedené skupiny) sú metylamínová skupina, etylamínová skupina, propylamínová skupina, izopropylamínová skupina, terc-butylamínová skupina, N,N-dietylamínová skupina a podobne.
Výraz alkenylamino, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca alkenyl-NH- alebo (alkenyl)2-N-, v ktorej výraz alkenyl je definovaný skôr, za predpokladu, že skupina nie je énamín. Medzi príklady takých alkenvlaminových skupín patrí alylamínová skupina.
Výraz alkinylamino, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca alkinyl-NH- alebo (alkinyl)2N-, v ktorej výraz alkinyl je definovaný skôr, za predpokladu, že skupina nie je inamín. Príkladom takých alkinylamínových skupín je propargylamínová skupina.
Výraz aryloxy, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca aryl-Ο-, v ktorej výraz aryl je definovaný skôr. Príklady aryloxylových skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú fenoxylová skupina, naftoxylová skupina, pyridyloxylová skupina a podobne.
Výraz arylamino, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca aryl-ΝΗ-, v ktorej výraz aryl je definovaný skôr. Príklady arylamínových skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú fenylamínová (anilido) skupina, naftylaminová skupina, 2-, 3- a 4-pyridylamínová skupina a podobne.
Výraz biaryl, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca aryl-aryl-, kde výraz aryl je definovaný skôr.
Výraz tioaryl, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca aryl-S-, kde výraz aryl je definovaný skôr. Príkladom tioarylovej skupiny je tiofenylová skupina.
Výraz aryl-kondenzovaný cykloalkyl, sám alebo v kombinácii, znamená cykloalkylovú skupinu, ktorá zdieľa dva susedné atómy s arylovou skupinou, pričom výrazy cykloalkyl a aryl sú definované skôr. Príkladom aryl-kondenzovanej cykloalkylovej skupiny je benzo-kondenzovaná cyklobutylová skupina.
Výraz alifatický acyl, sám alebo v kombinácii, znamená skupiny všeobecného vzorca alkyl-CO-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO-, odvodené od alkánkarboxylovej, alkénkarboxylovej alebo alkínkarboxylovej kyseliny, kde výrazy alkyl, alkenyl a alkinyl sú definované skôr. Príklady takých alifatických acylových skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, valerylová skupina, 4-metylvalerylová skupina, akryloylová skupina, krotylová skupina,· propiolylová skupina, metylpropiolylová skupina a podobne.
Výraz aromatický acyl, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca aryl-CO-, kde výraz aryl je definovaný skôr. Príklady takých aromatických acylových skupín (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené skupiny) sú benzoylová skupina, 4-halobenzoylová skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, naftoylová skupina, pyridylkarbonylová skupina a podobne.
Výrazy morfolinokarbonyl a tiomorfolinokarbonyl, samotné alebo v kombinácii s inými názvami, znamenajú N-karbonylovanú morfolinovú pripadne N-karbonylovanú tiomorfolínovú skupinu.
Výraz alkylkarbonylamino, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca alkyl-CONH-, kde výraz alkyl je de59 finovaný skôr.
Výraz alkoxykarbonylamino, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca alkyl-OCONH-, kde výraz alkyl'’ je definovaný skôr.
Výraz alkylsulfonylamino, sám alebo v kombinácii, :znamená skupinu všeobecného vzorca alkyl-SO2NH-, kde výraz alkyl je definovaný skôr.
Výraz arylsulfonylamino, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca aryl-SO2NH-, kde výraz aryl je definovaný skôr.
Výraz N-alkylureido, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca alkyl-NH-CO-NH-, kde výraz alkyl je definovaný skôr.
Výraz N-arylureido, sám alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca aryl-NH-CO-NH-, kde výraz aryl je definovaný skôr.
Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Výraz odstupujúca skupina všeobecne znamená skupiny, ktoré môžu byť lahkô nahradené nukleofilom, ako je amínový, alkoholový alebo tiolový nukleofil. Také odstupujúce skupiny sú dobre známe a zahŕňajú karboxylátové skupiny, ·N-hydroxysukcinimidovú skupinu, N-hydroxybenztriazolovú skupinu, atómy halogénu (halogenidy) , triflátové skupiny, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, alkoxylové skupiny, tioalkoxylové skupiny a podobne.
Výrazy aktivovaný derivát vhodne chránenej a-aminokyseliny a aktivovaný derivát substituovanej fenyloctovej kyseliny znamenajú zodpovedajúce acylhalogenidy (napríklad acylfluorid, acylchlorid a acylbromid), zodpovedajúce aktivované estery (napríklad nitrofenylester, ester 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT), alebo ester hydroxysukcínimidu (HOSu)) a iné deriváty v odbore obvyklé .
V celom texte tejto prihlášky výraz pacient sa vzťahuje na cicavce, vrátane človeka, a výraz bunka sa vzťahuje na cicavčie bunky, vrátane buniek ľudských.
Vo svetle skôr uvedených definícií môže odborník v odbore ľahko porozumieť ostatným chemickým termínom, uvedeným v tejto prihláške. Tieto termíny je možné použiť samotné alebo v akýchkoľvek kombináciách. Preferované a zvlášť preferované dĺžky reťazcov v skupinách sa týkajú všetkých takých kombinácií. Ďalšie rysy alebo výhody predloženého vynálezu sú zrejmé z detailného opisu niekoľkých uskutočnení, a tiež z uvedených nárokov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu je možné syntetizovať s použitím obvyklých techník, z ktorých niektoré sú tu opísané ako príklady. Tieto zlúčeniny sú výhodne syntetizované z ľahko dostupných východiskových látok, ako sú α-aminokyseliny a ich funkčné ekvivalenty. Taktiež sú preferované modulárne a konvergentné metódy prípravy týchto zlúčenín. Napríklad, pri konvergentnom prístupe sú veľké časti výsledného produktu spojené v posledných stupňoch syntézy, a syntéza teda neprebieha postupným pridávaním malých častí k rastúcemu reťazcu molekuly.
Podlá jedného z aspektov, zlúčeniny podľa vynálezu, R3-L-Ľ-R1, môžu byť znázornené ako R3-Y4-Y3-CH (X)-Y1^1. Taká zlúčenina môže byť považovaná za derivát dipeptidu, keď R1 je zvyšok aminokyseliny alebo jeho derivát; Y1 je amidová spojka medzi dvoma zvyškami, alebo jej derivát; X je karboxylová skupina alebo jej derivát; C je α-uhlíkový atóm druhého zvyšku; a R3-Y4-Y3- je postranný reťazec druhého zvyšku.
Vo všeobecnej metóde, uvedenej ďalej, zlúčenina R3-Y4-Y3-CH(X)-Y1-R1 sa pripraví tak, že sa najskôr kondenzuje vhodne chránená zlúčenina Y4-Y3-CH (X)-Y1 s vhodne chráneným R3. Y3 a X sú definované skôr. Y4’, Y1’ a R3' sú prekurzory Y4, Y1 a R3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Y4-Y3-CH(X)-Y1 sú komerčne dostupné, alebo sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú odborníkovi v odbore známe. Napríklad, ak Y1 je amínová skupina; X je karboxylová skupina; a Y4-Y3- je skupina NH2-(CH2)3-, zlúčenina Y—Y3—CH(X)-Y1 je ornitín. V inom príklade, keď Y1 je amínová skupina; X je karboxylová skupina; a Y -Y - je skupina 4-NH2-fenyl-CH2-, zlúčenina Y4-Y3-CH(X)-Y1 je 4-aminofenylalanín, ktorý je možné získať redukciou komerčne dostupného 4-nitrofenylalaninu. Ďalšou redukciou fenylového zvyšku sa získa zlúčenina, v ktorej Y1 je amínová skupina; X je karboxylová skupina; a Y4-Y3- je skupina 4-NH2-cyklohexyl-CH2-; teda 4-aminocyklohexylalanín, ktorý je komerčne dostupný ako zmes cis- a trans-izomérov. Ako už bolo povedané skôr, je potrebné použiť vhodné ochranné skupiny, aby sa zabránilo nežiaducim reakciám určitých funkčných skupín. Napríklad .pri použití ornitínu sú Y1 a X funkčné skupiny, ktoré sa nezúčastňujú prvej kondenzačnej reakcie a kzoré by mali byť chránené bežnými skupinami, chrániacimi amínmi, ako sú karbamáty (napríklad terc-butylkarbamát (Boe) a benzylkarbamát (Cbz), a bežnými skupinami, chrániacimi karboxyl, ako sú substituované estery (napríklad etylester alebo metoxymetylester) . Ďalšie vhodné ochranné skupiny je možné nájsť v publikácii T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981 a v tam uvedených odkazoch.
Zlúčenina R3' môže byť znázornená všeobecným vzorcom Z3-Lb-Z4-T ale.bo R4-Y5-N (R5) -CH (R6) -T'. Každá zo skupín T a T' je funkčná skupina, ktorá sa spája s Y4 a vzniká Y4. Napríklad, keď žiadané Y4 je amidové zoskupenie, môže byť utvorené reakciou amínovej skupiny (Y4) s karboxylovou skupinou (T alebo T') v prítomnosti bežného kondenzačného činidla ako je benzotriazol-l-yloxycris-dimetylamino)fosfoniumhexafluorofosfát (BOP) alebo O-benzotriazol-l-yl-N, N, N', N'-tetrametyluróniumhexafluorofosfát (HBTU) . V inom príklade, keď žiadané Y4 je aryléter, môže sa pripraviť reakciou fenolu s alkoholom za prítomnosti dietylazodikarboxylátu (DEAD) a trifenylfosfínu.
Keď R3 má všeobecný vzorec Z3-Lb-Z4-T, zlúčenina je komerčne dostupná, alebo sa môže pripraviť metódami, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad, keď Z3 je 2-metylfenylová skupina, Z4 je fenylmetylová skupina, Lb je skupina -NH-CO-NH- a T je skupina -COOH, R3 je kyselina o-metylfenyl-ureido-fenyloctová, a môže sa pripraviť reakciou kyseliny 4-aminofenyloctovej s 2-metylfenylizokyanátom. V inom príklade, keď Z3 je 3-indolylová skupina, Z4 je fenylmetylová skupina, Lb je skupina -CO-NH- a T je skupina -COOH, R3 je kyselina 3-indolkarboxamidofenyloctová, ktorú je možné pripraviť reakciou kyseliny 4-aminofenyloctovej s indol-3-karbonylchloridom.
Keď R3 má všeobecný vzorec R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-T', môže sa Y4-Y3-CH (X)-Y1 kondenzovať s NH (R5)-CH (R6)-T' za tvorby medziproduktu NH (R5)-CH (R6)-Y4-Y3-CH (X)-Y1 , ktorý sa ďalej kondenzuje s R4-Y5', čím vznikne R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Y4-Y3-CH (X)-Y1'. Y5’ je funkčná skupina, ktorá po ďalších kondenzačných reakciách poskytne funkčnú skupinu Y5. Všimnime si, že zlúčenina NH (R5)-CH (R°)-T' môže byť derivát aminokyseliny, ktorý je komerčne dostupný a ktorý sa môže pripraviť obvyklými, odborníkovi známymi metódami. Napríklad, keď ’T je karboxylová skupina, R6 je izobutylová skupina, a R5 je metylová skupina, zlúčenina NH (R5)-CH (R6)-T' je N-metylleucín. R4-Y3 sa môže kondenzovať , s NH (R5)-CH (R6)-Y4-rYJ—CH (X)-Y1 s použitím obvyklých syntetických metód. Napríklad, keď Y3 je karboxylová skupina, výsledné Y5 je amidová spojka a môže sa pripraviť s použitím bežných činidiel pre syntézu peptidov, ako je uvedené skôr. V inok príklade, ak Y5 je halogenid alebo sulfonát, výsledné Y5 je sekundárny alebo terciárny amín, ktorý vznikne alkyláciou východiskového amínu. Alternatívne, pri príprave zlúčeniny R4-Y5-N (R3)-CH (R6)-Y4-Y3-CH (X)-Y1 je možné vopred kondenzovať zlúčeninu NH (R3)-CH (R5)-T' s R4-Y5’ za tvorby medziproduktu r4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Τ', ktorý sa potom kondenzuje so zlúčeninou Y4'-Y3-CH (X)-Y1’. Príklad 1, uvedený ďalej, opisuje detailne postup pre prípad, keď R3 má všeobecný vzorec R4-Y5-N (R3) -CH (R6) -.
Alternatívne, keď R3 má všeobecný vzorec Z3-Lb-Z4-T, môže reagovať so zlúčeninou Y4-Y3-CH(X)-Y1 za tvorby zlúčeniny Z'-Lb-Z4-Y4-Y3-CH (X)-Y1; pozri príklad 2.
Výsledný produkt R3-Y4-Y3-CH (X)-Y1 sa potom môže získať buď reakciou zlúčeniny R4-Y5-N (R5)-CH (R6)-Y4-Y3-CH (X)-Y1 alebo zlúčeniny Z3-Lb-Z4-Y4-Y3-CH (X)-Y1 s R1 (prekurzorom R1)· Zvyšok Y1 sa môže utvoriť podobným spôsobom ako Y4.
x iJf'-CO-IVH. „5
K
ί)ΥΓ = -ΝΗ2; T’=-COOH; (HATU.iPr-NEt.DMF) b) Y4’ = -PhOH; T' = -OH; (DEAD,Pb3P)
Inhibítor bunkovej adhézie podľa vynálezu sa môže čistiť obvyklými metódami ako je chromatografia alebo kryštalizácia.
Ďalej je· opísaných päť všeobecných metód prípravy zlúčenín podlá predloženého vynálezu.
Zoznam skratiek, použitých vo vzorcoch a texte:
Bn benzyl
Boe terc-butoxykarbonylová skupina
CBz benzyloxykarbonylová skupina
Dde T-(4,4-dimetyl-2,6-dioxocýklohexylidén)etyl
DEAD dietylazodikarboxylát
DIEA diizopropyletylamín
DMF dimetylformamid'
ESMS eleetrospray hmotnostné spektrum
Fmoc fluorénmetyloxykarboxyskupina
Gly glycin
HATU 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium- -hexafluorofosfát
HBTU 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium- hexafluorofosfát
HPLC vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
LC kvapalinová chromatografia
Leu leucín
Lyz lyzín
Me metyl
oMePUPA kyselina 4-(2-metylfenylaminokarbonylamino)fenyloctová
MS hmotnostné spektrum
Ph fenyl
Pro prolín
TFA kyselina trifluóroctová
Všeobecná metóda A - Príprava diaminopropionátových derivátov na pevnej fáze
Ortogonálne Fmoc/Dde chránená Wangova živica (II)
Kyselina' (S)-N-a-Fmoc-N-p-Dde-diaminopropiónová (I) (4,95 g;
10,1 mmol) sa naviaže na Wangovu živicu (7,88 g; 0,64 mmol/g; 100-200 mesh) reakciou s 2, 6-dichlórbenzoylch.loridom (1,45 ml;
10,1 mmol) a suchým pyridínom (1,35 ml) v 40 ml suchého dimetylformamidu. Zmes sa trepe 16 hodín za laboratórnej teploty. Živica sa izoluje filtráciou a premyje sa trikrát dimetylformamidom a trikrát dichlórmetánom. Potom sa nezreagované miesta na živici zaslepia reakciou s dichlórbenzoylchloridom (2 ml) a pyridínom (2 ml) počas 2 hodín, potom sa živica znova premyje ako je opísané skôr. Výsledná živica obsahuje 0,64 mmol/g Fmoc, ako sa zistilo reakciou s piperidínom a meraním A290 .
Deblokácia a N-α acylácia
Diaminopropionátová živica II sa podrobí pôsobeniu 20% piperidínu v dimetylformamide počas 15 minút, potom sa sfiltruje a premyje dimetylformamidom a dichlôrmetánom. Deblokovaná živica sa ihneď acyluje reakciou s R1CO2H (2 ekvivalenty), HATU (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamínom (4 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepe 2 hodiny, sfiltruje sa a acylácia sa opakuje. Úplnosť acylácie sa zistí negatívnym Kaiserovým testom. Živica sa odfiltruje a premyje dimetylformamidom a dichlôrmetánom. Ak R1CO2H je aminokyselina, chránená skupinou Fmoc, deblokácia a acylácia sa opakujú skôr opísaným spôsobom.
Deblokácia a Ν-β acylácia
Acylovaná diaminopropionátová živica III sa podrobí reakcii s 2% hydrazínom v dimetylformamide počas 1 hodiny, potom sa sfiltruje a premyje dimetylformamidom a dichlôrmetánom. Deblokovaná živica sa ihneď acyluje reakciou s R3CO2H (2 ekvivalenty), HATU (2 ekvivalenty) a diizopropyletylamínom (4 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepe 2 hodiny, sfiltruje sa a acylácia sa opakuje. Živica sa odfiltruje a premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom.
Uvoľnenie výsledného produktu zo živice
Diacyldiaminopropionátová živica IV sa podrobí reakcii so zmesou 95% kyseliny trifluóroctovej a 5% vody počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo s'a odstráni filtráciou a živica sa premyje dvakrát malým množstvom kyseliny trifluóroctovej . Spojené trifluóroctové roztoky sa zahustia vo vákuu a získaný odparok sa prečistí HPLC na reverznej fáze, čím sa získa čistý diacyldiaminopropionátový derivát.
Všeobecná metóda B - príprava derivátov β-lyzínu
Metylester ω-N-Cbz-p-N-Boc-p-homolyzínu (II) ω-N-Cbz-p-N-Boc-p-Homolyzín (I) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide. K tomuto roztoku sa pridá za miešania hydrogenuhličitan sodný (10' ekvivalentov) a potom metyljodid (6 ekvivalentov). Zmes sa mieša cez noc za laboratórnej teploty a potom sa roztrepe medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatograf u j e na, silikagéli v zmesi hexán-etylacetát, čím sa získa ester II.
Metylester p-N-Boc-p-homolyzínu III
N-Cbz-karbamát II sa rozpustí v metanole a k roztoku sa pridá 10% paládium na uhlí. Zmes sa prepláchne dusíkom a potom sa napustí vodík pod tlakom 50 psi. Zmes sa mieša cez noc, katalyzátor sa odfiltruje cez PTFE filter Whatman a roztok sa zahustí, čím sa získa surový amín III.
Ν-ω-Acylácia
Amin III (111 mg), 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluorofosfát (HBTU; 1,1 ekvivalentu) a R1CO2H (1,1 ekvivalentu) sa rozpustí v N,N-dimetylformamide. K tomuto roztoku sa pridá N,N-diizopropyletylamín (2,5 ekvivalentu). Zmes sa mieša cez noc, a potom sa reakcia ukončí prídavkom 5% vodného roztoku kyseliny citrónovej. Zmes sa extrahuje etylacetárom, organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla na rotačnej odparke sa získa surový amid IV, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom kroku.
Ν-β-Deblokácia a acylácia
Surový N-Boc-karbamát IV sa zmieša s nasýteným roztokom chlorovodíka v etylacetáte, pripraveným uvádzaním plynného chlorovodíka do studeného (0°C) etylacetátu počas 30 minút. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu a potom sa odparí do sucha, čím sa získa surový amin V, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom kroku. Surový amin V sa rozpustí v N,N-dimetylformamide spolu s R3CO2H (1 ekvivalent) a HBTU (1,1 ekvivalentu). Pridá sa za miešania N,N-diizopropyletylamín (7,5 ekvivalentu) a zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná zmes roztrepe medzi 5% vodný roztok kyseliny citrónovej a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Filtrácia a odparenie rozpúšťadla poskytne surový amid VI, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom kroku'.
Výsledná deblokácia
Metylester VI sa rozpustí v zmesi tetrahydrofurán-metanol (1:1) a pridá sa za miešania 2 N hydroxid lítny. Zmes sa mieša jednu hodinu a potom sa zahustí do sucha. Odparok sa roztrepe medzi 1 N vodnú kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla sa su rový produkt prečisti HPLC na reverznej fáze, čim sa získa čistá kyselina.
Všeobecná metóda C - príprava derivátov lyzínu na pevnej fáze:
Fmoc/Dde-Lyzín-Wangova živica (II)
N-a-Fmoc-N-p-Dde-lyzín I (5,0 g; 9,39 mmol) sa naviaže na
Wangovu živicu (7,34 g; 0,64 mmol/g; 100-200 mesh) reakciou s
2,6-dichlórbeňzoylchloridom (1,33 ml; 10,1 mmol) a suchým pyri70 dinom (1,27 ml) v 50 ml suchého dimetylformamidu. Zmes sa trepe 16 hodin pri laboratórnej teplote. Živica sa izoluje filtráciou a premyje sa trikrát dimetylformamidom a trikrát dichlórmetánom. Potom sa nezreagované miesta na živici zaslepia reakciou s dichlórbenzoylchloridom (2 ml) a pyridinom (2 ml) počas 2 hodín a živica sa, premyje skôr uvedeným spôsobom. Získaná živica obsahuje 0,56 mmol/g Fmoc, ako sa zistilo reakciou s piperidínom a meraním A2g0.
Deblokácia a N-α acylácia
Diaminopropionátová živica II sa zmieša s 20% roztokom piperidínu v dimetylformamide. Po 15 minútach sa odfiltruje a premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. Deblokovaná živica sa ihneď acyluje reakciou s R1CO2H (2 ekvivalenty) , HATU (2 ekvivalenty) a diizopropyletylaminom (4 ekvivalenty). Zmes sa trepe 2 hodiny, sfiltruje sa a acylácia sa opakuje. Úplnosť acylácie sa potvrdí negatívnym Kaiserovým testom. Živica sa odfiltruje a premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. Ak R1CO2H je Fmoc-chránená aminokyselina, deblokácia a acylácia sa opakujú skôr opísaným spôsobom.
Deblokácia a Ν-ε acylácia
Acylovaná lyzínová živica III sa podrobí reakcii s 2% hydrazinom v dimetylformamide. Po jednej hodine sa odfiltruje a premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom. Deblokovaná živica sa ihneď acyluje reakciou s RJCO2H (2 ekvivalenty), HATU (2 ekvivalenty) a diizopropyletylaminom (4 ekvivalenty). Zmes sa trepe 2 hodiny, odfiltruje sa a acylácia sa opakuje. Živica sa odfiltruje a premyje dimetylformamidom a dichlórmetánom.
Odštiepenie výsledného produktu zo živice
Diacylovaná lyzínová živica IV sa nechá 1 hodinu reagovať so zmesou 95% kyseliny trifluóroctovej a 5% vody. Rozpúšťadlo sa odstráni filtráciou a živica sa premyje dvoma malými porciami kyseliny trifluóroctovej. Spojené trifluóroctové filtráty sa za71 hustia vo vákuu a zvyšok sa prečisti HPLC na reverznej fáze, čim sa získajú čisté diacyllyzínové deriváty.
Všeobecná metóda D - príprava derivátov kyseliny oMePUPA-N-MeLeu-a,γ-diaminomaslovej
NHCBz
NHCBz
I 0
Β°°ΝγΛ0Η+ !
I 0 ^,BocIkAn.
Y
NHCBz ΛτΟχ
O
I O NHCBz
BocN^A N^x^yOx o
NHCBz
Ύ^Οχ
OH
NHCBz
Οχ Ν-ΤΛΝ-'Χ-Λγ’
O
IV
Hydrochlorid metylesteru kyseliny N-cc-Cbz-L-2,4-diaminomaslovej (I)
V 500 ml banke s okrúhlym dnom sa za miešania suspenduje
8.4 g (33,3 mmol) kyseliny N-cc-Cbz-L-2,4-diaminomaslovej v 200 ml metanolu. Suspenzia sa ochladí na 0°C (ľadový kúpeľ) a potom sa v priebehu 15 minút prikvapká 14,6 ml (200 mmol) tionylchloridu. Vzniknutý bezfarebný roztok sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Potom sa zahustí, odparok sa znova rozpustí v metanole a odparovanie s metanolom sa ešte raz opakuje. Odparok sa potom rozpustí v dichlórmetáne, zahustí sa a suší sa 16 hodín vo vysokom vákuu. Získa sa tak 10,33 g (34,2 mmol); 103%) slabo žltej peny.
M/z = 267,1 (M+H)+.
Boc-N-Metyl~leucinyl-(Ν-α-Cbz)-GABA-metylester (II)
V 500 ml banke s okrúhlym dnom sa rozpustí za miešania 10,33 g (33,3 mmol) zlúčeniny I (mol. hmotnosť 302) v 100 ml dimetylformamidu. K vzniknutému bezfarebnému roztoku sa pridá
17.4 ml (100 mmol) diizopropyletylamínu (DIEA), potom 7,96 g (32,5 mmol) Boc-N-Me-leucínu, a nakoniec 14,83 g (39,0 mmol) 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumhexafluorofosfátu (HATU), čím vznikne žltý roztok, ktorý sa mieša cez noc. Po tomto čase už HPLC neukazuje žiadnu východiskovú látku. Roztok sa zriedi etylacetátom (500 ml) a premyje sa dvakrát 1 N HCI, dvakrát 1 'N NaOH a raz solankou. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí. Zvyšný červený olej sa podrobí chromatografií na silikagéli v sústave hexán-etylacetát (2:1), čím sa získa 12,56 g (25,5 mmol; 78%) produktu II (Rf - 0,46, hexán-etylacetát 1:1, silikagél) vo forme žltého sirupu (čistota >99% podľa HPLC).
M/z = 494,3 (M+H)+.
Trifluóracetát H-N-metyl-leucinyl-(Ν-α-Cbz)-GABA-metylesteru (III)
V 50 ml banke s okrúhlym dnom sa rozpustí za miešania 0,50 g (1,01 mmol) zlúčeniny II (mol. hmotnosť 493) v 10 ml dichlórmetánu. K vzniknutému bezfarebnému roztoku sa pridajú 2 ml (26 mmol; veľký prebytok) kyseliny trifluóroctovej a vzniknutý roztok sa mieša 4 hodiny, a po tomto čase nie je podľa HPLC v zmesi prítomná žiadna východisková látka. Roztok sa zahustí,, znova sa rozpustí v dichlórmetáne a zahustí sa, a tento postup sa opakuje ešte raz. Potom sa odparok suší vo vysokom vákuu cez noc, čím sa získa 0,52 g (~ kvantitatívny výťažok) produktu III vo forme veľmi slabo žltého oleja, ktorý sa použije ďalej.
M/z = 394,4 (M+H)+.
oMePUPA-N-metyl-leucinyl-(Ν-α-Cbz)-GABA-metylester (IV)
V 10 ml liekovke sa rozpustí za miešania 0,52 g (1,01 mmol) zlúčeniny III (mol. hmotnosť 507) v 5 ml dimetylformamidu. K vzniknutému slabo žltému roztoku sa pridá 525 μΐ (3,0 mmol) diizopropyletylamínu, potom 284 mg (1,0 mmol) voľnej kyseliny oMePUPA (Ricerca; mol. hmotnosť 284) a nakoniec 0,42 g (1,1 mmol) HATU. Vzniknutý žltý roztok sa mieša cez noc. Po tomto čase už HPLC neukazuje žiadnu východiskovú látku. Roztok sa zriedi etylacetátom (75 ml) a premyje sa trikrát 1 N HCI, trikrát 1 N NaOH, a raz solankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a filtrát sa zahustí. Polotuhý žltý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave acetonitril-dichlórmetán (1:2), čím sa získa 0,49 g (0,74 mmol; 74%) produktu IV (Rf = 0,56, acetonitril-dichlórmetán 1:1, šilikagél) vo forme jasne bielej tuhej peny (čistota >99% podľa HPLC).
M/z = 660,1 (M+H)+.
Hydrochlorid . oMePUPA-N-metyl-leucinyl-(Ν-α-H)-GABA-metylesteru (V)
V 85 ml autokláve sa za miešania rozpustí 400 mg (0,61 mmol) zlúčeniny IV (mol. hmotnosť 659) v 10 ml metanolu, čím vznikne bezfarebný roztok. Autokláv sa prepláchne dusíkom a pridá sa asi 50 mg (katalytické množstvo) 10% paládia na uhlí. Steny autoklávu sa opláchnu ďalším metanolom a nasadí sa hydrogenačná hlava. Potom sa autokláv natlakuje vodíkom na tlak 60 psi a zmes sa mieša cez noc. Potom sa vodík vypustí a zmes sa filtruje cez celit 545, filtračný koláč sa premyje metanolom (10 ml) a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve (2 ml) metanolu a prikvapká sa do ľadového 1,0 M roztoku HC1 v éteri. Biela zrazenina sa roztiera 20 minút v éterickom roztoku chlorovodíka, potom sa sfiltruje, premyje sa éterom a jednu hodinu sa suší na vzduchu. Biela tuhá látka sa rozotrie špachtľou na prášok, premyje sa éterom a vysuší sa cez noc na vzduchu. Získa sa 336 mg (0,60’mmol; 98%) produktu V vo forme bieleho prášku s čistotou vyššou ako 99% (HPLC).
ESMS m/z = 526,6 (M+H)+.
Acylácia a výsledná hydrolýza
Surový hydrochlorid V sa rozpustí v N,N-dimetylformamide spolu s R3CO2H (1 ekvivalent) a HBTU (1,1 ekvivalentu). Pridá sa za miešania N,N-diizopropyletylamín (4 ekvivalenty) a zmes sa mieša cez noc. Potom sa reakčná1 zmes roztrepe medzi 5% vodný roztok kyseliny citrónovej a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Filtrácia a odparenie rozpúšťadla poskytne surový amid, ktorý sa dá čistiť pomocou HPLC na reverznej fáze. Metylester sa rozpustí v zmesi tetrahydrofurán-metanol (1:1) a k roztoku sa pridá za miešania vodný roztok hydroxidu lítneho (2 N). Zmes sa mieša jednu hodinu a potom sa zahustí do sucha. Odparok sa roztrepe medzi 1 N vodnú kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát, a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa surová kyselina. Prečistením pomocou HPLC na reverznej fáze sa získa čistý produkt.
Všeobecná metóda E - syntéza z diaminokyselín v kvapalnej fáze:
Ortogonálne Ν-α-Boc/Cbz-chránený diamin I sa prevedie na metylester II reakciou s metyljodidom (5 ekvivalentov) a uhličitanom draselným (5 ekvivalentov) v acetóne pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa nad síranom sodným a sfiltruje sa. Produkt sa eluuje na silikagéli etylacetátom a hexánom.
Ν-α-Deblokácia a acylácia
Úplne chránený diamin II sa rozpustí v 3 N roztoku HC1 v etylacetáte, roztok sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa zahustí za zníženého tlaku. Tuhý odparok sa suspenduje v dietyléteri, izoluje sa filtráciou, premyje sa éterom a vysuší sa vo vákuu. K takto izolovanému hydrochloridu III sa pridá HATU (1,25 ekvivalentu), diizopropyletylamín (4 ekvivalenty) a kyselina R1CO2H (1,25 ekvivalentu) v suchom dimetylformamide a zmessa mieša 16 hodín pod dusíkom· Reakčná zmes sa zriedi>5% roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa nad síranom sodným a sfiltruje sa. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku a odparok sa prečistí elúciou cez silikagél v zmesi etylacetát-hexán, čím sa získa čistý produkt IV.
Distálna deblokácia dusíka a acylácia
Cbz-chránený médziprodukt IV sa rozpustí v metanole a odplyní sa. Pridá sa 10% paládium na aktívnom uhlí a zmes sa mieša počas 3 až 16 hodín pri tlaku vodíka 60 psi. Reakčná zmes sa sfiltruje a zahustí. Získaný voľný amín sa ihneď acyluje reakciou s HATU (1,25 ekvivalentu), diizopropyletylamínom (4 ekvivalenty) a kyselinou R3CO2H (1,25 ekvivalentu) v suchom dimetylformamide za miešania počas 16 hodín pod dusíkom. Reakčná zmes sa zriedi 5% roztokom kyseliny citrónovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou, vysuší sa nad síranom sodným a sfiltruje sa. Produkt VI sa prečistí elúciou cez silikagél v zmesi etylacetát-hexán.
J
Hydrolýza na výsledný produkt
Metylester VI sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (1:1). Potom sa za miešania pridá vodný roztok hydroxidu lítneho (2 N) . Zmes sa mieša jednu hodinu a potom sa odparí do sucha. Odparok sa rozcrepe medzi 1 N vodný roztok chlorovodíka a etylacetát, a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Vysušenie nad síranom sodným, filtrácia a odparenie rozpúšťadla poskytne surový produkt, ktorý prečistením preparatívnou HPLC na reverznej fáze poskytne čistú kyselinu
VII.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sa môžu tiež modifikovať pripojením vhodných funkčných skupín, aby sa zvýšili selektívne biologické vlastnosti. Také modifikácie sú v odbore známe a zahŕňajú také modifikácie, ktoré zvyšujú biologický prestup do daného biologického systému (napríklad do krvi, lymfatického systému alebo centrálnej nervovej sústavy), zvyšujú orálnu dostupnosť, zvyšujú rozpustnosť, aby ich bolo možné podať formou injekcie, menia metabolizmus, alebo menia rýchlosť vylučovania .
Príklady týchto modifikácií zahŕňajú esterifikáciu polyetylénglykolmi, derivatizáciu pivaloátmi alebo substituentmi, odvodenými od mastných kyselín, premenu na karbamáty, hydroxyláciu aromatických kruhov a vnesenie heteroatómov do aromatických jadier, nie sú však obmedzené len na uvedené modifikácie.
Taktiež sa vnášajú neklasické izotéry ako CO2H, SO2NHR, SO3H,
PO(OH)NH2,
PO(OH)OEt, CONHCN,
Aktivity a špecifické vzťahy k VLA-4 zlúčenín podlá vynálezu sa môžu stanoviť s použitím in vitro aj in vivo testov.
Napríklad, inhibícia bunkovej adhézie u týchto zlúčenín sa môže stanoviť určením koncentrácie inhibítora, potrebnej na blokovanie väzby buniek, exprimujúcich VLA-4, k doskám, pokrytým fibronektínom alebo CS-1. V tomto teste sú mikrotitračné jamky potiahnuté buď fibronektínom (obsahujúcim sekvencíu CS-1) alebo CS-1. Ak sa použije CS-1, musí byť konjugovaný s nosným proteínom, ako je hovädzí sérumalbumín, aby sa zaistila väzba v jamkách. Akonáhle sú jamky potiahnuté, nanesie sa v rôznych kon78 centráciách testovaná zlúčenina spolu s patrične označenými bunkami, exprimujúcimi VLA-4. V alternatívnom usporiadaní sa môže testovaná zlúčenina naniesť ako prvá a inkubovať sa v potiahnutých jamkách pred pridaním buniek. Bunky sa inkubujú v jamkách aspoň 30 minút. Po inkubácii sa jamky vyprázdnia a premyjú. Inhibícia väzby sa pre každú z koncentrácií meranej zlúčeniny určuje podlá fluorescencie alebo rádioaktivity jamky, v porovnaní s kontrolami, ktoré neobsahujú žiadnu testovanú zlúčeninu.
Ako bunky, exprimujúce VLA-4, sa môžu v tomto teste použiť bunky Ramos, bunky Jurkat, bunky A375 melanómu, aj periferálne lymfocyty ľudskej krvi (PBL). Bunky v tomto teste môžu byť fluorescenčné alebo rádioaktívne označené.
Na určenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu je tiež možné použiť test priamej väzby. V tomto teste sa VCAM-IgG fúzovaný proteín, majúci prvé dve imunoglobulínové domény VCAM (D1D2) pripojené nad pantovou oblasťou molekuly IgGl (VCAM 2D-IgG), konjuguje k markerovému enzýmu, ako je alkalická fosfatáza (AP). Syntéza tohto VCAM-IgG-fúzovaného proteinu je opísaná v spise WO 90/13300, na ktorý sa tu odvolávame. Jeho konjugácia s markerovým enzýmom sa dosiahne pomocou dobre známych metód (cross-linking). Konjugát VCAM-IgG s enzýmom sa potom prenesie do jamiek viacjamkovej filtračnej doštičky, aká ja napríklad súčasťou systému Millipore Multiscreen Assay Systém (Millipore Corp., Bedford, MA). Do jamiek sa potom vnesie testovaná inhibujúca zlúčenina v rôznych koncentráciách, potom sa pridajú bunky exprimujúce VLA-4. Bunky, zlúčenina a konjugát VCAM-IgG s enzýmom sa spolu zmiešajú a inkubujú sa pri laboratórnej teplote .
Po inkubácii sa jamky prepláchnu, čím v nich zostanú bunky a viazaný VCAM. VCAM sa stanoví kvantitatívne pridaním vhodného kolorimetrického substrátu pre enzým, konjugovaný s VCAM-IgG, a stanovením množstva reakčného produktu. Znížené množstvo reakčného produktu indikuje zvýšenú inhibiciu adhézie.
Na vyhodnotenie inhibičnej špecifity zlúčenín podlá vynálezu proti VLA-4 sa uskutočňujú aj testy pre iné veľké skupiny integrínov, t. j. β2 a β3, aj iné βΐ integríny, ako sú VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tieto testy môžu byť podobné skôr uvedeným testom inhibície adhézie a testom priamej väzby, a použijú sa v nich príslušné bunky exprimujúce 'integrin, a zodpovedajúce ligandy. Napríklad polymorfonukleárne bunky (PMN) exprimujú na svojom povrchu β2 integríny a viažu sa na ICAM. Integríny β3 sa zúčastňujú agregácie krvných doštičiek a na stanovenie inhibície sa môže použiť štandardný test na agregáciu doštičiek. VLA-5 sa špecificky viaže na sekvenciu Arg-Gly-Asp, zatiaľ čo VLA-6 sa viaže na laminin. Integrin α4β7 je nedávno objavený homológ VLA-4, ktorý tiež viaže fibronektín a VCAM. Špecifita proti α4β7 sa stanoví vo väzbovom teste, používajúcom skôr opísaný konjugát VCAM-IgG s markerovým enzýmom a bunkovú líniu, exprimujúciu α4β7 ale nie VLA-4, napríklad bunky RPMI-8866.
Nájdené špecifické inhibítory VLA-4 sa môžu ďalej charakterizovať pomocou in vivo testov. Jeden z takých testov sa týka inhibície kontaktnej hypersenzitivity u zvierat a je opísaný v publikáciách: P. L. Chisholm a kol.: Monoclonal Antibodies to the Integrin 'a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersenzitivity Response, Eur. J. Immunol., 23, str. 682-688 (1993); a Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan a kol., Eds. , John Wiley & Sons, New York, 1 str. 4.2.1-4.2.5 (1991)), na ktoré tu odkazujeme. V tomto teste sa koža zvieraťa senzibilizuje dráždiacou látkou, ako je dinitrofluórbenzén, a následným ľahkým fyzickým podráždením, ako je ľahké poškrabanie kože ostrým hrotom. Po perióde zotavenia sa zvieratá znova senzibilizujú takým istým postupom. Niekolko dní po senzibilizácii sa jedno ucho zvieraťa vystaví chemickému dráždidlu, zatiaľ čo na druhé ucho sa nanesie ne.dráždivý kontrolný roztok. Skoro po tejto aplikácii sa zvieratám podajú rôzne dávky inhibítora VLA-4 vo forme subkutánnej injekcie. In vivo ihibícia zápalu, spojeného s bunkovou adhéziou, sa vyhodnotí porovnaním opuchu na ošetrenom uchu a na uchu s kontrolou. Opuch sa meria s použitím posuvného meradla alebo iného vhodného nástroja na meranie hrúbky ucha.
Týmto spôsobom je možné identifikovať také inhibítory podľa vynálezu, ktoré sú najvhodnejšie na inhibíciu zápalov.
Iný in vivo test, ktorý je možné použiť na testovanie inhibítorov podľa predloženého vynálezu, je test na astmatických ovciach. Tento test sa uskutočňuje v podstate tak, ako ho opísal W.M. Abraham a kol., v publikácii: α-Integrins Mediate Antigen-induced Late Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyper-responsiveness in Sheep, J. Clin. Invest., 93, str. 776-787 (1994), na ktorú tu odkazujeme. Tento test meria inhibíciu neskorej fázy odpovede dýchacích ciest, spôsobenej antigénom Ascaris, u astmatických oviec.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť vo forme farmaceutický prijateľných solí, odvodených od anorganických alebo organických kyselín a zásad, ňajú nasledujúce: acetát, adipát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát,
Také soli s kyselinami zahŕalginát, aspartát, benzoát, citrát, gáforát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Soli so zásadami zahŕňajú amónne soli, soli alkalických kovov ako sú sodné a draselné soli, soli kovov alkalických zemín ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými zásadami ako sú soli s dicyklohexylamínom, N-metyl-D-glukamínom, a soli s aminokyselinami ako je arginín, lyzín atď. . Zásadité skupiny, obsahujúce dusík, môžu byť tiež kvar ternizované činidlami ako sú nižšie alkylhalogenidy ako metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy alebo -jodidy; dialkylsulfáty ako sú dimetylsulfát, dietylsulfát, dibutylsulfát a di81 amylsulfát; halogenidy s dlhým reťazcom ako sú decyl-, lauryl-, myristyl- a stearyl-chloridy, -bromidy a -jodidy; aralkylhalogenidy ako sú benzylbromid a fenetylbromid, a podobne. Získajú sa tak produkty, rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji.
Zlúčeniny pódia predloženého vynálezu môžu byť formulované do farmaceutických kompozícií, ktoré sa môžu podávať orálne, parenterálne, inhalačné v spreji, topicky, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného rezervoára. Výraz parenterálne v tomto texte zahŕňa subkutánné, intravenózne, intramuskulárne, intraartikulárne, intrasynoviálne, intrasternálne, intratekálne, intrahepatické, intralézne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky.
Farmaceutické kompozície podlá predloženého vynálezu zahŕňajú akúkoľvek zo zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo jej ' farmaceutický prijateľné deriváty, spolu s akýmkoľvek farmaceutický prijateľným nosičom. Výraz nosič v tomto texte zahŕňa prijateľné adjuvans a vehikuly. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sa môžu použiť vo farmaceutických kompozíciách podľa tohto vynálezu, zahŕňajú (bez toho aby boli obmedzené len na uvedené nosiče) iónomeniče, alumínu, stearát hlinitý, lecitín, sérumproteíny ako je ľudský sérumalbumín, pufry ako sú fosfáty, glycín, kyselinu sorbovú, sorbát draselný, zmesi parciálnych glyceridov nasýtených rastlinných mastných kyselín, vodu, soli alebo elektrolyty ako protamínsulfát, hydrogenfosfát disodný,. hydrogenfosfát draselný, chlorid sodný, zinočnaté soli, koloidnú siliku, magnéziumtrisilikát, polyvinylpyrolidón, látky' na báze celulózy, polyetylénglykol, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polyméry na báze polyetylén-polyoxypropylénu, polyetylénglykol a tuk z ovčej vlny.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť vo forme sterilných injektabilných prípravkov, ako je napríklad sterilná injektabilná vodná alebo olejová suspenzia. Táto suspenzia môže byť formulovaná v odbore známymi technikami, s použitím vhodných disperzných, zmáčacích alebo suspenzných činidiel. Sterilný injektabilný prípravok môže byť tiež sterilný injektabilný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad roztok v 1, 3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Taktiež sterilné netuhnúce oleje sa bežne používajú ako rozpúšťadlá alebo suspenzné prostredie. Na tento cieľ je možné použiť akýkoľvek nedráždivý netuhnúci olej, vrátane syntetických monoglyceridov a diglyceridov. Na prípravu injektabilných kompozícií sú výhodné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, práve tak ako prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, zvlášť v ich polyoxyetylovaných verziách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať riedidlo alebo disperzant na báze alkoholu s dlhým reťazcom, ako je Ph.Helv alebo podobný alkohol.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu orálne podávať v akejkoľvek orálne prijateľnej dávkovej forme, vrátane toboliek, tabliet, vodných suspenzií alebo roztokov, bez toho aby sa tým výpočet obmedzoval len na uvedené formy.
V prípade tabliet na orálne podanie, obvykle používané nosiče zahŕňajú laktózu a kukuričný škrob. Lubrikanty, ako je stearát horečnatý, šú tiež typické prísady. Užitočné riedidlá na orálne podanie vo forme toboliek zahŕňajú laktózu a sušený kukuričný škrob. Ak sú na orálne podanie žiaduce vodné suspenzie, zmieša sa aktívna zložka s emulgátormi a dispergentmi. Podľa potreby sa môžu tiež pridať určité sladidlá, chuťové prísady alebo farbivá.
Alternatívne, farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu podávať vo forme čapíkov na rektálnu aplikáciu. Tieto čapíky sa môžu pripraviť zmiešaním účinnej látky s vhodným ne83 dráždivým excipientom, ktorý je pri izbovej teplote tuhý, avšak pri teplote konečníka je kvapalný, takže v konečníku sa roztápa a uvolní účinnú látku. Také materiály zahŕňajú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície podlá predloženého vynálezu sa môžu aplikovať tiež topicky, zvlášť keď ciel liečby zahŕňa oblasti alebo orgány, lahko prístupné topickej aplikácii, vrátane očných ochorení, kožných ochorení alebo ochorení dolného črevného traktu. Pre každú z týchto oblastí alebo orgánov sa lahko dajú pripraviť vhodné topické formulácie.
Topická aplikácia pre dolný črevný trakt sa môže tiež uskutočňovať rektálnou čapíkovou formuláciou (pozri skôr opísané) alebo vhodnou formuláciou pre klystýr. Topicky sa môžu tiež použiť transdermálne náplaste.
U topických aplikácií môžu byť farmaceutické kompozície formulované tiež ako vhodné masti, obsahujúce aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých nosičoch. Nosiče pre topickú aplikáciu zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú nasledujúce látky, bez toho aby však boli obmedzené len na ne: minerálny olej, tekutú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylén, emulzný vosk a vodu. Alternatívne sa farmaceutické kompozície môžu formulovať ako vhodné lotion alebo krém, obsahujúce aktívne zložky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo viacerých farmaceutický, prijateľných nosičoch. Vhodné ' nosiče zahŕňajú nasledujúce látky, bez toho aby však boli obmedzené len ria ne: minerálny olej, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, stearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Na oftalmologické použitie môžu byť farmaceutické kompozície formulované ako mikronizované suspenzie v izotonickom soľnom roztoku s nastaveným pH, alebo výhodne ako roztoky v izotonickom soľnom roztoku s nastaveným pH, a to buď s konzervačným činidlom ako je napríklad benzylalkóniumchlorid, alebo bez neho. Alterna84 tivne sa na oftalmologické použitie môžu farmaceutické kompozície formulovať v masti ako je vazelínová masť.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež aplikovať ako nasálny aerosol alebo inhalačný prostriedok s použitím nebulizéra, práškového inhalátora alebo dávkovacieho inhalátora. Také kompozície sa pripravia v odbore dobre známymi technikami a môžu sa pripraviť vo forme roztokov v soľnom roztoku s použitím benzylalkoholu alebo iného vhodného konzervačného činidla, promótorov absorpcie na zvýšenie biologickej dostupnosti, fluorouhľovodíkov a/alebo obvyklých solubilizátorov alebo dispergátorov.
Množstvo účinnej zložky, ktorá sa môže kombinovať s nosičmi, aby sa získala jednotlivá dávková forma, bude rôzne a bude závisieť od pacienta a od daného spôsobu podania. Je potrebné si však uvedomiť, že dávky a režim podania pre daného pacienta budú závisieť od mnohých faktorov, vrátane aktivity použitej zlúčeniny, veku pacienta, jeho telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, od jeho diéty, od času podania, od rýchlosti exkrécie, od kombinácie liečiv, aj od úvahy ošetrujúceho lekára a od závažnosti liečeného ochorenia. Množstvo aktívnej zložky bude tiež závisieť od terapeutického alebo profylaktického činidla, s ktorým je účinná zlúčeniná podávaná, ak nejaké je.
Ako je uvedené skôr, predložený vynález sa týka tiež účinného množstva farmaceutickej kompozície, obsahujúcej účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu. Účinné množstvo je definované ako množstvo, ktoré je potrebné, aby vyvolalo u liečeného pacienta terapeutický efekt. Toto množstvo bude závisieť od mnohých rôznych faktorov, ako je charakter inhibítora, hmotnosť pacienta, ciel liečby, charakter liečeného patologického stavu, použitá farmaceutická kompozícia, aj úvaha ošetrujúceho lekára. Viac je uvedené v literatúre (Freirich a kol., Cancer Chemother. Rep. 1966, 50, 219; Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537). Vhodné dávky aktívnej zložky sú asi 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne asi 0,1 až mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
Podľa iného aspektu, kompozície, obsahujúce zlúčeninu podlá predloženého vynálezu, môžu tiež obsahovať ďalšiu účinnú látku, zvolenú zo skupiny kortikosteroidy, bronchodilatanty, antiastmatiká (stabilizátory žírnych buniek), protizápalové látky, imunomodulátory, látky, patriace uvedených pod antireumatiká, imunosupresory, antipsoriatiká k týmto skupinám, príslušným heslom antimetabolity, a antidiabetiká. Konkrétne je možné vybrať z látok, v publikácii
Comprehensive
Medicinal Chemistry, Pergamon
970-986 (1990), na ktorú týmto
Press, Oxford, odkazujeme. Do patria tiež zlúčeniny ako a aminosalicyláty (protizápalové a rapamycín · (imunosupresory);
(antimetabolity); a interferóny (imunomodulátory) .
je teofilín,
England, str. tejto skupiny sulfasalazín látky); cyklosporín, FK-506 cyklofosfamid a metotrexát
Podľa iných aspektov, vynález poskytuje metódy prevencie, inhibície alebo potlačenia zápalov, spojených s bunkovou adhéziou, a imunitných alebo autoimunitných odpovedí spojených s bunkovou ad'héziou. Bunková adhézia, spojená s VLA-4, hrá kľúčovú úlohu u mnohých rôznych zápalových, imunitných a autoimunitných ochorení. Inhibícia bunkovej adhézie zlúčeninami podľa vynálezu môže sa tak využiť pri metódach liečby alebo prevencie zápalových, imunitných a autoimunitných ochorení. Pomocou metód podľa predloženého vynálezu je výhodne možné liečiť astm,u, artritídu, psoriázu, odmietanie transplantátov, roztrúsenú sklerózu, diabetes a zápalové ochorenie čriev.
Tieto metódy môžu používať zlúčeniny podľa vynálezu pri monoterapii alebo v kombinácii s protizápalovým alebo imunosupresívnym činidlom. Také kombinačné terapie zahŕňajú podávanie účinných látok vo forme jednotlivých dávok alebo vo forme viac dávok, podávaných súčasne alebo v rôznom čase.
Pre lepšie porozumenie sú v ďalšom uvedené príklady uskutoč86 není vynálezu. Tieto príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom smere rozsah vynálezu nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1
Kyselina 4-(2-metylfenylaminokarbonylamino)fenyloctová (oMePUPA-0H)
K suspenzii kyseliny p-aminofenyloctovej (56,8 g; 376 mmol) v DMS (150 ml) sa po kvapkách pridá o-tolylizokyanát (50 g; 376 mmol). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu a potom sa naleje za miešania do 1,75 litra etylacetátu. Zrazenina sa odsaje a premyje sa 400 ml etylacetátu a 400 ml acetonitrilu, čím sa získa oMePUPA-OH (80 g; 75%).
ESMS: m/z (M+H)+ 285,1.
Medziprodukt 2 oMePUPA-Leu-OR oMePUPA-OH (0,78 g) sa zmieša s hydrochloridom leucínmetylesteru (0,50 g; 1,0 ekvivalent), HATU (1,10 g; 1,05 ekvivalent) a diizopropyletylamínom (1,9 ml; 4 ekvivalenty) v 10 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa zriedi 50 ml etylacetátu, premyje sa 5% roztokom kyseliny citrónovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, sfilťruje sa a zahustí. Získaná biela tuhá látka (1,13 g) sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, k roztoku sa pridá 5 ml 2 N L'iOH a reakčná zmes sa mieša 16 hodín. Tetrahydrofurán sa odparí za zníženého tlaku a roztok sa zriedi 40 ml vody a premyje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí 1 N HCI a extrahuje sa etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú zriedenou kyselinou soľnou a solankou, vysušia sa nad síranom sodným a po filtrácii sa zahustia za zníženého tlaku, čím sa získa 0,77 g bielej tuhej látky.
ESMS: m/z (M+H)+ 398,5.
Medziprodukt 3
Metylester N-(3,5-dichlórbenzénsulfonyl)prolínu
K roztoku 24,8 g (0,15 mol) hydrochloridu L-prolínmetylesteru. v 500 ml dichlórmetánu' sa pridá za miešania '70 ml (0,5 mol) trietylamínu, čím vznikne objemná biela zrazenina. Zmes sa sfiltruje a filtrát sa za miešania ochladí na 0°C (ladový kúpe!). K ochladenej zmesi sa rýchlo v priebehu 5 minút prikvapká roztok
36,8 g (0,15 mol) 3,5-dichlórbenzénsulfonylchloridu v 70 ml dichlórmetánu. Kvapkacia nálievka sa prepláchne ďalšími 30 ml dichlórmetánu a zakalená žltá zmes sa nechá za miešania zohriať cez noc na laboratórnu teplotu. Zmes sa premyje dvakrát po 400 ml 1 N HCI, dvakrát po 400 ml 1 N NaOH a potom solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí. Získaný žltý olej státím skryštalizuje. Tento materiál sa trikrát rekryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexány, čím sa získa 39,3 g (0,116 mol; 77%) metylesteru N-(3,5-dichlórbenzénsulfonyl)prolínu (mol. hmotnosť 338) vo forme bielych ihlíc (TLC na silikagéli v sústave hexány-etylacetát (2:1): Rf 0,51.
M/z = 339,3 (M+H)+.
N-(3,5-Dichlórbenzénsulfonyl)prolín
K roztoku 39,3 g (0,116 mol) metylesteru z predošlej preparácie v 250 ml metanolu sa pridá za miešania 115 ml (0,23 mol) čerstvo. pripraveného 2 M.vodného roztoku LiOH. Vzniknutý bezfarebný roztok sa mieša tri hodiny, po tomto čase HPLC neukazuje už žiadnu východiskovú látku. Roztok sa zahustí vo vákuu na polovicu a roztrepe sa medzi 1 N HCI (asi 200 ml) a dichlórmetán (asi 200 ml) . Fázy sa oddelia a vodná fáza sa znova premyje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia. Získaná biela tuhá pena sa dvakrát rekryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexány, čim. sa získa 33,8 g (0,104 mol; 90%) výslednej zlúčeniny vo forme bezfarebných, širokých a plochých ihlíc.
M/z = 325,2 (M+H)+.
Medziprodukt 4
Metylester N-(benzénsulfonyl)prolínu
K roztoku 25 g (0,15 mol) hydrochloridu L-prolínmetylesteru v 500 ml dichlórmetánu sa pridá za miešania 70 ml (0,5 mol) trietylaminu, čím sa vylúči objemná biela zrazenina. Zmes sa sfiľ truje a filtrát sa za miešania ochladí na 0°C (ľadový kúpeľ). K ochladenému roztoku sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridá roztok 20 ml (0,15 mol) benzénsulfonylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Kvapkacia nálievka sa prepláchne ďalšími 25 ml dichlórmetánu a zakalená bezfarená zmes sa nechá za miešania zohriať cez noc na laboratórnu teplotu. Zmes sa premyje dvakrát 400 ml 1 N HC1, dvakrát 400 ml 1 N NaOH, jedenkrát solankou, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí. Získaná slabo žltá tuhá látka sa trikrát rekryštalizuj e zo zmesi etylacetát-hexány, čím sa získa 38,2 g (0,142 mol; 95%) metylesteru N-(benzénsulfonyl)prolínu (mol. hmotnosť = 269) vo forme širokých bielych ihlíc (TLC v sústave hexány-etylacetát (2:1): Rf = 0,35) .
M/z = 270,2 (M+H)+.
N-(Benzénsulfonyl)prolín
K roztoku 38,2 g (0,142 mol) metylesteru z predošlej preparácie v 500 ml metanolu sa za miešania pridá 140 ml (0,28 mol) čerstvo pripraveného 2 M vodného roztoku LiOH. Vzniknutý bezfarebný roztok sa mieša cez noc, po tomto čase HPLC neukazuje už žiadnu východiskovú látku. Roztok sa zahustí vo vákuu na polovicu a roztrepe sa medzi 1 N HC1 (asi 200 ml) a dichlórmetán (asi 200 ml) . Fázy sa oddelia a vodná fáza sa znova premyje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia. Získaná biela tuhá látka sa dvakrát rekryštalizuje zo zmesi etylacetát-hexány, čím sa získa 34,7 g (0,136 mol; 96%) výslednej zlúčeniny vo forme jemných bielych ihlíc.
M/z = 256,2 (M+H)+.
Príklad 1
Syntéza zlúčeniny IX
NHCBZ
O
SOC12
MeOH
--►
0°- RT
NH2'
HCINHCBZ
HATU DEA DMF
IV
TV i
A »
TFA rvi_ri.
----X “‘Z
-----►-
Medziprodukt I
HATU
DIEA V DMF
VI
VII
yn °”-r1ch’ci2
Metylester-hydrochlorid (I)
V 500 ml banke s okrúhlym dnom sa za miešania suspenduje
8,4 g (33,3 mmol) kyseliny 2-NCBz-L-2,4-diaminomaslovej v 200 ml metanolu. Suspenzia sa ochladí na 0°C (ľadový kúpeľ) a potom sa v priebehu 15 minút prikvapká 14,5 ml (200 ml) tionylchloridu. Vzniknutý bezfarebný roztok sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Po tomto čase NMR spektrum vzorky ukazuje, že všetko zreagovalo. Roztok sa zahustí, znova sa rozpustí v metanole a zahustí sa. Procedúra sa ešte raz opakuje. Potom sa odparok rozpustí v dichlórmetáne, roztok sa zahustí a suší sa 16 hodín vo vysokom vákuu. Získa sa 10,33 g (34,2 mmol; 103%) zlúčeniny I vo forme nažltlej peny.
MS: m/z 267 (M+H)+.
Terc-butoxykarbonylmetylester (II)
V 500 ml banke s okrúhlym dnom sa za miešania rozpusti 10,33 g (33,3 mmol) zlúčeniny I z predošlej preparácie v suchom dimetylformamide, čím vznikne bezfarebný roztok. K tomuto roztoku sa pridá 17,4 ml (100 mmol) diizopropyletylamínu, potom
7,96 g (32,5 mmol) Boc-N-metyl-leucinu a nakoniec 14,83 g (39,0 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3, 3-tetrametyluró- niumhexafluorofosfátu (HATU). Vzniknutý žltý roztok sa mieša cez noc. Po tomto čase HPLC neukazuje žiadnu východiskovú látku. Roztok sa’ zriedi etylacetátom (500 ml) a premyje sa 1 N HC1 (2x), 1 N NaOH (2x) a solankou (lx). Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí. Získaný červený olejovitý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave hexány-etylacetát (2:1), čim sa získa 12,56 g (25,5 mmol; 7*8%) zlúčeniny II vo forme žltého sirupu (čistota podľa HPLC >99%).
MS: m/z 393 (M-Boc)+, 494 (M+H)+.
Aminoester (III)
V 280 ml autokláve sa za miešania rozpustí 11,38 g (23,08 mmol) zlúčeniny II z predošlej preparácie v 75 ml metanolu, čím vznikne oranžový roztok. Autokláv sa prepláchne dusíkom a pridá sa asi 200 mg (katalytické množstvo) 10% paládia na uh93 li. Steny autoklávu sa opláchnu ďalším metanolom a na autokláv sa nasadí hydrogenačná hlava. Zmes sa natlakuje vodíkom na tlak 60 psi a mieša sa cez noc. Po· tomto čase hydrogenačná zmes podľa HPLC už neobsahuje žiadny východiskový materiál. Zmes sa potom sfiltruje cez celit 545, filtračný koláč sa premyje metanolom a filtrát sa zahustí, čím sa získa 8,29 g (~·kvantitatívny výťažok) produktu III vo forme bezfarebného oleja,, ktorý sa použije v ďalšej preparácii.
MS: m/z 360 (M+H)+.
Benzylkarbamát-metylester (IV)
V 500 ml banke s okrýhlym dnom sa za miešania rozpustí
8,29 g (23,08 mmol) zlúčeniny III v 100 ml dichlórmetánu, čim vznikne bezfarebný roztok. K nemu sa pridá 7,0 ml (50 mmol) trietylamínu a potom 7,96 g (23,0 mmol) hydroxysukcínimidového esteru CBz-prolínu (CBz-Pro-Osu). Vzniknutý bezfarebný roztok sa mieša cez noc. Po tomto čase zmes podľa HPLC už neobsahuje žiadny východiskový materiál. Roztok sa zriedi ďalším dichlórmetánom, premyje sa 1 N HC1 (2x) , 1 N NaOH (2x) , organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí sa. Zvyšný bezfarebný olej sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave etylacetát-hexány (3:1). Získa sa tak 12,22 g (20,7 mmol; 90%) produktu IV vo forme bezfarebnej sklovitej peny (čistota podľa HPLC >99%).
MS: m/z 490 (M-Boc)+, 591 (M+H)+.
Amín-trifluóracetát (V) ' '
V 500 ml banke s okrúhlym dnom sa za miešania rozpustí 11,80 g (20,0 mmol) zlúčeniny IV v 120 ml dichlórmetánu, čím vznikne bezfarebný roztok. K tomuto roztoku sa pridá 20 ml (260 mmol; veľký prebytok) kyseliny trifluóroctovej a vzniknutý roztok sa mieša štyri hodiny. Po tomto čase roztok podľa HPLC neobsahuje žiadny východiskový materiál. Roztok sa zahustí, znova sa rozpustí v dichlórmetáne a zahustí sa. Tento postup sa opakuje dvakrát. Nakoniec sa odparok vysuší vo vysokom vákuu. Získa sa 12,1 g (~ kvantitatívny výťažok) produktu V vo forme slabo žltého oleja, ktorý sa priamo použije v ďalšom syntetickom stupni.
MS: m/z 491 (M+H)+.
Diarylureido-metylester (VI)
V 500 ml banke s okrúhlym dnom sa za miešania rozpustí
12,1 g (20 mmol) zlúčeniny V v 100 ml dimetylformamidu, čím vznikne nažltlý roztok. K tomuto roztoku sa pridá 17,4 ml (100 mmol) dietylamínu, potom 5,68 g (20,0 mmol) medziproduktu 1 (oMePUPA-OH) a nakoniec 9,12 g (24 mmol) HATU, čím vznikne žltý roztok, ktorý sa mieša cez noc. Po tomto čase roztok podlá HPLC neobsahuje žiadny východiskový materiál. Roztok sa zriedi etylacetátom (500 ml) a premyje sa 1 N HCI (2x) , 1 N NaOH (2x) a solankou (lx) . Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí. Získaný žltý polotuhý zvyšok sa podrobí chromatografií na silikagéli v sústave acetonitril-dichlórmetán, (2:1), čím sa získa 11,35 g (15,0 mmol; 75%) zlúčeniny VI vo forme nažltlej tuhej peny (čistota podlá HPLC >99%).
MS: m/z 757 (M+H)+, 779 (M+Na)+.
Amino-metylester VII
V 280 ml.autokláve sa za miešania rozpustí 8,0 g (10,6 mmol) zlúčeniny VI v 50 ml metanolu, čím vznikne nažltlý roztok. Autokláv sa prepláchne dusíkom a pridá sa -250 mg (katalytické množstvo) 10% paládia na uhlí. Steny autoklávu sa opláchnu ďalším metanolom a na autokláv sa nasadí hydrogenačná hlava. Zmes sa natlakuje vodíkom na tlak 60 psi a mieša sa cez noc. Po tomto čase hydrogenančná zmes podlá HPLC už neobsahuje žiadny východiskový materiál. Zmes sa potom sfiltruje cez celit 545, filtračný koláč sa premyje metanolom a filtrát sa zahustí, čím sa získa 6, 6 g (~ kvantitatívny výťažok) produktu VII vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použije v ďalšej preparácii.
MS: m/z 623 (M+H)+.
Sulfónamid-metylester VIII
V 500 ml banke s okrúhlym dnom sa za miešania rozpusti 6,6 g (10,6 mmol) zlúčeniny VII v 100 ml suchého dichlórmetánu, čim vznikne bezfarebný roztok. Tento roztok sa ochladí'na 0°C· (ľadový kúpeľ), pridá sa 4,2 ml (30 mmol) trietylamínu a potom sa v priebehu 10 minút prikvapká roztok 3,68 g (15 mmol) 3,5-dichlórbenzénsulfonylchloridu v 25 ml suchého dichlórmetánu. Vzniknutý roztok sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa dve hodiny. Po tomto čase neobsahuje reakčný roztok podľa HPLC žiadny východiskový materiál. Roztok sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa 1 N HC1 (2x), 1 N NaOH (2x), vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a filtrát sa zahustí. Získaný žltý tuhý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-acetonitril (2:1), čím sa získa 6,68 g (8,0 mmol; 75%) zlúčeniny VIII vo forme bielej tuhej látky (čistota podía HPLC >99%) .
MS: m/z 832/833 (M+H)+.
Karboxylová kyselina IX
V 500 ml banke s okrúhlym dnom sa za miešania rozpustí
6,26 g (7,53 mmol) zlúčeniny VIII v 150 ml metanolu, čím vznikne bezfarebný roztok. Tento roztok sa ochladí na 0°C (ľadový kúpeľ) a prebubláva sa cez neho za miešania dusík počas 30 minút. Potom sa v priebehu 10 minút prikvapká 19 ml (-38 mmol) čerstvo pripraveného 2 M roztoku LiOH a roztok sa potom mieša pri 0°C pod dusíkom. Priebeh reakcie sa starostlivo sleduje pomocou HPLC. Po troch hodinách zmes podľa HPLC neobsahuje už žiadny východiskový materiál. Roztok sa zahustí asi na polovicu pri minimálnom zahriatí, a potom sa pomaly po častiach naleje do ľadovej 1 N HC1, pričom sa vylúči objemná čisto biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje studenou destilovanou vodou a vysuší sa na vzduchu cez noc. Získaná jemná biela tuhá látka sa prenesie do sklenenej nádoby a suší sa 72 hodín vo vysokom vákuu. Získa sa
6,02 g (7,36 mmol; 98%) produktu IX vo forme bieleho prášku (čistota je podlá HPLC >98%).
MS: m/z 818/819 (M+H)+, 841 (M+Na)+.
Príklad 2
Syntéza zlúčeniny XVI
H
B1O-8355
Benzylester homoserín-4-nitrofenyléteru
K roztoku 1,2 g (3,89 mmol) benzylesteru N-Boc-homoserínu I,
485 mg (4,08 mmol) 4-nitrofenolu a 1,2 g (4,66 mmol) trifenylfosfínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká 0,74 ml (4,66 mmol) dietylazodikarboxylátu (DEAD) a reakčná zmes sa mieša za laboratórnej teploty 12 až 24 hodín. Keď zmes úplne zreagovala (LC) , rozpúšťadlo sa odparí a k viskóznemu sirupovitému
zvyšku sa rýchlo pridá 10 ml 4 N roztoku HCI v dioxáne. Roztok sa potom mieša pri laboratórnej teplote 3 až 6 hodín, alebo až je podlá LC reakcia úplná. Roztok sa zahustí na štvrtinu pôvodného objemu a produkt sa zrazí prídavkom etylacetátu. Získa sa
867 mg (2,36 mmol; 61%) hydrochloridu II (čistota podlá 96%) vo forme bielej tuhej látky. LC je
ESMS: (M-Cl) 331.
K roztoku 117 mg (0,46 mmol( ) medziproduktu IV v 3 ml dime-
tylformamidu sa pridá 0,27 ml (1,84 mmol) DIPEA, potom sa po
sebe pridá 160 mg (0,48 mmol) hydrochloridu II a 239 mg
(0,63 mmol) HATU. Roztok sa mieša 2 až 4 hodiny pri laboratórnej teplote, až je reakcia úplná (LC). Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (30 ml) a premyje sa 5% roztokom bikarbonátu (10 ml), vodou (10 ml), roztokom kyseliny citrónovej (10 ml) a solankou (2x10 ml) a vysuší sa nad síranom sodným, čím sa získa 213 mg (0,37 mmol; 82%) surového produktu III vo forme béžovej peny, ktorá sa použije ďalej.
ESMS: (M+H) 568.
Získaný materiál sa rozpusti v 15 ml etylacetátu, pridá sa 200 mg 10% paládia na uhli, a zmes sa hydrogenuje 4 až 6 hodín pri tlaku 50 psi, pokial LC nepreukáže úplnú hydrogenáciu. Hydrogenačná zmes sa potom sfiltruje cez celit a filtrát sa zahusti. Získa sa ,144 mg (0,32 mmol; 87%) surového anilínu IV vo forme béžovej peny, ktorá sa ihneď ďalej spracuje.
ESMS: 448 (M+H).
Anilín (74 mg; 0,17 mmol), získaný v predchádzajúcom experimente, sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu, k roztoku sa pridá oMePUPA (52 mg; 0,18 mmol) a potom DIPEA (0,08 ml; 0,43 mmol) a HATU (69 mg; 0,18 mmol) a reakčná zmes sa mieša 3 až 4 hodiny pri laboratórnej teplote, pokial všetko nezreaguje (LC). Prečistenie pomocou HPLC poskytne 39 mg (0,054 mmol; 30%) produktu Bio-8355 vo forme bielej tuhej látky.
ESMS: 714 (M+H) , 712 (M-H).
Opísaným spôsobom sa pripravili zlúčeniny podľa vynálezu, uvedené v nasledujúcich tabuľkách.
Zlúčeniny, pripravené podľa všeobecnej metódy A, zahŕňajú:
Zlúčenina č. R3 R1 eSMS m/z
-é O· C-S^ Ύ) 610.7 (M-j-H*)
=451 M ΓΥ~Τ v 'γ-»’ CBj O '1 X) 589.3 (M+H')
6668 CH, Z H xr 498.2 (Μ+γΟ
6669 o 5 CíXO H N xx 468.1 (M-X
6670 ^•· H N xr =34.5 (Μ·γΗ’)
5671 CH, 0 ^H, :i . i H N XX 484.4 (M-H’)
100
6697 oMePUPA-Pro Cl Al O1SAA:1 1 -o 774.3 (M+H*)
6714 oMePUPA-N-MeLeu Cl 1 Y 804.4 (M+H*)
6715 QO 1 á/-- Cl -ó 670 (M+H*)
6716 ) o °. V // \\ X* X /“—N H Cv c: 1 X) 686.4 (M+H*)
7171 H,C^ C' /7 V /— \ U \\ CH’ H N y_y 505.2 (M+H*)
7172 0 0 ·: y V YfY H \ r 475.2 (M+H*)
101
7175 CH, o,sz > H .N. xr 541.3 (M+H*)
7177 H,C /---CH, 0 0 \ ó? H N vr 491.6 (M+H’)
7514 ε f 1 CH, c: 1 n ats-z^<55%ix'x^xc: 673.3 (M+H’)
7515 c: I i -O 662.4 (M+H’)
7516 F F V H ίιΥ Ύ 0 X_/CH’ I CH, Cl 1 o %s M,-w \ .— 692.3 (M+H’)
ι ο 1/ c: 1 c^li x5 676.6 (M+H’)
102
Zlúčeniny, pripravené podlá všeobecnej metódy B, zahŕňajú:
BfO# R3 R1 ESMS m/z |
7855 t oMePUPCH2 b 664.3 (M+H*)
7855 „O b 5602 (M+H*)
7857 o x „n b 532.1 (M+H*)
8066 CH3 „O b 440.0 (M+H*)
8067 Bn „O m 516.0 (M+H*)
8122 oMePUPCH2 b> h3c 539.5 (M+H*)
103
8123 -P h3c 435.4 (M+H*)
8147 H.C CH, ' rvV (J -P h3c 419.0 (M+H*)
8208 oMePUPCH2 CH3 469.0 (M+H*)
8209 oMePUPCH2 oMePUPCH2 693.1 (M+H*)
8210 c: Δ 1 A CH3 507.9 (M+H*)
8211 Ä oMePUPCH2 732.3 (M+H*)
104
8212 c: A Ό I X 771.1 (M+H*)
8449 oMePUPCH2 H X X ,C CH, X 573.0 (M+H*)
8450 en H x Lb ,C CH, X 425.0 (M+H*)
8451 v o X H,C CH3 Zy\ \X 557.9 (M+H*)
8452 X H íA Lb ,C CH, X 469.0 (M+H*)
8453 oMePUPCH2 % 600.0 (M+H*)
105
8455 ΓΆ % 585.0 (M+H’)
8456 dj 495.9 (M+H’)
8457 V 7 ρ/γ v 7 H:C 546.0 (M+Na’)
8458 oMePUPCH2 c: 1 3Ô 745.9 (M+H’)
8459 Bn c: ..Ä. ./Ô 597.9 (M+H’)
8460 \ F 1 \ tí r ./θ'! 730.9 (M+H’)
106
8461 Q U z Co XT a A x> 641.8 (M+H*)
8462 oMePUPCH2 oMePUPA-Leu 806.1 (M+H’)
8463 Bn oMePUPA-Leu 658.1 (M+K)
8464 (M 0 M- 0 oMePUPA-Leu 791.0 (M+t-T)
8465 ^íX> l| i II A 0 0Z- CH3 454.0 (M+H’)
8466 Q II Q> CH3 365.0 (M+H~)
107
108
Zlúčeniny, pripravené podľa všeobecnej metódy C, zahŕňajú:
Zlúčenina č. R3 R1 ESMS m/z
5801 I 518.0(M+H)
5803 oMePUPCH2 „O 650.0 (M+H*)
6655 ca CH3 344.2 (M+H*)
7081 0 „O 546.0 (M-HT)
7111 X j w . 0 O-S^ Ô 659.7 (M+H*)
7117 A CH3 351.2 (M+H*)
109
7119 aMePUPC'rl2 CH3 452.8 (M-rQ
U Cv JO v 602.2
7148 X1 V 539.1 (MťH’)
7150 2-Cl-0n n V 642.1 (M+H’)
7156 oMePLIPCH2 „v v 740.2 (Mri-Q
• 7157 Ý .v v .636.1
110
7158 CH3 0 Ί 516.2 (M+H*)
7231 Η .Ä | 452.1 (M-H’)
7233 H3C CH, Λ 0 CI n o, 1 -o 616.1 (M-H’)
7234 oMePUPA-Leu CI ,A. 831.1 (M+H*)
7235 0 0 c: 1 xb 642.0 (M-H’)
7236 „M II \ Qy c: Ol -ó 639.0 (M-H’)
111
7241 oMePUPCH2 I 664.3 (M-H')
7255 PhCH2CO-Pro Cl ’ ó -ô 667.1 (M+H')
725ô oMePUPA-Pro Cl A A 815.1 (M+H')
7257 PhCH2CO-Leu A -Ô 683.1 (M+H*)
112
Zlúčeniny, pripravené podľa všeobecnej metódy D, zahŕňajú:
Zlúčenina č. R1 ESMS m/z
52S2 H ľ-· 620.8 (M-H*)
7080 743.9 (M+H*)
7092 ľ 875.8 (M+H*)
7093 0’OO <XN/CK’ O k 843.8 (M+H*)
7109 C>S i 843.8 (M+H’)
7116 n JCOľ \_/ ix, 905.7 (M+H*)
113
7181 x 833.1 (M+H*)
7200 F1 .N x_r 713.4 (M+H*)
7328 ^CH, O.S I Ό 685.0 (M-H*)
7398 a /óx 'Ô 832.1 (M+H*)
7652 „n ~á 750.1 (M+H*)
8221 .Ä X) 832.9 (M+H*)
114
8290 η (~ 'cr 703.1 (Μ+Η’)
8291 Γθ Ν χτ 703.1 (Μ+Η’)
8294 720.1 (Μ+Η’)
8295 Λ> \Γ 720.1 (Μ+Η’)
8308 CH, O.S 741.1 (Μ+Η’)
8309 1 . 803.1 (Μ+Η’) .
115
8341 η 02S I ···*.../ ''y 750.0 (Μ+Η*)
8493 ίχ..^ ο2 -----0 765.9 (Μ+Η’)
8528 ο I ΧΧζϋ CM, 966.1 (Μ+Η’)
8555 X Ό 764.0 (Μ+Η’)
8571 c: I Ν -ο 735.2 (Μ+Η’)
8532 Ό JW \J^ 826.0 (Μ+Η*) '
116
8583 CH, O»s 764.1 (M+H*)
8586 ,Ό 791.1 (M+H*)
8628 of 763.2 (M+H*)
8642 ,Ό G 754.0 (M+H*)
8674 764.1 (M+H*)
8929 n C1 1 686.2 (M+H*)
117
9120 852.2 (M+H*)
I 9140 _CH3 554.2 (M+H*)
9169 ΓλΖ/ Ί 881.4 (M+H*)
9170 /^X r^z 0, 783.3 (M+H*)
9171 CH, 1 í Ί Xj 791.3 (M+H*)
1 I
i 9182 1 i Xj 775.5 (M+H*)
118
9264 α A 764.2 (M+H*)
9437 HSt hT i 1 Lj fH’ 1. -V 903.3 (M+H*)
119
Zlúčeniny, pripravené podľa všeobecnej metódy E, zahŕňajú:
Zlúóaiina č. R3 L R1 ESMS m/z
=300 Ac-Leu- Jl) R 824.7 (M+H')
7083 oMePUPCH2 <X^ SO2CH3 c: 850.5 (M+H*)
715= oMePUPCH2 _(CH2)3- Ä i -o 705.S (M+H*)
7168 PhCH2CO-N-Me-Leu _(CH2)2- P \_/ 565.2(M+H')
7528 1 CH, J.c:-i2)2- Cl I C ί -c 691.0 (M+H')
7530 V o _(CH2)2- Ci • ó Xj 675.0 (M+H*)
120
75=2 oMePUPA-a-N-Me-εCBz-Lys- _(CH2)2- ci J i A 968.1 (M+H”)
7578 oMePUPA-N-Me-Gíy _(CH2)2- -ô 785.9 (M+Na*)
9232 oMéPUPCH2 AJ c: A 1 A 770.2 (M-H*)
9233 oMePUPA-Leu AJ A Ί A 883.5 (M-H*)
9234 oMePUPCH2 I C1 1 625/. (M+H*)
9235 oMePUPA-Lsu \ i 738.2 (M+H’)
9236 oMeP'JPCH2 ci ó A 786.2 (M+H*)
121
9237 oMePUPA-Leu a 1 n xS 397.4 (M-H*)
9238 oMePUPCH2 339.1 (M+H*)
9239 oMePUPA-Leu „Xk 750.1 (M-H*)
9270 oMePUFCH2 ó x5 742.1 (M-H*)
9271 oMeFUPA-Lau Cl ó ^*c: xS 855.4 (M-H*)
927Ξ oMePUPA-Leu 710.1 (M+H*)
927- oMePUPCH2 a ô oT5'^^x-'/^X'e: xS 758.1 (M+H*)
122
9275 □MePUPA-Leu Vu. mA 869.2 (M+H*)
9276 oMePUPCH2 x λ 611.0 (M+H*)
9277 oMePUPA-Leu ,x λ 724.1 (M+H’)
123
Iné uskutočnenia vynálezu
Z uvedeného opisu môže odborník v odbore ľahko určiť podstatné charakteristiky predloženého vynálezu a bez toho, aby sa odchyľoval od jeho zmyslu a rozsahu, môže uskutočňovať rôzne zmeny a modifikácie vynálezu, aby ho prispôsobil rôznemu použitiu a podmienkam. Sú teda v rozsahu nárokov možné aj iné uskutočnenia vynálezu.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca
    R3-L-Ľ-R1 kde
    R1 je
    1) atóm vodíka,
  2. 2) Ci-iQ-alkylová skupina,
  3. 3) C2-io_alkenylová skupina,
  4. 4) C2-io~alkinylová skupina,
  5. 5) skupina Cy,
  6. 6) Cy-Ci-io-alkylová skupina,
  7. 7) Cy-Ci-io-alkenylová skupina, alebo
  8. 8) Cy-Ci-xo-alkinylová skupina;
    Ľ je uhľovodíkový mostík, ktorý obsahuje v reťazci 1-5 atómov uhlíka a (i) je pripadne prerušený jednou alebo niekoľkými nasledujúcimi skupinami alebo je terminálne pripojený k nasledujúcim skupinám, ktorými sú: D skupina -C(0)-, 2) skupina -O-C(O)-, 3) skupina -C(O)-O-, 4) skupina -C(O)-NRc-, 5) skupina -NRc-C(O)-, 6) skupina -NRc-C (0)-NRd-, 7) skupina -NRc~C(0)-0-, 8) skupina -0-C (0)-NRC-, 9) skupina -S(0)m-, 10) skupina -SO2~NRC-, 11) skupina -NRC-SO2~, 12) skupina -NRc-C (NRm)-, 13) skupina -0-,
    125
    14) skupina -NRC-, alebo
    15) skupina Cy; alebo (ii) je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, zvolenými nezávisle z Rb;
    L je uhľovodíkový mostík, ktorý obsahuje v reťazci 1-14 atómov, uhlíka, a (i) je prípadne prerušený jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami, alebo je terminálne pripojený k nasledujúcim skupinám, ktorými sú:
    1) skupina -C(0)
    2) skupina -0-C(0)-,
    3) skupina -C(0)-0-,
    4) skupina -C(0)-NRc-,
    5) skupina -NRc-C(O)-,
    6) skupina -NRc-C(0)-NRd-,
    7) skupina -NŔc-C(0)-0-,
    8) skupina -0-C(0)-NRC-,
  9. 9) skupina -S(0)m-,
  10. 10) skupina -SO2~NRC-,
  11. 11) skupina -NRC-SO2~,
  12. 12) skupina -0-,
  13. 13) skupina -NRC-, alebo
  14. 14) skupina Cy; alebo (ii) je prípadne .substituovaný jedným alebo viacerými subs-
    I tituentami, nezávisle zvolenými z Rb; a
    R je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkénoxylová skupina, alkínoxylová
    126 skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkénoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyľsubstituovaná aminová skupina, karboxyalkyľsubstituovaná aralkylová skupina, alebo oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina; alebo zvyšok nasledujúceho všeobecného vzorca:
    R5 kde
    Y5 je zvolené zo skupiny skupiny -C0-, skupiny -0-C0-, skupiny -SO2- a skupiny -P02-;
    každý zo substituentov R4 a R6 je nezávisle od seba alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyľsubstituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkénoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkénoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinyľ aminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina,
    127 heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná amínová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina, alebo postranný aminokyselinový reťazec, zvolený zo skupiny zahŕňajúceho arginin, asparagin, glutamin,
    S-metylcysteín, metionín a jeho zodpovedajúci sulfoxidový. a sulfónový derivát, cyklohexylalanin, leucín, izoleucín, alo-izoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, fenylglycín, tyrozín, tryptofán, prolín, alanín, ornitín, histidín, glutamin, norvalín, valín, treonin, serín, β-kyanoalanín, kyselinu 2-aminomaslovú a alotreonin; a
    R5 je atóm vodíka, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo aryl-substituovaná alkylová skupina, pričom R5 a R6 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, môžu tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus;
    každá zo skôr uvedených skupín Cy je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
    každá zo skôr uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra; a každá zo skôr uvedených cykloalkylových, cykloalkenylových, heterocyklylových, arylových a heteroarylových.skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rb;
    Ra je
    1) skupina Cy,
    2) skupina -0Rc,
    3) skupina -N02,
    4) atóm halogénu,
    5) skupina -S(O)mRc,
    128
    6) skupina -SRC,
    7) skupina -S(O)2ORC,
    8) skupina -S(O)2NRcRd,
    9) skupina -NRcRd,
    10) skupina -O (CReRf) nNRcRd,
    11) skupina - C (O) Rd,
    12) skupina -CO2Rc,
    13) skupina -P (O) (ORC) (ORd) ,
    14) skupina —P(O) (Rc) (ORd) ,
  15. 15) skupina -S(O)mORc,
  16. 16) skupina -C(O)NRcRj,
  17. 17) skupina -CO2 (CReRf) nCONRcRd,
  18. 18) skupina -OC(O)Rc,
  19. 19) skupina -CN,
  20. 20) skupina -NRcC(O)Rd,
  21. 21) skupina -OC(O)NRcRd,
  22. 22) skupina -NRcC(O)ORd,
  23. 23) skupina -NRcC (O) NRdRe,
  24. 24) skupina -CRc(NORd),
  25. 25) skupina -CF3,
  26. 26) skupina -OCF3, alebo
  27. 27) oxoskupina, kde Cy je pripadne substituovaná jedným až štyrmi subszituentami, nezávisle vybranými z R°,
    Rb j e
    1) skupina, zvolená z Ra,
    2) Ci-10-alkylová skupina,
    3) C2-i0-alkenylová skupina,
    4) C2-iQ-alkinylová skupina,
    5) aryl-Ci-10-alkylová skupina, alebo
    6) heteroaryl-Cx-io-alkylová skupina, kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arvlových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná skupinou, nezávisle zvolenou z R9,
    129 každý zo substituentov Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io_alkylová skupina,
    3) C2-io-alkenylová skupina,
    4) C2-io~alkinylová skupina,
    5) skupina Cy, alebo > (
    6) Cy-Ci-io-alkylová skupina;
    kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových skupín a skupín Cy je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rg;
    R9 je
    1) atóm halogénu,
    2) amínová skupina,
    3) karboxylová skupina,
    4) skupina -COO-Ci-4-alkyl,
    5) skupina -P(O)(OH)2,
    6) skupina -P'(0) (OH) (O-Ci-4-alkyl),
    7) skupina -P (O) (Ci-4-alkyl) 2,
    8) skupina -P(O) (OH) (Ci-4-alkyl) ,
    9) skupina -P (0) (O-Ci-4-alkyl) (Ci-4-alkyl) ,
    10) skupina -SO2-Ci_4-alkyl,
    11) skupina -CO-NH2,
    12) skupina -CO-NH (Ci-4-alkyl) ,
    13) skupina -CO-N (Ci-4-alkyl·) 2,
    14) Ci-4-alkylová skupina,
    15) Ci-4-alkoxylová skupina,
    16) arylová skupina,
    17) aryl-Ci-4-alkoxylová skupina,
    18) hydroxylová skupina,
    19) skupina -CF3, alebo
    20) aryloxylová skupina;
    Rm je
    1) atóm vodíka,
    130
    2) Ci_io-alkylová skupina,
    3) C2_io-alkenylová skupina,
    4) C2-io~alkinylová skupina,
    5) skupina Cy,
    6) Cy-Ci-io-alkylová skupina,
    7) Ci-io-acylová skupina, i
    8) kyanoskupina,
    9) Ci-io-alkylsulfonylová skupina, alebo
    10) Ci-io~alkoxylová skupina; a
    R3 j e
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io~alkenylová skupina,
    4) C2-io-alkinylová skupina,
    5) kyanoskupina,
    6) arylová skupina,
    7) aryl-Ci-io-alkylová skupina,
    8) heteroarylová skupina,
    9) heteroaryl alkylová skupina, alebo
    10) skupina -SO2Rk, kde Rk je Ci-io-alkylová skupina, C2_io-alkenylová skupina, C2-io_alkinylová skupina a arylová skupina;
    Rc a Rd spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, prípadne tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, obsahujúci 0 až 2 ďalšie heteroatómy, nezávisle zvolené z atómov O, N a S.'
    I
    Re a Rf spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, prípadne tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, obsahujúci 0 až 2 ďalšie heteroatómy, nezávisle zvolené z atómov O, S a N;
    m je 0, 1 alebo 2;
    n je celé číslo od 1 do 10;
    keď L je nasýtený zvyšok a má 1-4 atómy uhlíka v reťazci,
    131 (i) L musí obsahovať heteroatóm, zvolený z atómov 0, S a N; alebo (ii) R3 musí obsahovať zvyšok o-metylfenyl-ureido-fenyl-CH2-; alebo ; (iii) R1 ^musí obsahovať len jednu skupinu, Cy;, , alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 je Z1-La-Z2-, kde
    Z1 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-io-alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-io-alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-io~alkylová skupina, heteroarylová skupina, alebo heteroaryl-Ci-Kj-alkylová skupina;
    La je skupina -C(0)-, skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O) -NRc-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (0)-NRd-, skupina -NRc-C(0)-0-, skupina -0-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina — S02—NRC—, skupina -NRC-SO2-, skupina -0-, skupina -NRC~, alebo väzba; pričom m, Rc a Rd sú definované v nároku 1; a n
    Z je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-i0~alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci^io-alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-io_alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-iQ-alkylová skupina alebo väzba.
    3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej
    Z1 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-io-alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci_i0 _alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-io-alkylová skupina, , heteroarylová skupina, alebo heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina;
    La je skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(0)132
    -NRC-, skupina -NRc-C(O)-, skupina -S02-, skupina -SO2-NRC~, skupina -NRC-SO2-, skupina -0-, skupina -NRC-, alebo väzba; a
    Z je arylová skupina, aryl-Ci_i0-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-i0-alkylová skupina alebo väzba .
    4. Zlúčenina podlá nároku 3, v ktorej
    Z1 je arylová skupina, aryl-Ci-5-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-s-alkylová skupina, heteroarylová skupina alebo heteroaryl-Ci-5-alkylová skupina;
    La je skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina —C(0)— -NRC-, skupina -NRc-C(0)~, skupina -S02- alebo väzba; a
    Z2 je heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-5-alkylová skupina, alebo väzba.
    5. Zlúčenina podlá nároku 4, v ktorej
    Z1 je fenylová skupina, prípadne substituovaná skupinou Cy, skupinou -CO-Rd, atómom halogénu, oxoskupinou alebo aryl-substituovanou alkenylovou skupinou;
    La je skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(0)-NRC-, skupina -NRc-C(O)- alebo skupina -S02-; a
    Z2 je heterocyklylová skupina alebo väzba.
    6. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej R1 je
    133 kde R9 j e
    1) Ci-io-alkylová skupina,
    2) C2-io-alkenylová skupina,
    3) C2_io-alkinylová skupina,
    4) skupina Cy,
    5) Cy-Ci-io_alkylová skupina,
    6) Cy-C2-io-alkenylová skupina, alebo
    7) Cy-C2-i0-alkinylová skupina;
    každá zo skupín R10 a R11 nezávisle je zvolená zo skupiny , atóm vodíka, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo aryl-substituovaná alkylová skupina;
    R12 je
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io-alkenylová skupina,
    4) C2_10-alkinylová skupina,
    5) arylová skupina,
    6) aryl-Ci_10-alkylová skupina,
    7) heteroarylová skupina, alebo
    8) heteroaryl-Ci-!o-alkylová skupina;
    kde každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Ra, a arylové a heteroarylová skupiny sú prípadne substituované jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Rb,·
    R1* a R1 spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria trojčlenný až sedemčlenný monocyklický alebo bicyklický systém, obsahujúci 0 až 2 heteroatómy, zvolené z atómov N, 0 a S.
    7. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej R1 je
    134 kde
    R14 je
    8) Ci-io-alkýlová skupina,
    9) C2-io~alkenylová skupina,
    10) C2-io_alkinylová skupina,
    11) skupina Cy,
    12) Cy-Ci-io~alkylová skupina,
    13) Cy-C2-io-alkenylová skupina, alebo
    14) Cy-C2-io-alkinylová skupina;
    R15 je
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io~alkenylová skupina,
    4) C2-io~alkinylová skupina,
    5) arylová skupina,
    6) aryl-Ci-io-alkylová skupina,
    7) heteroarylová skupina, alebo
    8) heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina;
    každý zo substituentov R10, R17 a R1S nezávisle od seba je
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-iQ-alkylová skupina,
    3) C2-io-alkenylová skupina,
    4) C2-io-alkinylová skupina,
    5) skupina Cy,
    6) Cy-Ci-10-alkylová skupina,
    7) Cy-C2-io~alkenylová skupina,
    135
    8) Cy-C2-io~alkinylová skupina, alebo
    9) skupina, zvolená z Ra;
    kde skupina Cy je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Rb, alebo jednou z nasledujúcich skupín:
    1) skupina -NRcC (O) NRcSO2Rd, '
    2) skupina -NRCS (0) mRd,
    3) skupina -OS(O)2ORC, alebo
    4) skupina -0P (0) - (0Rc) 2;
    dva zo substituentov R16, R17 a’R18, keď sú pripojené k spoločnému atómu v kruhu, prípadne spolu s týmto kruhovým atómom tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický kruh, obsahujúci 0 až 3 heteroatómy, zvolené z atómov N, 0 alebo S; alebo dva zo substituentov R16, R17 a R18, keď sú pripojené k dvom susedným atómom v kruhu, spolu s týmito dvoma kruhovými atómami tvoria päťčlenný až sedemčlenný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický kruh, obsahujúci 0 až 3 heteroatómy, zvolené z atómov N, 0 alebo S; kruh znamená trojčlennú až sedemčlennú nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklylovú alebo heteroarylovú skupinu, v ktorej každé z písmen Z, A, B1 a B2 nezávisle je
    1) väzba, , _ .
    2) skupina -C-,
    3) skupina -C-C-,
    4) skupina -C=C-,
    5) heteroatóm zvolený zo skupiny pozostávajúcej z atómov N,
    0 a S, alebo
    6) skupina -S(0)m-;
    pričom m je už definované v nároku 1;
    1) skupina -C(0)136
    2) skupina -C(O)Ο-,
    3) skupina -C(O)NRc-,
    4) skupina -S(O)2-,
    5) skupina -P(O) (ORC)-, alebo
    6) skupina -C(0)-C(0)-;
    kde každá z uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra, prípadne substituovaná jedným až le zvolenými z Rb.
    a každá uvedená skupina Cy je štyrmi substituentami, nezávis8. Zlúčenina podlá nároku 7, v azetidín, pyrol, pyrolidín, ktorej kruh 1 imidazol, pyrazol, triazol, znamená pyridín, piperidín, pyrazín, piperazín, pyrimidín, oxazol, tiazol alebo morfolín.
    9. Zlúčenina podľa nároku azetidín, pyrôl, pyrolidín,
    8, v ktorej kruh znamená imidazol, piperidín alebo morfolín.
    10. Zlúčenina podľa nároku 9, v ktorej kruh znamená pyrolidín.
    11. Zlúčenina' podľa nároku 7, v ktorej R15 je atóm vodíka alebo
    Ci-5~alkylová skupina.
    12. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej každý zo substituentov R16, R17 a R18 nezávisle je zvolený zo skupiny atóm vodíka, Ci-io-alkylová skupina, skupina Cy, skupina -0Rc, atóm halogénu, skupina -S(O)mRc, skupina -NRcRd, skupina -NRcC (O) Rd, skupina NRcC(O)ORd, skupina -NRcC (0) NRdRe a oxoskupina; pričom Rc, Rd, Re a m sú definované v nároku 1.
    13. Zlúčenina, podľa nároku 7, v ktorej Y7 je skupina -O-C (0) -, skupina -C(0)-0- alebo skupina -S02-.
    137
    14. Zlúčenina.podlá nároku 13, v ktorej Y7 je skupina -S02-.
    15. Zlúčenina podlá nároku Cy-Ci-5-alkylová skupina.
    7, ktorej
    R14 je· skupina Cy alebo
    16. Zlúčenina podlá skupina.
    nároku
    15, . ktorej skupina Cy je fenylová
    17. Zlúčenina podlá nároku
    1, ktorej
    Ľ obsahuje 2-4 atómy uhlíka v reťazci.
    18.
    Zlúčenina podlá ktorej Ľ naro je
    kde Y1 je 15) skupina -C(O)-, 16) skupina -O-C(O)-, 17) skupina -c(O)-O-, 1.8) skupina -C(0)-NRC-, 19) skupina. -NRc-C(0)-, 20) skupina -NRc-C (0) -NRd-, 21) skupina -NRc-C (0) -0-, 22) skupina -0-C(0)-NRC-, 23) skupina -S(0)m-, 24) skupina -so2-nrc-, 25) skupina -NRc-S(O)2-, 26) skupina -NRc-C (NRm) -, 27) skupina -0-, alebo 28) skupina -NRC-;
    138
    R2 je .
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io-alkenylová skupina,
    4) C2-io-alkinylová skupina,
    5) skupina Cy,
    6) Cy-Cj-io-alkylová skupina,
    7) Cy-Ci-io-alkenylová skupina, alebo
    8) Cy-Ci-io-alkinylová skupina;
    Y2 je väzba alebo skupina -C(Rh)(R1)-; kde každá zo skupín Rh a R1 nezávisle je zvolená zo skupiny :
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io-alkenylová skupina,
    4) C2-io-alkinylová skupina,
    5) arylová skupina,
    6) aryl-Ci-io-alkylová skupina,
    7) heteroarylová skupina, a
    8) heteroaryl-Ci-io-alkylová Rh a R1 môžu spolu s atómom padne tvoriť trojčlenný až teroatómy, zvolené z atómov
    X je D skupina -C (O)ORC, 2) skupina -P (0) (0Rc) (0Ŕd) , 3) skupina -p (0) (Rc) ( 0Rd) , 4) skupina -S'(O)mORc,
    5) skupina -C(O)NRcRj, alebo
    6) 5-tetrazolylová skupina;
    pričom m je už definované v skupina;
    uhlíka, ku ktorému sú pripojené, sedemčlenný kruh, obsahujúci ΟΝ, 0 a S;
    príhenároku 1;
    kde každá z uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituen139 tami, nezávisle zvolenými z Ra, každá z arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rb; a Cy je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina; a keď Y2 nie ‘je väzba, X je skupina -COOH, skupina -COO-Ci_4-alkyl, ; > · * skupina -P(O)(OH)2< skupina -P (0) (OH)(O-Ci-4-alkyl) , skupina -P(0) (Ci_4-alkyl) 2, skupina -P(0) (OH) (Ci_4-alkyl) , skupina -P(0) (0-Ci_4-alkyl) (Ci_4-alkyl) , skupina -SO2-Ci_4-alkyl, skupina -CO-NH2, skupina -CO-NH (Ci_4-alkyl) , skupina -CO-N (Ci-4-alkyl) 2, alebo
    5-tetrazolylová skupina.
    19. Zlúčenina podlá nároku 18, v ktorej Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina -NRC-S(O)2- alebo skupina -NRc-C (NRm) -.
    20. Zlúčenina podľa nároku 19, v ktorej Y1 je skupina -NRc-C(O)~.
    21. Zlúčenina podľa nároku 18, v ktorej R2 je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina.
    22. Zlúčenina podľa nároku 21, v ktorej R2 je atóm vodíka.
    23. Zlúčenina podľa nároku 18, v ktorej Y2 je väzba, alebo skupina -C(Rh) (R1)-, kde každý zo substituentov Rh a R1 je nezávisle atóm vodíka alebo Ci_5-alkylová skupina.
    24. Zlúčenina podľa nároku 23, v ktorej každý zo substituentov Rh a R1 je nezávisle atóm vodíka.
    25. Zlúčenina’podľa nároku 23, v ktorej Y2 je väzba.
    26. Zlúčenina podľa nároku 18, v ktorej X je skupina -C(O)ORc alebo skupina -C(0)NRcR:i.
    140
    27. Zlúčenina podlá nároku 26, v ktorej X je skupina -C(O)ORc, kde Rc je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina.
    28. Zlúčenina podlá nároku 18, v ktorej Y1 je skupina -NRc-C(O)~; R2 je atóm vodíka alebo Ci_5-alkylová skupina; Y2 je väzba alebo skupina -CH2-; a X je skupina -C(O)ORc, kde^ každá zo skupín Rc je. nezávisle atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina.
    29. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej L obsahuje 4-10 atómov uhlíka v reťazci.
    30. Zlúčeninapodľa nároku 1, v ktorej L je kde
    Y3 je
    9) väzba,
    10) Ci-10-alkylová skupina,
    11) C2_io~alkenylová skupina,
    12) C2_io-alkinylová skupina,
    13) arylová skupina,
    14) aryl-Ci-10-alkylová skupina,
    15) heteroarylová skupina, alebo
    16) heteroaryl-Ci-iQ-alkylová skupina; a
    Y4 je
    1) väzba,
    2) skupina -C(O)-,
    3) skupina -O-C(O)-,
    4) skupina -C(O)-O-,
    5) skupina -C.(O)-NRc-,
    6) skupina -NRc-C(O)-,
    141
    7) skupina -NRc-C (O) -NRd-,
    8) skupina -NRc-C(O)-O-,
    9) skupina -O-C(O)-NRC-,
    17) skupina -S(0)m-,
    18) skupina -S(O)2-NRC-,
    19) skupina -NRC-S(O)2-,
    20) skupina -NRc-C (NRd)-,
    21) atóm -0-, alebo
    22) skupina -NRC-;
    kde každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín prípadne obsahuje jeden až štyri heteroatómy, zvolené z atómov N, O, S, a skupiny -S(O)m-, a každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Ra, a každá z arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Rb; pričom Ra, Rb, Rc, Rd a m sú už definované v nároku 1; a za predpokladu, že skupiny Y3 a Y4 nie sú súčasne väzby.
    31. Zlúčenina' podľa nároku 30, v ktorej Y3 je väzba, Ci-5-alkylová skupina alebo Οχ-s-alkenylová skupina; a Y4 je väzba, skupina C(O)-NRc-, skupina -C(O)-, skupina -NRC- alebo skupina -0-, kde Rc je atóm vodíka alebo Ci-5-alkylová skupina.
    32. Zlúčeninapodľa nároku 1, v ktorej R3 je Z3-Lb-Z4-, kde
    Z3 je skupina Cy, Cy-Ci-io~ôlkylová skupina, Cy-Ci-10-alkenylová skupina alebo Cy-Ci-10-alkinylová skupina;
    Lb je skupina -C(0)-, skupina -O-C(O)-, skupina -0(0)-0-, skupina -C(O).-NRc~, skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRc-C (O)-NRa-, skupina -NRc-C(O)-0-, skupina -O-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina - SO2—NRC, skupina -NRC-SO2~, skupina -0-, skupina -NRC-, alebo väzba; a
    142
    Z4 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-i0-alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkenyl-Ci-io-alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci-i0-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-io-al kýlová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina alebo väzba; alebo
    R3 je zvyšok všeobecného vzorca pričom m, Rc, Rd, R4, R5, R6 a Y5 sú definované v nároku 1.
    33. Zlúčenina podľa nároku 32, v ktorej R4 je Z5-Lc-Z6-, kde
    Z5 je skupina Cy, Cy-Ci-io-alkylová skupina, Cy-Ci-io-alkenylová skupina alebo Cy-Ci-io-alkinylová skupina;
    Lc je skupina -C(0)-, skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C-(0)-,. skupina -NRc-C(0)-NRd-, skupina -NRc-C(0)-0-, skupina -0-C(0)-NRC-, skupina -S(0)m-, skupina -SO2-NRc~, skupina -NRC-SO2-, skupina -0-, skupina -NRC-, alebo väzba; a
    Z6 je cykloalkylová skupina, cykloalkyl-Ci-io-alkylová skupina, cykloalkenyloyá skupina, cykloalkenyl-Cú-io-alkylová skupina, arylová skupina, aryl-Ci_io-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-iQ-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina alebo väzba;
    pričom m, Rc a Rd sú definované v nároku 1.
    34. Zlúčenina podľa nároku 33, v ktorej každý zo zvyškov Z3 a Z5 je nezávisle arylová skupina, aryl-Ci-io
    143
    -alkylová skupina, aryl-Ci-io-alkenylová skupina, aryl-Ci-io-alkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci_i0-alkylová skupina, heteroaryl-Ci-io-alkenylová skupina, alebo heteroaryl-Ci-io-alkinylová skupina;
    každý zo zvyškov Lb a Lc je nezávisle skupina -C(O)-, skupina -S(O)m—, skupina -O-C (0) -, skupina -C(0)-0-, skupina· -,C (O)-NRC-·, skupina -NRc-C(O)- alebo skupina -NRc-C (0)-NRd-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, skupina -0-, skupina -NRC-, alebo väzba;
    a každý zo zvyškov Z4 a'Z6 je nezávisle arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-io_alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Cx-io-alkylová skupina alebo väzba.
    35. Zlúčenina podlá nároku 34, v ktorej každý zo zvyškov Z3 a Z5 -Ci-io-alkylová skupina, i aryl-Ci-io-alkylová skupina;
    je nezávisle heteroarylová arylová skupina skupina, alebo arylheterokaždý zo zvyškov Lb a Lc je -S02—, skupina ' -C(O)-NRc-, -NRc-C (O)-NRd-; kde každý zo atóm vodíka alebo Cý-s-alkylová skupina; a skupina skupina -NRc-C(O)substituentov Rc a nezávisle s kupina alebo
    Rd je s kupina nezávisle každý zo zvyškov Z4 a
    -Cx-io-al kýlová skupina, skupina, aryl-Ci_io-alkylová skupina,
    -alkylová skupina alebo
    Z° je nezávisle arylová heterocyklylová skupina, heterocyklylheteroarylová skupina, ’ heteroaryl-Ci-10väzba.
    36. Zlúčenina podlá nároku 35, v ktorej každý zo zvyškov Z3 a Z5 je nezávisle arylová skupina;
    každý zo zvyškov Lb a Lc je nezávisle skupina -NRc-C (O)-NRd~; a každý zo zvyškov Z4 a Z6 je nezávisle arylová skupina.
    144
    37. Zlúčenina. podľa nároku 32, v ktorej Y5 je skupina -CO- alebo skupina -0-C0- 38. Zlúčenina podľa nároku 37, v ktorej Y5 je skupina -CO-. 39. Zlúčenina podľa nároku 32, v ktorej R3 je atóm vodíka alebo C1-5· -alkylová skupina • 40. Zlúčenina podľa nároku 39, v ktorej R5 je atóm vodíka alebo
    Ci-2-alkylová skupina.
    41. Zlúčenina podľa nároku 32, v ktorej R° je postranný aminokyselinový reťazec, zvolený zo skupiny obsahujúcej cyklohexylalanin, leucin, izoleucin, alo-izoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, fenylgylcin, alanin, norvalin, valin a kyselinu 2-aminomaslovú.
    42. Zlúčenina podľa nároku 41, v ktorej R° je postranný aminokyselinový reťazec, zvolený zo skupiny obsahujúcej leucin, izoleucin, alo-izoleucin, terc-leucin, norleucin, alanin, norvalin, valin a kyselinu 2-aminomaslovú.
    43. Zlúčenina podlá nároku 42, v ktorej R£ je postranný reťazec leucinu alebo izoleucinu.
    44. Zlúčenina podľa nároku 32, v ktorej R1 je Z1-La-Z2-, kde
    Z1 je arylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná skupinou Cy, skupinou -CO-Rd-, atómom halogénu, oxoskupinou alebo aryl-substituovanou alkenylovou skupinou;
    La je skupina -0-C(0)-, skupina -C(0)-0-, skupina -C(0)-NRC-, skupina -NRc-C(O)- alebo skupina -S02-; a
    Z2 je heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina alebo
    145 väzba .
    45. Zlúčenina podlá nároku 44, v ktorej Z1 je fenylová skupina; La je skupina -S02-; a Z2 je azetidin, pyrol, pyrolidin, imidazol, piperidin alebo morfolin.
    ( r í r
    46. Zlúčenina podľa nároku 44, v ktorej Ľ je kde
    Y1 je skupina -NRc-C(O)-, skupina -NRC-, skupina -NRC-S (0) 2~ alebo skupina -NRc-C (NRd) -; R2 je atóm vodíka alebo Οχ-5-alkylová skupina; Y2 je väzba alebo skupina -C(Rh) (R1)-; a X je skupina -C(O)ORc; kde'každý zo substituentov Rc, Rh a R1 je nezávisle atóm vodíka alebo Ci_5-alkylová skupina.
    47. Zlúčenina podľa nároku 46, vyznačujúca sa tým, že v nej Y1 je skupina -NH-C(O)-; R2 je atóm vodíka; Y2 je väzba; a X je,skupina -C(O)OH.
    48. Zlúčenina podľa nároku 46, v ktorej L je kde Y3 je väzba, Ci-5-alkylová skupina alebo Ci-5-alkenylová skupina; a Y4 je väzba, skupina -C(0)-NRc-, skupina -C(O)-, skupina -NRC- alebo skupina -0-, kde Rc je atóm vodíka alebo
    Ci_5-alkylová skupina.
    146
    49. Zlúčenina podľa nároku 48, vyznačujúca sa tým, že v nej Y3 je väzba alebo Ci-5-alkylová skupina; a Y4 je skupina -C(O)-NH-.
    50. Zlúčenina podľa nároku 48, v ktorej R3 je zvyšok všeobecného vzorca: . . . v ktorom R4 je Z5-Lc-Z6-, kde
    Z5 je arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, aryľ -Ci-io-alkenylová skupina, aryl-Ci-i0-alkinylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina, heteroaryľ -Ci-io-alkenylová skupina alebo heteroaryl-Ci-iQ-alkinylová skupina;
    Lc je skupina -C(O)-, skupina -S(O)m~, skupina -O-C(O)-, skupina -C(O)-O-, skupina -C(O)-NRc-, skupina -NRc-C(O)~, skupina -NRc-C (O)-NRd-, skupina -SO2-NRC-, skupina -NRC-SO2-, skupina -0-, skupina -NRC- alebo väzba, pričom Rc a Rd nezávisle sú atóm vodíka alebo Či-s-alkylová skupina; a
    Z6 je arylová skupina, aryl-Ci-io-alkylová skupina, hetérocyklylová skupina, heterocyklyl-Ci-io-alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-Ci-iQ-alkylová skupina alebo väzba.
    51. Zlúčenina podľa nároku 50, v ktorej Z5 je arylová skupina; Lc je skupina -NRc-C(0)-NRd-; a Z6 je arylová skupina.
    52. Zlúčenina podľa nároku 51, v ktorej R4 je skupina o-metylfenylureido-fenyl-CH2~ ·
    147
    53. Zlúčenina podlá nároku 51, v ktorej Y5 je skupina -CO- alebo skupina -0-C0-. 54. Zlúčenina podlá nároku 53, v ktorej R5 je atóm vodíka alebo Ci-2 -alkylová skupina. 55. Zlúčenina podľa nároku 54, v ktorej R6 je postranný reťazec aminokyseliny, zvolenej zo skupiny obsahujúcej leucín,
    izoleucín, alo-izoleucín, terc-leucín, norleucín, alanín, norvalín, valín a kyselinu 2-aminomaslovú.
    56. Zlúčenina podlá nároku 55, v ktorej R6 je postranný reťazec leucinu alebo izoleucinu.
    57. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej Ľ je kde Y1 je
    1) skupina -C(0)-,
    2) skupina -0-C(0)-,
    3) skupina -C(0)-0-,
    4) skupina -C(O)'-NRc-,
    5) skupina -NRc-C(O)-,
    6) skupina -NRc-C (0)-NRd-,
    7) skupina -NRc-C (0)-0-,
    8) skupina -0-C(0)-NRC~,
    9) skupina -S(0)m-,
    10) skupina -SO2-NRC-,
    11) skupina -NRC-S(O)2-,
    12) skupina -NRc-C(NRra)-,
    148
    13) skupina -0-, alebo
    14) skupina -NRC-;
    Y2 je väzba alebo skupina -C(Rh) (R1)-; kde každá zo skupín Rh a R1 je nezávisle zvolená zo skupiny :
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io-alkenylová skupina,
    4) C2-io-alkinylová skupina,
    5) arylová skupina,
    6) aryl-Ci-io-alkylová skupina,
    7) heteroarylová skupina, a
    8) heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina;
    Rh a R1 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu prípadne tvoriť trojčlenný až sedemčlenný kruh, obsahujúci 0-2 heteroatómy, zvolené z atómov N, O a S;
    X je
    1) skupina -C.(O)ORc,
    2) skupina -P (O) (ORC) (ORd) ,
    3) skupina -P (O) (Rc) (ORd) ,
    4) skupina -S(O)mORc,
    5) skupina -C(O)NRcRj, alebo
    6) 5-tetrazolylová skupina; a
    L je kde
    Y3 je
    1) väzba,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-i0-alkenylová skupina,
    4) C2-io~alkinylová skupina,
    149
    5) arylová skupina,
    6) aryl-Ci-io-alkylová skupina,
    7) heteroarylová skupina, alebo
    8) heteroaryl-Ci-iQ-alkylová skupina; a
    Y4 je
    1) väzba, ' 1
    2) skupina —C(0)—,
    3) skupina -0-C(0)-,
    4) skupina -C(0)-0-,
    5) skupina -C(O)-NRc~,
    6) skupina -NRc-C(O)~,
    7) skupina -NRc-C (O)-NRd-,
    8) skupina -NRc-C(O)-0-,
    9) skupina -0-C(O)-NRC-,
    10) skupina -S(O)m-,
    11) skupina -S(O)2~NRC-,
    12) skupina -NRC-S(O)2~,
    13) skupina -NRc-C (NRd)-,
    14) skupina -0-, alebo
    15) skupina -NRC-;
    kde každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín prípadne obsahuje jeden až štyri heteroatómy, zvolené z atómov N, 0, S a skupiny -S(0)m-, a každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra, a každá z arylových a heteroarylových skupín je pripadne substituovaná 'jedným až štyrmi substituentami nezávisle zvolenými z Rb; pričom Ra, R°, Rc, Rd, Rj, Rra a m sú definované v nároku 1; a za predpokladu, že Y2 nie je väzba, X je skupina -COOH, skupina -COO-Ci-4-alkyl, skupina -P(O)(OH)2, skupina -P (0) (OH) (O-Ci-4-alkyl) , skupina -P(0)- (Ci-4-alkyl) 2,. skupina -P (0) (OH) (Ci_4-alkyl) , skupina -P(0)(0-Ci_4-alkyl) (Ci_4-alkyl) , skupina -SO2-Ci-4-alkyl, skupina -CO-NH2, skupina -CO-NH (Ci-4-alkyl) , skupina -CO-N (Ci_4-alkyl) 2, alebo 5-tetrazolylová skupina; a ďalej za predpokladu, že Y3 a Y4 nie sú
    150
    58. Zlúčenina podlá nároku 1, kde jej chemická štruktúra je
    R5 O R21 súčasne väzba.
    kde každá zo skupín R21 a R22 je nezávisle zvolená zo skupiny:
    23) skupina Cy, 24) skupina -ORC, 25) skupina -NO2, 26) atóm halogénu, 27) skupina -S(O)mRc, 28) skupina -SRC, 29) skupina -S(O)2ORC, 30) skupina -Š(O)2NRcRd, 31) skupina -NRcRd, 32) skupina -0 (CReRf) nNRcRd, 33) skupina -C(O)Rc, 34) skupina -CO2Rc, 35) skupina -C02 (CReRí) nCONRcRd, 36) skupina -OC(O)Rc, 37) skupina -CN, 38) skupina -C(O)NRcRd, 39) skupina -NRcC(O)Rd, 40) skupina -OC(O)NRcRd, 41) skupina -NRcC(O)ORd, 42) skupina -NRcC (0) NRdRe, 43) skupina -CRc(NORd), 44) skupina -CF3, 45) skupina -OCF3, 46) oxoskupina,
    151
    47) Ci-io-alkylová skupina,
    48) C2-io~alkenylová skupina,
    49) C2-io-alkinylová skupina,
    50) aryl-Ci-io-alkylová skupina, a
    51) heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina, kde' každá z alkylových, alkeny'lovýfeh, alkinylových, arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná skupinou, nezávisle zvolenou z Rg;
    R23 je zvolené zo skupiny:
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io_alkenylová skupina,
    4) C2-io-alkinylová skupina,
    5) arylová skupina,
    6) aryl-Ci_io~alkylová skupina,
    7) heteroarylová skupina, a
    8) heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina;
    kde každá z alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými 'z Ra, a arylové a heteroarylová skupiny sú prípadne substituované jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rb.
    59. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zlúčeninou č. 5192, 5283, 6696, 6697, •6714, , 72 34, 7256, 7578, 7 662, 8221, 8308, 8309, 8341, 8342, 8343, 8367, 8368, 8469, 8491, 8554, 8555, 8571, 8642, 8646, 8685, 8689, 8690, 8698, 8749, 8758, 8796, 8797, 8809, 9120, 9169, 9171, 9182, 9227, 9264, 9271, 9315, 9418, 9621, 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929, 9273 alebo 9275.
    60. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je zlúčeninou č. 7083, 7200,
    152
    7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684 8723, 8746, 8929, 9273 alebo 9275.
    61. Kompozícia, obsahujúca farmaceutický nosič a účinné množstvo zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca:·
    R3-L-Ľ-R1 kde
    R1 je
    52) atóm vodíka,
    53) Ci-io-alkylová skupina,
    54) C2-io-alkenylová skupina,
    55) C2-io-alkinylová skupina,
    56) skupina Cy,
    57) Cy-Ci-io-alkylová skupina,
    58) Cy-Ci-io-alkenylová skupina, alebo
    59) Cy-Ci-io-aíkinylová skupina;
    Ľ je uhľovodíkový mostík, ktorý obsahuje v reťazci 1-5 atómov uhlíka a je (i) prípadne prerušený jednou alebo niekoľkými nasledujúcimi skupinami alebo je terminálne pripojený k nasledujúcim skupinám, ktorými sú:
    1) skupina -C(0)-,
    2) skupina -0-C’(0)-,·
    3) skupina -C(0)-0~,
    4) skupina -C(O)-NRc-,
    5) skupina -NRc-C(O)-,
    6) skupina -NRc-C (O)-NRá-,
    7) skupina -NRc-C(O)-0-,
    8) skupina -0-C (O)-NRC-,
    9) skupina -S(0)m-,
    10) skupina -SO2-NRC-,
    153
    11) skupina -NRC-SO2-,
    12) skupina -NRc-C (NRm)-, .
    13) skupina -0-,
    14) skupina -NRC~, alebo
    15) skupina Cy; alebo, je 1 * ' 1 ‘ (ii) prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, zvolenými nezávisle z Rb;
    L je uhlovodíkový mostík, ktorý obsahuje v reťazci 1-14 atómov uhlíka, a je (i) prípadne prerušený jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami, alebo je terminálne pripojený k nasledujúcim skupinám, ktorými sú:
    1) skupina -C(0)-,
    2) skupina -0-C(0)-,
    3) skupina -C(0)-0-,
    4) skupina -C(O)-NRc-,
    5) skupina -NRc-C(0)-,
    6) skupina -NRc-C (0)-NRd-,
    7) skupina -NRc-C(O)-0-,
    8) skupina -0-C(0)-NRC-,
    9) skupina -S(0)m-,
    10) skupina -SC>2-NRc-,
    11) skupina -NRc-SO2-,
    12) skupina -0-,
    13) skupina -NRC-, alebo'
    14) skupina Cy; alebo (ii) je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle zvolenými z Rb; a
    R3 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-subs
    154 tituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkénoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkénoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, alebo oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina; alebo zvyšok nasledujúceho všeobecného vzorca:
    kde
    Y5 je zvolené zo skupiny : skupina -C0-, skupina -0-C0-, skupina -S02- a skupina -P02-;
    každý zo substituentov R4 a R5 je nezávisle alkylová skupina', alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, ar'yl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkénoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkénoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl
    155
    -substituovaná alkenylamínová skupina, aryl-substituovaná alkinylamínová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná amínová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina, alebo postranný ·aminokyselinový reťazec, zvolený zo skupiny , obsahujúci arginin, asparagín, glutamin,
    S-metylcysteín, metionín a jeho zodpovedajúci sulfoxidový a sulfónový derivát, cyklohexylalanín, leucín, izoleucín, alo-izoleucín, terc-leucín, norleucín, fenylalanín, fenylglycín, tyrozín, tryptofán, prolín, alanín, ornitín, histidín, glutamin, norvalín, valín, treonín, serín, β-kyanoalanín, kyselinu 2-aminomaslovú a alotreonín; a
    R5 je atóm vodíka, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo aryl-substituovaná alkylová skupina, pričom R5 a R5 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, môžu tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus;
    každá zo skôr uvedených skupín Cy je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
    každá zo skôr uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra; a každá zo skôr uvedených cykloalkylových, cykloalkenylových, heterocyklylových, arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rb;
    Ra je
    1) skupina Cy,
    2) skupina -0Rc,
    3) skupina -N02,
    156
    4) atóm halogénu,
    5) skupina -S(O)mRc,
    6) skupina -SRC,
    7) skupina -S(O)2ORC,
    8) skupina -S(O)2NRcRd,
    9) skupina -NRcRd,
    10) skupina -O (CReRf) nNRcRd,
    11) skupina -C(O)Rd,
    12) skupina -CO2Rc,
    13) skupina -P (O) (ORC) (ORd) ,
    14) skupina -P(O) (Rc) (ORd) ,
    15) skupina -S(O)mORc,
    16) skupina -C(O)NRcRj,
    17) skupina -CO2 (CReRf) nCONRcRd,
    18) skupina -OC(O)Rc,
    19) skupina -CN,
    20) skupina -NRcC(O)Rd,
    21) skupina -OC (O) NRcRd,
    22) skupina -NRcC(O)ORd,
    23) skupina -NRcC (O) NRdRe,
    24) skupina -CRc(NORd),
    25) skupina -CF3,
    26) skupina -ÓCF3, alebo
    27) oxoskupina, kde skupina Cy je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle vybranými z Rb,
    Rb je
    1) skupina, zvolená z Ra,
    2) Ci-10-alkylová skupina,
    3) C?_10-alkenylová skupina,
    4) C2-io~alkinylová skupina,
    5) aryl-Ci-iQ-alkylová skupina, alebo
    6) heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina, kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových
    157 a heteroarylových skupín je pripadne substituovaná skupinou, nezávisle zvolenou z Rg, každý zo substituentov Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle
    1) atóm vodíka,
    2) Ci_io-alkylová skupina,
    3) C2-io-alkenylová skupina,
    4) C2_io-alkinylová skupina,
    5) skupina Cy, alebo
    6) Cy-Ci_io-alkylová skupina;
    kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových skupín a skupín Cy je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rg;
    Rg je
    1) atóm halogénu,
    2) amínová skupina,
    3) karboxylová skupina,
    4) skupina -COO-Ci_4-alkyl,
    5) skupina -P(O)(OH)2,
    6) skupina -P(0) (OH) (O-Ci-4-alkyl) ,
    7) skupina -P (0) (Ci-4-alkyl) 2,
    8) skupina -P(0) (OH) (Ci_4-alkyl) ,
    9) skupina -P (0) (O-Ci_4-alkyl) (Ci-4-alkyl) ,
    10) skupina -SO2-Ci_4-alkyl,
    11) skupina -CO-NH2,
    12) skupina -CO-NH (Ci_4-alkyl) ,
    13) skupina -CO-N (Ci_4-alkyl) 2,
    14) Cx-4-alkylová skupina,
    15) Ci-4-alkoxylová skupina,
    16) arylová skupina,
    17) aryl-Ci_4-alkoxylová skupina,
    18) hydroxylové skupina,
    19) skupina -CF3, alebo
    20) aryloxylová skupina;
    158
    Rm je
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io_alkenylová skupina,
    4) C2-i.o-alkinylová skupina,
    5) skupina Cy,
    6) Cy-Ci-io-alkylová skupina,
    7) Ci-10-acylová skupina,
    8) Ci-io-alkylsulfonylová skupina, alebo
    9) Ci-io-alkoxylová skupina;
    R^ je
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-iQ-alkylová skupina,
    3) C2-io~alkenylová skupina,
    4) C2-io~alkinylová skupina,
    5) kyanoskupina,
    6) arylová skupina,
    7) aryl-Ci-io-alkylová skupina,
    8) heteroarylová skupina,
    9) heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina, alebo
    10) skupina -SC>2Rk, kde Rk je Ci-io-alkylová skupina, C2-io-alkenylová skupina, C2-io_alkinylová skupina alebo arylová skupina;
    Rc a Rd spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, prípadne tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, obsahujúci 0 až 2 ďalšie'heteroatómy, nezávisle zvolené z atómov O, N a S.
    Re a Rf spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, prípadne tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, obsahujúci 0 až 2 ďalšie heteroatómy, nezávisle zvolené z atómov O, S a N;
    m je 0, 1 alebo 2;
    n je celé číslo od 1 do 10;
    159 keď L je nasýtený zvyšok a má 1-4 atómy uhlíka v reťazci, (i) L musí obsahovať heteroatóm, zvolený z atómov 0, S a N; alebo (ii) R3 musí obsahovať zvyšok o-metylfenyl-ureido-fenyl-
    -CH2-; alebo 1 (iii) R1 musí obsahovať len jednu skupinu Cy;
    alebo jej farmaceutický prijatelné soli.
    62. Kompozícia podľa nároku 61, v ktorej uvedená zlúčenina je
    zlúčenina č. 5192, 5283, 6696, 6697, 6714, 7234, 7256, 7578, 7662, 8221, 8308, 8309, 8341, 8342, 8343, 8367, 8368, 8469, 8491, 8554, •8555, 8571, 8642, 8646, 8685, 8689, 8690, 8698, 8749, 8758, 8796, 8797, 8809, 9120, 9169, 9171, 9182, 9227, 9264, 9271, 9315, 9418, 9621, 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583,
    8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746, 8929, 9273 alebo 9275.
    63. Spôsob inhibície VLA-4 dependentnej bunkovej adhézie, zahŕňajúci podnie účinného množstva zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca:
    R3-L-,ľ-R1 kde '
    R1 je
    60) atóm vodíka,
    61) Ci-xo-alkylová skupina,
    62) C2-io~alkenylová skupina,
    63) C2-io-alkinylová skupina,
    64) skupina Cy,
    65) Cy-Ci_io-alkylová skupina,
    66) Cy-Ci-10-alkenylová skupina, alebo
    160
    67) Cy-Ci-io-alkinylová skupina;
    Ľ je uhľovodíkový mostík, ktorý obsahuje v reťazci 1-5 atómov uhlíka a je (i) prípadne prerušený jednou alebo niekoľkými nasledujúcimi skupinami alebo je terminálne pripojený.k nasledujúcim skupinám, ktorými sú:
    1) skupina -C(O)-,
    2) skupina -O-C(O)-,
    3) skupina -C(O)-O-,
    4) skupina -C.(O)-NRc-,
    5) skupina -NRc-C(O)~,
    6) skupina -NRc-C (O)-NRd-,
    7) skupina -NRc-C(O)-0-,
    8) skupina -O-C(0)-NRC-,
    9) skupina —S(0)m—,
    10) skupina -SC^-NR0-,
    11) skupina -NRc-SC>2-,
    12) skupina -NRc-C (NRm)-,
    13) skupina -0-,
    14) skupina -NRC-, alebo
    15) skupina Cy; alebo je (ii) prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, zvolenými nezávisle z Rb;
    L je uhľovodíkový mostík, ktorý obsahuje v reťazci 1-14 atómov uhlíka, a je (i) prípadne prerušený jednou alebo viacerými nasledujúcimi skupinami, alebo je terminálne pripojený k nasledujúcim skupinám, ktoré sú:
    1) skupina -C(0)-,
    2) skupina -0-C(0)-,
    3) skupina -C(0)-0-,
    4) skupina -C(O)-NRc-,
    161
    5) skupina -NRc-C (0)-,
    6) skupina -NRc-C(0)-NRd-,.
    7) skupina -NRc-C(0)-0-,
    8) skupina -0-C(0)-NRC~,
    9) skupina -S(0)m-,
    10) skupina -S02~NRc-, « ' ,
    11) skupina -NRc-S02-,
    12) skupina -0-,
    13) skupina -NRC-, alebo
    14) skupina Cy; alebo (ii) je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle zvolenými z Rb; a
    R3 je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkénoxylová skupina, alkínoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkénoxylová skupina, aryl-substituovaná alkínoxylová skupina, alkylamínová skupina, alkenylamínová skupina, alkinylamínová skupina, aryl-substituovaná alkylamínová skupina, aryl-substituovaná alkenylamínová skupina, aryl-substituovaná alkinylam.ínová skupina, aryloxylová skupina, arylamínová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná amínová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, alebo oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina; alebo zvyšok nasledujúceho všeobecného vzorca:
    162 kde
    Y5 je zvolené zo skupiny : skupina -CO-, skupina -O-CO-, skupina -SO2- a skupina -P02-;
    každý zo substituentov R4 a R6 je nezávisle od seba alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, aryl-kondenzovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová s.kupina, arylová skupina, aralkylová skupina, aryl-substituovaná alkenylová skupina, aryl-substituovaná alkinylová skupina, cykloalkyl-substituovaná alkylová skupina, cykloalkenyl-substituovaná cykloalkylová skupina, biarylová skupina, alkénoxylová skupina, alkinoxylová skupina, aralkoxylová skupina, aryl-substituovaná alkénoxylová skupina, aryl-substituovaná alkinoxylová skupina, alkylaminová skupina, alkenylaminová skupina, alkinylaminová skupina, aryl-substituovaná alkylaminová skupina, aryl-substituovaná alkenylaminová skupina, aryl-substituovaná alkinylaminová skupina, aryloxylová skupina, arylaminová skupina, heterocyklylová skupina, heterocyklyl-substituovaná alkylová skupina, heterocyklyl-substituovaná aminová skupina, karboxyalkyl-substituovaná aralkylová skupina, oxokarbocyklyl-kondenzovaná arylová skupina, alebo postranný aminokyselinový reťazec, zvolený zo skupiny zahŕňajúceho arginin, asparagin, glutamin,
    S-metylcystein, metionin a jeho zodpovedajúci sulfoxidový a sulfónový derivát, cyklohexylalanin, leucin, izoleucin, alo-izoleucin, terc-leucin, norleucin, fenylalanin, fenylglycin, tyrozin, tryptofán, prolin, alanin, ornitin, histidin, glutamin, norvalin, valin, treonin, serin, β-kyanoalanin, kyselinu 2-aminomaslovú a alotreonin; a
    163
    R5 je atóm vodíka, arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo aryl-substituovaná alkylová skupina, pričom R5 a R6 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, môžu tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus;
    každá zo skôr uvedených skupín Cy je cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina;
    každá zo skôr uvedených alkylových, alkenylových a alkinylových skupín je pripadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Ra; a každá zo' skôr uvedených cykloalkylových, cykloalkenylových, heterocyklylových, arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rb;
    Ra je zvolené zo skupiny :
    1) skupina Cy,
    2) skupina -0Rc,
    3) skupina -N02,
    4) atóm halogénu,
    5) skupina -S(O)mRc,
    6) skupina -SRC,
    7) skupina -S(O)2ORC,
    8) skupina -S(O)2NRcRd,
    9) skupina -NRcRd,
    10) skupina -O (CReRf) nNRcRd,
    11) skupina ~C(O)Rd,
    12) skupina -CO2Rc,
    13) skupina -P (O) (ORC) (ORd) ,
    14) skupina -P (O) (Rc) (ORd) ,
    15) skupina -S(O)mORc,
    16) skupina -C(O)NRcRj,
    17) skupina -CO2 (CReRf) nCONRcRd,
    164
    18) skupina -OC(O)Rc,
    19) skupina -CN,
    20) skupina -NRcC(O)Rd,
    21) skupina -OC(O)NRcRd,
    22) skupina -NRcC(O)ORd,
    23) skupina -NRcC (O) NRdRe,
    24) skupina -CRc(NORd),
    25) skupina -CF3,
    26) skupina -OCF3, alebo
    27) oxoskupina, kde skupina Cy je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami nezávisle vybranými z Rb,
    Rb je
    1) skupina, zvolená z Ra,
    2) Ci_io-alkylová skupina,
    3) C2-io_alkenylová skupina,
    4) C2_io-alkinylová skupina,
    5) aryl-Ci-io_alkylová skupina, alebo
    6) heteroaryl-Ci-iQ-alkylová skupina, kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových, arylových a heteroarylových skupín je prípadne substituovaná skupinou, nezávisle zvolenou z Rg, každý zo substituentov Rc, Rd, Re a Rf je nezávisle
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io-alkenylová skupina,
    4) C2-io~alkinylová skupina,
    5) skupina Cy, alebo
    6) Cy-Ci-10-alkylová skupina;
    kde každá z alkylových, alkenylových, alkinylových skupin a skupin Cy je prípadne substituovaná jedným až štyrmi substituentami, nezávisle zvolenými z Rg;
    165
    Rg je
    1) atóm halogénu,
    2) amínová skupina,
    3) karboxylová skupina,
    4) skupina -COO-Ci-4-alkyl,
    5) skupina -P(O)(OH)2,
    6) skupina -P(0) (OH) (O-Ci-4-alkyl) ,
    7) skupina -P (0) (Ci-4-alkyl) 2,
    8) skupina -P(0) (OH) (Ci_4-alkyl) ,
    9) skupina -P (0) (0-Ci-4-alkyl) (Ci-4-alkyl)
    10) skupina -SO2-Ci_4-alkyl,
    11) skupina -CO-NH2,
    12) skupina -CO-NH (Ci_4-alkyl),
    13) skupina -CO-N (Ci-4-alkyl) 2,
    14) Ci-4-alkylová skupina,
    15) Ci-4-alkoxylová skupina,
    16) arylová skupina,
    17) aryl-Ci-4-alkoxylová skupina,
    18) hydroxylová skupina,
    19) skupina -CF3, alebo
    20) aryloxylová skupina;
    Rra je
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io~alkylová skupina,
    3) C2-io~alkenylová skupina,
    4) C2-io-alkinylová skupina,
    5) skupina Cy,
    6) Cy-Ci-10-alkylová skupina,
    7) Ci-iQ-acylová skupina,
    8) kyanoskupina
    9) Ci-io-alkylsulfonylová skupina, alebo
    10) Ci-10-alkoxylová skupina;
    Rj je
    166
    1) atóm vodíka,
    2) Ci-io-alkylová skupina,
    3) C2-io~alkenylová skupina,
    4) C2-io-alkinylová skupina,
    5) kyanoskupina,
    6) arylová skupina, . ,
    7) aryl-Ci-io-alkylová skupina,
    8) heteroarylová skupina,
    9) heteroaryl-Ci-io-alkylová skupina, alebo
    10) skupina -SO2Rk, kde Rk je Ci_io_alkylová skupina, C2_io_alkenylová skupina, C2-io~alkinylová skupina alebo arylová skupina; '
    Rc a Rd spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, pripadne tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, obsahujúci 0 až 2 ďalšie'heteroatómy, nezávisle zvolené z atómov O, N a S.
    Re a Rf spolu s atómami, ku ktorým sú pripojené, prípadne tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, obsahujúci 0 až 2 ďalšie heteroatómy, nezávisle zvolené z atómov O, S a N.
    m je 0, 1 alebo 2;
    n je celé číslo od 1 do 10;
    keď L je nasýtený zvyšok a má 1-4 atómy uhlíka v reťazci, (i) L musí obsahovať heteroatóm, zvolený z atómov O, S a N;
    alebo ' ' , .
    (ii) R3 musí obsahovať zvyšok o-metylfenyl-ureido-fenyl-CH2-; alebo (iii) R1 musí obsahovať len jednu skupinu Cy;
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, pacientovi, ktorý to potrebuje.
    64. Spôsob podlá nároku 63, v ktorom uvedená zlúčenina je zlúče167
    ninou č. 5192, 5283, 6696, 6697 , 6714, 7234, 7256, 7578, 7662, 8221, 8308, .8309, 8341,. 8342, 8343, 8367, 8368, 8469, 8491, 8554, 8555, 8571, 8642, 8646, 8685, 8689, 8690, 8698, 8749, 8758, 8796, 8797, 8809, 9120, 9169, 9171, 9182, 9227, 9264, 9271, 9315, 9418, 9621, 7083, 7200, 7328, 7399, 7788, 7855, 8205, 8290, 8291, 8294, 8295, 8304, 8557, 8582, 8583, 8585, 8586, 8606, 8607, 8628, 8674, 8684, 8723, 8746 , 8929 , 9273 alebo
    9275
SK215-2002A 1999-08-13 2000-08-14 Inhibítory bunkovej adhézie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK287075B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14884599P 1999-08-13 1999-08-13
PCT/US2000/022285 WO2001012186A1 (en) 1999-08-13 2000-08-14 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2152002A3 true SK2152002A3 (en) 2002-07-02
SK287075B6 SK287075B6 (sk) 2009-11-05

Family

ID=22527673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK215-2002A SK287075B6 (sk) 1999-08-13 2000-08-14 Inhibítory bunkovej adhézie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6630503B1 (sk)
EP (2) EP1265606B9 (sk)
JP (1) JP2003506491A (sk)
KR (1) KR100720907B1 (sk)
CN (1) CN1377268A (sk)
AT (1) ATE343383T1 (sk)
AU (1) AU780610B2 (sk)
BG (1) BG65755B1 (sk)
BR (1) BR0013248A (sk)
CA (1) CA2380817A1 (sk)
CY (1) CY1105912T1 (sk)
CZ (1) CZ2002518A3 (sk)
DE (1) DE60031577T2 (sk)
DK (1) DK1265606T3 (sk)
EA (1) EA005578B1 (sk)
EE (1) EE200200070A (sk)
ES (1) ES2270868T3 (sk)
GE (2) GEP20053477B (sk)
HK (1) HK1051500A1 (sk)
HU (1) HUP0202469A3 (sk)
IL (2) IL148014A0 (sk)
IS (1) IS6257A (sk)
MX (1) MXPA02001449A (sk)
NO (1) NO324044B1 (sk)
NZ (1) NZ517011A (sk)
PL (1) PL354063A1 (sk)
PT (1) PT1265606E (sk)
RS (1) RS50470B (sk)
SK (1) SK287075B6 (sk)
UA (1) UA75581C2 (sk)
WO (1) WO2001012186A1 (sk)
ZA (1) ZA200201158B (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7618630B2 (en) 1998-09-14 2009-11-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treating multiple myeloma and myeloma-induced bone resorption using integrin antagonists
IL148014A0 (en) * 1999-08-13 2002-09-12 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
JP2002201168A (ja) * 2000-12-28 2002-07-16 Kaken Pharmaceut Co Ltd シクロヘキサン誘導体
CA2430978C (en) 2000-12-28 2012-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
JP2004526733A (ja) * 2001-03-20 2004-09-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 強力な細胞接着阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル−プロリン誘導体
US6663489B2 (en) 2001-08-24 2003-12-16 Igt Gaming device having an award distributor and an award accumulator bonus game
ES2197003B1 (es) * 2002-04-08 2005-03-16 J. URIACH &amp; CIA S.A. Nuevos compuestos antagonistas de integrinas alfa.
CN1826336B (zh) 2003-07-24 2010-06-02 第一制药株式会社 环己烷羧酸类
EP1706399A1 (en) * 2004-01-23 2006-10-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids
KR101273614B1 (ko) * 2004-07-08 2013-06-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. 중합체 부분을 포함하는 다가 ｖｌａ―４ 길항제
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
RU2405770C2 (ru) 2005-09-27 2010-12-10 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производное сульфонамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора pgd2
PL2623113T3 (pl) * 2005-11-09 2018-05-30 Onyx Therapeutics, Inc. Związek do hamowania enzymu
US20100003224A1 (en) * 2006-08-02 2010-01-07 Genzyme Corporation Combination Therapy
TW200817319A (en) 2006-08-10 2008-04-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compound or salt thereof
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
JP5639039B2 (ja) 2008-04-11 2014-12-10 メリマック ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド ヒト血清アルブミンリンカーおよびそのコンジュゲート
WO2010059315A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
US9345766B2 (en) 2012-08-30 2016-05-24 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-ERBB3 agents
JP6728061B2 (ja) 2014-05-05 2020-07-22 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγアゴニストとして用いるテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物ならびに疾患の治療
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
MX2017016134A (es) 2015-06-11 2018-08-15 Lycera Corp Aril dihidro-2h-benzo[b][1,4]oxazina sulfonamida y compuestos relacionados para uso como agonistas de rory y el tratamiento de enfermedad.
US10836720B2 (en) 2016-04-01 2020-11-17 The Regents Of The University Of California Inhibitors of integrin alpha 5 beta 1 and methods of use
CN109721605B (zh) * 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CN114222730A (zh) 2019-08-14 2022-03-22 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
GB2218102B (en) 1988-04-08 1992-09-16 Sandoz Ltd Calcitonin peptide derivatives
ATE75730T1 (de) 1988-07-21 1992-05-15 Pfizer Verfahren zur herstellung substituierter guanylthioharnstoffe.
US4908360A (en) 1988-11-14 1990-03-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aminoalkyl-3-oxysubstituted-4-aryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,3-benzodiazepine-2-ones
US5272263A (en) 1989-04-28 1993-12-21 Biogen, Inc. DNA sequences encoding vascular cell adhesion molecules (VCAMS)
US5196404B1 (en) 1989-08-18 1996-09-10 Biogen Inc Inhibitors of thrombin
WO1991009837A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
BR9206142A (pt) 1991-06-11 1994-12-27 Blood Res Center Molécula de adesão intercelular-3 e seus ligantes de aglutinação
EP0519748B1 (en) 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
DE69222433D1 (de) 1991-11-22 1997-10-30 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
AU3420693A (en) 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
EP0677060A1 (en) 1993-01-08 1995-10-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
JP3521145B2 (ja) 1993-04-09 2004-04-19 富山化学工業株式会社 免疫調節剤，細胞接着阻害剤および自己免疫疾患の治療・予防剤
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
AU1345697A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel integrin receptor antagonists
AU3640997A (en) * 1996-06-19 1998-01-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Iontophoretic delivery of integrin inhibitors
NZ333904A (en) 1996-07-25 2000-06-23 Biogen Inc VLA-4 and IIb/IIIa cell adhesion inhibitors
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AU6780398A (en) * 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
AU728435B2 (en) 1997-05-29 2001-01-11 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
WO1998053817A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
AU8163398A (en) * 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
KR20010022405A (ko) * 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
WO1999006433A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
BR9812114A (pt) * 1997-07-31 2000-07-18 Elan Pharm Inc Compostos do tipo fenilalanina substituìda que inibem a adesão de leucócito mediada por vla-4
DE69834642T2 (de) * 1997-07-31 2007-05-03 Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren
HUP0002495A3 (en) * 1997-07-31 2001-01-29 American Home Prod Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
ZA986834B (en) * 1997-07-31 2000-05-02 Athena Neurosciences Inc Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4.
NZ502813A (en) 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
DE69821950T2 (de) * 1997-08-22 2004-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag N-aroylphenylalaninderivate
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AR013693A1 (es) * 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
SK5462000A3 (en) * 1997-10-31 2001-02-12 Aventis Pharma Ltd Substituted anilides
WO1999026923A1 (en) 1997-11-20 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
WO1999026922A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) * 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6645939B1 (en) * 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
CA2309204A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Dupont Pharmaceuticals Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as .alpha.v.beta.3 antagonists
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) * 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
EP1063982B1 (en) * 1998-03-27 2007-02-14 Genentech, Inc. Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders
YU75500A (sh) 1998-05-28 2002-12-10 Biogen Inc. NOVI VLA-4 INHIBITORI oMePUPA-V
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US6303625B1 (en) * 1998-07-27 2001-10-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
DK1144365T3 (da) * 1998-12-22 2004-06-28 Upjohn Co Inhibitorer af alfa4beta1-medieret celleadhæsion
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
YU58601A (sh) * 1999-02-18 2004-05-12 F.Hoffmann-La Roche Ag. Derivati fenilalaninola
IL148014A0 (en) * 1999-08-13 2002-09-12 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors
JP2001089448A (ja) * 1999-09-24 2001-04-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アミド誘導体
US7196112B2 (en) * 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ517011A (en) 2004-02-27
EE200200070A (et) 2003-04-15
CY1105912T1 (el) 2011-04-06
SK287075B6 (sk) 2009-11-05
PL354063A1 (en) 2003-12-15
BR0013248A (pt) 2002-07-23
DE60031577D1 (de) 2006-12-07
KR100720907B1 (ko) 2007-05-25
JP2003506491A (ja) 2003-02-18
US7034043B2 (en) 2006-04-25
CN1377268A (zh) 2002-10-30
EA005578B1 (ru) 2005-04-28
BG65755B1 (bg) 2009-10-30
NO324044B1 (no) 2007-07-30
ES2270868T3 (es) 2007-04-16
EA200200253A1 (ru) 2002-08-29
IS6257A (is) 2002-01-31
EP1741428A2 (en) 2007-01-10
EP1265606A4 (en) 2002-12-18
HUP0202469A2 (hu) 2002-11-28
WO2001012186A1 (en) 2001-02-22
KR20020019973A (ko) 2002-03-13
GEP20063956B (en) 2006-11-10
CA2380817A1 (en) 2001-02-22
US20040132809A1 (en) 2004-07-08
UA75581C2 (en) 2006-05-15
AU7058600A (en) 2001-03-13
NO20020725L (no) 2002-04-08
NO20020725D0 (no) 2002-02-13
DE60031577T2 (de) 2007-08-23
PT1265606E (pt) 2007-01-31
AU780610B2 (en) 2005-04-07
US6630503B1 (en) 2003-10-07
GEP20053477B (en) 2005-03-25
HK1051500A1 (en) 2003-08-08
RS50470B (sr) 2010-03-02
EP1265606A1 (en) 2002-12-18
CZ2002518A3 (cs) 2002-05-15
YU9802A (sh) 2004-11-25
IL148014A (en) 2008-12-29
ATE343383T1 (de) 2006-11-15
ZA200201158B (en) 2003-07-30
BG106510A (bg) 2002-10-31
DK1265606T3 (da) 2007-02-12
IL148014A0 (en) 2002-09-12
MXPA02001449A (es) 2002-07-02
EP1741428A3 (en) 2007-05-09
EP1265606B9 (en) 2007-02-28
US20060166961A1 (en) 2006-07-27
EP1265606B1 (en) 2006-10-25
HUP0202469A3 (en) 2004-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2152002A3 (en) Cell adhesion inhibitors and pharmaceutical compositions comprising them
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
KR100531586B1 (ko) 세포부착억제제
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
WO2006019632A2 (en) Cell adhesion inhibitors
CZ20014089A3 (cs) Deriváty spiroimidazolidinu, jejich příprava a pouľití, a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP2003516380A (ja) Ｖｌａ−４インテグリンアンタゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100814