SK194A3

SK194A3 - Tables of medicines mixtures of colestipol hydrochloride

Info

Publication number: SK194A3
Application number: SK1-94A
Authority: SK
Inventors: Robert W Shan; Jeffrey E Price
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1992-06-23
Publication date: 1994-11-09
Also published as: AU669664B2; SK281920B6; CZ282693A3; RU2108090C1; WO1993000915A1; CA2110166C; FI106843B; PL169045B1; ATE173931T1; HUT69394A; HU222242B1; NO307686B1; NO940008L; FI935943A0; JPH06509097A; US5490987A; ES2124736T3; DE69227773D1; HU9400004D0; DK0592594T3

Description

Tabletovanie liekových zmesí hydróchloridu colestipolu.

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nového typu tabliet a nového spôsobu ich výroby. Tento vynález zaisťuje hlavne jedinečné a vysoko účinné (t.j. 1000 mg) tablety hydrochloridu colestipolu, ktoré majú výhodné vlastnosti, ako je tvrdosť, drobivosť a hrúbku, a nový spôsob výroby takýchto tabliet.

Doterajší stav techniky

Colestipol je zásaditá iontomeničová živica, opísaná ako kopolymér dietyléntriamí nu a l-chlór--2,3-epoxypropánu (hydrochlorid) s vysokou molekulovou hmotnosťou a s asi jedným z piatich dusíkových atómov protónovaným. Možno ho tiež nazvať hydrochlorid kopolyméru dietyléntriamínu-epichlórhydrínu. Je to svetložltá hydroskopická živica, ktorá napučiava pri ponorení do vody alebo do kvapalín obsahujúcich vodu. Viď Merck Index (desiate vydanie), číslo 2440, strana 2438.

Hydrochlorid colestipolu je komerčne dostupný vo forme ..granulí, ako COLESTIO ^R granule. Vid Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Edition, strana 2119 (1988).

COLESTID ^R granule sú bez chuti a zápachu, aj ked môžu pôsobiť vyslovene ako krupica, ked sa užívajú orálne, suspendované v kvapalinách.

Cholesterol je hlavný a možno jediný prekurzor žlčových kyselín.

Pri normálnom trávení sa žlčové kyseliny vylučujú pomocou žlče z pečene a žlčníka do čriev. Žlčové kyseliny emulgu jú a lipidy prítomné v potrave a tak ulahčujú trávenie.

Hlavná časť vylúčených žlčových kyselín sa reabsorbuje z čriev a vracia sa portálnym obehom do pečene, čím sa uzaviera enterohepatický cyklus. V normálnom sére sa nachádza iba vel’mi malé množstvo žlčových kyselín. Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Edition, strana 2115 (1988).

Hydrochlorid colestipolu, predávaný napríklad ako COLESTID ^R Granules, sa považuje za podpornú terapiu k diéte, ktorá má znížiť hladinu sérového cholesterolu u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (zvýšeným obsahom lipoproteínov s nízkou hustotou). Tieto granule sa musia konzumovať orálne a väčšinou vyžadujú prímes príjemne chutiacej prísady pri prehitaní. Bežná denná dávka granulí COLESTID ^R granulí pri liečbe hypercholesterolémie sa pohybuje medzi 15 až 30 gramami denne. Pacienti užívajúci tento liek musia obyčajne užívať anticholesterolemické lieky celý život, aby udržovali nízku hladinu sérového cholesterolu.

Pacienti však granule COLESTID^Ru dobre neznášajú pre ich krupicovítosť, ktorá je nechutná a značne porušuje farmaceutickú eleganciu a prijatelnosť pre pacientov. Užívanie vo forme granulí ďalej znamená, že liek sa musí pri prehitaní miešať s kvapalinou, čo je pre mnohých pacientov nepohodlné. Napríklad pacienti musia pri prijímaní lieku odmerať prášok, dispergovať ho v kvapaline a vypiť celý objem. Tablety sú preto farmaceutický elegantnejšia a pohodlnejšia dávková forma hydrochloridu colestipolu.

US patentová prihláška, poradové číslo 07/623 904, podaná 19. decembra 1990 (taktiež medzinárodná publikácia číslo WO 89/12452, publikovaná 28.decembra 1989) opisuje jemne mletý hydrochlorid colestipolu a tablety z neho pripravené. Niektoré rozdiely medzi týmito tabletami a tabletami podlá tohto vynálezu sú uvedené v Tabulke 1. Tabulka 2 ukazuje niektoré rozdiely medzi spôsobami používanými na prípravu oboch rozdielnych tabliet.

Podlá Tabulky 1, tablety podlá tohto vynálezu sú omnoho tvrdšie ako doterajšie tablety, ale lahko sa rozpadajú. Tablety podlá tohto vynálezu sú tiež výhodne menšie ako doterajšie tablety. Iné výhodné vlastnosti tabliet podlá tohto vynálezu, ako drobivosť a doba rozpadu sú tiež uvedené v tabulke.

Podlá Tabulky 2, spôsob výroby podlá tohto vynálezu používa namiesto priameho lisovania vlhkú granuláciu surového lieku, čo robí zbytočným opakované sušenie materiálu. Popisovaný proces používa jednostupňové sušenie. Toto, a iné rozdiely, sú podrobnejšie objasnené nižšie.

P harmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, Editori H.A.Lieberman a L.Lachman (1980), Marcel Oekker, Inc, New York a Basel, strany 114-116, 122-129, 184-185, opisuje spôsob vlhkej granulácie, čo je dobre známa metóda prípravy granulí pre tabletovanie. Konštatuje sa, že je to vhodný spôsob na tabletovanie mnohých liekov používaných vo vysokých dávkach. Tiež sa opisuje rad excipientov, ako sú spojivá, ktoré sa používajú pri vlhkej granulácii: škrob, vopred želatinovaný škrob, želatína, polyvinylpyrolidon, metylcelulóza, etylcelulóza, polyakrylamidy a polyvinylalkoholy. Konštatuje sa, že spojivo je základom k rovnorodej veľkosti granulí, vhodnej tvrdosti, ľahkému lisovaniu a celkovej kvalite tabliet.

Polyvinylpyrolidon, tiež známy ako PVP alebo Povidon, je dobre známe spojivo tabliet a granulovací excipient. USP XXII (1990) Povidone na strane 1118.

Publikovaná európska patentová prihláška 0 347 748 opisuje zmes na pokrývanie granulí liečiv, ktorá pozostáva z polyméru, ako je Povidon, a mikrokryštalickej celulózy. Uvádza predpoklad, že polymérny materiál slúži ako spojivo a nosič pre mikrokryštalickú celulózu, zatiaľ čo mikrokryštalická celulóza zaisťuje vynikajúcu stlačiteľnosť granulí.

V Remington’s Pharmaceutical Sciences, RPS XIV, vedúci editor John E.Hoover, 14. vydanie, (1970) Mack Publishing Company, Pa, strany 1655-1659, sa opisujú rôzne kroky a rôzne zariadenia, ktoré možno použiť pri vlhkej granulácii na prípravu tabliet.

Známy je hydrochlorid colestipolu vo forme sférických perličiek, z ktorých aspoň 75 hmotnostných alebo objemových % častíc má priemer väčší ako 100 mikrometrov a 30 hmotnostných alebo objemových % častíc má priemer väčší ako 80 mikrometrov. Viď PDR supra, strana 2115. Známe je tiež orálne používanie aplikačnej formy hydrochloridu colestipolu vo forme sférických perličiek na liečbu hypercholesterolémie. Viď US patent 3 692 895.

Hydrochlorid colestipolu vo forme jemných perličiek je opísaný v medzinárodnej publikácii číslo WO 90/02148, publikovanej 8. marca 1990.

US patent 4 404 346 opisuje a chráni spôsob prípravy častíc antihypercholesterolemických cholestyramínových živíc s redukovanou velkosťou. Práškovitá cholestyramínová živica sa vyrába napučaním alebo zmrašťovaním častíc živice vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, čo spôsobuje, že v časticiach vzniká vnútorné pnutie a následným mletím napučaných alebo zmraštených častíc v rotačnom trecom mlyne. Uvádza sa , že vo vlhkom napučanom stave má 90 hmotnostných alebo objemových % častíc priemernú veľkosť menšiu ako 30 mikrometrov.

EP-B-0026574 chráni spôsob zmenšovania rozmerov častíc syntetických polymérnych iontovýmenných alebo absorbčných živíc vo všeobecnosti, a hlavne cholestyramínu. Taktiež sa chráni spôsob prípravy rozomletej syntetickej polymérnej iontovýmennej alebo absorbčnej živice získanej týmto procesom a samotnej živice vo farmaceutických zmesiach.

US patent 3 692 895 chráni spôsob použitia hydrochloridu colestipolu na zníženie hypercholesterolémie u ľudí. Opisuje zmesi (včítane tabliet a kapsulí) a metódy na zníženie hypercholesterolémie u postihnutých cicavcov a vtákov. Tieto zmesi a metódy používajú orálny príjem účinného množstva nejedovatého polyméru pripraveného z polyetylénpolyamínu, ako je tetraetylénpentamín, a bifunkčnej zlúčeniny, ako je epichlórhydrí n alebo 1,2:3,4-di-epoxybután.

US patent 4 439 419 opisuje spôsob použitia hydrochloridu colestipolu na neutralizáciu žalúdočnej kyseliny, na liečenie hyperacidity u ludí s prebytkom žalúdočnej kyseliny a na liečenie vredov.

Výhodný spôsob prípravy hydrochloridu colestipolu na medicínske použitie je opísaný v US patente 3 803 237 a je známy ako perličkový proces. US patent 4 631 305 chráni lisované tablety obsahujúce polymérny materiál, ako je hydrochlorid colestipolu, ako činidlo na rozpadanie tabliet.

Podstata.......vynálezu

Tento vynález sa týka farmaceutických tabliet, ktoré obsahujú:

a), jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov a b) množstvo hydrochloridu colestipolu účinné na liečenie alebo zabránenie hypercholesterolémie u pacienta, ktorému sa podáva jedna alebo viac tabliet, s nasledovnou fyzikálnou charakteristikou :

Tvrdosť: 40-75 SCU

Hrúbka: 5.08-8.64 mm

Drobivosť: 0-0.1 % / 15 minút.

Ďalej sa tento vynález týka spôsobu prípravy 1000 mg tablety hydrochloridu colestipolu, ktorý zahrňuje pridanie povidonu k suspenzii jemne mletého hydrochloridu colestipolu.

Tvrdosťou ša myslí veľkosť sily potrebnej na prasknutie tablety, keď sa tableta umiestni pozdĺžne do merača tvrdosti. Meria sa v jednotkách SCU (Strong Cobb Units)..

Drobivosť je miera stability tablety potrebná na udržanie tablety pri tvarovaní na obalovacej panvici a pri balení. Meria sa v určených časových intervaloch, ako je 15 minút, v drobivomeri Roche.

Hrúbkou sa rozumie veľkosť výšky tablety v milimetroch, meraná mikrometrom.

Doba rozpadu je doba potrebná na rozpadnutie tablety v čistej vode (37 °C). Meria sa v minútachSuspenziou jemne mletého hydrochloridu colestipolu sa rozumie zmes perličiek hydrochloridu v pomere od 5 ku 1 (voda k perličkám) (voda k perličkám), ktorá sa mlela v colestipolu a vody až k pomeru 12 ku 1 presne nastaviteľnej rezačke, ako je mlyn Comitrol, podľa spôsobu opísaného v medzinárodnej publikácii číslo WO 89/12452, publikovanej

28.decembra 1989, ktorá je touto referenciou zahrnutá do opisu. Perličky hydrochloridu colestipolu sa pripravia perličkovým spôsobom, ktorý je popísaný v US patente 3 803 237, ktorý je touto referenciou zahrnutý do opisu. Môže sa použiť v suspenzii alebo v suchom stave (napríklad materiál vzorca B-3 v schéme B) alebo vo vlhkom stave (napríklad materiál vzorca A-3 v schéme A), pričom vlhkému stavu sa dáva prednosť. Perličky možno tiež pripraviť jemným perličkovým spôsobom, ktorý je opísaný v medzinárodnej publikácii číslo WO 90/02148, publikovanej 8.marca 1990, ktorá je touto referenciou zahrnutá do opisu.

Jemne mletý znamená v podstate riesférickú formu hydrochloridu colestipolu (viac ako 95 % nesférických rozdrobených častíc, najvýhodnejšie viac ako 99 % nesférických rozdrobených častíc), kde viac ako 75 hmotnostných alebo objemových % častíc má priemer menší ako 100 mikrometrov, s výhodou, keď viac ako 75 hmotnostných alebo objemových % častíc má priemer menší ako 65 mikrometrov a viac ako 30 % častíc (ako hmotnostný alebo objemový podiel) má priemer menší ako 30 mikrometrov. Tieto merania priemeru častíc možno uskutočňovať štandardnými technikami rozptylu svetla. Jemne mletá forma hydrochloridu colestipolu je tiež opísaná, ako už bolo spomenuté, v medzinárodnej publikácii číslo WO 89/12452, publikovanej 28.decembra 1989.

Odvodnený znamená, že voda bola odstránená zo suspenzie známym konvenčným spôsobom až na obsah vlhkosti 74-85 %, s výhodou 80 %.

Výhodné množstvo hydrochloridu colestipolu na..tabletu, podlá tohto vynálezu, je 1000 mg. Preukázalo sa, že u hypercholesterolemických pacientov s hladinou sérového cholesterolu nad 200 mg na 100 ml, tablety podlá tohto vynálezu účinne znižujú hladinu sérového cholesterolu. Bežné klinické údaje ukazujú, že dve 1000 mg tablety podané takýmto pacientom dvakrát denne znižujú cholesterol približne o 12 % a osem 1000 mg tabliet podaných takýmto pacientom dvakrát denne znižujú cholesterol približne o 24 %.

Tablety, podlá tohto vynálezu, majú tiež spravidla nasledujúce fyzikálne charakteristiky: hmotnosť tabliet 1017-1079 mg a dobu rozpadu menšiu ako 5 minút. Tablety môžu byť zlisované a s výhodou majú hmotnosť asi 1048 mg a tvrdosť od 40 do 50 SCU a hrúbku 8,13-8,64 mm.

fUprednostňované excepienty pre použitie v tabletách podlá tohto vynálezu sú povidon, koloidný oxid kremičitý a stearan horečnatý. Množstvá týchto excipientov v tabletách podlá tohto vynálezu sú od asi 10 do asi 200 mg povidonu, od asi 1 do asi 50 mg koloidného oxidu kremičitého a od asi 1 do asi 30 mg stearanu horečnatého. S výhodou použité množstvá týchto excipientov sú v rozmedzí 40 do 50 mg povidonu, od 5 do 10 mg koloidného oxidu kremičitého a od 2,5 do 3,5 mg stearanu horečnatého, alebo najvýhodnejšie približne 40 mg povidonu, asi 5 mg koloidného oxidu kremičitého a asi 3 mg stearanu horečnatého.

Tablety podlá tohto vynálezu môžu povlak, ktorý obsahuje acetát ftalát Množstvo prísad v tesniacom ftalátu celulózy a približne 15,6 mg triacetínu.

od 0,5 acetát povlaku do 2 0 ftalátu tohto mať ďalej tesniaci celulózy a triacetín.

od 2 do 200 mg acetát triacetínu, s výhodou celulózy a asi 3,12 mg je mg môžu vynálezu aj priehladný triacetín.

povlak mať tiež vedia do

100

USP

USP ktorý obsahuje Množstvo týchto mg hydroxypropyl CPS, od 5 do 100 CPS a od 2 do 80

Tablety podlá tesniaceho povlaku hydroxypropyl metylcelulózu a prísad v priehladnom povlaku je od 5 metylcelulózy typu 2910 E5 Premium hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 mg triacetínu, s výhodou približne 30 metylcelulózy typu 2910—E5 Premium hydroxypropyl metylcelulózy typu triacetínu.

2910

USP mg

CPS,

USP 15 CPS a hydroxypropyl asi 30 mg asi 12 mg

Povlak tabliet má udržovať ich tvar, keď sú vystavené predlžovať ich dobu rozpadu. Takýto charakter predstavuje stabilnú dávkovú formu.

Tablety podlá tohto vynálezu s povrchovým filmom spravidla nasledujúce tabliet vlhkému vzduchu a nemá podstatne

1100-1230 tvrdosť väčšiu ako rng,

0-0,1 % mg, tvrdosť od 70-80 /15 minút.

/15 minút.

vynálezu s fyzikálne charakteristiky: dobu rozpadu menšiu ako SCU, hrúbku 5,08-10,16 výhodou majú tablety hmotnosť asi 1138 SCU, hrúbku 9,52 mm a drobivosť asi 0 % majú hmotnosť mm, minút, drobivosť

Spojivo povidon sa podlá tohto vynálezu obvykle pridáva počas vlhkej granulácie a nie pri príprave suspenzie liečiva. Toto riešenie odstraňuje cyklus zmáčanie/sušenie, čo šetrí čas a peniaze. Bez toho, že by sme sa chceli limitovať domnievame sa, že pridávanie povidonu pri spôsobe vynálezu môže zvyšovať súdržnosť colestipolu, ktoré medzimolekulové.

podlá tohto hydrochloridu vnú trohydrochloridu súdržnosť vnútroštruktúry polyméru, môže použiť od asi teóriou, prípravy molekúl majú dve základné väzby, Pridávenie povidonu do jeho výroby môže zvyšovať väzieb v dôsledku colestipolu behom a medzimolekulárnych

Pri spôsobe výroby podlá tohto vynálezu sa do asi 200 mg povidonu, pričom s výhodou sa používa 40 mg.

Iné farmaceutické spojivá, ktoré sú účinné podlá tohto vynálezu, zahrňujú hydroxy.metylcelulózu, hydroxyetylcelulózu a škrob. Avšak dáva sa prednosť povidonu.

Schéma A ukazuje spôsob výroby podlá tohto vynálezu, ktorý používa jednostupňovú sušiacu metódu zahrňujúcu vlhkú granuláciu sypkého liečiva. Schéma B spôsob vlhkej granulácie tabliet, ktorý sušiacu metódu, podobnú tým, ktoré ukazuje alternatívny používa dvojstupňovú sa používajú pri farmaceutickej výrobe granulovaných tabliet. Tablety podlá tohto vynálezu sa vyrobili s použitím oboch spôsobov a bolo zistené, že schéma A je omnoho účinnejšia ako schéma B.

Schéma A

Schéma A popisuje výhodný spôsob prípravy 1000 mg tabliet hydrochloridu colestipolu s povrchovým filmom. Zlúčeniny A-l a A-2 sa pripravia polymerizáciou a zosietením podlá spôsobu, ktorý je popísaný v US patente 3 803 237, a ktorý je touto referenciou zahrnutý do opisu. K vzniknutému materiálu.sa pridá voda v pomere od 5 dielov vody k 1 dielu vzniknutého materiálu až do pomeru 12 dielov vody k 1 dielu vzniknutého materiálu, čím vznikla suspenzia hydrochloridu colestipolu (A-3). Výhodne sa používa pomer 12 dielov čistenej vody USP k 1 dielu vzniknutého materiálu. Suspenzia sa melie v presne nastavitelnej rezačke , ako je napríklad mlyn Comitrol, čím sa získa mletá suspenzia hydrochloridu colestipolu (A-4), ktorá má obsah vlhkosti približne 92 %. Mletá suspenzia sa odvodní, čím vzniká mletá odvodnená suspenzia hydrochloridu colestipolu (A-5), ktorá má obsah vlhkosti približne 80 %. K mletému odvodnenému hydrochloridu colestipolu sa pridá spojivo povidon typu USP K = 30 v koncentrácii 4 %, čím vzniká zmes mletého odvodneného hydrochloridu colestipolu s povidonom (A-6). Vlhký granulovaný materiál sa prepúšťa cez sušiareň, ako je napríklad sušiareň Wyssmont lebo vákouvá sušiareň Inox, až kým strata sušením (LOD) je pod 1 % vlhkosti, čím sa získajú agregáty suchého mletého hydrochloridu colestipolu s povidonom (A-7). Výhodnejšia je vákuová sušiareň Inox. Tento materiál sa dezintegruje pomocou m i k ropráškovača so sitom 046, alebo iného vhodného mlynu, ako je napríklad Comil, aby sa rozbili akékoľvek agregované častice, ktoré vznikli pri sušení. Pridá sa koloidný oxid kremičitý typu NF, ako klzný prostriedok a prostriedok proti tvorbe koláčov, a stearan horečnatý ako mazivo. Výsledný materiál sa lisuje do tabliet pomocou lisu s D matricami (8000-10000 libier tlakovej sily), čim sa získajú lisované tablety (A-8).

Na tablety sa nanesie tesniaci povlak, ktorý obsahuje acetát ftalát celulózy NF (CAF), ktorý je rozpustený v zmesi metyletylketónu (MEK) s bezvodým alkoholom S.0. A3, čím sa získajú tablety s tesniacim povlakom (A-9). Ako plastifikátor pre CAP sa použije triacetín USP. Tento tesniaci povlak predstavuje bariéru, ktorá umožňuje aplikáciu vodného roztoku číreho povlaku, bez toho, aby sa vyvolal rozpad jadra tabliet pri vzájomnom kontakte.

Na tablety sa nanesie vodný roztok číreho povlaku zložený z hydroxypropyl metylcelulózy typu E5 Premium 2910 USP 5 CPS a typu 15 CPS, čím sa získajú tablety s čírym povlakom (A-10). Tuhé látky potrebné na prípravu číreho povlaku sa rozpustia v čistenej vode USP s použitím triacetínu USP ako plastifikátora. Tento číry povlak spôsobuje, že tablety sú odolné voči napučaniu pri expozícii vo vlhkom prostredí.

Nakoniec sa tablety navoskujú voskom typu Carnauba Wax NF číslo 120, čo uľahčuje balenie. Vznikne 1000 mg tableta hydrochloridu colestipolu s filmovým povlakom (A-ll).

Schéma B

Schéma B opisuje, podľa predkladaného vynálezu, alternatívny spôsob prípravy 1000 mg tabliet hydrochloridu colestipolu s filmovým povlakom.

Zlúčeniny B-l a B-2 sa pripravia polymerizáciou a zosietením podľa spôsobu, ktorý je popísaný v US patente 3 803 237, ktorý je touto referenciou zahrnutý do opisu. Vzniknutý materiál sa premyje vodou v pomere 8 dielov čistenej vody USP k 1 dielu vzniknutého materiálu a potom sa suší, aby bol obsah vody menší ako 1 % , čím sa získa hydrochlorid colestipolu USP (8-3). (Vid napríklad perličkový spôsob, ktorý je opísaný v US patente 3 803 237 ). K hydroch 1 or idu colestipolu USP sa pridá voda v pomere 5 dielov vody k 1 dielu hydroch 1 or idu colestipolu USP až v pomere do 12 dielov vody k 1 dielu hydrochloridu colestipolu USP. S výhodou sa používa pomer 12 dielov čistenej vody USP k 1 dielu hydrochloridu colestipolu USP. Hydrochlorid colestipolu USP a voda sa potom zmiešajú, čim sa získa suspenzia hydrochloridu colestipolu (8-4). Suspenzia sa melie mlynom Comitrol, čím sa získa mletá suspenzia hydrochloridu colestipolu (B-5). Táto suspenzia sa odfiltruje na Buchnerovom lieviku, pričom sa získa- mletá odvodnená suspenzia hydrochloridu colestipolu (B-6). Tento materiál sa potom suší na 20 % vlhkosti, aby vznikol polosuchý mletý hydrochlorid colestipolu (B-7). (Viď napríklad spôsob opísaný v medzinárodnej publikácii číslo WO 89/12452, publikovanej 28. decembra 1989). Tento materiál sa vloží do komory pre produkt v reaktore s fluidným lôžkom typu GLATT. Oo reaktora typu GLATT sa vstrekuje roztok povidonu, čím sa získajú granule hydrochloridu colestipolu s povidonom (8-8). Tieto granule sa sušia v reaktore typu GLATT, až kým výstupná teplota dosiahne asi 60 °C, čím sa získajú suché mleté granulované agregáty hydrochloridu colestipolu s povidonom (B-9). Tento materiál sa dezintegruje pomocou mikropráškovača so sitom 046, alebo iného vhodného mlynu, ako je napríklad Comil, aby sa rozbili akékolvek agregované častice vzniknuté pri sušení. Pridá sa koloidný oxid kremičitý NF, ako klzný prostriedok a prostriedok proti tvorbe koláčov a stearan horečnatý ako mazivo. Výsledný materiál sa lisuje do tabliet pomocou lisu Manesty Express s D hlavicami, čím sa získajú lisované tablety (B-10).

Na zlisované tablety sa nanesie tesniaci povlak (B-ll), číry povlak (B-12), a tablety sa navoskujú, ako je popísané v Schéme A. Vznikne 1000 mg tableta hydrochloridu colestipolu s povlakom (B-13).

Hydrochlorid colestipolu je zosieťovaný polymér. Zlúčenina napučiava vo vodnej fáze na troj- až štvornásobný objem . Ak je hydrochlorid colestipolu zlisovaný do tablety bez spojiva, tableta nedosiahne tvrdosť potrebnú na nanášanie povlakov a dopravu. Orobivosť takejto tablety musí byť pod 0,1 % za 15 minút a hrúbka tablety musí byť menšia ako 8,64 mm. Tablety podlá tohto vynálezu majú prekvapujúco a neočakávane tieto požadované vlastnosti, ako je objasnené v nižšie uvedených príkladoch.

Príklady

Príklad 1

1000 mg tableta hydrochloridu colestipolu (Viď schéma A)

1. Proces A: Príprava suspenzie (miešanie, mletie, odvodnenie)

Príprava suspenzie:

Perličky hydrochloridu colestipolu 300 kg

Čistená voda USP 3600 kg

Miešanie: Vo vhodnej nádobe sa miešajú zložky asi 30 minút až 1 hodinu alebo až zmes je hydratovaná.

Mletie: Hore uvedená zmes sa melie v mlyne Comitrol 1700.

Odvodnenie:.. . Mletý-., materiál ... sa odstredí odstredivkou Sharple. Celkový výtažok po odvodnení je asi 1620 kg (obsah vlhkosti 82 %) .

2. Proces B: Pridávanie PVP

Príprava roztoku:

Povidon (PVP) 12 kg

Čistená voda USP 36 kg

Príprava: Vo vhodnej nádobe sa miešajú obe zložky až sa získa číry roztok.

Miešanie: Do mixéra Pony sa pridá 405 kg mletého odvodneného colestipolu a 12 kg roztoku povidonu (25 %). Zmes sa mieša 5 minút.

3. Proces C: Sušenie

Pri použití sušiarne Wyssmont sa materiál predsuší s pri

použití následovných parametrov:
D	Vstupná teplota	110 °C
2)	Celková doba pridávania	12 hodín
3)	Výstupná teplota	neodčítaná
4)	Doba pobytu v sušiarni	3 1/2 hodiny
5)	Konečná vlhkost	20 %

Potom sa materiál situje pomocou sita číslo 8 a suší sa za nasledovných podmienok:

1) Vstupná teplota 2) Celková doba pridávania 3) Doba pobytu v sušiarni 4) Konečná vlhkosí 5) Vo vode rozpustný podiel	88 °C 5 hodín 1 1/2 hodiny 0,2 % 0,1 %
Pri	použití	vákuovej sušičky I.nox	sa suší materiál

použití následovných parametrov:
D	Vstupná	teplota		120-160 “C
2)	Vákuum			22-25 kPa
3)	T eplota	produktu sa udržuje	nižšia	ako 50 °C
4)	Konečná	strata sušením (LOD)	menšia	ako 1 %.

4. Proces D: Deagregácia (mikromletie)

Materiál sa dezintegruje a situje mikropráškovačom s diagonálnym sitom s okami velkosti 046 (alebo iným vhodným dezintegračným zariadením).

5. Proces E: Miešanie

Do miešača PK 5 cu ft sa vloží:

Suchý mletý hydrochlorid colestipolu 50 kg

Cab-o-sil

Stearan horečnatý

250 g

150 g

Zmes sa mieša 10 minút a pripadne 3 minúty.

6. Proces F: Lisovanie

Zmes z procesu 5 sa lisuje na lise Manesty Express s hlavicami Motrin 800 mg D (18.91 * 9.60 mm špeciálna kapsla eliptická) s použitím tlakovej sily 8000-10000 libier .

Fyzikálne charakteristiky merané pre zlisované tablety majú typicky následovné hodnoty: (Údaje sú približné)

Doba rozpadu(pre 6 tabliet) 4 minúty 53 sekúnd

Hrúbka tablety 8,30 mm

Tvrdost tablety 43,7 SCU

Hmotnost tablety 1046 mg

Orobivosí 0-0,1 % /15 minút

Í3 -

7. Proces G: Tesniaci povlak

Na 1 tabletu

Na 100 kg násady

1048	mg	Zlisované jadrá tabliet	103	kg
15.6	mg	Acetát ftalát celulózy NF	1,544	kg
120	mg	Metyletylketón	11,88	kg
120	mg	Bezvodý S.D. alkohol A3	11,88	kg
3.12	mg	Triacetín USP	308,9	g

Vo vhodnej nádobe sa miešajú hore uvedené zložky, až je roztok číry a bez tuhých častíc. Roztok sa rozpráši na násadu pomocou zariadenia Accela-Cota 48 palcov pri použití nasledovných parametrov:

Vstupná teplota

Výstupná teplota

a) počiatočná

b) priebežná

Rýchlosť rozprašovania Tlak na tryske (Graco) Rýchlosť taniera

15-30 °C

Izbová teplota

430 g/min

9-18 kg otáčok/min

8. Proces H: Číry povlak Na 1 tabletu	Na 100 kg násady
1066 mg	Tablety colestidu s	105	kg
		tesniacim povlakom
30	mg	Hydroxypropylmetylcelulóza	2,97	kg
		ES Premium 5 CPS
30	mg	Hydroxypropylmetylcelulóza 15	CPS 2,97	kg
12	mg	Triacetín USP	1,188	kg
860	mg	Čistená voda USP	85,14	kg

Hore uvedené zložky sa miešajú až je roztok číry. Roztok sa rozpráši na tablety pomocou zariadenia Accela-Cota 48 palcov pri použití následovných parametrov:

1, Vstupná teplota 30-85 °C

2. Výstupná teplota

a) počiatočná 45 °C

b) priebežná

3. Vzduchové rozprašovanie

a) tryská

b) valec

4. Rýchlosť rozprašovania

5. Rozprašovací systém Binks

6. Doba rozpadu

40-45 °C

0,35 MPa

0,50 MPa

660 g/min trysky

NMT 10 minút

Fyzikálne charaktéristiky namerané nánosom mali typicky následovné hodnoty:

Hmotnosť tabliet:

u tabliet (Údaje sú

Doba rozpadu

Tvrdosť tabliet:

Hrúbka tabliet s konečným približné) 1138 mg menšia ako 10 minút

60-80 SCU

Drobi vosť:

9,52 mm %/15 minút.

Príklad 2

1000 mg tableta Colestidu (Viď schéma B)

Zmes 7 kg čistenej vody USP sa suspenzia. Pomocou mlynu melie za vlhka, aby suspenzia sa odvodní na panvicu materiál hydrochloridu colestipolu mieša vo vhodnej nádobe, až vznikne Comitrol sa hydrochlorid colestipolu sa zmenšila velkosť

USP a 84 litrov častíc. Mletá tabliet,

Buchnerovom lieviku a umiestni sa na

Trays a vysuší sa podlá nasledujúcich predpisov ktoré sa môžu pokryť filmom:

Hydrochlorid colestipolu, mletý, obsah vlhkosti 20 % sa na obsah vlhkosti

%. Získaný a metód lisuje do kg

Príprava granulačného

PVP prostriedku:

280 g

Voda/etanol,

1100 g

PVP sa za miešania rozpustí v reaktoru Product con tai n er

Granuluje sa s roztokom zmesi voda/etanol. Do sa- pridá hydrochlorid colestipolu, PVP pri použití nasledujúcich parametrov:

Vstupná teplota

Výstupná teplota

0 °C

Rýchlosť rozprašovania 8-70 g/min

Nakoniec sa suší do výstupnej teploty aspoň 50 °C.

Finálne miešanie:

Granule colestipolu z predchádzajúcich stupňov

Cab-o-si1 kg g

Stearan horečnatý

Pokyny: Hore uvedené zložky sa miešajú v Hobartovom mixéri 5 minút. Zmes sa lisuje do tabliet na lise Manesty Express s D hlavicami (18.91 *9.60 mm, špeciálna kapsla eliptická) s použitím 8000-10000 .libier tlakovej sily.

Fyzikálne charakteristiky merané pre zlisované tablety mali typicky nasledovné hodnoty: (Údaje sú približné)

Doba rozpadu (pre 6 tabliet): 5 minút

Hmotnosť tablety: 1056mg

Tvrdosť tablety: 43.7SCU

Hrúbka tablety: 8.36mm

Drobivosť:

%/4 min., pod 0,1 %/15 minút

Zložky v nižšie uvedenej Tabulke 3 sa použili na pokrytie tabliet. Nasledujúce parametre (Accela-Cota 24 palcov):

Vstupná teplota

Výstupná teplota

Rýchlosť rozprašovania

Vzduchové rozprašovanie

a) tryská

b) valec

Rýchlosť rozprašovania

Rýchlosť taniera sa použili pre tesniaci povlak

15-30 °C

430 g/min

0,21 MPa

0,42 MPa

20-35 otáčiek/min

12-20 otáčiek/min

Nasledujúce parametre sa použili na prípravu číreho povlaku (Accela- Cota 24 palcov):

Vstupná teplota

Nastaví sa tak, aby sa udržala výstupná teplota

Výstupná teplota

40-50 °C

Vzduchové rozprašovanie

a) tryská

b) valec

Rýchlosť taniera

Rozprašovací systém Binks

0,21 M P a

0,42 MPa

12-20 otáčiek/min vzduchová tryská

Na uľahčenie manipulácie sa. tablety navoskujú voskom Carnauba Wax NF číslo 120. Fyzikálne charakteristiky tabliet s finálnym filmom sú uvedené v príklade 1.

Príklady 3-18 Neúspechy pri iných postupoch prípravy

Nasledujúce príklady demonštrujú pokusy pripraviť 1000 mg tablety Colestidu, ktoré boli neúspešné buď pri príprave tabliet alebo pri príprave povlaku., Uv_ed,ené_____sú ..použité postupy, získané fyzikálne charakteristiky a v niektorých príkladoch použité jednotlivé kroky. Tieto neúspechy ukazujú, aké prekvapujúce a neočakávané sú výsledky dosiahnuté pri príprave tabliet podľa tohto vynálezu.

Príklad 3

Tablety boli pripravené podľa následovného postupu: Mletý hydrochlorid colestipolu 1 kg

Stearan horečnatý 5 g

Zložky sa odvážia a miešajú v Hobartovom mixéri.

Fyzikálne charaktéristiky boli nasledovné: (Lis Kilian)

Hmotnosť tabliet:

Doba rozpadu:

Tvrdosť tabliet:

Hrúbka tabliet:

Drobivosť:

Tlak:

Predlisovací tlak:

1005 mg minúty 55 sekúnd

41,2-44,1 SCU

8,68-9,45 mm

4,92814 %

1996 kg

181 kg

Tieto tablety mali problémy s drobivosťou. Pri tomto spôsobe prípravy nebolo možné dosiahnúť žiadúcu hmotnosť tabliet.

Príklad 4

Prísady pre granuláciu boli nasledovné:

Povidon k = 30 (PVP)	300 g
bezvodý S.O. alkohol A3 Zloženie bolo nasledovné:	2000 ml
Mletý hydrochlorid colestipolu	6 kg
Oxid kremičitý	-
Stearan horečnatý	30 g
Všetky zložky sa odvážia a prísady	a granule colestipolu

sa miešajú pomocou vysokostrižného mixéra a granulátora typu T.K, Fielder. Vlhké granule ša vložia do sušiarne pri 49 °C na 12-16 hodín, kým sa nevysušia. Ako lubrikant sa použije stearan horečnatý. Lisuje sa na Kilianovom lise.

Tieto tablety mali problémy s drobivostou a tekutosťou. Pri tomto spôsobe prípravy nebolo možné dosiahnúť žiadúcu hmotnosť tabliet.

Príklad 5

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu	1 kg
Steáran horečnatý	3 g
Avicel PH 102	30 g

Fyzikálne charakteristiky boli nasledovné: (Lis Kilian)

Hmotnosť tabliet:	1030 mg
Drobivosť:	0,149 % (zlá)

Tieto mäkké tablety mali zlú drobivosť a tekutosť.

Príklad 6

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu	1 kg
Stearan horečnatý	2,5 g

Fyzikálne charakteristiky boli nasledovné: (Lis Kilian)

Hmotnosť tabliet:	1002,5 mg
Drobivosť:	0,97 %

Tieto tablety neboli dosť tvrdé v dôsledku vysokej drobivosti.

Príklad 7

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu

Prísady pre granuláciu:

Povidon

Čistená voda USP pre nanášaciu panvicu kg

300 g

2000 ml

PVP a voda sa zmiešajú na číry roztok. Odváži sa 5 kg hydrochloridu colestipolu. Sušička s fluidným lôžkom GLATT sa vyhreje až . dosiahne 50 stupňov (od lavého k pravému panelu). (Trepacie intervaly každých 30 sekúnd po dobu 5 sekúnd).

Vstupná teplota 70 °C

Výstupná teplota 32 °C

Výstupná vzduchová klapka 40 %

Pomer postreku sa upraví, aby sa produkt nelepil na steny pokial sa nepoužil alkohol a filter.

Granule bolo obtiažné vysušiť,, ako granulačné činidlo.

Príklad 8

Zloženie zmesi bolo následovné: Mletý hydrochlorid colestipolu Stearan horečnatý

Avicel PH 102

Fyzikálne charakteristiky boli Teoretická hmotnosť tabliet: Skutočná hmotnosť tabliet: Tvrdosť tabliet:

Hrúbka tabliet:

Tlak :

Predlisovaci tlak:

r obi v osť:

S týmito tabletami nebolo hmotnosť tabliet.

kg g

100 g nasledovné: (Lis Kilian)

1100 mg

650 mg

42,5 SCU

8,68-9,45 mm

1814 kg

227 kg nebola stanovená možné dosiahnuť žiadúcu

P. r í klad 9

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu	1 kg
Stearan horečnatý	6 g
Avicel PH 102	10 g
Všetky zložky sa situjú a zmiešajú	v Hobartovom mixéri.

Fyzikálne charaktéristiky mali nasledovné hodnoty:

Hmotnosť tabliet:	1016 mg
Tvrdosť tabliet:	26-29 SCU
Drobivosť:	0,128 % (zlá)
Tlak:	907-1860 kg
Predlisovací tlak:	136-363 kg

U týchto tabliet bol problém s drobivosťou, pretože tablety boli príliš mäkké.

Príklad 10

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu	1 kg
Stearan horečnatý	2,5 g
Avicel PH 102	50 g

Všetky zložky sa zamiešajú.

Fyzikálne charakteristiky mali následovné hodnoty:

Hmotnosť tabliet:	1052,5 mg
Tvrdosť tabliet:	33-34 SCU
Drobivosť:	0,118 % (zlá)
Tlak :	1814 kg
Predlisovací tlak:	227 kg

Drobivosť týchto tabliet nebola dobrá, pretože tablety boli príliš mäkké.

P r.i k. la d 11

Zloženie zmesi bolo následovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu800 g

Stearan horečnatý. 5 g

Avicel PH 10276 g

Fyzikálne charaktéristiky mali následovné hodnoty:

Hmotnosť tabliet:	1105 mg
Drobivosť:	nemerateľná

Tieto tablety boli príliš mäkké, ako špongia, v dôsledku obsahu vlhkosti v hydroch 1 or ide colestipolu.

Príklad 12

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu	1 kg
Stearan horečnatý ,	6 g
Avicel PH 102	150 g

Fyzikálne charakteristiky mali následovné hodnoty: (Lis

Kilian) . ......... Hmotnosť tabliet:	1156 mg
Tvrdosť tabliet:	36-44 SCU
Drobivosť:	zlá
Tlak:	1996 kg
Predlisovací tlak:	249 kg
Drobivosť týchto tabliet nebola	dostatočne dobrá, aby

odolali podmienkam v nanášacej panvici.

Príklad 13

Zloženie zmesi bolo následovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu	700 g
Stearan horečnatý	4 g
ňvicel PH 102	70 g

Fyzikálne charakteristiky mali následovné hodnoty:

Hmotnosť tabliet:	1050 mg
Tvrdosť tabliet:	33,2 SCU
Drobivosť:	zlá

Príklad 14

Zloženie zmesi bolo následovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu	1 kg
Stearan horečnatý	6 g
Avicel PH 102	100 g

Fyzikálne charakteristiky mali následovné hodnoty:

Hmotnosť tabliet:

Tvrdosť tabliet:

D r obi v os ť:

110 0 m g

42,2-42,7 SCU zlá

Príklad 15

Zloženie zmesi bolo následovné: (Lis Kilian)

Mletý’hydrochlorid colestipolu

Povidon (PVP)

Stearan horečnatý

940 g g

2,5 g

Cab-o-sil 4 g

Fyzikálne, charakteristiky mali následovné hodnoty Hmotnosť tabliet: 1006 mg

Tekutosť týchto tabliet bola zlá.

Príklad 16

Zloženie zmesi bolo následovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu

Povidon (PVP)

Stearan horečnatý

Cab-o-sil

Fyzikálne charaktéristiky Kilian ) :

Hmotnosť tabliet:

Doba rozpadu:

Tvrdosť tabliet:

Hrúbka tabliet:

D robivosť:

Príklad 17 kg g

g g

následovné hodnoty (Lis

1058 mg minút

SCU

8,81 mm pr ieiner ná mali

Zloženie zmesi bolo následovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu

HPMC 5 CPS

Stearan horečnatý

Avicel PH 102

Fyzikálne charakteristiky mali následovné

Hmotnosť tabliet: 1103

Hrúbka tabliet: 9,04

Orobivosť: zlá

1000 g g

g g

hodnoty:

mg mm

Príklad 18

Zloženie zmesi bolo nasledovné:

Mletý hydrochlorid colestipolu 1000 g

Povidon (PVP)

Zariadenie Chilsonator pri tlaku 1000 libier so sitom číslo 8.

Zmes sa spracuje v zariadení Chilsonator a mlyne. Zlisuje sa do tabliet.

Fyzikálne charakteristiky mali následovné hodnoty: Hmotnosť tabliet:

1040 mg

Tvrdosť tabliet:

37-40 SCU

Hrúbka tabliet:

Drobivosť:

9,04 mm zlá

Tabuľka 1

	Lisované tablety podľa tohto vynálezu	Lisované tablety doteraz známe
Rozmery tabliet	19,139,708,38 mm	19,309,839,47 mm
Tvrdosť tabliet	väčšia ako 40 SCU	menšia ako 40 SCU
Drobivosť	0-0,1 %/15 minút	0,4 %
Doba rozpadu	menšia ako 5 minút	6 minút 50 sekúnd

Tabuľka 2

Spôsob podľa tohto vynálezu doterajší spôsob

Vlhká granulácia použitá pri výrobe zmesi lieku s prídavkom Povidonu

Jednostupňové sušenie pomocou sušiarne Wyssmont alebo vákuovej sušiarne Inox

Priame lisovanie zložiek tablety

Dvojstupňové sušenie pomocou tanierovej sušiarne

Tabuľka 3

Prísady použité pri obaľovaní tabliet (príklad 2)

Na 1 tabletu		Na 10 kg tabliet
15,6 mg	Acetát ftalát celulózy	163 g
120 mg	Acetón alebo metyletylketón	1,26 kg
3,12 mg	Triacetín USP	32,7 g
120 mg	Bezvodý S.D. alkohol 3A	1,26 kg
30 mg	Hydroxypropyl metylcelulóza	314 g
	ES Premium 5 CPS
30 mg	Hydroxypropyl metylcelulóza	314 g
	15 CPs
12 mg	Triacetín USP	125,8 g
860 mg	Čistená voda USP	9 kg

- 24 Schéma A dietyléntriamín A-l +

l-chlór-2,3-epoxypropán A-2 (hydrochlorid) polymerácia colestipolu sieťovanie colestipolu premývanie hydrochloridu colestipolu vodou (+ voda do pomeru 12/1) suspenzia hydrochloridu colestipolu

A-3 mletie v mlyne Comitrol mletá suspenzia hydrochloridu colestipolu A-4 (obsah vlhkosti 92 %) odvodnenie mletá odvodnená suspenzia hydrochloridu colestipolu A-5 (obsah vlhkosti 80 %) pridanie povidonu mletý odvodnený hydrochlorid colestipolu s Povidonom A-6 sušička Wyssmont alebo vákuová sušička Inox agregáty suchého mletého hydrochloridu colestipolu s povidonom A-7 (obsah vlhkosti menej ako 1 %) lisované tablety tablety

Schéma A (pokračovanie) deagregácia granulí (mikromlyn alebo Comil) miešanie s Cab-o-silom a stearanom horečnatým tabletovanie v lise s D matricami (8000-10000 libier tlakovej sily) tablety nanesenie tesniaceho povlaku (CAP/SD, alkohol, MEK) tesniacim povlakom nanesenie číreho povlaku (vodný roztok HPMC) čírym povlakom voskovanie (Carnauba Wax)

A-9

A-10 tablety hydročhloridu colestipolu s povlakom A-ll

Schéma B dietyléntriamín B-l +

1-chlór-2,3-epoxypropán (hydrochlorid) B-2 polymérácia colestipolu sietovanie colestipolu premývanie hydrochloridu colestipolu vodou (+ voda do pomeru 8/1) vysušenie na obsah vlhkosti menej ako 1 % hydrochlorid colestipolu USPB-3 pridanie vody (12:1) a miešanie suspenzia hydrochloridu colestipoluB-4 mletie v mlyne Comitrol mletá suspenzia hydrochloridu colestipoluB-5 odvodnenie mletá odvodnená suspenzia hydrochloridu colestipoluB-6 tenierové sušenie polosuchý mletý hydrochlorid colestipolu B~7 pridanie povidonu v zariadení GL.ATT

Schéma 2(pokračovanie) granule hydrochloridu colestipolu s povidonom dosušenie v zariadení GLATT suché mleté granulované agregáty hydrochloridu colestipolu s povidonom deagregácia granulí (mikromlyn alebo Comil) miešanie s Cab-o-silom a stearanom horečnatým tabletovanie (Manesty Express) lisované tablety nanesenie tesniaceho povlaku (CAP/SO, alkohol 3A bezv., MEK) tablety s tesniacim povlakom nanesenie číreho povlaku (vodný roztok HPMC) tablety s čírym povlakom voskovanie (Carnauba Wax) tablety hydrochloridu colestipolu s povlakom

B-8

B-9

B-10

B-ll

B-12

B-13

Claims

1. Farmaceutická tableta obsahujúca:

a) jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov a b) množstvo hydrochloridu colestipolu účinné na liečenie alebo zabránenie hyper cholester.olémie u pacienta, ktorému sa podáva jedna alebo viac tabliet, vyznačujúca sa následovnou fyzikálnou charakteristikou:

tvrdosť: 40-75 SCU hrúbka: 5,08-8,64 mm drobivosť: 0-0.1 %/ 15 minút

2. Tableta podľa patentového nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hydrochlorid colestipolu je jemne mletý hydrochlorid colestipolu.

3. Tableta podľa patentového nároku 1, vyznačujúca sa následovnou dodatočnou charakteristikou:

hmotnosť tablety 1017-1079 mg doba rozpadu menšia ako 5 minút

4. Tableta podľa patentového nároku 3, vyznačujúca sa obsahom asi 1000 mg hydrochloridu colestipolu, hmotnosťou asi 1048 mg, tvrdosťou od 40 do 50 SCU a hrúbkou 8,13-8,64 mm.

5. Tableta podľa patentového nároku 1, vyznačujúca sa tým, že excipienty sú povidon, koloidný oxid kremičitý a stearan horečnatý.

6. Tableta podľa patentového nároku 5, vyznačujúca sa obsahom asi 1000 mg hydrochloridu colestipolu, od 10 do 200 mg povidonu, od 1 do 50 mg koloidného oxidu kremičitého a od 1 do 30 mg stearanu horečnatého.

7. Tableta podľa patentového nároku 6, vyznačujúca sa obsahom 40 až 50 mg povidonu, od 5 do 10 mg koloidného oxidu kremičitého a od 2,5 do 3,5 mg stearanu horečnatého.

8. Tableta podľa patentového nároku 7, vyznačujúca sa obsahom približne 40 mg povidonu, približne 5 mg koloidného oxidu kremičitého a približne 3 mg stearanu horečnatého.

9. Tableta podľa patentového nároku 8, vyznačujúca sa tesniacim povlakom obsahujúcim acetát ftalát celulózy a triacetín.

10. Tableta podľa patentového nároku 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 až 100 mg acetát ftalátu celulózy a 0,5 až 20 mg triacetínu.

11. Tableta podľa patentového nároku 10, vyznačujúca sa tým, že obsahuje približne 15,6 mg acetát ftalátu celulózy a asi 3,12 mg triacetínu.

12. Tableta podľa patentového nároku 11, vyznačujúca sa čírym povlakom obsahujúcim hydroxypropyl metylcelulózu a triacetín.

13. Tableta podľa patentového nároku 12, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 5 až 100 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 E5 Premium USP 5 CPS, 5 až 100 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 USP 15 CPS a 2 až 80 mg triacetínu.

14. Tableta podľa patentového nároku 13, vyznačujúca sa tým, že obsahuje približne 30 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 E5 Premium USP 5 CPS, asi 30 mg hydroxypropyl metylcelulózy typu 2910 USP 15 CPS a asi 12 mg triacetínu.

15. Tableta podľa patentového nároku 14, vyznačujúca sa nasledovnou fyzikálnou charakteristikou:

Hmotnosf tablety 1100-1230 mg

Doba rozpadu

T vrdosf

Hrúbka

Drobivosť menšia ako 30 minút väčšia ako 60 SCU

5,08-10,16 mm

0-0,1 t/ 15 minút.

16. Tableta podlá patentového nároku 15, vyznačujúca sa hmotnosťou asi 1138 mg, tvrdosťou od 70-80 SOU, hrúbkou 9,52 mm a drobivosťou asi 0 %/ 15 minút.

17. Spôsob výroby tabliet hydrochloridu colestipolu, vyznačujúci sa pridávaním povidonu k suspenzii jemne mletého hydrochloridu colestipolu.

18. Spôsob výroby tabliet podlá patentového nároku 17, vyznačujúci sa tým, že sa pridáva 10 až 200 mg povidonu.

19. Spôsob výroby tabliet podľa patentového nároku 18, vyznačujúci sa tým, že sa pridáva asi 40 mg povidonu.

20. Spôsob výroby tabliet podľa patentového nároku 17, vyznačujúci sa tým, že sa suspenzia pred pridaním povidonu odvodn í.