SK173199A3

SK173199A3 - Method for producing substituted pyrazoles

Info

Publication number: SK173199A3
Application number: SK1731-99A
Authority: SK
Inventors: Hans Rupert Merkle; Erich Fretschner
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-06-23
Filing date: 1998-06-22
Publication date: 2000-07-11
Also published as: CA2294023A1; AU9141998A; IL133464A0; HUP0002748A2; CZ297590B6; CZ461499A3; ZA985405B; KR100529681B1; KR20010014084A; RU2192418C2; CA2294023C; DK1021416T3; ES2219935T3; IL133464A; JP2002504918A; UA59402C2; HU225018B1; EP1021416B1; WO1998058914A1; EP1021416A1

Description

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov pyrazolu.

Doterajší stav techniky

Mnohé spôsoby syntetizovania pyrazolu sú opísané v „The Chemistry of Heterocyclic Compounds“, Volume 22, kapitoly 3 a 5, napríklad kondenzácia α,βdikarbonylových zlúčenín s hydrazínmi, reakcia etinylkarbonylovej zlúčeniny s hydrazínmi a kondenzácia esterov kyseliny hydrazínoctovej s 1,2-diketónmi.

Okrem toho je známa dehydrogenácia 2-pyrazolínu s chlórom, hypochloritmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín (DE-A 30 35 395), so sírou alebo selénom (DE-A 30 29 160) alebo vodným peroxidom vodíka (DE-A 34 15 385), za vzniku pyrazolu. Známa je tiež termálna dehydrogenácia 2-pyrazolínu v plynnej fáze na paládiovom alebo platinovom katalyzátore (DE-A 32 09 148) a termolýza Nsulfonyl-2-pyrazolínu na pyrazol (DE-A 30 35 394).

Ďalej bola opísaná dehydrogenácia 2-pyrazolínov v kyseline sírovej v prítomnosti zlúčenín jódu. V európskom patente EP 0 474 037 sa pyrazolín generuje in situ z nesubstituovaného alebo substituovaného hydrazínu a 2-butén-1,4diolu, 1-butén-3,4-diolu alebo etinylalkylkarbinolu. Vo WO 95/06036 sa pyrazolín najskôr pripraví z nesubstituovaného alebo substituovaného hydrazínu a α,βnenasýtenej karbonylovej zlúčeniny a potom sa, po zmiešaní s kyselinou sírovou a katalyzátorom jódu, dehydrogenuje. V EP 0 402 722 sa pyrazolín pripraví vopred alebo in situ z nesubstituovaného alebo substituovaného hydrazínu a glycerolu, akroleínu alebo vinyialkylketónu alebo β-hydroxyetylalkylketónu.

Avšak, tieto spôsoby sú priemyselne nepostačujúce, či už preto, že vyžadujú použitie veľmi agresívnych oxidačných činidiel alebo drahých katalyzátorov, sú spojené so vznikom toxických vedľajších produktov, ako je hydrogensiričitan a selenid, použité zlúčeniny sa dajú získať len veľmi obťažne alebo spôsob obsahuje množstvo krokov.

-2Úlohou predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy derivátov pyrazolu, ktorý sa môže uskutočňovať priemyselne oveľa jednoduchšie a ekonomickejšie.

Podstata vynálezu

I i

Zistili sme, že tento cieľ sa dá dosiahnuť spôsobom prípravy derivátov pyrazolu všeobecného vzorca I

I

H v ktorom R¹, R² a R³ znamenajú navzájom nezávisle od seba atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, arylovú alebo aralkylovú skupinu, ktorý zahrňuje reakciu karbonylovej zlúčeniny vzorca II H

-C-R2

R¹ (II) ch₂r³ v ktorom R¹, R² a R³ majú vyššie uvedené významy, s hydrazínom, hydrazínhydrátom alebo ich kyslou adičnou soľou, v prítomnosti kyseliny sírovej a jódu alebo zlúčeniny, ktorá uvoľňuje jód alebo jodovodík.

Karbonylovými zlúčeninami vzorca II, ktoré sú vhodné na tento nový spôsob sú také zlúčeniny, v ktorých R¹, R² a R³ sú, navzájom nezávisle od seba, zvolené zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, lineárny alebo rozvetvený alkyl, ako je Ci-C₈-alkyl, predovšetkým Ci-C₄-alkyl, ako je metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; Ca-Ce-cykloalkyl, ako je predovšetkým cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C6-Ci₄-aryl, ako je predovšetkým fenyl; aralkyl, ako je predovšetkým fenyl-Ci-C₄-alkyl, pričom aikylové zvyšky sú definované vyššie, napríklad benzyl a 2-fenyletyl; a zodpovedajúce organické zvyšky substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako je F, Cl, Br alebo J, nitroskupina, sulfoskupina alebo sulfonylová skupina, ako je predovšetkým chlórfenyl, nitrofenyl alebo tolyl.

-3Karbonylovými zlúčeninami vzorca II, ktoré sú výhodné v novom spôsobe sú také zlúčeniny, v ktorých R² neznamená vodík. R² predstavuje predovšetkým metyl. R³ výhodne znamená vodík. Predovšetkým výhodne R² predstavuje metyl a R³znamená vodík. Ďalej je výhodné, ak R¹ v zlúčeninách vzorca II znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl, terc-butyl, fenyl, o-, m- alebo p-tolyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m- alebo p-nitrofenyl, o-, m- alebo p-sulfofenyl alebo o-, m- alebo p-sulfonylfenyl.

Predovšetkým vhodnými karbonylovými zlúčeninami sú nasledujúce zlúčeniny: izobutyraldehyd, metylizopropylketón (2-metyl-3-butanón), etylizopropylketón (2metyl-3-pentanón), n-propylizopropylketón (2-metyl-3-hexanón), izopropylterc-butylketón, fenylizopropylketón, tolylizopropylketón, chlórfenylizopropylketón, nitrofenylizopropyl-ketón, sulfonylfenylizopropylketón a sulfofenylizopropylketón.

Hydrazín sa používa ako druhá reakčná zložka. Je možné použiť obidve voľné hydrazínové zásady a ich hydráty alebo adičné soli s minerálnymi kyselinami, napríklad soli hydrazínu s kyselinou sírovou, kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou fosforečnou. Keďže pri použití solí, ktoré nie sú rozpustné v reakčnom médiu môže dochádzať k poklesu výťažku, je výhodne použiť hydrát alebo voľnú zásadu.

Kyselina sírová sa používa pri novom spôsobe ako riedidlo, kondenzačné činidlo a oxidačné činidlo. Jej koncentrácia je výhodne v rozsahu od 30 do 100 % hmotnostných, predovšetkým v rozsahu od 45 do 90 % hmotnostných.

V prípade potreby sa môžu použiť inertné organické rozpúšťadlá, ako sú chlórované uhľovodíky, napríklad dichlóretán, ako doplnkové riedidlá.

Ako katalyzátor sa okrem elementárneho jódu môžu použiť tiež zlúčeniny jódu, ako je jodovodík, jodidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je jodid lítny, jodid sodný, jodid draselný, jodid cézny, jodid horečnatý a jodid vápenatý a jodidy ďalších kovov. Môžu sa tiež použiť ďalšie anorganické zlúčeniny jódu, ako jódnany, joditany, jodičnany a jodistany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zlúčeniny jódu, ako sú alkyljodidy, napríklad metyljodid. Jód a zlúčeniny jódu sa vo všeobecnosti pri tejto reakcii používajú v množstve od 0,01 do 10 % molárnych, predovšetkým od 0,05 do 5 % molárnych, vztiahnuté na hydrazín.

-4Ak sa použije hydrazínhydrát a metylizopropylketón sjodovodíkom ako katalyzátorom, reakcia sa môže znázorniť pomocou nasledujúcich rovníc:

ch₃.

c

CHy<

•c—ch₃ + h₂n-nh₂-h₂o ^C[S:h.

ch₃^ h₂n^x

-CH₃+2H₂O ,N ch₃.

ch₃^ h₂n —c--ch₃ + 2Ij

4HI + 2H₂SO₄

+ 4HI + 4H₂O ch₃.

ch₃—C—CH₃+ Η₂Ν-ΝΗ₂·Η₂0 + 2H₂SO₄

Pri použití izobutyraldehydu ako karbonylovej zlúčeniny, hydrazínhydrátu ajodovodíka ako katalyzátora, sa reakčný proces môže znázorniť pomocou nasledujúcich rovníc:

ch₃.

ch₃

CHO ch₃.

+ Η₂Ν-ΝΗ₂·Η₂0 >. CH—CH=N-NH₂ + 2H₂O ch₃^ ch₃.

CH₃'

-CH=NCH=N-NH₂ + 2I₂

4HI + 2H₂SO₄

Reakcia sa vhodne uskutočňuje reagovaním 1 mólu hydrazínovej zlúčeniny s od 0,5 do 2, výhodne 0,8 až 1,5 molmi karbonylovej zlúčeniny vzorca II v kyseline sírovej v prítomnosti katalytických množstiev zlúčeniny jódu, s možnosťou odstraňovania vody, ktorá je prítomná v reakčnej zmesi a dodatočne sa tvorí. Toto

-5odstraňovanie sa výhodne uskutočňuje destiláciou, napríklad pri atmosférickom tlaku. Reakčné teploty sú v rozsahu od 50 do 250 °C, výhodne od 80 do 200 °C a predovšetkým výhodne od 110 do 170 ^eC. Reakcia sa bežne uskutočňuje pri atmosférickom tlaku. Je tiež možné, aby sa reakcia uskutočňovala pri zvýšenom tlaku alebo pri vhodne zvýšenej teplote, v menej koncentrovanej kyseline sírovej alebo pri zníženom tlaku alebo vo viac koncentrovanej kyseline sírovej.

Reakcia sa môže uskutočňovať tak, že všetky reaktanty sa vložia do reakčnej nádoby a privedú sa na reakčnú teplotu, dávkovaním reaktantov vo forme zmesi alebo oddelene z inej nádoby do reakčnej nádoby pri reakčnej teplote alebo predložením časti reaktantov pri reakčnej teplote a dávkovaním zostávajúceho množstva v priebehu reakcie. Je taktiež možné, aby kyselina sírová samotná alebo zmes hydrazín/kyseiina sírová boli od začiatku prítomné v reakčnej nádobe.

Reakčná teplota sa výhodne dosiahne oddestilovaním vody. Začiatok tvorby pyrazolu je zrejmý z vývoja oxidu siričitého. Absorpcia oxidu siričitého roztokom hydroxidu sodného poskytuje ekvimolárne množstvá roztoku bisulfitu sodného s vysokou čistotou. Voda, ktorá sa oddestilováva obsahuje väčšinu použitého jodidu vo forme jodovodíka, ktorý sa môže recyklovať.

Reakčná zmes sa spracuje za izolovania pyrazolu s použitím konvenčných postupov. Tmavohnedá reakčná zmes sa výhodne spracuje neutralizáciou, napríklad s roztokom hydroxidu sodného, amoniaku alebo iných anorganických zásad. Pre izoláciu pyrazolu sa reakčná zmes neutralizuje, napríklad tak, že sa niekoľkokrát extrahuje s rozpúšťadlom. Príkladmi vhodných rozpúšťadiel sú izobutanol, chlórované uhľovodíky alebo tetrahydrofurán. Vysušenie extrakčného roztoku a odparenie do sucha poskytne zodpovedajúce pyrazoly s čistotou od 80 do 90 %. Tieto surové produkty sa môžu destilovať alebo rekryštalizovať na zlepšenie čistoty. Neutralizovaná reakčná zmes sa môže tiež spracovať destiláciou, pričom v takomto prípade sa voda a čistý pyrazol oddestiluje a síran sodný (alebo síran amónny) znečistený organickými vedľajšími produktmi zostáva ako zvyšok. Pri neutralizácii s amoniakom produkt, ktorý zostáva ako zvyšok z destilácie predstavuje znečistený síran amónny, ktorý sa môže oxidovať na dusík a oxid siríčitý. Posledne menovaný sa môže konvertovať späť, cez SO3, na kyselinu sírovú.

-6Spôsob sa môže uskutočňovať kontinuálne alebo po vsádzkach a pri atmosférickom, zvýšenom alebo mierne zníženom tlaku.

Pyrazolové zlúčeniny vzorca I, ktoré sa môžu pripraviť podľa nového spôsobu sú východiskovými materiálmi pre organické syntézy, napríklad pre farmaceutické prípravky a prostriedky na ochranu poľnohospodárskych plodín. Novým spôsobom sa predovšetkým výhodne pripravia nasledujúce zlúčeniny: 4-metylpyrazol, 3,4dimetylpyrazol, 3-etyl-4-metylpyrazol, 3-n-propyl-4-metylpyrazol, 3-terc-butyl-4-metylpyrazol, 3-fenyl-4-metylpyrazol, 3-tolyl-4-metylpyrazol, 3-chlórfenyl-4-metylpyrazol a 3-nitrofenyl-4-metylpyrazol.

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu nového spôsobu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 3,4-dimetylpyrazolu (zlúčenina vzorca I, kde R¹ znamená metyl, R² predstavuje metyl a R³ znamená vodík)

111,8 g (1,3 mol) 3-metyl-2-butanónu sa po kvapkách v priebehu 3 hodín pridalo k suspenzii 560 g (4,0 mol) 70 %-nej kyseliny sírovej, 62,5 g (1,0 mol) 80 % hydrazínhydrátu a 1 g (6,67 mmol) jodidu sodného, pri počiatočnej teplote 120 °C. Teplota počas pridávania poklesla na 110 °C. Po ukončení pridávania sa teplota upravila na 130 °C oddestilovaním 210 ml vody v priebehu 2 hodín a zmes sa miešala pri tejto teplote počas 30 minút. 210 ml oddestilovanej vody sa pridalo pri teplote 100 °C a zmes sa potom ochladila a adjustovala na hodnotu pH 9 pomocou 655 g (4,1 mol) 25 % roztoku hydroxidu sodného. Po extrakcii izobutanolu sa organická fáza zahustila a potom sa destilovala pri zníženom tlaku.

Získalo sa 79,9 g 3,4-dimetylpyrazolu s čistotou 99,2 %. Toto zodpovedá výťažku 82,6'% teórie; teplota varu 90 °C (pri 5 mbar). Identifikácia sa uskutočnila s použitím fyzikálno-chemických dát.

-7Príklad 2

Príprava 3-fenyl-4-metylpyrazolu (zlúčenina vzorca I, kde R¹ znamená fenyl, R² predstavuje metyl a R³ znamená vodík)

74,8 g (0,505 mol) izopropylfenylketónu sa po kvapkách v priebehu 2 hodín pridalo k suspenzii 490 g (3,0 mol) 60 %-nej kyseliny sírovej, 31,25 g (0,5 mol) 80 % hydrazínhydrátu a 0,5 g (3,33 mol) jodidu sodného pri teplote 125 °C. Po miešaní pri teplote 125 °C počas jednej hodiny sa teplota upravila na 140 °C oddestilovaním 155 ml vody. Po ochladení sa zmes adjustovala na hodnotu pH 7,5 s použitím 640 g (4,0 mol) roztoku hydroxidu sodného. Zvyšok sa po filtrácii a vysušení rekryštalizoval z etanolu.

Získalo sa 69,2 g bledohnedých kryštálov s teplotou topenia 115 ’C a s čistotou 97 % (HPLC), čo zodpovedá výťažku 85 % teórie. Identifikácia sa uskutočnila s použitím fýzikálno-chemických dát.

Príklad 3

Príprava 4-metylpyrazolu (zlúčenina vzorca I, kde R¹ znamená vodík, R² predstavuje metyl a R³ znamená vodík)

1,0 g (6,67 mol) jodidu sodného sa pridalo k suspenzii 560 g (4,0 mol) 70 %nej kyseliny sírovej a 62,5 g (1,0 mol) 80 % hydrazínhydrátu a pri teplote 125 °C sa pod povrch suspenzie v priebehu 2 hodín s použitím dávkovacieho čerpadla načerpalo 86,4 g (1,2 mol) izobutyraldehydu. V priebehu pridávania a až do 100 minút po pridaní izobutyraldehydu sa oddestilovalo celkovo 175 g vody, pričom sa teplota reakčnej zmesi ku koncu upravila na 135 °C. Roztok sa ochladil a pH sa adjustovalo na hodnotu 8,6 s použitím 820 g (5,125 mol) 25 % roztoku hydroxidu sodného a extrahoval sa izobutanolom. Spojené extrakty sa zahustili na 82 g v rotačnej odparke a potom sa destilovali.

-8Hlavná frakcia (teplota varu 82 °C pri 7 mbar; 49 g) pozostávala z 82 % 4metylpyrazolu, ktorý sa identifikoval porovnaním s overeným materiálom. Výťažok : 49 % teórie.

Príklad 4

Príprava 3-etyl-4-metylpyrazolu (zlúčenina vzorca I, kde R¹ znamená etyl, R² predstavuje metyl a R³ znamená vodík)

27,5 g (0,275 mol) 2-metyl-3-pentanónu sa po kvapkách pri teplote 125 °C pridalo k suspenzií 280 g (2,0 mol) 70 %-nej kyseliny sírovej, 12,5 g (0,25 mol) 100 % hydrazínhydrátu a 0,5 g (3,33 mol) jodídu sodného. Po ukončení pridávania sa teplota v priebehu jednej hodiny upravila na 110 °C a v miešaní sa pokračovalo pri tejto teplote počas 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a adjustovala na hodnotu pH 9 s použitím 480 g (3,0 mol) 25 % roztoku hydroxidu sodného. Po extrakcii s izobutanolom sa organická fáza zahustila a potom sa destilovala pri zníženom tlaku.

Získalo sa 18,5 g 3-etyl-4-metylpyrazolu s teplotou varu 90 °C pri tlaku 5 mbar a s čistotou 95 % (HPLC), čo zodpovedá výťažku 63,9 % teórie. Identifikácia sa uskutočnila porovnaním s fyzikálno-chemickými údajmi overenej vzorky.

Claims

1. Spôsob prípravy derivátov pyrazolu všeobecného vzorca v ktorom

R¹ a R² znamenajú navzájom nezávisle od seba nesubstituovanú alebo substituovanú Ci-Ce-aikylovú, C₃-C8-cykloalkylovú, C6-C₁₄-arylovú alebo fenyl- Ci-C₄-alkylovú skupinu,

R¹ môže tiež znamenať vodík, a

R³ predstavuje vodík, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje reakciu karbonylovej zlúčeniny vzorca II H \ l c C—R² (II)

Rl/ | ch₂r³ v ktorom R¹, R² a R³ majú vyššie uvedené významy, s hydrazínom, hydrazínhydrátom alebo ich kyslou adičnou soľou, v prítomnosti 30 až 100 % hmotnostných kyseliny sírovej a od 0,05 do 5 % molárnych, vztiahnuté na hydrazínovú zlúčeninu, jódu alebo zlúčeniny, ktorá uvoľňuje jód alebo jodovodík pri teplote od 80 do 200 °C, pričom hydrazínová zlúčenina a karbonylová .zlúčenina sa použijú v molárnom pomere od 1:0,8 do 1 :1,5.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrazínová zlúčenina a karbonylová zlúčenina sa použijú v molárnom pomere od 1 : 0,8 do 1 :1,5.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že kyselina sírová sa použije od 45 do 90 % hmotnostných.

4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 110 do 170 °C.

-105. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri atmosférickom tlaku.

6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že voda, ktorá vzniká pri reakcii, sa odstraňuje z reakčnej zmesi.

7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije karbonylová zlúčenina vzorca II, v ktorom R¹ má definované významy, R²znamená metyl a R³ predstavuje atóm vodíka.

8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa získa zlúčenina, kde R¹ znamená atóm vodíka, metyl, etyl, n-propyl, terc-butyl, fenyl, tolyl, chlórfenyl, sulfofenyl, sulfonylfenyl alebo nitrofenyl, R² predstavuje metyl a R³znamená atóm vodíka.