SK172299A3 - DRUG DELIVERY DEVICES AND METHODS FOR TREATMENT OF VIRAL ANDì (54) MICROBIAL INFECTIONS AND WASTING SYNDROMES - Google Patents

DRUG DELIVERY DEVICES AND METHODS FOR TREATMENT OF VIRAL ANDì (54) MICROBIAL INFECTIONS AND WASTING SYNDROMES Download PDF

Info

Publication number
SK172299A3
SK172299A3 SK1722-99A SK172299A SK172299A3 SK 172299 A3 SK172299 A3 SK 172299A3 SK 172299 A SK172299 A SK 172299A SK 172299 A3 SK172299 A3 SK 172299A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dmf
therapeutic agent
alkyl groups
acetamide
treatment
Prior art date
Application number
SK1722-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Michelle Olga Patricia Visser
Original Assignee
Cryopreservation Tech Cc
Handelman Joseph H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/874,425 external-priority patent/US5935597A/en
Application filed by Cryopreservation Tech Cc, Handelman Joseph H filed Critical Cryopreservation Tech Cc
Publication of SK172299A3 publication Critical patent/SK172299A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález je zameraný na spôsoby liečby živočíchov postihnutých vírusovými alebo mikrobiálnymi infekciami, najmä retrovírusovými infekciami, ako je HIV alebo syndrómom chudnutia, predovšetkým syndrómom chudnutia spojeným s HIV infekciou alebo so zhubným bujnením, podaním polárnych látok ako je Ν,Ν'-dimetylformamid (DMF) alebo dimetylsulfoxid (DMSO). Vynález ďalej poskytuje farmaceutické preparáty a prostriedky na podanie terapeutickej látky pozostávajúcej z polárnych látok, ako je DMF alebo DMSO, na liečbu živočíchov postihnutých vírusovými alebo inými mikrobiálnymi infekciami alebo syndrómom chudnutia.
Doterajší stav techniky
Ľudský vírus imunodeficiencie
Ľudský vírus imunodeficiencie (HIV) indukuje perzistentnú a progresívnu infekciu, ktorá vo väčšine prípadov vedie k rozvoju syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS) (Barre-Sinoussi a kol., 1983, Science 220: 868-870, Gallo a kol., 1984, Science 224: 500-503). Existujú najmenej dva rôzne typy HIV: HIV-1 (Barre-Sinoussi a kol·., 1983, Science 220: 868-870, Gallo a kol., 1984, Science 224: 500-503) a HIV-2 (Clavel a kol., 1986, Science 223: 349-346, Guyader a kol., 1987, Náture 326: 662-669). U ludí dochádza k HIV replikácii nápadne v populáciách CD4+ Tlymfocytov a HIV infekcia vedie k zdecimovaniu tohto bunkového typu a časom k imunitnej nedostatočnosti, oportúnnym infekciám, neurologickým dysfunkciám, neoplastickému rastu a nakoniec k smrti.
HIV patrí do retrovírusovej rodiny lentivírusov (Teich a kol., 1984, RNA Tumor Viruses, Weiss a kol., eds., CSHpress, strany 949-956). Retrovírusy sú malé obalené vírusy, ktoré obsahujú jednovláknovú RNA v genóme a replikujú sa cez DNA medziprodukt tvorený vírusom kódovanou reverznou transkriptázou, RNA-dependentnou DNA-polymerázou (Varmus, H., 1988, Science 240: 1427-1439). Iné retrovírusy obsahujú napríklad onkogénne vírusy, ako je ľudský T-bunkový leukemický vírus (HTLV-I, -II, -III) a mačací leukemický vírus.
Vírusová častica HIV sa skladá z vírusového jadra, tvoreného sčasti proteínmi kapsidy označenými p24 a pl8, spolu s vírusovým RNA genómom a tými enzýmami, ktoré sú nevyhnutné pre včasné procesy replikácie. Myristylovaný tvorí okolo vírusového jadra vonkajšiu ktorá je pre zmenu obklopená membránovým obalom, odvodeným z infikovanej membrány. Obalové povrchové glykoproteíny syntetizované ako jednoduchý 160 kDa prekurzorový proteín, ktorý je štiepený bunkovými proteázami počas pučania vírusu na dva glykoproteíny, gp41 a gpl20. gp41 je transmembránový glykoproteín a gpl20 je extracelulárny glykoproteín, ktorý zostáva nekovalentne asociovaný s gp41, pravdepodobne v trimerickej alebo multimerickej podobe (Hammerskjold, M. a Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989: 269-280).
HIV, podobne ako iné vírusy s obalom, vnáša genetický materiál do hostiteľskej bunky cez vírusovým obalom a cieľovej pretože CD4 proteínový gag vírusovú šupku, lipidovým bunkovej HIV sú membrány. HIV je bunkový povrchový mediovanú fúziu vírusovej zacielený na CD4+ bunky, proteín (CD4) pôsobí ako bunkový receptor pre vírus HIV (Dalgleish a kol., 1984, Náture 312: 767-768, Maddon a kol., 1986, Celí 47: 333-348). Vírusový vstup do bunky je závislý od väzby gpl20 na bunkový CD4 receptor (Pal a kol., 1993, Virology 194: 833-837; McDougal a kol., 1986, Science 231: 382-385; Maddon a kol., 1986, Celí 47: 333-348), čo vysvetľuje tropizmus vírusu k CD4 bunkám, zatial čo gp41 viaže obalový glykoproteínový komplex vo vírusovej membráne. Väzba gpl20 na CD4 indukuje konformačné zmeny vo vírusových glykoproteínoch, ale táto väzba nie je sama o sebe dostatočná pre to, aby viedla k infekcii (revidované v Sattentau a Moore, 1993, Philos. Trans. R. Soc. London (Biol.) 342: 59-66).
Štúdie HIV izolátov odhalili heterogenitu v ich schopnosti infikovať rôzne ľudské bunkové typy (revidované v Miedema a kol., 1994, Immunol. Rev. 140: 35-72). Väčšina extenzívne pasážovaných laboratórnych kmeňov HIV jasne infikuje kultivované T-bunkové línie a primárne Tlymfocyty, ale nie primárne monocyty alebo makrofágy. Tieto kmene sa nazývajú T-tropické. Väčšia pravdepodobnosť výskytu T-tropických HIV kmeňov je u HIV infikovaných jedincov počas neskorých fáz AIDS (Weiss a kol., 1996, Science 272: 1885-1886). Väčšina primárnych HIV izolátov (t.j. vírusov, ktoré neboli extenzívne pasážované v kultúrach) sa efektívne replikuje v primárnych lymfocytoch, monocytoch a makrofázach, ale zle rastie na ustanovených T-bunkových líniách. Tieto izoláty sa označili ako M-tropické. Vírusové detreminanty T- a M-tropizmu sa mapujú do tretej variabilnej oblasti gpl20 (V3 slučka) (Choe a kol., Celí 85: 1135-1148; Cheng-Mayer a kol., 1991, J. Virol. 65: 6931-6941; Hwang a kol., 1991, Science 253: 71-74; Kim a kol., 1995, J. Virol., 69: 1755-1761; O'Brien a kol., 1990, Náture 348: 69-73). Charakterizácia HIV izolátov s rozdielnym tropizmom, spolu s pozorovaniami, že väzba na CD4 bunkový povrchový proteín samotný nie je dostatočná na to, aby viedla k infekcii, predpokladajú, že špecifické kofaktory pre určitý bunkový typ by mohli byť vyžadované k CD4 pre vsupu HIV do hostiteľských buniek.
Liečba HIV infekcie
HIV infekcia je pandemická a choroby asociované s HIV predstavujú hlavný svetový zdravotnícky problém. Napriek tomu, že sa venuje značné úsilie na vytvorenie efektívnych terapeutík, v súčasnosti neexistujú žiadne liečivá antiretrovírusovej terapie proti AIDS. V pokusoch s vývojom takých liečiv sa uvažovalo o niekoľkých štádiách životného cyklu HIV, ako o možných cieľoch pre terapeutický zásah (Mitsuya H. a kol., 1991, FASEB J. 5: 2369-2381). Bolo navrhnutých mnoho vírusových cieľov pre zasiahnutie životného cyklu HIV, hoci prevažuje názor, že ovplyvnenie hostiteľských bunkových proteínov by malo zhubné vedlajšie účinky. Napríklad reverzná transkriptáza kódovaná vírusom bola jedným zo stredov pozornosti vývoja liečiv. Vyvinulo sa mnoho liečiv smerovaných na reverznú transkriptázu, vrátane 2',3'-dideoxynukleozidových analógov, ako je AZT, ddl, ddC a d4T, a ukázalo sa, že sú aktívne proti HIV infekcii (Mitsuya, H. a kol., 1991, Science 249: 15331544) .
Nový liečebný režim pre HIV infekciu ukazuje, že kombinácie anti-HIV liečiv, ktoré sú zacielené na reverznú transkriptázu (RT) , ako sú azidotymidín (AZT), lamivudín (3TC), dideoxyinozín (ddl), dideoxycitidín (ddC), použité v kombinácii s inhibítormi HIV proteázy, majú väčší účinok (pokles o 2-3 log) na množstvo vírusu, v porovnaní so samotným AZT (pokles asi o 1 log). Napríklad nedávno boli získané obdivuhodné výsledky s kombináciou AZT, ddl, 3TC a ritonavírusu (Perelson, A.S. a kol., 1996, Science 15: 1582 -1586). Avšak je pravdepodobné, že dlhodobé používanie kombinácie týchto chemikálií povedie k toxicite, najmä u kostnej drene. Dlhodobá cytotoxická terapia môže tiež viesť k supresii CD8+ buniek, ktoré sú nevyhnutné pre kontrolu HIV cez zabijačskú aktivitu buniek (Blazevic, V. a kol., 1995, AIDS Res. Hum. Retroviruses 11: 1335-1342) a cez uvoľnenie supresivnych faktorov, najmä chemokinínov Rantes, ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ (Cocchi, F. a kol.,1995, Science 270: 18111815). Iným ďalším problémom dlhodobej anti-retrovírusovej terapie je vývoj HIV mutácií s čiastočnou alebo úplnou rezistenciou (Lange, J.M., 1995, AIDS Res. Hum. Retroviruses 10: S77-82). Predpokladá sa, že takéto mutácie môžu byť nevyhnutným dôsledkom antivírusovej terapie. Charakter miznutia divého typu vírusov a objavovanie sa mutovaného vírusu následkom liečby, kombinovaný s koincidenčným poklesom počtu CD4+ buniek dôrazne predpokladá, že prinajmenšom u niektorých látok je objavenie sa vírusového mutanta hlavným základným faktorom pri zlyhaní terapie AIDS.
Prebiehajú aj pokusy s vývojom liečiv, ktoré môžu inhibovať vstup vírusu do buniek, najskoršie štádium vírusovej infekcie. Tu sa zatial hlavný záujem sústreďoval na CD4, povrchový bunkový receptor pre HIV. Rekombinantná rozpustná CD4 molekula napríklad vykazovala inhibíciu infekcie CD4+ T-buniek niektorými HIV-1 kmeňmi (Smith, D.H. a kol., 1987, Science 238: 1704-1707). Určité primárne HIV izoláty sú však relatívne menej citlivé na inhibíciu rekoirbinantnou CD4 molekulou (Daar, E. a kol., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 6574-6579). Okrem toho klinické skúšky s rekombinantnou rozpustnou CD4 nedali presvedčivé výsledky (Schooley, R. a kol., 1990, Ann. Int. Med. 112: 247-253; Kahn, J.O. a kol., 1990, Ann. Int. Med. 112: 254261; Yarchoan, R. a kol., 1989, Proc. Vth Int. Conf. On AIDS, s. 564, MCP 137).
Neskoré štádiá HIV replikácie, ktoré zahŕňajú kľúčové vírusové špecifické procesy určitých vírusom kódovaných proteínov, boli tiež navrhnuté ako možné ciele anti-HIV liečiv. Procesy neskorých štádií sú závislé od aktivity vírusovej proteázy a vyvíjajú sa liečivá, ktoré inhibujú túto proteázu (Erickson, J., 1990, Science 249: 527-533).
V súčasnosti boli do inhibície HIV infekcie zahrnuté chemokiníny tvorené CD8+ T-bunkami (Paul, W.E., 1994, Celí, 82: 177; Bolognesi, D.P., 1993, Semin. Immunol. 5: 203).
Ukázalo sa, že chemokiníny Rantes, ΜΙΡ-Ια a ΜΙΡ-1β, ktoré sú sekrétované CD8+ T-bunkami, suprimujú produkciu HIV antigénu p24 v bunkách infikovaných HIV-1 alebo HIV-2 izolátmi in vitro (Cocchi, F. a kol., 1995, Science 270: 1811-1815).
Preto by tieto a iné cytokiníny mohli byť užitočné pri liečení HIV infekcie. Klinický výsledok je však u všetkých týchto a ďalších kandidujúcich liečiv otázny.
Pozornosť sa tiež venuje vývoju vakcín na liečbu HIV infekcie. Ukázalo sa, že obalové proteíny HIV (gpl60, gpl20, gp41) sú hlavnými antigénmi pre anti-HIV protilátky, prítomné u AIDS pacientov (Barin a kol., 1985, Science 228: 1094-1096). Preto sa doteraz zdajú byť tieto proteíny najslubnejšími kandidátmi na to, aby pôsobili ako antigény pre vývoj anti-HIV vakcín. Niekoľko skupín začalo používať rôzne časti gpl60, gpl20 a/alebo gp41 ako imunogénne ciele pre hostitelský imunitný systém. Pozri napríklad Ivanoff, L. a kol., U.S. patent č. 5,141, 867; Saith, G. a kol., WO92/22,654; Shafferman, A., WO91/09,872; Formoso, C. a kol., W090/07,119. Až doposiaľ sú vakcíny cielené proti HIV problematické v tom, že vírusy rýchlo mutujú, čím spôsobujú, že mnoho týchto vakcín je neúčinných. Klinické výsledky, ktoré sa týkajú týchto kandidujúcich vakcín, sú však stále ďalekou budúcnosťou.
Takže, napriek tomu, že existuje velmi veľká snaha zameraná na vytvorenie a testovanie anti-retrovírusových liečiv, je efektívna netoxická liečba stále potrebná.
Syndróm chudnutia
Syndróm chudnutia je závažný klinický problém, ktorý je charakterizovaný stratou telesnej hmotnosti o viac ako 10 % v porovnaní so základnou telesnou hmotnosťou a nesúmernou stratou telesnej hmotnosti vo vzťahu k telesnému tuku (Weinroth a kol., 1995, Infectious Agents and Disease 4: 76-94; Kotler a Grunfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229275) . Preto je toto chudnutie odlišované od hladovania, kedy dochádza k strate väčšieho množstva telesného tuku než telesnej bunkovej hmotnosti (Kotler a kol., 1985, Am. J. Clin. Nutr. 42: 1255-1265; Cahill, 1970, N. Engl. J. Med. 282: 668-675). Chudnutie je spojené s rôznymi stavmi, vrátane HIV infekcie, iných infekčných chorôb, sepsy, rakoviny, chronickej kardiovaskulárnej choroby a hnačky (Kotler a kol., 1989, Am. J. Clin. Nutr. 50: 444-447;
Heymsfield a kol., 1982, Am. J. Clin. Nutr.
Dôležité je, že chudnutie je významným mortalite pacientov trpiacich infekciami alebo rakovinou. V skutočnosti strata telesnej hmotnosti priamo súvisí s časom prežívania u pacientov s AIDS (Kotler a kol., 1989, Am. J. Clin. Nutr. 50: 444-447).
Príčina syndrómu chudnutia u AIDS a ďalších stavov je nejasná a s najväčšou pravdepodobnosťou je multifaktoriálna. Metabolické abnormality, nepravidelné hladiny hormónov a cytokinínov a poruchy vstrebávania boli zahrnuté v syndróme chudnutia. Nie všetci pacienti s AIDS trpia chudnutím, čo znamená, že samotné HIV nie je príčinou chudnutia. Väčšina prípadov syndrómov chudnutia spojených s HIV je zrejme spôsobená komplikáciami AIDS, ako sú sekundárne infekcie a gastrointestinálne choroby (Kotler a Grunfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229-275).
Súčasné a potenciálne terapie syndrómu chudnutia zahŕňajú podporné prostriedky výživy, posilňovače chuti do
36: 680-690). faktorom pri jedla, ako je dronabinol megestrol acetát, anabolické terapie, ako sú rastové hormóny a inhibítory cytokinínov. Avšak tak boli získané zmiešané výsledky s podpornými prostriedkami výživy a posilňovačmi chuti do jedla u tých pacientov, ktorí mali tendenciu hromadiť len tuk a nie celkovú hmotu tela. Podávanie rastových hormónov a inhibítorov cytokinínov sa stále testuje a môže vykazovať riziko vedľajších účinkov (Kotler a Grunfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96: 229-275; Weinroth a kol., 1995, Infectious Agents and Disease 4: 76-94).
Preto je liečenie chudnutia kritické vo vzťahu k prežívaniu a telesnej a duševnej pohode pacientov, ktorí trpia závažnými chorobami ako je rakovina a AIDS. Preto existuje potreba bezpečnej a efektívnej terapie syndrómu chudnutia spojeného s rakovinou, AIDS a ďalšími infekčnými chorobami.
Vlastnosti dimetylformamidu a ďalších polárnych látok
N,N'-dimetylformamid (DMF) (molekulový vzorec C3H7ON) je bezfarebná, polárna, hygroskopická kvapalina s nízkou prchavosťou a bodom varu 152,5-153,5 °C. Je voľne miešateľná s vodou, alkoholmi a s niektorými uhľovodíkmi. DMF sa všeobecne používa ako polárne rozpúšťadlo a dobre sa vstrebáva kožou, inhaláciou alebo po orálnom podaní. DMF sa rýchlo metabolizuje, hlavne v pečeni a k exkrécii dochádza väčšinou močom. U krýs, myší, škrečkov a človeka sú hlavnými metabolitmi DMF N-hydroxymetyl-N-metylformamid (HMMF), N-metylformamid (NMF) a N-acetyl-S-(N-metylkarbamoyl)cysteín (AMCC) , rovnako tak dihydroxymetylformamid (DHMF) a N-hydroxymetylformamid (HMF). Nezmenený DMF sa vylučuje močom ako malá frakcia podanej dávky DMF.
DMF má nízku akútnu dermálnu, orálnu a inhalačnú toxicitu. Považuje sa za stredne iritujúcu látku pre kožu a oči a ľahko prechádza kožou. Neexistuje indikácia, že by mal na kožu senzitizujúce vlastnosti. Hlavný toxický účinok DMF a jeho metabolitov je na pečeň; je známe, že DMF spôsobuje reverzibilné poškodenie pečene, ktoré je spojené s typickými klinickými komplikáciami, klasickými biochemickými zmenami v krvi a objavením sa nekrózy hepatocytov v pečeňových biopsiách. DMF je teratogénny, ale nie je považovaný za mutagén alebo karcinogén.
Viza a kol. publikovali, že DMF a DMSO inhibujú in vitro replikáciu HIV a ľudského herpetického vírusu 6 (HHV6) v určitých kultivovaných bunkových líniách (pozri Viza a kol., 1990, AIDS Res. Hum. Retroviruses 6: 131-132; Viza a kol., 1989, AIDS-FORSCHUNG 4: 349-352; Viza a kol., 1992, Antviral res. 18: 27-38 a erratum v 19: 179).
DMF bol opísaný ako in vitro diferenciačné činidlo pre určité transformované bunky v kultúre (pozri Koeffler, 1983, Blood 62: 709-721; Calabresi a kol., 1979, Biochem. Pharmacol. 28: 1933-1941). Bolo hlásené, že ak sa pridá k určitým malígnym bunkám in vitro, DMF znižuje ich tumorigenicitu po následnej inokulácii do holých myší (pozri Dexter, 1977, Cancer Res. 37: 3136-3140; Dexter a kol., 1979, Cancer Res. 39: 1020-1025). Ukázalo sa, že po intraperitoneálnej injekcii holým myšiam spomaľujú DMF a NMF rast určitých ľudských nádorových xenograftov (pozri Van Dongen a kol., 1989, Int. J. Cancer 43: 285-292;
Braakhuis a kol., 1989, Head & Neck 11: 511-515; Van
Dongen a kol., 1988, Acta Otolaryngol. 105: 488-493; Dexter a kol., 1982, Cancer Res. 42: 5018-5022). Avšak toxické vedľajšie účinky formamidu a jeho N-metyl derivátov v modeli myšieho sarkómového alograftu viedli výskumníkov k záveru, že nie je pravdepodobné, že by sa tieto látky osvedčili ako terapeuticky účinné (pozri Čiarke a kol., 1953, Proc. Sec. Exp. Biol. Med. 84: 203-207). Pokusy liečiť ľudských nádorových pacientov pomocou DMSO viedli k záveru, že nebola dosiahnutá objektívna odpoveď (pozri Spremulli a Dexter, 1984, J. Clin. Oncol. 2: 227-241). Bolo hlásené, že orálne podávanie NMF pacientom s nádorom hlavy a hrdla malo za následok hepatotoxicitu bez prospešnej odpovede (pozri Vogel a kol., 1987, Invest. New Drugs 5: 203-206) alebo len s minimálnou aktivitou (pozri Planting a kol., 1987, Cancer Treat Rep. 71: 1293-1294).
U.S. patent číslo 3,551,154 popisuje použitie DMF ako penetračného zosilňovača na podporu transdermálnej absorpcie miestne aplikovaných liečiv. U. S. patent číslo 4,855,294 popisuje využitie glycerínu na zmierňovanie kožných iritácií vyvolaných používaním DMSO a DMF ako penetračných zosilňovačov na podporu transdermálnej absorpcie miestne aplikovaných liečiv. Použitie DMSO ako penetračného zosilňovača na podporu transdermálnej činidiel je diskutované J. Toxicol. Cut. & Ocular
Toxicol. 5: 167-177.
Citovanie alebo identifikácia akýchkoľvek referencií v oddiele 2 (alebo v ktoromkoľvek inom oddiele) tejto žiadosti nebude chápaná ako priznanie, že takáto referencia je k dispozícii ako predchádzajúca znalosť vo vzťahu k tomuto vynálezu.
absorpcie v Woodford anti-vírusových a Barry, 1986,
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález je zameraný na spôsoby, zlúčeniny a prostriedky na podanie terapeutickej látky pre liečbu zvieraťa postihnutého vírusovou alebo inou mikrobiálnou infekciou, najmä retrovírusovou infekciou ako je HIV. Vynález ďalej poskytuje spôsoby, zlúčeniny a prostriedky na podanie terapeutickej látky pre liečbu zvieraťa postihnutého syndrómom chudnutia, ako je chudnutie spojené s HIV infekciou alebo malígnym ochorením.
Podľa predkladaného vynálezu je zvieraťu, ktoré potrebuje liečbu, podaná zlúčenina tvorená N,N'dimetylformamidom (dimetylformamid, DMF), N-hydroxymetyl Nmetylformamidom (HMMF), N-hydroxymetylformamidom (HMF), dihydroxymetylformamidom (DHMF), N-acetyl S-(N-metylkarbamoyl ) cysteínom (AMCC), N-metylformamidom (NMF), dimetylsulfoxidom (DMSO), formamidom, acetamidom, metylacetamidom, dimetylacetamidom, dietylacetamidom, izopropylacetamidom, diizopropylacetamidom, N-acetylpiperidínom, N(β-hydroxyetyl)acetamidom, N,N'-di(β-hydroxyetyl) acetamidom, N-acetylmorfolínom, akrylamidom, propiónamidom, Nfluorometyl-N-metyl-formamidom, pyridín-N-oxidom alebo akýmkoľvek činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvoria amidy všeobecného vzorca R3-CO-NR1R2, kde R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom, alebo nesaturovanými C2-C3 hydroxylovanými alkylovými halometylom, saturovanými alkylovými skupinami a skupinami; alebo
R1 a R2 sú spoločne vybrané zo skupiny tvorenej (CH2)4, (CH2)5 3 (CH2) 20 (CH2) 2; a
R3 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom a saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami. Terapeutický prostriedok sa môže skladať zo zmesi dvoch alebo viacerých vyššie uvedených látok.
Terapeutický režim u pacienta infikovaného HIV môže výhodne kombinovať látku podľa tohto vynálezu s jednou alebo viacerými ďalšími látkami, účinnými pri liečbe HIV infekcie, vrátane látok, ale nie je to vymedzené len nimi, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov reverznej transkriptázy na báze nukleozidových analógov, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a inhibítorov proteáz v akejkoľvek požadovanej kombinácii.
Vynález je rozšírený aj na vakcíny pripravené z protilátok, ktoré sú získané z tela zvieraťa po liečbe vírusovej infekcie látkou podlá vynálezu.
Detailný popis vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje spôsoby, zlúčeniny a prostriedky na podanie terapeutickej látky pre liečbu vírusových alebo mikrobiálnych infekcií. V uskutočnení je infekciou určenou na liečbu infekcia retrovírusmi ako je HIV, vrátane asymptomatickej infekcie, latentnej infekcie a infekcie sprevádzanej jedným alebo viacerými symptómami súvisiacimi s AIDS a infekcia sprevádzajúca klinický AIDS. Alternatívne je infekciou určenou na liečbu akákoľvek iná vírusová alebo mikrobiálna infekcia, vrátane nákazy rubeolou, vírusmi herpesu, ako je ľudský herpetický vírus 6, vírus Epstein-Barr alebo cytomegalovírus, infekcia akýmkoľvek vírusom, ktorý má kapsidu chrániaci obal a akákoľvek oportúnna infekcia spojená s chorobou imunitného systému, ako je oportúnna infekcia u pacientov nakazených HIV.
Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsoby, zlúčeniny a prostriedky na podanie terapeutickej látky pre liečbu alebo prevenciu akejkoľvek choroby alebo ochorenia, ktoré je charakterizované stratou telesnej hmotnosti. Konkrétne stavy, ktoré môžu byť liečené spôsobmi a zlúčeninami vynálezu, zahŕňajú, ale nie sú obmedzené len nimi, chudnutie spojené s vírusovou (napr. HIV), bakteriálnou alebo akoukoľvek inou infekciou alebo sepsou, kachexiou spojenou s malígnou chorobou, chemoterapiou alebo radiačnou terapiou, chudnutie spojené s chronickou kardiovaskulárnou chorobou, chudnutie spôsobené vystavením pacienta toxickým alebo rádioaktívnym látkam a chudnutie spojené s hnačkou alebo ďalšími gastrointestinálnymi chorobami.
Subjektom, ktorý má byť liečený, môže byť akékoľvek zviera vrátane, ale bez obmedzenia nimi, opice, kravy, ovce, dobytčaťa, prasaťa, koňa, mačky, psa, kuraťa a ďalších, výhodne to môžu byť cicavce, výhodnejšie primáty a najvýhodnejšie dospelý človek alebo dieťa, napr. dieťa s hmotnosťou menšou ako 3 kg. Tu používaný termín pacient znamená akékoľvek zviera, ktoré potrebuje liečbu spôsobmi alebo zlúčeninami predkladaného vynálezu.
Podľa predkladaného vynálezu je podaná terapeutická látka tvorená DMF, HMMF, HMF, DHMF, AMCC, NMF, DMSO, formamidom, acetamidom, metylacetamidom, dimetylacetamidom, dietylacetamidom, izopropylacetamidom, diizopropylacetamidom, N-acetylpiperidínom, N-(β-hydroxyetyl)acetamidom, N,N'-di(β-hydroxyetyl)acetamidom, N-acetylmorfolínom, akrylamidom, propiónamidom, N-fluorometyl-N-metylformamidom, pyridín-N-oxidom, akýmkoľvek činidlom vybraným zo skupiny, ktorú tvoria amidy všeobecného vzorca R3-CONR1R2, kde R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom, halometylom, saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami a hydroxylovanými a1kýlovými skupinami; a
R3 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom a saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami, alebo akékolvek činidlo vybrané zo skupiny, ktorú tvoria amidy všeobecného vzorca R3-CO-NR1R2, kde
R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom, halometylom, saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami a hydroxylovanými alkylovými skupinami; alebo
R1 a R2 sú spoločne vybrané zo skupiny tvorenej (CH2)4, (CH2) 5 a (CH2)2O(CH2)2; a intradermálneho, intraperitoneálneho,
RJ je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom a saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami.
V jednom konkrétnom uskutočnení je aspoň jeden zo zvyškov R1 a R2 metylová skupina. V inom konkrétnom uskutočnení je aspoň jeden zo zvyškov R1 a R2 fluorovaná CxC3 alkylová skupina. Terapeutická zlúčenina sa môže skladať zo zmesi zo zmesi dvoch alebo viacerých vyššie uvedených látok. Mimoriadne výhodná je zlúčenina tvorená DMF.
Terapeutický režim živočícha infikovaného HIV môže okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu výhodne zahŕňať jednu alebo ďalšie látky účinné pri liečbe HIV infekcie, napr. jeden alebo viac inhibítorov reverznej transkriptázy na báze nukleozidových analógov, ako je zidovudín (AZT, ZDV), zalcitabín (ddC), didanozín (ddl), lamivudín (3TC), stavudín (d4T), jeden alebo viac nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, ako je nevirapín, delavirdín, lovirid, atevirdín, pyridinón, jeden alebo viac inhibítorov proteáz, ako je saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, alebo akákoľvek kombinácia vyššie uvedených alebo ďalších anti-HIV terapeutických činidiel. Zlúčenina podlá predkladaného vynálezu a ďalšia anti-HIV terapeutická látka alebo látky môžu byť podávané súčasne, postupne alebo v liečebných cykloch podľa požadovaného liečebného protokolu.
Zlúčenina tohto vynálezu môže byť podávaná akýmkoľvek požadovaným enterálnym alebo parenterálnym spôsobom, vrátane, ale bez obmedzenia nimi, transdermálneho, subkutánneho, intramuskulárneho, intravenózneho, intranazálneho, epidurálneho, intralymfatického alebo orálneho spôsobu. Látky môžu byť podávané akýmkoľvek konvenčným spôsobom, infúziou alebo injekciou, absorpciou cez epiteliálnu mukokutánnu podkladovú vrstvu (napr. orálna, napr.
alebo žalúdková, intestinálna alebo rektálna mukóza) a môžu byť podávané spolu s ďalšími biologicky aktívnymi látkami.
Podanie môže systemické alebo lokálne. Okrem toho môže
I byť vhodné dostať farmaceutickú zlúčeninu vynálezu do centrálneho nervového systému akýmkoľvek vhodným spôsobom, vrátane intraventrikulárnej a intratekálnej injekcie; podanie intraventrikulárnou injekciou môže byť ulahčená intraventrikulárnym katétrom pripojeným k zásobníku, napr. k zásobníku Ommaya. Môže byť využité aj pulmonálne podanie, napr. použitím inhalátora alebo rozprašovača, obsahujúceho aerosólovú látku. Ak je to vhodné, môžu sa použiť dva alebo viac spôsobov podania súčasne, postupne alebo v liečebných cykloch podľa akéhokoľvek terapeutického protokolu.
V konkrétnom uskutočnení môže byť výhodné podať zlúčeninu podlá vynálezu do oblasti, ktorá vyžaduje liečbu; toto môže byť dosiahnuté napr., ale bez obmedzenia nimi, injekciou, pomocou katétra, pomocou čapíka alebo pomocou implantátu, pričom uvedený implantát je pórovitým, nepórovitým alebo želatínovým materiálom, vrátane membrán, ako sú sialolytické membrány a vlákna.
V inom uskutočnení môže byť zlúčenina tohto vynálezu podaná vo váčku, konkrétne v lipozóme (pozri Langer, Science, 249: 1527-1533 (1990); Treat a kol., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, LopezBerestein a Fidler (eds.), Liss, New York, str. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., str. 317-327, pozri všeobecne ibid.).
V ešte ďalšom uskutočnení môže byť zlúčenina tohto vynálezu podaná systémom kontrolovaného uvoľňovania.
V jednom uskutočnení môže byť použitá pumpa (pozri Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald a kol, Surgery 88: 507 (1980); Saudek a kol., N. Eng. J. Med. 321: 547 /1989/). V inom uskutočnení môžu byť použité polymérne materiály (pozri Medical
Applications of Controlled Release, Langer a Wise (eds.), CRC Preš., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen a Balí (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger a Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); pozri aj Levy a kol., Science 228: 190 (1985); During a kol., Ann. Neurol., 25: 351 (1989); Howard a kol., J. Neurosurg. 71: 105 /1989/). Ešte v inom uskutočnení môžu byť systémy kontrolovaného uvoľňovania umiestnené v blízkosti terapeutického cieľa, čo vyžaduje len časť systemickej dávky (pozri napr. Goodson, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, str. 115-138 /1984/) .
Ďalšie systémy kontrolovaného uvoľňovania sú diskutované v Langrovom revíznom článku (Science 249: 15271533 /1990/) .
Predkladaný vynález poskytuje aj farmaceutické prostriedky. Tieto prostriedky obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny tohto vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič. V konkrétnom uskutočnení znamená terapeuticky prijateľný taký termín, ktorý bol schválený federálnou alebo štátnou alebo inou vládnou regulačnou agentúrou, uvedenou v U.S. liekopise alebo v inom všeobecne uznávanom liekopise pre živočíchov, konkrétnejšie ľudí. Termín nosič sa týka rozpúšťadla, adjuvans, pomocnej látky alebo vehikula, s ktorým je zlúčenina tohto vynálezu podávaná. Farmaceutickými nosičmi môžu byť sterilné tekutiny, napr. voda a oleje, vrátane ropného, živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu, ako je podzemnicový olej, sójový olej, minerálny olej, sezamový olej a podobne. Voda je výhodným nosičom, pokial je farmaceutický prostriedok podávaný intravenózne. Fyziologické roztoky a roztoky vodnej dextrózy a glycerolu môžu byť použité aj ako tekuté nosiče, najmä u injikovateľných roztokov. Vhodné farmaceutické pomocné látky zahŕňajú škrob, glukózu, laktózu, sacharózu, želatínu, slad, ryžu, múku, kriedu, silikagél, stearát sodný, glycerol monostearát, mastenec, chlorid sodný, sušené odstredené mlieko, glycerol, propylénglykol, vodu, etanol a podobne. Ak je to výhodné, farmaceutický prostriedok môže obsahovať aj menšie množstvo zvlhčovacích a emulgovatelných látok alebo činidiel pufrujúcich pH. Tieto prostriedky môžu byť vo forme roztokov, suspenzií, emulzií, tabliet, piluliek, kapsúl, práškov, prostriedkov s postupným uvolňovaním a podobne. Prostriedok môže byť formulovaný ako čapík s tradičnými spojivami a nosičmi, ako sú triglyceridy. Orálne prostriedky môžu obsahovať štandardné nosiče, ako sú farmaceutické formy manitolu, laktózy, škrobu, stearátu horečnatého, sacharínu sodného, celulózy, uhličitanu horečnatého a podobne. Príklady vhodných farmaceutických nosičov sú opísané v Reminton's Pharmeceutical Sciences od E.W. Martina. Takéto prostriedky budú obsahovať terapeuticky účinné množstvo liečebnej látky, výhodne v purifikovanej forme, spolu s vhodným množstvom nosiča, aby poskytli formu pre správne podanie pacientovi. Prostriedok by mal vyhovovať spôsobu podávania.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť podávané transdermálne. V jednom uskutočnení je zlúčenina z tohto vynálezu aplikovaná priamo na kožu. V inom uskutočnení je zlúčenina z tohto vynálezu aplikovaná do zásobníka (napr. do vatovej vložky, syntetického polyméru ako je Teflon™ alebo akákoľvek vhodná adsorpčná látka), ktorý sa priloží na kožu, výhodne pod uzavretý obväz. V konkrétnom uskutočnení sa zlúčenina z tohto vynálezu aplikuje na kožu pomocou dermálnych náplastí. Koncentrácia aktívnej terapeutickej látky v zmesi, ktorá je aplikovaná na kožu, obsiahnutá alebo adsorbovaná do zásobníka alebo obsiahnutá v dermálnej náplasti, môže byť 10 % až 100 %, výhodne aspoň % a výhodnejšie aspoň 90 %.
Vo výhodnom uskutočnení je polárna látka, napr. DMF, podaná transdermálne s použitím akéhokoľvek vhodného prostriedku na podanie terapeutickej látky, napr. aplikáciou jednej alebo viacerých dermálnych náplastí. Dermálna náplasť sa môže optimálne skladať z vonkajšej podpornej časti, zásobníka, ako je adsorpčná látka impregnovaná polárnou zlúčeninou z tohto vynálezu a permeabilnej membrány, ktorá je v kontakte s kožou. Podporná časť môže byť tvorená akýmkoľvek materiálom, ako je prírodný alebo syntetický polymér, ktorý odoláva chemickému pôsobeniu polárnej látky. Mimoriadne výhodná je podporná časť z polyetylénu s vysokou hustotou. Adsorpčnou látkou môže byť koloidná substancia, napr. kremelínová zemina alebo koloidný oxid kremičitý. Permeabilná membrána môže byť z akéhokoľvek materiálu, ktorý chemicky odoláva polárnej látke a môže byť prípadne dodávaný pórmi. Vo výhodnom uskutočnení je permeabilná membrána z Teflonu™ s pórmi priemeru asi 0,1 μπι, priemeru asi 0,5 pm alebo s priemerom v rozmedzí od asi 0,1 pm do 0,5 pm. Náplasť môže byť adhezívna samotná alebo môže byť v kontakte s kožou pomocou aplikátora, ako je obal alebo bandáž, vrátane elastickej alebo adhezívnej bandáže bez obmedzenia; na tento účel je vhodná bandáž Elatoplast™. Výhodne náplasť obsahuje väčšie množstvo polárnej látky, než má byť podané kožou liečeného pacienta; napr. náplasť môže obsahovať asi o 50 % viac polárnej látky ako má byť podaná. Náplasť môže mať rôzne veľkosti a tvar a môže mať napríklad formu disku s priemerom približne 9 cm.
V jednom uskutočnení obsahuje náplasť polárnu látku ako je DMF a aspoň jednu ďalšiu farmakologicky aktívnu látku, napr. antiiritačné činidlo glycerín. V inom uskutočnení náplasť tvorí polárna látka ako je DMF a nie je kožným lubrikantom a zvlhčujúcou látkou, ako je KY™ želé. Náplasť sa potom odstráni z podkladového materiálu a aplikuje sa tak, že permeabilná membrána je v kontakte s pripraveným povrchom kože. Náplasť môže byť držaná na mieste aplikátorom. Po požadovanej dávkovacej perióde sa náplasť odstráni. Po odstránení náplasti môže byť liečená oblasť starostlivo umytá jemným mydlom, aby sa odstránila zvyšková polárna látka.
Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť podávané v akomkoľvek požadovanom intervale, napríklad raz alebo dva razy za tri týždne; raz, dvakrát alebo trikrát za týždeň; každý druhý deň alebo denne. Výhodne je zlúčenina z tohto vynálezu podávaná v dávke, ktorá má za následok plazmatickú koncentráciu okolo 2 až 200 mg/1, výhodnejšie 100 až 200 mg/1, ešte výhodnejšie 150 mg/1 aktívnej zložky prípravku ako je DMF. Výhodná je najmä úroveň 100 až 150 mg/1 alebo 150 až 200 mg/1 DMF. Ako je tu používané, termín ppm znamená časť z milióna podľa hmotnosti a v praxi je ekvivalentný mg/1.
Pre transdermálne podávanie polárnej látky je úroveň absorpcie určená kožou testovaného subjektu. Po expozícii ľudskej kože sa DMF absorbuje ustálenou rýchlosťou približne 9,4 mg/cm2 za hodinu. (pozri Mraz a Nohova, Occup. Env. Health 64: 85-92). Rovnako tak môže byť požadovaná úroveň absorpcie dosiahnutá kontrolovaním plochy oblasti kože, ktorá je vystavená terapeutickej látke, ako aj určením plochy každej náplasti a počtu náplastí aplikovaných na kožu. Napríklad dve náplaste s priemerom 9 cm budú polárnej látke vystavovať celkovú plochu kože 127 cm2; u DMF to bude mať za následok absorpčnú rýchlosť asi 1,2 g DMF za hodinu. Mimoriadne je výhodná počiatočná dávka 15 mg/kg DMF.
V jednom uskutočnení je pacient s hmotnosťou 72 kg spočiatku liečený DMF podaním dvoch dermálnych náplastí prítomná žiadna ďalšia farmakologicky aktívna látka. V ďalšom uskutočnení náplasť obsahuje polárnu látku ako je DMF a nie je prítomná žiadna ďalšia farmakologicky aktívna látka, ktorá je schopná byť systemicky absorbovaná cez kožu alebo nie je prítomná žiadna ďalšia farmakologicky aktívna látka v množstve, ktoré je systemicky efektívne po transdermálnej absorpcii. V ešte ďalšom uskutočnení náplasť obsahuje polárnu látku ako je DMF a nie je prítomná žiadna ďalšia antivírusová látka, napr. acyklovir alebo arildon.
Predkladaný vynález tak poskytuje dermálnu náplasť tvorenú polárnou látkou ako je DMF v množstve, ktoré je efektívne pre liečbu vírusovej alebo mikrobiálnej infekcie (napr. infekcie HIV) u ľudských dospelých alebo detských pacientov. Predkladaný vynález ďalej poskytuje dermálnu náplasť tvorenú polárnou látkou ako je DMF v množstve, ktoré je efektívne v liečbe syndrómu chudnutia u ľudských dospelých alebo detských pacientov. V jednom uskutočnení náplasť obsahuje aspoň 0,25 g polárnej látky ako je DMF, výhodne aspoň 0,5 g, výhodnejšie aspoň 1,0 g a ešte výhodnejšie aspoň 5,0 g, napr. 5,0 až 15,0 g polárnej látky ako je DMF.
Aby sa minimalizovali straty polárnej látky vyparovaním, môže byť náplasť výhodne skladovaná v zatavenom obale ako zatavené polymérne vrecko. Ak je to požadované, každá náplasť môže byť individuálne zatavená pre pohodlné použitie. Výhodne sa náplasť pred použitím môže ochladiť, napr. na 4 °C, aby sa obmedzili straty polárnej látky vyparovaním. Výhodne sú náplasti pripravené počas 24 hodín pred použitím a sú uložené v zatavenom obale pri 4 °C; avšak náplasti sú pri skladovaní pri 4 °C v zatavenom obale stabilné počas jedného alebo viacerých týždňov. Pred aplikovaním náplasti je výhodné umyť kožu jemným mydlom a vodou, opláchnuť, aby sa odstránil zvyšok mydla, starostlivo vysušiť a potom hydratovať vhodným
Liečba HIV infekcie transdermálnym podávaním N,N'dimetylformamidu (DMF)
Pacienti infikovaní HIV-1 boli liečení dimetylformamidom (DMF) aplikáciou kožných náplastí impregnovaných dimetylformamidovým gélom na telo pacienta. N-acetylcysteín-glutatión a/alebo nevyhnutné fosfolipidy boli pacientovi podávané (orálne alebo intravenózne) denne v dávke 250 až 300 mg ako posilňovač pečeňových funkcií. Namiesto toho alebo spolu s tým možno podať glutamín ako posilňovač pečeňových funkcií.
Boli aplikované dve kožné náplasti na rôzne miesta tela, napr. na predlaktie. Každá kožná náplasť obsahovala 7,06 g gélu tvoreného DMF (92,5 % m/m) a koloidný oxid kremičitý (7,5 % m/m). Gél slúžil na prevenciu presakovania kvapalného DMF cez náplasť. Náplasti boli vyrobené najdlhšie 12 hodín pred použitím, pretože DMF sa rýchlo vyparuje. Zamýšľaná hladina DMF v krvi pacienta bola 100 ppm. Pre pacienta s hmotnosťou okolo 60 kg je vyžadované množstvo asi 14 g počas 12 hodinového obdobia, aby sa dosiahla hladina 100 ppm. Na základe štúdií Mráza a Nohovej je plocha, ktorá má absorbovať toto množstvo, asi 127,2 cm2. Aby sa dosiahla krvná hladina 100 ppm, musí sa za hodinu vstrebať asi 1,272 g DMF, preto každá náplasť musí obsahovať asi 7,064 g DMF, aby bolo podané požadované množstvo pri veľkosti povrchu 6,36 cm2 (každá náplasť). Miera absorpcie DMF je 9,4 mg/cm2/hodinu. Táto liečba teoreticky dodá 125-135 ppm, ale z dôvodu vyparovania DMF bolo dosiahnutých 100 ppm. Absorpčná schopnosť sa líši u každého pacienta v závislosti od faktorov ako je typ kože a hrúbka kože. Aby bola dosiahnutá u pacienta požadovaná úroveň DMF, monitorovali sa plazmatické koncentrácie u každého pacienta a liečba bola upravovaná v závislosti od hladín DMF u každého pacienta. Obr. 1 znázorňuje s priemerom 9 cm počas jednej hodiny, čo má za následok počiatočnú absorpčnú dávku asi 1,2 g DMF, čo odpovedá dávke 16,7 mg/kg. Počet náplastí môže byť zvýšený alebo znížený a môže byť použitý dlhší 'alebo kratší počiatočný interval expozície, podlá telesnej hmotnosti liečeného pacienta. Táto úvodná dávka môže byť opakovaná v akomkoľvek vyššie opísanom požadovanom intervale a výhodne je podávaná v týždenných intervaloch. Výhodne je pacient monitorovaný na prejavy toxicity najmenej 72 hodín po podaní DMF, napríklad monitorovaním sérovej alebo plazmatickej hladiny enzýmov ako je asparát aminotransferáza (AST), alanín aminotransferáza (ALT), γ-glutamyl transferáza (yGT) a alkalická fosfatáza, proteínov ako je albumín, alebo substancií ako je konjugovaný alebo nekonjugovaný bilirubín. Výhodne sérové alebo plazmatické hladiny AST a ALT nepresiahnu päťnásobok horného limitu normálu, ako sa určí podľa referenčného rozsahu laboratória a príslušnej populácie; výhodnejšie sérové alebo plazmatické hladiny AST a ALT nepresiahnu trojnásobok horného limitu normálu a najvýhodnejšie sérové alebo plazmatické hladiny AST a ALT nie sú zvýšené nad normál alebo nad hladiny zistené pred liečbou. Dávka DMF môže byť zvýšená aplikáciou náplastí na dlhší čas; v jednom uskutočnení sú náplasti aplikované na dve hodiny, potom na štyri hodiny, potom na šesť hodín atď.; v inom uskutočnení je čas expozície po sebe zdvojnásobovaný. Výhodne je pacient monitorovaný pred každým zvýšením dávky, aby sa zistili akékoľvek známky toxicity. Ak je to požadované, dávka sa môže zvýšiť v týždňových intervaloch. Týmto spôsobom môže byť dávka zvyšovaná až do vypočítanej dávky okolo 150 mg/kg; alebo dokial nie je dosiahnutá požadovaná horná plazmatic :á hladina napríklad 150-200 mg/1; alebo dokial nie je čas expozície šesť až osem hodín. Zvyšovať dávku nad 240 mg/kg treba opatrne.
plazmatické hladiny DMF u štyroch pacientov liečených 2 dermálnymi DMF náplasťami počas 8 hodín. Obr. 2 znázorňuje plazmatické hladiny DMF u troch pacientov liečených 2 dermálnymi DMF náplasťami počas 6 hodín.
Náplasti boli teda napustené asi 7,064 g gélu s DMF a oxidom kremičitým. Každá náplasť bola aplikovaná na 12 hodín, buď raz za týždeň počas 12 týždňov alebo dvakrát za týždeň počas 6 týždňov.
Krvné testy ukázali u určitých pacientov zvýšenie počtu CD4 T-buniek z 350 na 1000 a rýchlu redukciu PCR (polymerázová reťazová reakcia) (vírusové zaťaženie) zo 120000 na 500/ml v priebehu 3 týždňov len po troch liečebných cykloch. Obr. 3 znázorňuje seriálne kvantitatívne PCR meranie vírusového zaťaženia HIV-1 u pacienta pred liečbou a po troch cykloch liečby 2 dermálnymi náplasťami s DMF počas 12 hodín. Uskutočnené PCR testy boli Roche Amplicor HIV monitor. Vírusové zaťaženie menšie ako 500/ml plazmy je považované za nedetekovatelné.
Niektorí liečení pacienti mali závažné akné alebo pred liečbou vykazovali symptómy ružienky. Ak boli liečení DMFF tak, že hladiny DMF v pacientovej krvi boli 50 až 100 ppm, príznaky zardeniek a závažného akné zmizli počas 7 dní.
Pred liečbou dimetylformamidom sa pacient podrobil celkovému základnému klinickému a psychologickému vyhodnoteniu. Vyhodnotenie poskytlo bazálne hladiny biochemických a hematologických údajov pacienta. Boli urobené aj detailné virologické sérové testy (HIV-1), aby sa zistilo celkové množstvo vírusu u pacienta a tieto testy sa uskutočňovali každý týždeň alebo podľa liečby.
Počas liečebnej periódy sa každú hodinu určovala koncentrácia DMF v pacientovej krvi. Každé ráno mu bola zavedená intravenózna kanyla na odber krvných vzoriek a nechala sa otvorená s infúziou normálneho fyziologického roztoku pri rýchlosti 20 ml za hodinu. Denne sa uskutočňovalo monitorovanie aktívneho metabolitu AMCC (napr. odoberaním vzoriek moču po 4 hodinách), odvodeného od DMF. Následné aplikácie DMF boli upravené v súlade s nameranými zmenami hladiny koncentrácie DMF v krvi, ktoré vznikli ako následok zmien v absorpčných premenných a denne sa uskutočňovali úplné hematologické a biochemické profily, aby sa zistili akékoľvek zmeny v pečeňových funkciách. Denne sa tiež robili úplné klinické a psychologické vyhodnotenia.
Denne sa tiež vykonávali virologické sérové výpočty, aby sa stanovil celkový počet vírusov v organizme a aby sa monitorovalo zlepšenie imunitného stavu pacienta (CD4 pomocné T-bunky) a prognostických faktorov. Sérologické výpočty sa uskutočnili na základe p24 antigénu a kvantitatívnej PCR alebo inými výhodnými spôsobmi. Týždenne sa uskutočňovali aj vyhodnotenia počtu CD4 buniek a β-2makroglobulínu, aby sa špecificky monitorovalo zlepšenie pacientovho imunitného stavu a prognózy. Všetky klinické a laboratórne údaje boli dodané do centrálneho dátového systému pre uľahčenie rýchlej odpovede na akékoľvek škodlivé zmeny, aby sa obmedzila liečba tak, že bude dosiahnutý maximálny klinický účinok a možné vedľajšie účinky budú minimalizované.
Testy zahŕňali:
a) sérum: Na, K, Cl, CO2, močovina, urát, kreatinín, Ca,
Mg, fosfát, celkový a konjugovaný bilirubín
b) hematológia: hemoglobín, počet červených krviniek, hematokryt, MCV, MCH, MCHC, RDW
c) elektroforéza sérových proteínov: proteíny celkom, albumín, globulín celkom, alfal-globulín, alfa2globulín, betaglobulín, gamaglobulín
d) analýza bielych krviniek: rozlišovací počet bielych krviniek, absolútny počet neutrofilov, počet lymfocytov, monocytov, eozinofilov a bazofilov
e) pečeňové enzýmy: alkalická fosfatáza, gama GT,
ALT(SGPT), AST(SGOT), LDH
f) ďalšie: bunkové znaky, PCR, beta2-makroglobulín, antigén p24, C-reaktívny proteín, 'koncentrácia CK-MB
g) analýza krvi na hladinu DMFF
h) analýza moču na hladinu AMCC
Zdá sa, ako by DMF pôsobil ako aspoň jeden z inhibítorov reverznej transkriptázy a inhibítorov proteáz. Boli uskutočnené testy in vitro a zdá sa, že rozpúšťacie vlastnosti DMF rozkladajú vírusové partikuly, napr. kapsidu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Predkladaný vynález môže byť objasnený referenciami k detailnému popisu vynálezu, príkladmi uskutočnenie vynálezu a priloženými obrázkami, z ktorých:
obrázok 1 znázorňuje plazmatickú koncentráciu DMF ako funkciu času u 4 pacientov liečených 2 dermálnymi náplasťami počas 8 hodín, obrázok 2 znázorňuje plazmatickú koncentráciu DMF ako funkciu času u 3 pacientov liečených 2 dermálnymi náplasťami počas 6 hodín, obrázok 3 znázorňuje vírusové zaťaženie kvantitatívnou PCR u pacientov liečených
DMF; dve DMF náplasti boli na 12 hodín umiestnené na kožu predlaktia v deň 0,8 a 13 (indikované šípkami), obrázok 4 znázorňuje všeobecný stav HIV infikovaných pacientov pred a po liečbe transdermálnym DMF, ako bol posúdený podľa Karnovského stupnice výkonnosti, pozri text, oddiel 7, o detailoch.
HIV-1, merané transdermálnym
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
Liečba HIV infekcie transdermálnym podaním N,N'dimetylformamidu (DMF)
Bola urobená predbežná štúdia, aby sa zistila účinnosť transdermálneho DMF v liečbe pacientov infikovaných HIV. Od každého pacienta sa získal informovaný súhlas. Séropozitívny stav bol preverovaný Western blotom s použitím komerčnej súpravy na detekciu protilátok proti p24 (Abbott Diagnostics) a prítomnosť HIV-1 bola dokumentovaná kvantitatívnou PCR s použitím komerčnej súpravy (Roche Amplicor).
DMF získaný komerčne (Sigma-Aldrich) a vo vzorkách plazmy bol analyzovaný hmotnostnou spektroskopiou/plynovou chromatografiou (GC/MS) s použitím plynového chromatografu Varian 9600, kolóny OV351, kapilárnej karbovoskovej-PEG kolóny a detektora Finnegan Mat ITS40, ktorý zachytáva ióny. Operačné parametre boli nasledovné: GC teplotný program: 60 °C počas 1 minúty nasledovaný teplotným gradientom 9,4 °C/min. počas 20 minút, MS ionizačná metóda: elektrónový dopad, hmotnostný rozsah: 40-80 hmotnostných jednotiek, 1 obraz/sek., špičková prahová hodnota: 3 výpočty/sek., hmotnostné pozadie: 69 hmotnostných jednotiek. Ako interný štandard sa použil zásobný roztok dimetylacetamidu. Všetky vzorky boli extrahované organickým rozpúšťadlom obsahujúcim interný štandard, nechali sa precipitovať 30 minút v chladničke a centrifugovali sa pri 3000 g počas 5 minút pred prenesením do GC ampuliek pre injekcie. Retenčný čas DMF maxima bol vo vzťahu k internému štandardu 3,26 minúty; kalibračná krivka ukazovala koreláciu 0,98. Kvantifikácia DMF bola lineárna až do 100 mg/ml a spodný limit detekcie bol stanovený na 0,5 mg/ml na základe pomeru signál k pozadiu 3:1.
Dermálne náplasti s priemerom 9 cm sa použili do 12 hodín od vyrobenia. Každá náplasť mala podpornú časť tvorenú polyetylénom s vysokou hustotou (0,245 g), permeabilnú membránu z Teflonu™ (veľkosť pórov 0,2 μπι; 0,268 g) pre umiestnenie proti koži a obsahujúcu 0,573 g koloidného roztoku oxidu kremičitého, impregnovaného 7,067 g DMF medzi podpornú časť a permeabilnú membránu. Náplasti sa vizuálne kontrolovali, aby sa potvrdila neprítomnosť prenikania a odvážili sa na analytických váhach pre potvrdenie odchýlky menšej ako 10 % od celkovej hmotnosti 8,153 g. Náplasti sa aplikovali na kožu predlaktia a zaistili sa bandážou Elatoplast™. V počiatočnej dávke sa použila buď jedna alebo dve náplasti, ako bolo určené z predpokladanej rýchlosti kožnej priechodnosti 9,4 mg/cm2/hod. a z telesnej hmotnosti pacienta.
Použila sa fázovaná dávka DMF s odoberaním vzoriek každé dve hodiny, aby sa určili maximálne plazmatické hladiny DMF. Pacienti boli klinicky monitorovaní na akékoľvek toxické vedľajšie účinky a udržovali sa pod celkovým biochemickým dohľadom, zatial čo sa dávka zvyšovala tak, aby bola dosiahnutá maximálna plazmatická hladina 100-120 ppm. Po ustanovení správnej dávky sa transdermálny DMF používal raz za týždeň. Počiatočné hodnotenie zahŕňalo denné určovanie:
a) vitálnych znakov telesnej hmotnosti
b) klinického zoznamu a Karfonského skóra
c) celkového počtu krvných buniek a rýchlosti erytrocytárnej sedimentácie
d) sérovej močoviny, kreatinínu, glukózy, sodíka, draslíka, ALT, AST, alkalickej fosfatázy a celkového bilirubínu
e) analýzy počtu CD4+ a CD8+ buniek a pomeru CD4+/CD8+ prístrojom Coulter
f) kvantitatívne odhady HIV-1 zaťaženia s využitím PCR (Roche Amplicor) a analýzy protilátok proti p24 (Abbott)
g) analýzy moču (Dipstix)
Pri každej týždennej návšteve sa u pacienta hodnotili nežiaduce účinky, temer všetky tieto testy sa opakovali a odoberali sa vzorky krvi a moč na stanovenie DMF a jeho metabolitov.
Pacient 1 (ADF) začal protokol v relatívne dobrom zdravotnom stave, v podstate sa sťažoval na bolesti v rukách a nohách a na neschopnosť spať. Boli mu podané dve DMF náplasti raz za týždeň, s priemerným časom expozície 8 hodín. Priemerná týždenná dávka DMF bola 6,11 g a výsledná priemerná maximálna plazmatická hladina DMF 75 mg/1. Po 9 týždňoch sa zvýšil počet CD4+ T-buniek zo 140 na 640 buniek/μΙ a pomocou PCR merané vírusové zaťaženie sa znížilo z 250 000 na 50 000 kópií/ml. Po 10 týždňoch sa hmotnosť pacienta zvýšila z 81,9 na 96,0 kg, pacient sa klinicky cítil dobre a už sa nesťažoval na bolesti končatín.
Pacient 2 (AM) vstúpil do protokolu so sťažovaním sa na stratu sily, neschopnosť spať, bolesť rúk a nôh a v ústach mal herpetické vredy. Dostával jednu DMF náplasť týždenne s priemerným časom expozície 8 hodín. Priemerná týždenná dávka DMF bola 7,12 g a výsledná priemerná maximálna plazmatická hladina DMF 125 mg/1. Po 9 týždňoch sa zvýšil počet CD4+ T-buniek zo 460 na 720 buniek/μΙ a pomocou PCR merané vírusové zaťaženie sa znížilo z 29.000 na 13 000 kópií/ml a pacientova hmotnosť sa zvýšila z 58,4 na 63,0 kg. Herpetické vredy sa vyliečili, bolesť končatín zmizla a pacient sa javil klinicky dobre.
Pacient 3 (SM) začal protokol so zjavným klinickým AIDS a sťažoval sa na respiračné potiaže. Boli mu podané dve DMF náplasti raz za týždeň s priemerným časom expozície 8 hodín. Priemerná týždenná dávka DMF bola 8·, 97 g a výsledná priemerná maximálna plazmatická hladina DMF 121 mg/1. Po 7 týždňoch sa zvýšil počet CD4+ T-buniek zo 39 na 138 buniek/μΙ a pomocou PCR merané vírusové zaťaženie sa znížilo z 222 000 na 16 000 kópií/ml a pacientova hmotnosť sa zvýšila zo 74,2 na 100,0 kg. Pacientova chuť sa zlepšila, respiračné problémy sa vyriešili a pacient sa javil klinicky dobre a začal opäť cvičiť.
Pacient 4 (EM) začal protokol so sekundárnou infekciou (vrátane herpesu), anémiou, hnačkou a akné. Boli mu podané dve DMF náplasti raz za týždeň s priemerným časom expozície 8 hodín. Priemerná týždenná dávka DMF bola 7,33 g a výsledná priemerná maximálna plazmatická hladina DMF 90 mg/1. Po 18 týždňoch sa zvýšil počet CD4+ T-buniek zo 24 9 na 450 buniek/μΙ a pomocou PCR merané vírusové zaťaženie sa znížilo z 13 000 na 400 kópií/ml a pacientova hmotnosť sa zvýšila z 81,5 na 90,4 kg. Pacient sa javil klinicky dobre a nemal aktívne zdravotné potiaže.
Pacient 5 (SV) začal protokol sťažovaním sa na nechutenstvo, zábudlivosť, abdominálnu bolesť a silnú únavu, ktorá ho podnietila k tomu, aby uvažoval o predaji svojho podielu v podnikaní. Boli mu podané dve DMF náplasti raz za týždeň s priemerným časom expozície 6 hodín. Priemerná týždenná dávka DMF bola 3,75 g a výsledná priemerná maximálna plazmatická hladina DMF 67 mg/1. Po 5 týždňoch sa zvýšil počet CD4+ T-buniek z 354 na 396 buniek/μΙ a pomocou PCR merané vírusové zaťaženie sa znížilo zo 156 000 na 13 000 kópií/ml a pacientova hmotnosť sa zvýšila z 56,0 na 58,0 kg. Pacient bol na tom klinicky dobre, získal akcie svojho partnera a sám začal podnikanie riadiť.
Pacient 6 (VV) začal protokol sťažovaním sa na sekundárne infekcie (vrátane herpesu), ataxiu a znecitlivenie lávej ruky a ľavej strany tváre. Boli mu podané dve DMF náplasti raz za týždeň s priemerným časom expozície 8 hodín. Priemerná týždenná dávka DMF bola 8,25 g a výsledná priemerná maximálna plazmatická hladina DMF 110 mg/1. Po 19 týždňoch sa zvýšil počet CD4+ T-buniek z 260 na 450 buniek/μΙ a pomocou PCR merané vírusové zaťaženie sa znížilo zo 120 000 na 24 000 kópií/ml a pacientova hmotnosť sa zvýšila zo 75,4 na 84,6 kg. Sekundárne infekcie zmizli a pacient sa javil klinicky dobre.
Pacient 7 (AJF) začal protokol vážne chorý. Pacientov počiatočný stav CD4+ T-buniek bol 29 buniek/μΙ a počiatočné PCR merané vírusové zaťaženie bolo 1,156 000 kópií/ml. Liečba prebiehala s jednou náplasťou s priemerným časom expozície 4 hodiny. Priemerná týždenná dávka DMF bola 4,60 g a výsledná priemerná maximálna plazmatická hladina DMF 100 mg/1. Po prvej liečbe sa počet pacientových CD4+ Tbuniek znížil na 14 buniek/μΙ. Liečba sa prvých päť dní podávala denne a potom pokračovala v týždenných intervaloch. Po 9 liečebných cykloch sa počet pacientových CD4+ T-buniek zvýšil na 39 buniek/μΙ a pomocou PCR merané vírusové zaťaženie sa znížilo na 9 000 kópií/ml a pacientova hmotnosť sa zvýšila zo 46,5 kg (na začiatku DMF terapie) na 49,0 kg. pacient sa cítil dobre a vrátil sa k zamestnaniu na plný úväzok.
Pacient 8 (MS) začal protokol so závažnými herpetickými léziami na dolnej časti chrbta a na genitáliách. Boli mu podané dve DMF náplasti raz za týždeň s priemerným časom expozície 8 hodín. Priemerná týždenná dávka DMF bola 6,24 g a výsledná priemerná maximálna plazmatická hladina DMF 130 mg/1. Po 8 týždňoch sa zvýšil počet CD4 + T-buniek z 200 na 240 buniek/μΐ a pomocou PCR merané vírusové zaťaženie sa znížilo z 1, 200 000 na 250 000 kópií/ml a pacientova hmotnosť sa zvýšila zo 48,1 na
52,2 kg. Herpetické lézie úplne zmizli.
Dvaja pacienti boli z testov vylúčení, jeden z dôvodu závislosti od alkoholu, druhý z dôvodu vírusovej hepatitídy
B.
Väčšina pacientov poznala zo skúsenosti miernu lokálnu iritáciu v oblasti aplikácie po odstránení náplastí; koža v mieste aplikácie mala makulopapulárny vzhľad, pravdepodobne z dôvodu intenzívnej hydratácie pod náplasťou. V jednom prípade došlo k vytvoreniu miernych pupienkov, ktoré v priebehu 24 hodín zmizli a nespôsobili pacientovi významné problémy. Väčšina pacientov okúsila miernu prechodnú nauzeu, obvykle v tretí deň liečby, ktorá sa počas liečebného protokolu postupne znižovala; jeden pacient udával stredne silnú prechodnú nauzeu. Štyria pacienti vykazovali prechodné zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, ktoré nikdy trojnásobne neprekročilo horný limit normálu a ktoré sa vo väčšine prípadov vrátilo na úroveň pred liečbou ešte pred ďalšou dávkou DMF. Väčšina prípadov zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov bola spojená najmenej s jednýn faktorom, ktorý nesúvisel s liečebným protokolom (konzumácia alkoholu, hepatitída a predchádzajúca anti-HIV terapia inými látkami).
Temer všetci pacienti vykazovali klinické zlepšenie po 2-3 týždňoch liečby. Ako znázorňuje obr. 4, každý pacient vykazoval po liečbe DMF zlepšený všeobecný stav, ak bol tento stav posudzovaný Karnovského stupnicou výkonnosti, podlá ktorej je všeobecný stav pacienta určovaný číselnou hodnotou nasledujúcim spôsobom: 100 = normálny, žiadne problémy, 90 = schopný vykonávať normálne aktivity, mierne príznaky alebo symptómy choroby, 80 = normálna aktivita a herpetických Ďalšie antis námahou, 70 = postaranie sa sám o seba, neschopný vykonávať normálnu činnosť alebo robiť aktívnu prácu, 60 = vyžaduje občasnú pomoc, ale je schopný postarať sa o väčšinu potrieb, 50 = vyžaduje významnú pomoc častou lekárskou starostlivosťou, 40 = neschopný, vyžaduje špeciálnu starostlivosť, 30 = závažná neschopnosť, indikovaná hospitalizácia, hoci smrť bezprostredne nehrozí, 20 = velmi chorý, nevyhnutná hospitalizácia a podporná liečba, 10 = moribundný, smrteľný postup rýchlo progreduje, 0 = mŕtvy (pozri Karnovský a kol., 1984, Cancer 1: 634656). Zlepšenie neurologických symptómov vírusových infekcií bolo pozoruhodné, mikrobiálne terapie sekundárnych infekcií boli potrebné zriedkavo. Počas prvých 14 dní DMF liečby došlo k značnému zníženiu všeobecnej únavy a zvýšeniu chuti do jedla. U všetkých pacientov sa zvýšila ich hmotnosť. Klinické zlepšenie dobre korelovalo so stavom choroby, ako sa posudzovalo vírusovým zaťažením a počtom CD4+ buniek. U piatich z ôsmich pacientov môže relatívne vírusové zaťaženie merané pomocou PCR vyhovovať Gompertzovým krivkám; táto analýza odhalila 88,8 % zníženie vírusového zaťaženia meraného pomocou PCR po 42 dňoch DMF liečby. U siedmich z ôsmich pacientov môže relatívny počet CD4+ Tbuniek vyhovovať Gompertzovým krivkám; táto analýza ukázala 73,4 % zvýšenie počtu CD4+ T-buniek po 42 dňoch DMF liečby.
Predkladaný vynález nie je obmedzený sférou pôsobnosti uvádzaných uskutočnení, ktoré sú zamýšľané ako ilustrácie jednotlivých aspektov vynálezu. Skutočným odborníkom v odbore budú z predchádzajúcich popisov a sprievodných obrázkov zrejmé rôzne ďalšie modifikácie vynálezu. Takéto modifikácie sú myslené tak, že spadajú do sféry pôsobnosti pripojených nárokov.
Všetky tu citované publikácie sú pripojené referenciami v ich úplnom znení.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky, vyznačujúci sa tým, že sa skladá zo zásobníka obsahujúceho alebo majúceho v sebe absorbovanú terapeutickú látku tvorenú N-hydroxymetyl N-metylformamidom (HMMF), N-hydroxymetylformamidom (HMF), dihydroxymetylformamidom (DHMF), N-acetyl S-(N-metyl-karbamoyl)cysteínom (AMCC), dimetylsulfoxidom (DMSO) alebo pyridín-N-oxidom.
  2. 2. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky, vyznačujúci sa tým, že sa skladá zo z vonkajšej podpornej časti; z permeabilnej membrány vhodnej pre umiestnenie proti koži živočícha, ktorý má byť liečený; a adsorpčnej látky umiestnenej medzi podpornú časť a permeabilnú membránu, pričom adsoropčná látka má v sebe adsorbovanú terapeutickú látku tvorenú N,N'dimetylformamidom (DMF), N-hydroxymetyl N-metylformamidom (HMMF), N-hydroxymetylformamidom (HMF), dihydroxymetylformamidom (DHMF), N-acetyl, S-(N-metyl-karbamoyl)cysteínom (AMCC), N-metylformamidom (NMF), dimetylsulfoxidom (DMSO), formamidom, acetamidom, metylacetamidom, dimetylacetamidom, dietylacetamidom, izopropylacetamidom, diizopropylacetamidom, N-acetylpiperidínom, N-(β-hydroxyetyl)acetamidom, N,N'-di(β-hydroxyetyl) acetamidom, N-acetylmorfolínom, akrylamidom, propiónamidom, N-fluorometyl-Nmetyl-formamidom, pyridín-N-oxidom alebo amidom všeobecného vzorca R3-CO-NR1R2, kde R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom, halometylom, saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami a hydroxylovanými alkylovými skupinami; alebo
    R1 a R2 sú spoločne vybrané zo skupiny tvorenej (CH2)4, (CH2)s a (CH2)2O(CH2)2; a
    R3 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom a saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami; prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky upravený tak, aby sa mohol umiestniť do kontaktu s kožou živočícha, ktorý má byť liečený.
  3. 3. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky podlá nároku 2,vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje DMF.
  4. 4. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje aspoň 0,25 g DMF.
  5. 5. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky podľa nároku 4,vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje aspoň 5,0 g DMF.
  6. 6. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky podlá ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 5, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje DMF v množstve, ktoré je účinné na liečbu vírusových alebo mikrobiálnych infekcií alebo syndrómu chudnutia a dospelých ludí alebo detí.
  7. 7. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky podlá ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúci sa tým, že okrem DMF nie je prítomná iná farmakologicky aktívna látka.
  8. 8. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky podlá ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 7, vyznačujúci sa tým, že nie je prítomná iná farmakologicky aktívna látka ako DMF, ktorá je schopná byť systemicky absorbovaná cez kožu.
  9. 9. Prostriedok na transdermálne podanie terapeutickej látky podlá ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 8, vyznačujúci sa tým, že adsorpčnou látkou je koloidný oxid kremičitý a permeabilnou membránou je membrána Teflon™ s pórmi priemeru od 0,1 μπι do 0,5 μπι.
  10. 10. Spôsob liečby syndrómu chudnutia, vyznačuj ú c i sa t ý m, že živočíchovi, ktorý potrebuje liečbu sa podáva terapeutická látka obsahujúca N,N'-dimetylformamid (DMF), N-hydroxymetyl N-metylformamid (HMMF), Nhydroxymetylformamid (HMF), dihydroxymetylformamid (DHMF), N-acetyl, S-(N-metyl-karbamoyl)cysteín (AMCC), Nmetylformamid (NMF), dimetylsulfoxid (DMSO), formamid, acetamid, metylacetamid, dimetylacetamid, dietylacetamid, izopropylacetamid, diizopropylacetamid, N-acetylpiperidín, N-(β-hydroxyetyl)acetamid, N,N'-di(β-hydroxyetyl) acetamid, N-acetylmorfolínom, akrylamid, propiónamid, N-fluorometylN-metyl-formamid, pyridín-N-oxid alebo amid všeobecného vzorca R3-CO-NR1R2, kde R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom, halometylom, saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami a hydroxylovanými alkylovými skupinami; alebo
    R1 a R2 sú spoločne vybrané zo skupiny tvorenej (CH2)4, (CH2)5 a (CH2)2O(CH2)2; a
    R3 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom a saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami.
  11. 11. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje amid všeobecného vzorca R3-CO-NR1R2, kde
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom, halometylom, saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami a hydroxylovanými alkylovými skupinami; alebo
    R1 a R2 sú spoločne vybrané zo skupiny tvorenej (CH2)4, (CH2)5 a (CH2) 2O (CH2) 2; a
    R3 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom a saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami.
  12. 12. Spôsob podlá nároku 10 alebo 11, vyznačuj úci sa t ý m, že terapeutická látka obsahuje amid všeobecného vzorca R3-CO-NR1R2, kde
    R1 a R2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom, halometylom, saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami a hydroxylovanými alkylovými skupinami; a
    R3 je vybrané zo skupiny tvorenej vodíkom, metylom a saturovanými alebo nesaturovanými C2-C3 alkylovými skupinami.
  13. 13. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 12, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje DMF, HMMF, HMF, DHMF, AMCC, NMF, DMSO, formamid, acetamid, metylacetamid, dimetylacetamid, dietylacetamid, izopropylacetamid, diizopropylacetamid, N-acetylpiperidín, Ν-(βhydroxyetyl)acetamid, N,N'-di(β-hydroxyetyl)acetamid, Nacetylmorfolín, akrylamid, propiónamid, N-fluorometyl-Nmetyl-formamid alebo pyridín-N-oxid.
  14. 14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje DMF, HMMF, HMF, DHMF, AMCC alebo NMF.
  15. 15. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 14, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa podanie aspoň jednej ďalšej látky, účinnej pri liečbe HIV infekcie.
  16. 16. Spôsob podlá nároku 15, vyznačujúci sa tým, že okrem toho zahŕňa podanie aspoň jedného inhibítora reverznej transkriptázy na báze nukleozidového analógu, aspoň jeden nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy alebo aspoň jeden inhibítor proteáz.
  17. 17. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 16, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje DMF.
  18. 18. Spôsob podlá ktoréhokoľvek nároku 13, 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka obsahuje DMSO.
  19. 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 18, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka sa podáva transdermálne.
  20. 20. Spôsob liečby vírusových alebo makrobiálnych infekcií, vyznačujúci sa tým, že živočíchovi, ktorý potrebuje liečbu sa podáva terapeutická látka obsahujúca N,N'-dimetylformamid (DMF), N-hydroxymetyl N-metylformamid (HMMF), N-hydroxymetylformamid (HMF), dihydroxymetylformamid (DHMF), N-acetyl, S-(N-metyl-karbamoyl)cysteín (AMCC), dimetylsulfoxid (DMSO) alebo pyridín-N-oxid.
    21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačuj úci s a t ý m, že terapeutická látka je podaná na liečbu retro- vírusovej infekcie. 22. Spôsob podlá nároku 21, vyznačuj úci s a t ý m, že retrovírusovou infekciou je HIV infekcia.
  21. 23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa podanie aspoň jednej ďalšej látky, účinnej pri liečbe HIV infekcie.
  22. 24. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 23, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa podanie aspoň jedného inhibítora reverznej transkriptázy na báze nukleozidového analógu, aspoň jeden nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy alebo aspoň jeden inhibítor proteáz.
  23. 25. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 24, vyznačujúci sa tým, že terapeutická látka je podávaná transdermálne.
  24. 26. Vakcína, vyznačujúca sa tým, že je pripravená z protilátok získaných z tela zvierat liečených na vírusovú infekciu podlá spôsobu z nároku 20.
SK1722-99A 1997-06-13 1998-06-09 DRUG DELIVERY DEVICES AND METHODS FOR TREATMENT OF VIRAL ANDì (54) MICROBIAL INFECTIONS AND WASTING SYNDROMES SK172299A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/874,425 US5935597A (en) 1995-12-15 1997-06-13 Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes
PCT/US1998/011956 WO1998056325A1 (en) 1997-06-13 1998-06-09 Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK172299A3 true SK172299A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=25363728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1722-99A SK172299A3 (en) 1997-06-13 1998-06-09 DRUG DELIVERY DEVICES AND METHODS FOR TREATMENT OF VIRAL ANDì (54) MICROBIAL INFECTIONS AND WASTING SYNDROMES

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1011567A1 (sk)
JP (1) JP4531141B2 (sk)
KR (1) KR20010013709A (sk)
CN (1) CN1260703A (sk)
AP (1) AP1629A (sk)
AR (1) AR012970A1 (sk)
AU (1) AU7831598A (sk)
BG (1) BG103997A (sk)
BR (1) BR9810095A (sk)
CA (1) CA2295176A1 (sk)
CZ (1) CZ298510B6 (sk)
EA (1) EA200000011A1 (sk)
EE (1) EE9900562A (sk)
ES (1) ES2161187B1 (sk)
FI (1) FI19992648A (sk)
GB (1) GB2341319B (sk)
HU (1) HUP0003034A2 (sk)
ID (1) ID23516A (sk)
IL (2) IL133396A0 (sk)
IS (1) IS5289A (sk)
LT (1) LT4714B (sk)
LV (1) LV12490B (sk)
NO (1) NO996117L (sk)
NZ (1) NZ501669A (sk)
OA (1) OA11307A (sk)
PL (1) PL196256B1 (sk)
RO (1) RO121252B1 (sk)
SI (1) SI20191A (sk)
SK (1) SK172299A3 (sk)
TN (1) TNSN98086A1 (sk)
TR (1) TR200000540T2 (sk)
WO (1) WO1998056325A1 (sk)
YU (1) YU66099A (sk)
ZA (1) ZA984649B (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2006003648A0 (en) * 2003-12-05 2006-06-30 Namibia Medical Invest Pty Ltd Patch

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE60941B1 (en) * 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
US4855294A (en) * 1988-09-06 1989-08-08 Theratech, Inc. Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions
US5534260A (en) * 1989-02-23 1996-07-09 University Of Utah Percutaneous drug delivery system
US5028435A (en) * 1989-05-22 1991-07-02 Advanced Polymer Systems, Inc. System and method for transdermal drug delivery
US5624912A (en) * 1991-08-21 1997-04-29 Burcoglu; Arsinur Method of treating HIV infection and related secondary infections with defibrotide
EP0626945B1 (en) * 1992-02-20 1998-04-22 Merrell Pharmaceuticals Inc. Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases
NZ501172A (en) * 1995-12-15 2000-04-28 Cyropreservation Technologies Composition for organ cryopreservation comprising substituted amides

Also Published As

Publication number Publication date
LT4714B (lt) 2000-10-25
EA200000011A1 (ru) 2000-08-28
GB9929189D0 (en) 2000-02-02
CA2295176A1 (en) 1998-12-17
BR9810095A (pt) 2001-11-13
AP9901708A0 (en) 1999-12-31
AR012970A1 (es) 2000-11-22
CZ298510B6 (cs) 2007-10-24
NO996117L (no) 2000-02-11
BG103997A (en) 2001-07-31
JP4531141B2 (ja) 2010-08-25
IS5289A (is) 1999-12-08
EP1011567A4 (en) 2000-06-28
HUP0003034A2 (hu) 2000-12-28
EE9900562A (et) 2000-06-15
JP2002511862A (ja) 2002-04-16
NO996117D0 (no) 1999-12-10
IL133396A (en) 2006-10-05
WO1998056325A1 (en) 1998-12-17
KR20010013709A (ko) 2001-02-26
EP1011567A1 (en) 2000-06-28
LV12490A (en) 2000-06-20
ES2161187A1 (es) 2001-11-16
LT99148A (en) 2000-07-25
PL196256B1 (pl) 2007-12-31
GB2341319B (en) 2002-02-27
OA11307A (en) 2003-10-24
RO121252B1 (ro) 2007-02-28
TNSN98086A1 (fr) 2005-03-15
TR200000540T2 (tr) 2000-09-21
YU66099A (sh) 2002-10-18
NZ501669A (en) 2001-09-28
CZ9904473A3 (cs) 2001-03-14
AU7831598A (en) 1998-12-30
AP1629A (en) 2006-07-11
ID23516A (id) 2000-04-27
ES2161187B1 (es) 2003-08-16
CN1260703A (zh) 2000-07-19
SI20191A (sl) 2000-10-31
FI19992648A (fi) 2000-02-03
PL338439A1 (en) 2000-11-06
ZA984649B (en) 1999-12-17
GB2341319A (en) 2000-03-15
IL133396A0 (en) 2001-04-30
LV12490B (en) 2000-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Quercia et al. Twenty-five years of lamivudine: current and future use for the treatment of HIV-1 infection
Richman et al. BI-RG-587 is active against zidovudine-resistant human immunodeficiency virus type 1 and synergistic with zidovudine
Hayashi et al. Cyclobut-A and cyclobut-G, carbocyclic oxetanocin analogs that inhibit the replication of human immunodeficiency virus in T cells and monocytes and macrophages in vitro
Lundgren et al. Antiviral effects of 3′-fluorothymidine and 3′-azidothymidine in cynomolgus monkeys infected with simian immunodeficiency virus
AU762349B2 (en) Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
US5935597A (en) Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes
Nelson et al. Emtricitabine (FTC) for the treatment of HIV infection
US8366935B2 (en) Phyllanthus extract
Richman Antiviral therapy of HIV infection
WO2006043153A2 (en) Use of zinc and copper chelators for the treatment of viral diseases
Baba et al. Anti-human immunodeficiency virus type 1 activities and pharmacokinetics of novel 6-substituted acyclouridine derivatives
SK172299A3 (en) DRUG DELIVERY DEVICES AND METHODS FOR TREATMENT OF VIRAL ANDì (54) MICROBIAL INFECTIONS AND WASTING SYNDROMES
NO881190L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 9-(beta-d-deoxyribofuranosyl)-mucleosider.
Morse et al. Multiple-dose pharmacokinetics of oral zidovudine in hemophilia patients with human immunodeficiency virus infection
Audsley et al. Lamivudine
Chokekijchai et al. In vitro anti-HIV-1 activity of HIV protease inhibitor KNI-272 in resting and activated cells: implications for its combined use with AZT or ddI
Mathes et al. Evidence that high-dosage zidovudine at time of retrovirus exposure reduces antiviral efficacy
de Truchis et al. Brief Report: Efficacy and Safety of a Quadruple Combination Combivir+ Abacavir+ Efavirenz Regimen in Antiretroviral Treatment-Naive HIV-1-Infected Adults: La Francilienne
Schinazi et al. Effect of dehydroepiandrosterone in lymphocytes and macrophages infected with human immunodeficiency viruses
Wang Evaluation of 5-halo-6-alkoxy (or azido)-5, 6-dihydro analogs as prodrugs of nucleoside reverse transcriptase inhibitors
Vogt et al. Effect of daily zidovudine (AZT) pulse-therapy on replication of human immunodeficiency virus type 1 and type 2 in vitro
Revill et al. Apricitabine
CA2374198A1 (en) Combination therapy for treatment of fiv infection
Zhang et al. Pharmacokinetics of lamivudine in cats
Furman et al. MKC-442