KR20010013709A - 바이러스 및 세균 감염 및 소모성 증후군의 치료를 위한약물 분배 기구 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 환자를 포함하는 동물의 바이러스 및 세균 감염 및 소모성 증후군을 치료하기 위한 신규한 약물 분배 기구, 방법 및 치료학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드와 같은 극성 화합물은 치료의 필요성으로, 바람직하게 경피 경로에 의해 환자에게 투여된다. 본 발명은 또한 바이러스 감염에 대한 본 발명의 방법에 의해 치료된 환자의 신체로부터 수거한 항체로부터 제조된 백신을 제공한다.
Description
인간 면역결핍 바이러스
인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 대부분의 경우 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 발달로 이어지는 지속적이고 진행성인 감염을 유도한다(참조: Barre-Sinoussi et al., 1983, Science 220: 868-870; Gallo et al., 1984, Science 224: 500-503). HIV에는 HIV-1(참조: Barre-Sinoussi et al., 1983, Science 220: 868-870; Gallo et al., 1984, Science 224: 500-503) 및 HIV-2(참조: Clavel et al., 1986, Science 223: 343-346; Guyader et al., 1987, Nature 326: 662-669)의 둘 이상의 구별된는 유형이 있다. 인간에 있어서, HIV 복제는 CD4+T 백혈구 집단에서 주로 발생하고, HIV 감염은 이러한 세포 유형의 고갈에 이르게 되어 결국 면역 무능력, 기회감염, 신경 기능부전, 종양 성장 및 궁극적으로는 사망에 이르게 된다.
HIV는 레트로바이러스의 렌티바이러스 부류의 구성원이다(참조: Teich et al., 1984, RNA Tumor Viruses, Weiss et al., eds., CSH-press, pp. 949-956). 레트로바이러스는 단일 스트랜드 RNA 게놈을 함유하고 바이러스에 의해 코드화된 역전사효소에 의해 제조된 DNA 중간체를 통하여 RNA-의존성 DNA 폴리머라아제를 복제하는 작은 엔벨로핑된 바이러스(enveloped virus)이다[참조: Varmus, H., 1988, Science 240: 1427-1439). 다른 레트로바이러스는, 예를 들면 인간 T-세포 백혈병 바이러스(HTLV-1, -II, -III)와 같은 종양원성 바이러스 및 고양이의 백혈병 바이러스를 포함한다.
HIV 바이러스 입자는 바이러스의 RNA 게놈 및 초기 복제 순간에 요구되는 효소와 함께, p24 및 p18로 명명된 캡시드 단백질로 일부 구성된 바이러스 핵으로 이루어진다. 미리스틸화된 개그(gag) 단백질은 바이러스 핵 주변에서 외부 바이러스의 외피를 형성하고, 이어서 이것은 감염된 세포막으로부터 유도된 지질 멤브레인에 의해 둘러쌓인다. HIV 멤브레인 표면의 당단백질은 바이러스의 발아동안 gp41 및 gp120의 두가지 당단백질로 세포 프로테아제에 의해 갈라지는 단일한 160킬로달톤의 전구체 단백질로서 합성된다. gp41은 투과막 당단백질이고 gp120은 가능하게는 삼량체 또는 다량체 형태로 gp41과 비공유적으로 결합되어 존재하는 세포외 당단백질이다(참조: Hammerskjold, M. and Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989:269-280).
다른 엔벨로핑된 바이러스와 같이, HIV는 바이러스와 대상 막의 바이러스-멤브레인 매개 융합을 통하여 바이러스의 유전 물질을 숙주 세포로 도입시킨다. CD4 세포 표면 단백질(CD4)은 HIV-1 바이러스에 대한 세포 수용체로서 작용하기 때문에 HIV는 CD4+세포를 대상으로 한다(참조: Dalgleish et al., 1984, Nature 312: 763-767; Klatzmann et al., 1984, Nature 312:767-768; Maddon et al., 1986, Cell 47:333-348). 바이러스가 세포로 도입되는 것은 세포의 CD4 수용체 분자에 결합하는 gp120에 따라 달라지고(참조: Pal et al., 1993, Virology 194:833-837; McDougal et al., 1986, Science 231: 382-385; Maddon et al., 1986, Cell 47:333-348), 이는 CD4 세포에 대한 HIV 지향성을 설명하는 반면, gp41은 바이러스의 막에서 멤브레인 당단백질 착체를 고정시킨다. CD4에 대한 gp120의 결합은 바이러스 당단백질의 구조 변화를 유도하지만, 이러한 결합만으로는 감염에 이르기에 불충분하다(참조: reviewed by Sattentau and Moore, 1993, Philos. Trans. R. Soc. London(Biol.)342:59-66).
HIV-1 분리체의 연구는 상이한 인간 세포 유형을 감염시키는 그의 능력에서 이질성을 나타냈다(참조: reviewed by Miedema et al., 1994, Immunol. Rev. 140:35-72). HIV-1의 확대 계대배양된 실험실 균주의 다수는 배양된 T 세포주 및 일차 T 백혈구를 쉽게 감염시키지만, 일차 단핵세포 또는 대식세포는 감염시키지 않는다. 이러한 균주를 T-지향성이라고 한다. T-지향성 HIV-1 균주는 AIDS의 말기동안 HIV-1 감염된 개체에서 더욱 쉽게 발견된다(참조: Weiss et al., 1996, Science 272:1885-1886). 일차 HIV-1 분리체의 다수(즉, 배양에서 확장 계대배양되지 않은 바이러스)는 일차 백혈구, 단핵세포 및 대식세포에서 효과적으로 복제하지만, 확립된 T 세포주에서는 불량하게 성장한다. 이러한 분리체는 M-지향성이라고 한다. 바이러스의 T- 및 M-지향성 결정은 gp120의 제 3의 돌연 변이 부위(V3 루프)에서의 변화로 지정된다(참조: Choe et al., 1996, Cell 85:1135-1148; Cheng-Mayer et al., 1991, J. Virol. 65:6931-6941; Hwang et al., 1991, Science 253:71-74; Kim et al., 1995, J. Virol., 69:1755-1761; and O'Brien et al., 1990, Nature 348:69-73). CD4 세포 표면 단백질에 단독으로 결합하는 것이 감염에 이르기에 불충분하다는 관찰과 함께 뚜렷한 지향성을 갖는 HIV 분리체의 특징은 HIV-1이 숙주 세포로 도입되기 위해 CD4 뿐만 아니라 세포 유형의 특이적 보조인자가 필요함을 제시한다.
HIV 감염증 치료
HIV 감염증은 전세계에 확산되고 있으며 HIV-관련 질병은 전세계인의 주요한 보건상의 문제로 대두되고 있다. 효과적인 치료법을 고안하기 위한 상당한 노력이 있었지만, 현재까지 AIDS에 대항하는 치료적인 항-레트로바이러스 약제는 존재하지 않는다. 이러한 약제를 발전시키기 위해서, HIV 생존 주기의 여러 단계가 치료의 중재를 위한 대상으로서 고려되어 왔다(참조: Mitsuya, H., et al, 1991, FASEB J. 5:2369-2381). HIV 생존 주기에 대한 중재를 위하여 많은 바이러스 대상이 제시되었고, 이 때 주된 관점은 숙주 세포 단백질에 대한 간섭이 해로운 부작용을 갖는다는 것이다. 예를 들면, 바이러스 코드화된 역전사효소 약제 발달의 하나의 초점이 되어왔다. HIV에 대항하는 활성을 보이는 AZT, ddI, ddC 및 d4T와 같은 2',3'-디데옥시뉴클레오사이드 동종체를 포함하는 다수의 역전사효소-대상 약제가 개발되어 왔다(참조: Mitsuya, H., et al., 1991, Science 249:1533-1544).
HIV-1에 대한 새로운 치료법은, HIV-1 프로테아제 억제제와 조합하여 사용되는 아지도티미딘(AZT), 라미부딘(3TC), 디데옥시이노신(ddI), 디데옥시시티딘(ddC)과 같은 역전사효소(RT)를 대상으로 하는 항-HIV 화합물의 혼합물이 AZT 단독에 비해 바이러스 부하에 대하여 훨씬 더 큰 효과[2 내지 3로그(log) 감소)를 가짐을 보여준다. 예를 들면, AZT, ddI, 3TC 및 리토나비르(ritonavir)의 조합에 의해 인상적인 결과가 최근 수득되었다(참조: Perelson, A.S., et al., 1996, Science 15:1582-1586). 그러나, 이러한 화학 약제의 혼합물을 장기간 사용하면 특히 골수에 독성이 생기기 쉽다. 또한, 장기간의 세포 독성의 치료법은 킬러 세포 활성을 통하여(참조: Blazevic, V., et al., 1995, AIDS Res. Hum. Retroviruses 11:1335-1342), 억압성 인자, 주목하게는 케모킨스 란테스(chemokines Rantes), MIP-1α 및 MIP-1β의 방출에 의해, HIV의 조절에 필수적인 CD+8 T 세포의 억제에 이르게 된다(참조: Cocchi, F., et al., 1995, Science 270:1811-1815). 장기간 화학적 항-레트로바이러스의 치료법에서의 다른 주요한 문제는 부분적이거나 완전한 저항성을 갖는 HIV 돌연 변이의 발전이다(참조: Lange, J. M., 1995, AIDS Res. Hum. Retroviruses 10:S77-82). 상기 돌연 변이는 항-바이러스 치료법의 필연적인 결과일 수 있다고 생각된다. CD4+T 세포수의 동시적인 감소와 결합된 치료에 의한 자생 유형의 바이러스의 소멸 및 돌연 변이 바이러스의 출현의 방식은 적어도 일부 화합물과 함께 바이러스 변종의 출현이 AIDS 치료 실패의 주요한 근본 인자라는 것을 강하게 제시한다.
또한, 가장 초기의 HIV 감염 단계에서 바이러스가 세포로 도입되는 것을 억제할 수 있는 약제를 개발하려는 노력이 있다. 따라서, 여기서 여전히 초점은 HIV에 대한 세포 표면 수용체인 CD4에 있다. 예를 들면, 재조합 가용성 CD4는 일부 HIV-1 균주에 의한 CD4+T 세포의 감염을 억제함을 나타냈다(참조: Smith, D.H., et al., 1987, Science 238:1704-1707). 그러나, 특정 일차 HIV-1 분리체는 재조합 CD4에 의한 억제에 비교적 덜 민감하다(참조: Daar, E., et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6574-6579). 또한, 재조합 가용성 CD4 임상 시험은 결론이 나오지 않는 결과를 제공하였다(참조: Schooley, R., et al., 1990, Ann. Int. Med. 112:247-253; Kahn, J.O., et al., 1990, Ann. Int. Med. 112:254-261; Yarchoan, R., et al., 1989, Proc. Vth Int. Conf. on AIDS, p. 564, MCP 137).
또한, 특정 바이러스 코드된 단백질의 중요한 바이러스-특이적 과정을 포함하는 HIV 복제의 후반 단계가 가능한 항-HIV 약제 대상으로서 제공된다. 후반 단계 과정은 바이러스의 프로테아제의 활성에 의존하고, 이러한 프로테아제를 억제하는 약제가 개발되고 있다(참조: Erickson, J., 1990 Science 249:527-533).
최근, CD8+T 세포에 의해 제조된 케모킨스이 HIV 감염의 억제에 고려되었다(참조: Paul, W. E., 1994, Cell 82:177; Bolognesi, D. P., 1993, Semin. Immunol. 5:203).
CD8+T 세포에 의해 분비된 케모킨스 란테스, MIP-1α 및 MIP-1β가 시험관내에서 HIV-1 또는 HIV-2 분리체에 의해 감염된 세포에서의 HIV-1 p24 항원 제조를 억제함이 나타났다(참조: Cocchi, F, et al., 1995, Science 270:1811-1815).
따라서, 여러가지 케모킨스가 HIV 감염에 대한 치료에 유용한 것으로 인정될 수 있다. 그러나, 모든 여러가지 추천 약제의 임상 결과에는 여전히 의문이 있다.
또한, HIV 감염의 치료를 위한 백신의 개발이 관심의 대상이 되고 있다. HIV-1 멤브레인 단백질(gp160, gp120, gp41)이 AIDS 환자에게 존재하는 항-HIV 항체에 대한 주요한 항원으로 나타났다(참조: Barin et al., 1985, Science 228:1094-1096). 따라서, 지금까지 결국 이러한 단백질은 항-HIV 백신 발전을 위한 항원으로서 작용하는 가장 유망한 후보인 것으로 보인다. 여러 그룹이 숙주 면역 시스템을 위한 면역원성의 대상으로서 gp160, gp120 및/또는 gp41의 다양한 부분을 사용하기 시작했다. 예를 들면 이바노프(Ivanoff, L.) 등의 미국 특허 제 5,141,867 호; 사이쓰(Saith, G.) 등의 국제 공개공보 제 WO 92/22,654 호; 샤퍼만(Shafferman, A.)의 국제 공개공보 제 WO 91/09,872 호; 포르모소(Formoso, C.) 등의 국제 공개공보 제 WO 90/07,119 호를 참조한다. 이를 위해서, HIV 단백질에 직접적으로 대항하는 백신은, 바이러스가 이러한 백신의 다수를 효과가 없도록 하면서 빠르게 변이한다는 점에서 문제가 된다. 그러나, 이러한 추천된 백신에 관한 임상 결과는 여전히 먼 미래에 남아 있다.
따라서, 항-레트로바이러스의 약제의 고안 및 시험에 관한 많은 노력이 있었지만, 효과적이고 비독성적인 치료법이 여전히 요구된다.
소모성 증후군
소모성 증후군은 기본 체중에서 10%보다 크게 체중에서 감소되고 체지방에 대한 체중의 불균등한 손실로 특징되는 심각한 임상적 문제이다(참조: Weinroth et al., 1995, Infectious Agents and Disease 4:76-94; Kotler and Grundfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96:229-275). 따라서, 소모는 체세포 체적에 비해 높은 체지방의 수준이 고갈되는 결핍과는 구별된다(참조: Kotler et al., 1985, Am J. Clin. Nutr. 42:1255-1265; Cahill, 1970, N. Engl. J. Med. 282:668-675). 소모는 HIV 감염, 다른 감염성 질환, 패혈증, 암, 만성 심혈관 질환 및 설사를 포함하는 다양한 상태와 관련된다(참조: Kotler et al., 1989, Am J. Clin. Nutr. 50:444-447; Heymsfield et al., 1982, Am. J. Clin. Nutr. 36:680-690). 중요하게는, 소모는 감염 또는 암으로 고통받는 환자의 치사율에 중요한 인자이다. 사실, 체세포 질량의 고갈은 AIDS 환자의 생존 시간에 선형의 비례 관계를 갖는다(참조: Kotler et al., 1989, Am. J. Clin. Nutr. 50:444-447).
AIDS 및 다른 상태의 소모성 증후군의 원인은 명확하지 않고 여러가지 인자에 의한 것이다. 대사적 비정상, 호르몬 및 사이토킨의 불규칙한 수준 및 흡수장애가 소모성 증후군에 관련된다. 모든 AIDS 환자가 소모로부터 고통받지는 않는다는 것은 소모의 원인이 HIV 자체는 아님을 제시한다. HIV와 관련되 소모성 증후군의 대부분의 경우는 이차 감염 및 위장 질환과 같은 AIDS의 합병증에 의해 명백히 유발된다(참조: Kotler and Grunfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96:229-275).
소모성 증후군에 대한 현재의 강력한 치료법은 영양적 지원, 드론아비놀 및 메제스트롤 아세테이트와 같은 식욕 증진제, 성장 호르몬과 같은 동화촉진 치료제, 및 사이토킨 억제제를 포함한다. 그러나, 환자가 단지 지방만을 얻고 전체 체중을 얻지 못한 경향이 있다는 점에서 영양적 지원 및 식욕 증진제에 의해서는 복합된 결과가 수득되었다. 또한, 성장 호르몬 및 사이토킨 억제제의 투여가 시험되었고, 부작용의 위험을 나타낼 수 있다(참조: Kotler and Grunfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96:229-275; Weinroth et al., 1995 Infectious Agents and Disease 4:76-94)).
따라서, 소모의 치료는 암 및 AIDS와 같은 심각한 질병으로 고통받는 환자의 생존 및 안녕에 중요하고, 따라서 암, AIDS 및 다른 감염성 질환과 관련된 소모성 증후군에 대한 안전 및 효과적인 치료법이 요구된다.
디메틸포름아미드 및 다른 극성 화합물의 특성
N,N'-디메틸포름아미드(DMF)(분자식: C3H7ON)는 저휘발성 및 152.5 내지 153.5℃의 비등점을 갖는 무색, 극성, 흡습성 액체이다. N,N'-디메틸포름아미드는 물, 알콜 및 일부 탄화수소와 자유롭게 혼화된다. DMF는 일반적으로 극성 용매로서 사용되고 피부를 통하여, 흡입에 의해, 경구 섭취로 쉽게 흡수된다. DMF는 주로 간에서 빠르게 대사되고, 배출은 주로 뇨로 발생한다. 래트, 마우스, 햄스터 및 인간에서, DMF의 주요한 대사물질은 N-하이드록시메틸-N-메틸포름아미드(HMMF), N-메틸포름아미드(NMF), 및 N-아세틸-S-(N-메틸카바모일)시스테인(AMCC) 뿐만 아니라, 디하이드록시메틸포름아미드(DHMF) 및 N-하이드록시메틸포름아미드(HMF)이다. 변화되지 않은 DMF가 DMF의 투여량의 일부로서 뇨에 배출된다.
DMF는 낮은 수준의 급성의 피부, 경구 및 흡입 독성을 갖는다. 피부 및 눈의 자극을 완화시키고 피부를 쉽게 투과하기 위해 순해야 함이 고려된다. 피부 민감화 특성의 지표는 없다. DMF 및 그의 대사물질의 주요한 독성 영향은 간에 대한 것이다. DMF는 전형적인 임상 징후과 관련된 가역성 간의 손상, 혈액에서의 고전적 생화학적 변화, 및 간 생검법에서의 간세포 괴사의 출현을 유발시키는 것으로 공지되어 있다. DMF는 기형 발생 물질이지만 변이물질 또는 발암물질로 생각되지는 않는다.
비자(Viza) 등은 DMF 및 DMSO가 특정 배양된 세포주에서 HIV 및 인간 헤르페스 바이러스 6(HHV-6)의 시험관내 복제를 억제함을 보고했다(참조: Viza et al., 1990, AIDS Res. Hum. Retroviruses 6:131-132; Viza et al., 1989, AIDS-FORSCHUNG 4:349-352; Viza et al., 1992, Antiviral Res. 18:27-38 and erratum at 19:179).
DMF는 배양액에서 특정한 변형 세포에 대한 시험관내 분별제로서 기재되었다(참조: Koeffler, 1983, Blood 62:709-721; Calabresi et al., 1979, Biochem. Pharmacol. 28:1933-1941). DMF가 시험관내의 특정 악성 세포에 첨가되는 경우, 털이 없는 마우스에게 그후에 주사했을 때 그의 종양 형성을 감소시킨다고 보고되었다(참조: Dexter, 1977, Cancer Res. 37:3136-3140; Dexter et al., 1979, Cancer Res. 39:1020-1025). DMF 및 NMF를 털이 없는 마우스에게 복강내로 주사한 경우, 특정 인간 암 이종 이식편의 성장을 늦추는 것으로 보고되었다(참조: Van Dongen et al., 1989, Int. J. Cancer 43:285-292; Braakhuis et al., 1989, Head ＆ Neck 11:511-515; Van Dongen et al., 1988, Acta Otolaryngol. 105:488-493, Dexter et al., 1982, Cancer Res. 42:5018-5022). 그러나, 연구자들은 포름아미드 및 그의 N-메틸 유도체의 마우스 육종 동종이식 모델에서의 독성 부작용 때문에 이러한 시약이 치료학적으로 유용한 것으로 쉽게 판명되지 않는다는 결론에 이르렀다(참조: Clarke et al., 1953, Proc. Sec. Exp. Biol. Med. 84:203-207).
DMSO로 인간 암 환자를 치료하려는 노력은 뚜렷하게 보이는 반응이 나타나지 않는다는 결론에 이르렀다(참조: Spremulli ＆ Dexter, 1984, J. Clin. Oncol. 2:227-241). 뇌 및 목의 암을 갖는 인간 환자에게 NMF를 경구 투여하면 이로운 반응이 없거나(참조: Vogel et al., 1987, Invest. New Drugs 5:203-206), 단지 최소한의 활성으로(참조: Planting et al., 1987, Cancer Treat Rep. 71:1293-1294) 간독성을 나타냄이 보고되었다,
미국 특허 제 3,551,154 호에는 전형적으로 적용되는 약제의 경피 흡수를 증진시키는 투과 개선제로서 DMF를 사용함이 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,855,294 호에는 전형적으로 적용되는 약제의 경피 흡수를 증진시키는 투과 개선제로서의 DMSO 및 DMF의 사용으로부터 발생하는 피부 자극을 글리세린의 사용으로 경감시킴이 개시되어 있다. 항바이러스 제제의 경피 흡수를 증진시키는 투과 개선제로서의 DMSO의 사용이 문헌(Woodford ＆ Barry, 1986, J. Toxicol. Cut. ＆ Ocular Toxicol. 5:167-177)에 개시되어 있다.
본원의 배경 기술(또는 임의의 다른 부분)의 임의의 참고문헌의 언급 또는 증명은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 사용될 수 있다는 것으로서 간주되는 것은 아니다.
발명의 요약
본 발명은 바이러스 또는 다른 세균 감염, 특히 HIV와 같은 레트로바이러스에 의한 감염에 의해 영향받은 동물을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 약물 분배 기구에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HIV 감염 또는 악성종양과 같은 소모성 증후군에 의해 영향받은 동물을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 약물 분배 기구에 관한 것이다.
본 발명에 따라, N,N'-디메틸포름아미드(디메틸포름아미드, DMF); N-하이드록시메틸 N-메틸포름아미드(HMMF); N-하이드록시메틸포름아미드(HMF); 디하이드록시메틸포름아미드(DHMF); N-아세틸, S-(N-메틸카바모일)시스테인(AMCC); N-메틸포름아미드(NMF); 디메틸설폭사이드(DMSO); 포름아미드; 아세트아미드; 메틸아세트아미드; 디메틸아세트아미드; 디에틸아세트아미드; 이소프로필아세트아미드; 디이소프로필아세트아미드; N-아세틸피페리딘; N-(β-하이드록시에틸)아세트아미드; N,N'-디(β-하이드록시에틸)아세트아미드; N-아세틸모르폴린; 아크릴아미드; 프로피온아미드; N-플루오로메틸-N-메틸-포름아미드; 피리딘-N-옥사이드; 또는 하기 화학식 1의 아미드로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 시약을 포함하는 조성물이 치료를 필요로 하는 동물에게 투여된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹 및 하이드록실화된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R1및 R2는 함께 (CH2)4, (CH2)5, 및 (CH2)2O(CH2)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸 및 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
치료 조성물은 상기 언급한 화합물의 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
HIV에 감염된 환자에 있어서, 치료법은 임의의 바람직한 조합으로 뉴클레오사이드 동종체 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 및 프로테아제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가의 제제와 본 발명의 조성물을 임의로 조합할 수 있다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염에 대한 본 발명의 조성물로 치료한 후의 동물의 신체로부터 수득된 항체로부터 제조된 백신으로 확장된다.
본 발명은 바이러스 또는 세균 감염, 특히 HIV와 같은 레트로바이러스에 의한 감염에 영향받거나, 소모성 증후군, 특히 HIV 감염 또는 악성종양과 관련된 소모성 증후군에 의해 영향받은 동물을 N,N'-디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 극성 화합물을 투여함으로써 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 바이러스 또는 다른 세균 감염 또는 소모성 증후군에 의해 영향받은 동물의 치료를 위해 DMF 또는 DMSO와 같은 극성 화합물을 포함하는 약제 및 약물 분배 기구를 제공한다.
본 발명은 발명의 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 도면을 참조하여 더욱 완전히 이해될 수 있다.
도 1은 8시간동안 2 DMF 피부 패치로 치료된 4명의 환자에서의 DMF 혈장 농도를 시간의 함수로서 나타낸다.
도 2는 6시간동안 2 DMF 피부 패치로 치료된 3명의 환자에서의 DMF 혈장 농도를 시간의 함수로서 나타낸다.
도 3은 경피성 DMF로 치료된 환자에서 정량적 PCR에 의해 측정된 HIV-1 바이러스 부하를 나타낸다. 두개의 DMF 패치를 0일, 8일 및 13일에(화살표로 나타냄) 12시간동안 전완의 피부에 대하여 위치시켰다.
도 4는 카르노프스키(Karnofsky) 성능 결과에 따라 평가되는 경우 경피성 DMF로 치료되기 전 및 치료된 후의 HIV 감염 환자의 일반적 상태를 나타낸다. 본원의 7부분을 참조한다.
본 발명은 바이러스 및 세균 감염을 치료하기 위한 방법, 조성물 및 약물 분배 기구를 제공한다. 하나의 양태에서, 치료되는 감염증은 미증후성 감염증, 잠복성 감염증, AIDS-관련된 착체의 하나 이상의 증후에 의해 동반되는 감염증 및 임상적 AIDS에 동반되는 감염증을 포함하는 HIV와 같은 레트로바이러스에 의한 감염증이다. 다르게는, 치료되는 감염은 루벨라, 인간 헤르페스 바이러스 6과 같은 헤르페스 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 또는 사이토메랄로 바이러스에 의한 감염, 캡시드 보호 코팅을 갖는 임의의 바이러스에 의한 감염 및 HIV로 감염된 환자에서의 기회 감염증과 같은 면역 시스템의 질환과 관련된 임의의 기회 감염증을 포함하는 임의의 다른 바이러스 또는 세균 감염증이다.
또한, 본 발명은 체중 손실로 특징되는 임의의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법, 조성물 및 약물 분배 기구를 제공한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 특정 상태는, 바이러스(예를 들면, HIV), 박테리아, 또는 감염 또는 패혈증의 임의의 다른 유형과 관련된 소모, 악성종양, 화학요법 또는 방사선 요법과 관련된 악액질(惡液質), 만성 심혈관 질환과 관련된 소모, 독성 또는 방사능 활성 물질 노출로 야기되는 소모, 및 설사 및 다른 위장 질환과 관련된 소모를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
치료되는 주체는 원숭이, 젖소, 양, 숫소, 돼지, 말, 고양이, 개 및 닭 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 동물일 수 있고, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 영장류, 및 가장 바람직하게는 인간 성인 또는 소인, 예를 들면 체중이 3kg 이상인 인간 소인이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 본 발명의 방법 또는 조성물에 따른 치료를 필요로 하는 임의의 동물을 나타낸다.
본 발명에 따라서, DMF; HMMF; HMF; DHMF; AMCC; NMF; DMSO; 포름아미드; 아세트아미드; 메틸아세트아미드; 디메틸아세트아미드; 디에틸아세트아미드; 이소프로필아세트아미드; 디이소프로필아세트아미드; N-아세틸피페리딘; N-(β-하이드록시에틸)아세트아미드; N,N'-디(β-하이드록시에틸)아세트아미드; N-아세틸모르폴린; 아크릴아미드; 프로피온아미드; N-플루오로메틸-N-메틸-포름아미드; 피리딘-N-옥사이드; 또는 하기 화학식 1의 아미드로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 시약을 포함하는 치료 조성물이 투여된다:
화학식 1
R3-CO-NR1R2
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹 및 하이드록실화된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸 및 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹 및 하이드록실화된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R1및 R2는 함께 (CH2)4, (CH2)5, 및 (CH2)2O(CH2)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3은 H, 메틸 및 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 특정 양태에서, R1및 R2중 하나 이상은 메틸 그룹이다. 다른 특정 양태에서, R1및 R2중 하나 이상은 불소화된 C1-C3알킬 그룹이다. 치료 조성물은 상기 언급한 화합물중 임의의 둘 이상을 포함할 수 있다. 특히, DMF를 포함하는 조성물이 바람직하다.
HIV로 감염된 동물의 치료를 위한 치료법은, 지도부딘(AZT, ZDV), 잘시타빈(ddC), 디다노신(ddI), 라미부딘(3TC) 및 스타부딘(d4T)과 같은 하나 이상의 뉴클레오사이드 동종체 역전사효소 억제제; 네비라핀, 델라비르딘, 로비라이드, 아테비르딘 및 피리디논과 같은 하나 이상의 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제; 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르 및 넬피나비르와 같은 하나 이상의 프로테아제 억제제; 또는 상기 언급한 항-HIV 치료제 또는 다른 항-HIV 치료제의 혼합물과 같은, HIV 감염을 치료하기에 효과적인 하나 이상의 다른 제제를 본 발명의 조성물에 더하여 임의로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 추가의 항-HIV 치료제 또는 치료제들은 임의의 바람직한 치료 프로토콜에 따라서 동시에, 순차적으로, 또는 주기적 치료로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경피성, 내피성, 피하, 근육내, 복막내, 정맥내, 비내, 경뇌막외, 임파액내 및 구강 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 목적하는 장관 또는 비경구적 경로로 투여할 수 있다. 상기 화합물들은 임의의 통상적인 방법, 예컨대, 상피 또는 점액피부 라이닝(예, 구강, 위, 장 또는 직장 점액 등)을 통해 주입 또는 환약 주입으로 투여할 수 있고, 다른 생리학적 활성제와 함께 투여할 수 있다.
투여는 체계적 또는 국부적일 수 있다. 게다가, 심실내 및 외피내 주입을 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 본 발명의 약학 조성물을 중심 신경 시스템으로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 심실내 주입은 예컨대 오마야(Ommaya) 저장고와 같은 저장고에 부착된 심실내 도뇨관에 의해 촉진될 수 있다. 예컨대 흡입기 또는 분무기를 사용하여 폐투여가 또한 사용될 수 있고, 제형은 에어로솔제를 포함할 수 있다. 바람직하다면, 임의의 둘이상의 투여 경로를 동시에, 순서대로 또는 임의의 치료 계획에 따르는 치료 순서에 따라 사용할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 조성물을 치료의 필요성의 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있고, 이는 예컨대, 국소 적용, 주입, 도뇨관에 의해, 좌약에 의해 또는 작은 관(상기 작은 관은 시알라스틱 멤브레인 또는 섬유와 같은 멤브레인을 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴 물질이다)에 의해 얻을 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 방광, 특히 리포솜으로 분배될 수 있다(참조:Langer, Science 249: 1527-1533(1990); treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler(eds.), Liss,New York, pp. 353-365(1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 일반적으로 이브드(ibid)를 참조한다).
다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 억제된 이완 시스템으로 분배될 수 있다.
한 양태에서, 펌프가 사용될 수 있다(참조: Langer, supra; Sefton, CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald et al., Surgery 88
:507(1980); Saudek et al,N.Engl.J.Med.321:547(1989)). 다른 양태에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다(참조: Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Florida(1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball(eds.) Wiley, New York(1984); Ranger and Peppas, J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983); 참조 또한 Levy et al., Science 228:190(1985); During et al., Ann.Nueurol.25:351(1989); Howard et al., J.Neurosurg.71:105(1989)). 또다른 양태에서, 억제된 이완 시스템은 치료학적 목표의 근접성에 위치할 수 있고, 따라서 단지 체계적인 투여량의 분획을 요구한다(참조: Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138(1984)).
다른 억제된 이완 시스템은 랑거(Science 249:1527-1533(1990))에 의해 논의된다.
본 발명은 또한 약리학적 제법을 제공한다. 이러한 제법은 본 발명의 조성물의 치료학적으로 유효량 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 특정 양태에서, "약리학적으로 허용가능한"이란 용어는 연방 또는 주정부 또는 다른 기관에 의해 승인되고, 또는 동물 및 보다 특히 인간에게 사용하기 위해 일반적으로 인정된 조제서 또는 미국 조제서에 기술된 것을 의미한다. "담체"란 용어는 본 발명의 조성물이 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약리학적 담체는 땅콩유, 콩유, 광유, 참기름 등과 같은, 원유, 동물, 식물 또는 합성 원료를 비롯한 물 및 오일과 같은 무균 액체일 수 있다. 약리학적 제제가 정맥내로 투여될때 물이 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 액체 담체, 특히 주입가능한 용액으로 사용될 수 있다. 적합한 약리학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 당, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건식 스킴 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 바람직하면, 약리학 제제는 또한 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 용액, 현탁액, 유화액, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속된 이완 제형 등의 형태일 수 있다. 상기 제제는 트리글리세라이드와 같은 전형적인 결합제 및 담체와 좌약으로서 배합될 수 있다. 구강 제형은 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로즈, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약리학적 담체의 실례는 이 더블유 마틴(E.W.Martin)에 의한 "Reminton's Pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다. 이러한 제제는 환자에게 적합한 투여를 위한 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 담체와 함께 치료학적으로 유효량의 치료학적, 바람직하게 정제 형태를 함유할 것이다. 상기 제형은 투여의 형태에 적절해야 한다.
본 발명의 조성물은 경피적으로 투여될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 피부에 바로 도포된다. 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 피부에 도포되는, 바람직하게 폐쇄 붕대하에서 저장고에 도포된다(예, 면 모 패드, 테플론과 같은 합성 중합체, 또는 임의의 적합한 흡수제). 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 피부 패치에 의해 피부에 도포된다. 피부에 도포되고, 저장고상에 함유되거나 흡수되고, 또는 피부 패치에 함유되는 조성물중의 활성 치료제의 농도는 약 10 내지 100%, 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상이다.
바람직한 양태에서, DMF와 같은 극성 화합물은 예컨대 하나이상의 피부 패치를 도포함으로써 임의의 적합한 약물 분배 기구를 사용하여 경피적으로 투여된다. 피부 패치는 임의로 지지재, 본 발명의 극성 화합물로 주입된 흡수제와 같은 저장고 및 피부와 접촉하게 위치하는 투과성 멤브레인을 포함할 수 있다. 지지재는 극성 화합물에 의해 화학적 공격을 저항하는 천연 또는 합성 중합체와 같은 임의의 물질일 수 있다. 특히 바람직한 것은 고밀도 폴리에틸렌 지지재이다. 흡착제는 콜로이드성 물질, 예컨대 규조토 또는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 투과성 멤브레인은 극성 화합물을 화학적으로 저항하는 임의의 물질일 수 있고, 임의로 공극으로 제공될 수 있다. 바람직한 양태에서, 투과성 멤브레인은 약 0.1㎛의 직경, 약 0.5㎛의 직경 또는 약 0.1 내지 약 0.5㎛의 직경 공극을 갖는 테플론 멤브레인이다. 패치는 자가 접착제일 수 있거나 탄성 반창고 또는 접착제 반창고를 포함하지만 이에 한정되지 않는 랩 또는 반창고와 같은 적용물에 의해 피부와 접촉하여 고정될 수 있다. 엘라스토플라스트(Elastoplast) 반창고는 이러한 목적으로 적합하다. 바람직하게, 치료할 환자의 피부를 통해 분배하는 것 보다 다량의 극성 화합물을 함유하고; 예컨대, 패치는 분배하는 것 보다 약 50% 이상의 극성 화합물을 함유할 수 있다. 패치는 임의의 목적하는 크기 및 형상일 수 있고, 예컨대 직경이 약 9cm인 디스크의 형태를 가질 수 있다.
한 양태에서, 패치는 DMF와 같은 극성 화합물 및 하나이상의 다른 약리학적으로 활성제(예, 글리세린과 같은 국부 항자극제)를 포함한다. 다른 양태에서, 패치는 DMF와 같은 극성 화합물을 포함하고, 다른 약리학적으로 활성제를 갖지 않는다. 추가의 양태에서, 패치는 DMF와 같은 극성 화합물을 포함하고, 피부를 통해 체계적으로 흡수될 수 있는 다른 약리학적으로 활성제를 갖지 않고, 또는 경피 흡수후에 체계적으로 효과량으로 다른 약리학적으로 활성화제를 갖지 않는다. 또다른 양태에서, 패치는 DMF와 같은 극성 화합물을 포함하고, 다른 약리학적으로 활성 약리학제를 갖지 않는다. 다른 추가의 양태에서, 패치는 DMF와 같은 극성 화합물을 포함하고, 다른 항바이러스제(예, 아시클로비어 또는 아릴돈)를 갖지 않는다.
따라서 본 발명은 성인 또는 아동의 바이러스 또는 세균 감염(예, HIV 감염)을 치료하기에 유효한 양으로 DMF와 같은 극성 화합물을 포함하는 피부 패치를 제공한다. 본 발명은 추가로 성인 또는 아동의 소모성 증후군을 치료하기에 유효한 양으로 DMF와 같은 극성 화합물을 포함하는 피부 패치를 제공한다. 한 양태에서, 패치는 DMF와 같은 극성 화합물 0.25g 이상, 바람직하게는 0.5g 이상, 보다 바람직하게는 1g 이상 및 또한 보다 바람직하게는 DMF와 같은 극성 화합물 5g 이상, 5 내지 15g을 함유한다.
극성 화합물의 증발 손실율을 최소화하기 위해 패치는 임의로 밀봉 중합체 백과 같은 밀봉 용기에 저장될 수 있다. 바람직하면, 각각의 패치는 사용의 편의상 개별적으로 밀봉될 수 있다. 임의로 패치는 극성 화합물의 증발 손실율을 최소화하기 위해 사용하기 이전에 예컨대 약 4℃에서 냉동될 수 있다. 바람직하게 패치는 사용 24시간내에 제조되고, 4℃에서 밀봉 용기에 저장되지만, 패치는 4℃에서 밀봉 용기에 저장될때 1주일 이상동안 안정하다. 패치를 가하기 이전에 피부의 영역은 바람직하게 부드러운 비누 및 물로 세척되고, 헹구어 비누 잔여물을 제거하고, 완전히 건조시킨다음 적합한 피부 윤활제 및 습윤제(예, ky 젤리)로 수화시킨다. 이어서 패치를 포장물로부터 제거하고 가함으로써 투과성 멤브레인은 준비된 피부면을 접촉시킨다. 패치는 적용기 위치로 고정될 수 있다. 목적하는 투여기간후에 패치를 제거한다. 패치의 제거후에 치료영역을 부드러운 비누 및 물로 완전히 세척하여 임의의 극성 화합물의 잔여물을 제거할 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의의 목적하는 간격, 예컨대 매 2 또는 3주에 1회, 1주일당 1회, 2회 또는 3회; 또는 매일 투여할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 DMF와 같은 조성물의 활성 성분 약 2 내지 200mg/l, 보다 바람직하게는 약 100 내지 200mg/l, 또한 보다 바람직하게는 약 150mg/l의 피크 혈장량으로 생성되는 투여량으로 투여된다. 특히 바람직한 것은 DMF 100 내지 150mg/l 또는 150 내지 200mg/l의 피크 혈장량이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "ppm"이란 용어는 100만 중량당 1부를 지칭하고, 실제적으로 mg/l와 동일하다.
극성 화합물의 경피 투여에 있어서, 흡수율은 개체의 피부로 측정한다. 인간 피부에 노출시, 액체 DMF는 약 9.4mg/cm2/hr의 정상 속도로 흡수된다(참조: Mraz and Nohova, 1992, Occup. Env. Health 64: 85-92). 따라서, 목적하는 흡수속도는 각각의 패치의 영역 및 피부에 도포되는 다수의 패치를 측정함으로써 약제에 노출된 피부의 표면적을 조절함으로써 얻을 수 있다. 예컨대, 직경 9cm의 2개의 패치는 극성 화합물에 127cm2의 총 피부 표면적을 노출시킬 것이고, DMF에 있어서, 이는 시간당 DMF 약 1.2g의 흡수속도를 초래할 것이다. DMT 약 15mg/kg의 초기 투여가 특히 바람직하다.
한 양태에서, 약 72kg의 환자를 1시간동안 2개의 9cm 직경의 피부 패치를 투여함으로써 DMF로 초기에 치료하여 DMF 약 1.2g의 초기 흡수 투여를 생성하고 약 16.7mg/kg과 동일하다. 치료되는 환자의 체중에 따라 다수의 패치는 체중이 증가하거나 감소할 수 있거나, 사용된 초기 노출 기간이 길거나 짧을 수 있다. 출발 투여량은 전술한 바와 같이 임의의 목적하는 간격에서 반복될 수 있고, 바람직하게는 1주일의 간격으로 주어진다. 바람직하게, 아스파르테이트 아미노트랜스페라제(AST), 알라닌 아미노트랜스레라제(ALT), γ-글루탐일 트랜스페라제(γGT) 및 알칼린 포스파타제와 같은 효소, 알부민과 같은 단백질 또는 공액 또는 비공액된 비리루빈과 같은 물질의 혈청 또는 혈장량을 관찰함으로써 간 독성과 같은 독성의 신호에 대해 DMF의 투여후에 72시간이상동안 환자를 관찰하였다. 바람직하게, AST 및 ALT의 혈청 또는 혈장량은 실험실 및 대중의 바람직한 범위에 의해 측정한 바와 같이 보통 상한치를 5배 초과하지 않고, 보다 바람직하게는 AST 및 ALT의 혈청 또는 혈장량은 보통 상한치를 3배 초과하지 않고, 가장 바람직하게는 AST 및 ALT는 보통량이상 또는 예비치료량이상으로 상승하지 않는다. DMF의 투여량은 계속적인 장시간동안 패치를 처리함으로써 증가할 수 있고; 한 양태에서, 패치는 2시간, 4시간, 6시간 등으로 처리하고; 다른 양태에서, 노출기간은 계속 2배로 된다. 바람직하게, 임의의 독성 신호를 탐지하기 위해 임의의 투여량 증가이전에 환자를 관찰한다. 바람직하다면, 투여량은 1주일 간격으로 증가할 수 있다. 투여량이 약 150mg/kg/투여량으로 계산될때까지; 목적하는 피크 혈장량, 예컨대 100 내지 150 또는 150 내지 200mg/l이 얻어질때까지; 또는 노출 기간이 약 6시간 또는 약 8시간일때까지 이러한 방법으로 투여량이 증가할 수 있다. 투여량이 240mg/kg/투여량이상으로 증가하기 전에 주의하여야 한다.
6. N,N'-디메틸포름아미드(DMF)의 경피 투여에 의한 HIV 감염의 치료
환자의 신체에 디메틸포름아미드 겔로 주입된 피부 패치의 처리에 의해 HIV-1로 감염된 환자를 디메틸포름아미드(DMF)로 치료하였다. N-아세틸-시스테인-글루타티온 및/또는 필수 포스폴리피드를 간 부스터로서 250 내지 300mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여하였다(구강 또는 정맥내). 대신에 또는 이외에, 글루타민은 또한 간 부스터로서 환자에게 투여될 수 있다.
2가지 피부 패치를 환자의 다른 신체부, 예컨대 전완에 처리하였다. 각각의 피부 패치는 DMF(92.5%m/m) 및 콜로이드성 이산화규소(7.5%m/m)를 포함하는 겔 약 7.06g을 함유하였다. 겔을 제공하여 패치로부터 액체 DMF의 누출을 방지하였다. DMF가 빨리 증발함으로써 사용하기이전에 12시간에서 패치를 제조하였다. 환자의 혈액중에 DMF의 목적하는 양은 100ppm이었다. 약 60kg 체중의 환자에서, 100ppm을 생성하기 위해 12시간동안 약 14g의 양을 필요로 한다. 마르즈(Marz) 및 노호바(Nohova)의 연구에 의거하여 표면적은 약 127.2cm2중의 양을 흡수하는데 필요로 한다. 100ppm의 혈액량을 얻기 위해 시간당 약 1,272g의 DMF를 흡수해야 하고, 따라서 각각의 스티커는 6.36cm2의 표면적을 갖는, 필요량을 분배하기 위해 약 7,064g의 DMF를 필요로 한다. DMF 흡수속도는 9.4mg/cm2/시간이다. 이론에서, 이 치료는 125 내지 135ppm을 분배할 것이지만, DMF의 증발때문에 100ppm을 얻었다. 흡수능은 피부형태 및 피부두께와 같은 요인에 따라 환자로부터 환자로 변할 수 있다. 환자중에 목적하는 DMF의 양을 얻기 위해 혈장 DMF 농도를 각각의 환자에 대해 관찰하였고, 각각의 환자의 DMF량에 따라 치료를 조절하였다. 도 1은 8시간동안 2개의 피부 DMF 패치로 치료된 4명의 환자의 혈장 DMF 량을 도시한다. 도 2는 6시간동안 2개의 피부 DMF 패치로 치료된 3명의 환자의 혈장 DMF 량을 도시한다.
따라서 스티커를 이산화규소 및 DMF의 겔 약 7,064g으로 각각 채웠다. 각각의 패치를 12시간동안, 12주일동안 1주일에 1회씩이나 6주일동안 1주일에 2회씩처리하였다.
특정 환자중의 혈액 시험은 3회만큼 작은 치료로 3주일내에 350 내지 1000의 CD4 T-세포 계수 및 120,000 내지 500/ml의 PCR(폴리메라제 연쇄 반응)(생체 부하)으로 증가하는 것을 나타낸다. 도 3은 12시간동안 2개의 피부 DMF 패치로 치료이전 및 치료후에 환자에 HIV-1 생체 부하의 일련의 정량적 PCR 측정을 도시한다. 수행된 PCR 시험은 로슈 앰플리코 HIV 모니터였다. 500/ml 미만의 생체 부하는 탐지불가능하다.
치료를 수행하는 몇몇의 환자는 심각한 좌창을 가지거나 치료이전에 풍진 증상을 나타냈다. DMF로 치료함으로써 환자의 혈액중의 DMF량이 50 내지 100ppm일때 풍진 증상 및 심각한 좌창은 7일내에 제거되거나 사라졌다.
디메틸포름아미드로 치료하기전에, 환자의 포괄적인 기본 임상 및 정신적 평가를 수행하였다. 평가는 환자상에 기본 생화학 및 혈액 데이타를 제공하였다. 상세한 바이러스 혈청학(HIV-1) 시험을 또한 수행하여 환자의 전체 신체 바이러스 갯스를 측정하였고, 이들 시험을 주일 또는 치료를 기본으로 수행하였다.
환자 혈액중에 DMF의 농도를 치료기간동안 시간적으로 측정하였다. 정맥내 관을 각각 아침에 삽입하여 혈액 샘플을 채취하고, 20ml/hr의 속도에서 보통 염수의 주입으로 개봉시키고, 또한 DMF로부터 유도된 활성 대사 산물 AMCC(Dp, 4시간 뇨 샘플)을 매일 관찰하였다. 흡수 변수의 변화로부터 생성되는 혈액량 DMF 농도의 측정된 변화에 따라 DMF의 연속 적용을 조절하였고, 매일 전체 혈액학 및 생화학 프로필을 수행하여 간 기능에 임의의 변화를 탐지하였다. 매일 전체 임상 및 정신적 평가를 또한 수행하였다.
매일 바이러스 혈청학을 수행하여 전체 신체 바이러스 계수를 세고 환자의 면역 상태(CD4-T-helper 세포)의 개선점을 관찰하고, 예후 인자를 또한 수행하였다. 혈청학을 p24 항원 및 정량적 PCR 또는 임의의 다른 방법을 기준으로 수행하였다. CD4 계수 및 베타-2-매크로글로부린의 매주 측정을 특정하게 수행하여 환자의 면역 상태 및 예후의 개선점을 관찰하였다. 임상 효과를 최대화하고 잠재적인 부작용을 최소화하기 위한 치료를 줄이기 위해 임의의 해로운 변화로 빠른 반응을 촉진시키기 위해 중심 데이타 시스템으로 모든 임상 및 실험실 데이타를 공급하였다.
상기 시험은 a) 혈청: Na, K, Cl, CO2, 우레아, 우레이트, 크레아티닌, Ca, Mg, 포스페이트, 전체 및 공액 비리루빈;
b) 혈액학: 헤모글로빈, 적혈구 계수, 헤마토크리트, MCV, MCH, MCHC, RDW;
c) 혈청 단백질 전기영동: 전체 단백질, 알부민, 전체 글로부린, 알파1 글로부린, 알파2 글로부린, 베타 글로부린, 감마 글로부린;
d) 백혈구 분석: 차등 백혈구 계수, 절대 중성 백혈구, 임파구, 단핵구, 호산구 및 호염기체 계수;
e) 간 효소: 알크. 포스(Alk.Phos), 감마 GT, ALT(SGPT), AST(SGOT), LDH;
f) 기타: 세포 표식, PCR, 베타 2-모크로글로부린, p24 항원, C-반응성 단백질, CK-MB 농도;
g) DMF량에 대한 혈액 분석;
h) AMCC량에 대한 뇨 분석을 포함하였다.
DMF가 하나이상의 역전사 억제제 및 프로테아제 억제제로서 작용하는지를 나타낸다. 시험관내 시험을 수행하였고, DMF의 용매 특성이 바이러스 입자(예, 캡시드)를 용해하는 것을 나타낸다.
7. N,N'-디메틸포름아미드(DMF)의 경피 투여에 의한 HIV 감염의 치료
준비 조사를 수행하여 HIV로 감염된 환자의 치료에 있어서 경피 DMF의 효능을 평가한다. 각 환자로부터 필요한 동의를 구한다. p24에 대한 항체를 검출하기 위한 시판 키트(제조원: Abbott Diagnostics)를 사용하는 웨스터른 블롯에 의해 혈청 반응 양성 상태가 확인되며 시판 키트(제조원: Roche Amplicor)를 사용하는 정량적인 PCR로 HIV-1의 존재를 기록한다.
베리안 9600 기체 크로마토그래피, OV 351 칼럼, 카보왁스-PEG 모세관, 및 피니건 매트 ITS40 이온 트랩 검출기를 사용하여 질량 분광학/기체 분광학에 의해 시판되고 있는 혈장 샘플 중의 DMF를 분석한다. 조작 변수는 다음과 같다: GC 온도 프로그램: 1분동안 60℃ 이후에 20분동안 9.4℃/min의 온도 구배. MS 이온화 방법: 전자 충격; 질량 범위 40 내지 80 질량 단위; 1scan/sec; 피크 트레쉬홀드: 3회/sec; 배경 질량: 69 질량 단위; 디메틸아세트아미드의 원료 용액이 내부 표준으로 사용된다. 내부 표면을 함유하는 유기 용매를 사용하여 모든 샘플을 추출시키고, 냉동기에서 30분간 침전시키고 주입을 위한 GC 용기에 옮기기 전에 300g을 5분동안 원심분리시킨다. 내부 표준에 상대적인 DMF의 피크 보유 시간은 3.26분이고, 눈금 곡선은 0.98의 상관관계를 나타낸다. DMF의 정량화는 100mg/l 이하까지 선형으로 나타나며 검출 하한은 3:1의 신호 대 배경비를 기준으로 하는 0.5mg/l로 평가된다.
직경 9cm의 피부 패치를 12시간 이내의 제조시간동안 사용된다. 각각의 패치는 고밀도 폴리에틸렌(0.245g)의 지지재, 피부에 고정시키기 위한 테플론TM(공극 크기: 0.2㎛; 0.268g)의 투과성 멤브레인을 가지며 지지재와 투과성 멤브레인 사이에 DMF 7.067g으로 함침된 콜로이드성 이산화규소 0.573g을 함유한다. 패치를 육안으로 검사하여 누출이 없음을 확인하고 이를 분석 천칭에서 칭량하여 8.135g의 총량과의 편차가 10% 미만임을 확인한다. 패치를 전완의 피부에 적용시키고 엘라스토플라스토TM붕대로 고정시킨다. 9.4mg/cm2/hr의 예기되는 피부 전달 속도 및 환자의 체중으로부터 결정되는 초기 용량에 대해 1개 또는 2개의 패치를 사용한다. 계획된 용량의 DMF가 사용하고 매 2시간마다 혈액 및 뇨를 샘플링하여 피크 혈장 DMF 수준을 측정한다. 용량을 100 내지 120ppm의 피크 혈장 DMF 수준을 성취하는데 요구되는 만큼 증가시키면서 환자를 독성 부작용에 대해 임상적으로 모니터링하고 포괄적인 생화학적인 조건하에 유지시킨다. 정확한 용량이 정해지는 경우 경피 DMF를 주당 1회 투여한다. 초기 평가는 다음과 같은 매일 측정을 포함한다:
a) 생명 징후 및 체중
b) 임상적 점검표 및 카노프스키 점수
a) 완전한 혈액 계수 및 적혈구 침전 속도
b) 혈청 우레아, 크레아티닌, 글루코즈, 나트륨, 칼륨, ALT, AST, 알칼리성 포스페이트 및 총 빌리루빈;
c) CD4+및 CD8+계수 및 CD4/CD8의 비율의 카울터(Coulter) 분석;
d) PCR(제조원: Roche Amplicor)에 의한 HIV-1의 정량 평가 및 p24(제조원: Abbott)에 대한 항체의 분석
e) 뇨 분석(Dipstix)
매주 방문시 환자의 부작용에 대해 평가하고, 실질적으로 상기 모든 시험을 반복하고, DMF 및 이의 대사 활동을 측정하기 위해 혈액 및 뇨를 채취한다.
기본적으로 팔과 다리에 통증이 있고 수면 장애가 있지만 비교적 건강한 상태의 환자 1(ADF)에게 비교적 건강한 상태에서 상기 프로토콜을 수행한다. 8시간의 평균 노출시간동안 DMF 패치를 주당 1회 투여한다. DMF의 주당 평균 용량은 6.11g이고 생성되는 피크 혈장 DMF 수준은 평균 75mg/l이다. 9주 경과 후 환자의 CD4+T 세포 계수를 140세포/㎕에서 640세포/㎕로 증가하였고 PCR 측정된 바이러스 부하량은 250,000에서 50,000카피/㎖로 감소하였다. 10주 경과 후 환자의 체중은 81.9에서 96.0kg으로 증가하였고 환자는 임상적으로 양호하며 더 이상 팔다리에 대한 통증을 호소하지 않는다.
체력 저하, 수면 장애 및 팔다리 통증을 호소하고 구강에 포진 염증을 갖고 있는 환자 2(AM)에게 상기 프로토콜을 수행한다. 하나의 DMF 패치를 주당 1회 8시간의 평균 노출시간동안 투여한다. 매주 평균 DMF 투여 용량은 7.12g이고 생성되는 피크 혈장 DMF 수준은 125m/l의 평균값을 갖는다. 9주 경과 후 환자의 CD4+T 세포 계수가 460세포/㎕에서 720세포/㎕로 증가하였고, PCR 측정 바이러스 부하량은 29,000 내지 13,000카피/㎖에서 13,000카피/㎖로 감소하였으며, 환자의 체중은 58.4kg에서 63.0kg으로 증가하였다. 환자의 포진 염증이 해소되며, 사지의 통증이 사라지며 환자가 임상적으로 양호한 상태로 된다.
호흡 곤란을 호소하며 명백한 임상적 AIDS를 앓고 있는 환자 3(SM)에게 상기 프로토콜을 수행한다. 2개의 DMF 패치를 8시간의 평균 노출 기간동안 주당 1회 투여한다. DMF의 주당 평균 투여 용량은 8.97g이고 생성되는 피크 혈장 DMF 수준을 121mg/l의 평균값을 갖는다. 7주 경과 후 환자의 CD4+T 세포 계수가 39세포/㎕에서 138세포/㎕로 증가하였고, PCR 측정 바이러스 부하량은 222,000카피/㎖에서 160,000카피/㎖로 증가하였으며, 환자의 체중은 74.2kg에서 100kg으로 증가하였다. 환자의 식욕이 증진되고, 호흡 곤란이 해소되었으며 환자는 임상적으로 양호한 상태가 되어 다시 운동을 할 수 있게 되었다.
제 2 감염(포진을 포함), 빈혈, 설사 및 좌창을 앓고 있는 환자 4(EM)에게 상기 프로토콜을 수행한다. 8시간의 평균 노출 시간동안 2개의 DMF 패치를 주당 1회 투여한다. DMF의 주당 평균 투여 용량은 7.33g이고 생성되는 피크 혈장 DMF 수준은 90mg/l의 평균값을 갖는다. 18주 경과 후 환자의 CD4+T 세포 계수는 249세포/㎕에서 450세포/㎕로 증가하였고 PCR 측정 바이러스 부하량은 13,000카피/㎖에서 4,000카피/㎖로 감소하였으며, 환자의 체중은 81.5kg에서 90.4kg으로 증가하였다. 환자는 임상적으로 양호한 상태로 되었으며 어떠한 활성 의학적 질환도 나타나지 않았다.
식욕 부진, 건망증, 복부 통증, 및 환자의 사업상의 이권을 처분할 것을 고려할 정도의 심각한 피로증을 호소하는 환자 5(SV)에게 상기 프로토콜을 수행한다. 2개의 DMF 패치를 6시간의 평균 노출 시간동안 주당 1회 투여한다. DMF의 주당 평균 투여 용량은 3.75g이고 생성되는 피크 혈장 DMF 수준은 67mg/l의 평균값을 갖는다. 5주 경과 후 환자의 CD4+T 세포 계수는 354세포/㎕에서 396세포/㎕로 증가하였고 PCR 측정 바이러스 부하량은 156,000카피/㎖에서 13,000카피/㎖로 감소하였으며, 환자의 체중은 56.0kg에서 58.0kg으로 증가하였다. 환자는 임상적으로 양호한 상태가 되며, 환자의 사업상 파트너의 지분을 인수하였고 자신이 사업체를 경영하게 되었다.
제 2 감염(포진을 포함), 운동 실조증 및 좌측 팔과 우측 안면 마비를 호소하는 환자 6(VV)에게 상기 프로토콜을 수행한다. 2개의 DMF 패치를 8시간의 평균 노출 시간동안 매주 투여한다. DMF의 주당 평균 투여 용량은 8.25g이고 생성되는 피크 혈장 DMF 수준은 110mg/l의 평균값을 갖는다. 19주 경과 후 환자의 CD4+T 세포 계수는 260세포/㎕에서 450세포/㎕로 증가하였고 PCR 측정 바이러스 부하량은 120,000카피/㎖에서 24,000카피/㎖로 감소하였으며, 환자의 체중은 75.4kg에서 84.6kg으로 증가하였다. 제 2 감염이 해소되었으며 환자는 임상적으로 양호한 상태로 되었다.
심각한 질병을 앓고 있는 환자 7(AJF)에게 상기 프로토콜을 개시한다. 환자의 초기 CD4+T 세포 계수는 29세포/㎕이었고 초기 PCR 측정 바이러스 부하량은 1,156,000 카피/㎖이었다. 치료는 4시간의 노출시간동안 하나의 패치를 사용하여 수행하였다. DMF의 주당 평균 투여 용량은 4.60g이고 생성되는 피크 혈장 DMF 수준은 100mg/l의 평균값을 갖는다. 첫 번째 치료 후 환자의 CD4+T 세포 계수는 14세포/㎕로 감소하였다. 5일동안은 매일 치료를 수행한 다음 1주 간격으로 계속 수행한다. 9회 치료 후 환자의 CD4+T 세포 계수는 35세포/㎕로 증가하였으며 PCR 측정 바이러스 부하량은 9,000카피/㎖로 감소하였으며, 환자의 체중은 46.5kg(DMF 요법 개시 시점)에서 49.0kg으로 증가하였다. 환자의 상태가 양호하게 되었으며 풀-타임 업무에 복귀할 수 있게 되었다.
한 명은 알콜 남용으로 다른 한 명은 바이러스성 헤파티티스 B의 감염으로 인해 2명의 환자가 시험으로부터 제외되었다.
환자 대부분은 패치의 제거후 적용 영역에서 온화한 국소 피부 자극을 겪게 되고 적용 부위의 피부는 아마도 패치하에 강렬한 수화로 인해 피부 반점을 갖게 된다. 한 환자의 경우 24시간 이내에 해소되고 현저한 불편함을 느끼지 않을 정도로 미소한 수포의 존재하였다. 대부분의 환자는 치료 후 3일만에 온화한 일시적인 메스꺼움을 통상적으로는 겪게 되며, 이러한 증세는 치료 프로토콜 후 점진적으로 감소되며; 한 환자에게서 온건한 일시적인 메스꺼움이 보고되었다. 4명의 환자는 일시적인 간장 효소의 증가를 나타내었으나 정상인의 상한치의 3배를 초과하지는 않았고 대부분의 경우 다음 용량의 DMF를 투여하기 전에 회복된다. 대부분의 경우의 상승된 간장 효소는 치료 프로토콜과 무관한 하나 이상의 인자(알콜 소모량, 헤파티티스 및 다른 제제를 사용한 종래의 항 HIV 요법)와 관련된다.
실질적으로 모든 환자는 2 내지 3주간의 치료 후에 임상적인 진전을 나타냈다. 도 4에 도시된 바와 같이 모든 환자는 카르노프스키 수행 규모에 따라 DMF를 사용한 치료 후에 개선된 일반적인 상태를 나타냈으며, 이 경우 환자의 일반 상태는 다음과 같은 수치값으로 정해진다: 100: 정상, 아무런 불편없음; 90: 정상적인 활동에는 지장이 없으나 미소한 질병 신호 또는 증후가 있음; 80: 노력하는 경우 정상적인 활동이 가능; 70: 스스로 몸관리가 가능하나 정상적인 활동이나 활동적인 업무 수행이 불가능함; 60: 경우에 따라 타인의 도움을 필요로 하나, 대부분 스스로 몸관리가 가능함; 40: 무기력하고 특별한 돌봄이 요구됨; 30: 현저히 무기력하고, 생명에는 지장이 없으나 입원 치료가 요구됨; 20: 매우 아프며 입원 치료 및 적극적인지지 치료가 요구됨; 10: 위독한 상태이며 치사 과정이 신속하게 진행됨; 0: 사망[참조:Kanofsky et al., 1984, Cancer 1:634-656]. 신경학적 증후 및 포진 바이러스 감염의 현저한 개선이 이루어진다. 제 2 감염에 대한 추가의 항 세균 요법이 드물게 요구된다. DMF 치료 후 처음 14일 이내에 일반적인 피로 및 식욕 부진에 대한 현저한 개선을 나타냈다. 모든 환자의 체중이 증가하였다. 임상적인 개선은 바이러스 부하량 및 CD4+T 세포 계수에 의해 평가된 질병 상태와 밀접하게 상호 관련된다. 8명의 환자 중에서 5명에 있어서 상대적 PCR 측정 바이러스 부하량은 곰페르쯔 곡선(Gompertz curves)에 부합될 수 있고 이를 분석하는 경우 DMF 치료 42일 후에 PCR 측정 바이러스 부하량에서 88.8%의 감소를 나타냈다. 8명의 환자중 7명에게서 상대적인 CD4+T 세포 계수는 곰페르쯔 곡선에 부할될 수 있으며, 이를 분석하는 경우 DMF 치료 42일 후 CD4+T 세포 계수에서 73.4%의 증가를 나타냈다.
본 발명은 상기 예시된 양태에 의해 그 범주가 제한되어서는 아니되며, 이들은 본 발명의 단순한 양태를 설명할 목적으로 예시한 것으로 해석되어야 한다. 실제로 본원에서 나타내고 기술한 양태에 다양한 변형을 가할 수 있음이 위의 기술내용 및 첨부되는 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 위와 같은 변형태 또한 첨부된 청구의 범위의 범주에 속하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 인용된 모든 문헌은 전체적으로 참조로 인용된 것이다.
Claims (26)
- N-하이드록시메틸-N-메틸포름아미드(HMMF), N-하이드록시메틸포름아미드(HMF), 디하이드록시메틸포름아미드(DHMF), N-아세틸-S-(N-메틸카바모일)시스테인(AMCC), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 피리딘-N-옥사이드를 포함하는 치료학적 조성물을 함유하거나 이를 흡수하여 갖는 저장 용기를 포함하는, 치료학적 제제의 경피 투여용 약물 분배 기구.
- 지지재;치료 대상 동물의 피부에 고정시키기에 적합한 투과성 멤브레인; 및상기 지지재와 투과성 멤브레인 사이에 위치되고, N,N'-디메틸포름아미드(DMF), N-하이드록시메틸-N-메틸포름아미드(HMMF), N-하이드록시메틸포름아미드(HMF), 디하이드록시메틸포름아미드(DHMF), N-아세틸-S-(N-메틸카바모일)시스테인(AMCC), N-메틸포름아미드(NMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 포름아미드, 아세트아미드, 메틸아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 이소프로필아세트아미드, 디이소프로필아세트아미드, N-아세틸피페리딘, N-(β-하이드록시에틸)아세트아미드, N,N'-디(β-하이드록시에틸)아세트아미드, N-아세틸모르폴린, 아크릴아미드, 프로피온아미드, N-플루오로메틸-N-메틸-포름아미드, 피리딘-N-옥사이드, 또는 화학식 1의 아미드를 포함하는 치료학적 조성물을 흡수하여 갖는 흡착제를 포함하고,치료 대상 동물의 피부와 접촉 상태로 위치하도록 된 치료학적 제제의 경피 투여용 약물 분배 기구:화학식 1R3-CO-NR1R2상기식에서,R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹 및 하이드록실화 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,R1및 R2는 함께 (CH2)4, (CH2)5및 (CH2)2O(CH2)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3은 H, 메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 제 2 항에 있어서,치료학적 조성물이 DMF를 포함하는 약물 분배 기구.
- 제 3 항에 있어서,치료학적 조성물이 DMF를 0.25g 이상 포함하는 약물 분배 기구.
- 제 4 항에 있어서,치료학적 조성물이 DMF를 5g 이상 포함하는 약물 분배 기구.
- 제 3 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,치료학적 조성물이, 인간 성인 또는 아동의 바이러스 또는 세균 감염 또는 소모성 증후군의 치료에 효과적인 양으로 DMF를 포함하는 약물 분배 기구.
- 제 3 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,DMF 이외의 약리학적 활성 제제를 함유하지 않는 약물 분배 기구.
- 제 3 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,DMF 이외에 피부를 통해 전신 흡수될 수 있는 약리학적 활성 제제를 함유하지 않는 약물 분배 기구.
- 제 3 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서,흡착제가 콜로이드성 이산화규소이고 투과성 멤브레인이 약 0.1 내지 약 0.5㎛의 직경의 공극을 갖는 테플론TM인 약물 분배 기구.
- N,N'-디메틸포름아미드(DMF), N-하이드록시메틸-N-메틸포름아미드(HMMF), N-하이드록시메틸포름아미드(HMF), 디하이드록시메틸포름아미드(DHMF), N-아세틸-S-(N-메틸카바모일)시스테인(AMCC), N-메틸포름아미드(NMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 포름아미드, 아세트아미드, 메틸아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 이소프로필아세트아미드, 디이소프로필아세트아미드, N-아세틸피페리딘, N-(β-하이드록시에틸)아세트아미드, N,N'-디(β-하이드록시에틸)아세트아미드, N-아세틸모르폴린, 아크릴아미드, 프로피온아미드, N-플루오로메틸-N-메틸-포름아미드, 피리딘-N-옥사이드, 또는 화학식 1의 아미드를 포함하는 치료학적 조성물을 치료 대상 동물에 투여하는 것을 포함하는, 소모성 증후군의 치료방법:화학식 1R3-CO-NR1R2상기식에서,R1및 R2는 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹 및 하이드록실화 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,R1및 R2는 함께 (CH2)4, (CH2)5및 (CH2)2O(CH2)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3은 H, 메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 제 10 항에 있어서,치료학적 조성물이 R1및 R2가 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹 및 하이드록실화 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 R1및 R2가 함께 (CH2)4, (CH2)5및 (CH2)2O(CH2)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3이 H, 메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 R3-CO-NR1R2의 아미드를 포함하는 방법.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,치료학적 조성물이 R1및 R2가 독립적으로 H, 메틸, 할로메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹 및 하이드록실화 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 R3이 H, 메틸, 포화되거나 포화되지 않은 C2-C3알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 R3-CO-NR1R2의 아미드를 포함하는 방법.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 있어서,치료학적 조성물이 DMF, HMMF, HMF, DHMF, AMCC, NMF, DMSO, 포름아미드, 아세트아미드, 메틸아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 이소프로필아세트아미드, 디이소프로필아세트아미드, N-아세틸피페리딘, N-(β-하이드록시에틸)아세트아미드, N,N'-디(β-하이드록시에틸)아세트아미드, N-아세틸모르폴린, 아크릴아미드, 프로피온아미드, N-플루오로메틸-N-메틸-포름아미드 또는 피리딘-N-옥사이드를 포함하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,치료학적 조성물이 DMF, HMMF, HMF, DHMF, AMCC 또는 NMF를 포함하는 방법.
- 제 10 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,추가로 HIV 감염의 치료에 효과적인 하나 이상의 다른 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 15 항에 있어서,추가로 하나 이상의 뉴클레오시드 동종체 역전사 효소 억제제, 하나 이상의 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 또는 하나 이상의 프로테아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 14 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서,치료학적 조성물이 DMSO를 포함하는 방법.
- 제 13 항, 제 15 항 및 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서,치료학적 조성물이 DMSO를 포함하는 방법.
- 제 10 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서,치료학적 조성물이 경피 투여되는 방법.
- N-하이드록시메틸-N-메틸포름아미드(HMMF), N-하이드록시메틸포름아미드(HMF), 디하이드록시메틸포름아미드(DHMF), N-아세틸-S-(N-메틸카바모일)시스테인(AMCC), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 피리딘-N-옥사이드를 포함하는 치료학적 조성물을 치료 대상 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 또는 세균 감염의 치료방법.
- 제 20 항에 있어서,치료학적 조성물이 레트로바이러스 감염의 치료를 위해 투여되는 방법.
- 제 21 항에 있어서,레트로바이러스 감염이 HIV 감염인 방법.
- 제 20 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 있어서,추가로 HIV 감염의 치료에 효과적인 하나 이상의 다른 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 20 항 내지 제 23 항 중의 어느 한 항에 있어서,추가로 하나 이상의 뉴클레오시드 동종체 역전사효소 억제제, 하나 이상의 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 또는 하나 이상의 프로테아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 20 항 내지 제 24 항 중의 어느 한 항에 있어서,상기 치료제가 경피 투여되는 방법.
- 제 20 항의 방법에 따르는 바이러스 감염에 대한 치료 대상 동물의 신체로부터 수거한 항체로부터 제조된 백신.
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