LT4714B - Vaistų įvedimo įtaisas ir farmacinė kompozicija, skirti gydyti sekinančius sindromus - Google Patents

Vaistų įvedimo įtaisas ir farmacinė kompozicija, skirti gydyti sekinančius sindromus Download PDF

Info

Publication number
LT4714B
LT4714B LT99-148A LT99148A LT4714B LT 4714 B LT4714 B LT 4714B LT 99148 A LT99148 A LT 99148A LT 4714 B LT4714 B LT 4714B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
dmf
therapeutic composition
alkyl groups
methyl
group
Prior art date
Application number
LT99-148A
Other languages
English (en)
Other versions
LT99148A (lt
Inventor
Michelle Olga Patricia Giesteira Visser
Original Assignee
Cryopreservation Technologies Cc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/874,425 external-priority patent/US5935597A/en
Application filed by Cryopreservation Technologies Cc filed Critical Cryopreservation Technologies Cc
Publication of LT99148A publication Critical patent/LT99148A/lt
Publication of LT4714B publication Critical patent/LT4714B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Sis išradimas yra skirtas vaistų įvedimo įtaisams, skirtiems gydyti gyvūnus, paveiktus sekinančiu sindromu, ypatingai sekinančiu sindromu, susijusiu su ŽIV infekcija arba piktybiniu augliu, įvedant polinį junginį, tokį kaip N, Ν'-dimetilformamidas (DMF) arba dimetilsulfoksidas (DMSO). Išradimas taip pat pateikia farmacinius preparatus, apimančius polinį junginį, tokį kaip DMF arba DMSO, skirtus gydyti gyvūnus, paveiktus sekinančiu sindromu.
2. IŠRADIMO SUKŪRIMO PRIELAIDOS
2.1 ŽMOGAUS IMUNODEFICITO VIRUSAS
Žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV) sukelia atsparią ir progresuojančią infekciją, kuri daugumoje atvejų nulemia įgyjamo imunodeficitinio sindromo (AIDS) susiformavimą (Barre-Sinoussi ir kt., 1983, Science 220:868-870; Galio ir kt., 1984, Science 224:500-503). Egzistuoja mažiausiai du skirtingi ŽIV tipai: ŽIV-1 (BarreSinoussi ir kt., 1983, Science 220:868-870; Galio ir kt., 1984, Science 224:500-503) ir ŽIV-2 (Clavel ir kt., 1986, Science 223:343-346; Guyader ir kt., 1987, Nature 326:662-669). Žmonėse ŽIV .replikacija pastebimai pasitaiko CD4+ T limfocitų populiacijose, ir ŽIV infekcija nulemia šio tipo ląstelės išeikvojimą ir pagaliau imuninį neatsparumą, oportunistines infekcijas, neurologines disfunkcijas, navikų augimą ir blogiausiu atveju - mirtį.
ŽIV yra retrovirusų iš lentivirusų šeimos narys (Teich ir kt.. 1984. RNA Tumor Viruses. Weiss ir kt.. eds., CSH-press. p. 949-956). Retrovirusai yra maži apvilkti virusai. kurie turi vienagrandį RNR genomą ir replikuojasi per DNR tarpini produktą, gautą virusiniu būdu užkoduota atvirkštine transkriptaze. nuo RNR priklausoma DNR polimeraze (Varmus. H.. 1988. Science 240:1427-1439). Kiti retrovirusai apima, pavyzdžiui, onkogeninius virusus, tokius kaip žmogaus T-ląstelės leukemijos virusus (TITLV-1. -II. -III), ir kačių leukemijos virusą.
ŽIV viruso dalelė susideda iš virusinio apvalkalo, dalinai proteinų, pažymėtų p24 ir p28. kapsidės dalyje, kartu su virusiniu RNR genomu ir tais fermentais, būtinais ankstesniems replikacijos atvejams. Miristilintas gag proteinas suformuoja išorinį virusinį apvalkalą aplink virusinį apvalkalą, kuris, savo ruožtu, apsuptas lipidų membranos apvalkalu, yra gaunamas iš infekuotos ląstelės membranos. ŽIV apvalkalo paviršiaus glikoproteinai yra sintezuojami kaip atskiras 160 kilodaltonų proteinas pirmtakas, kuris yra skaldomas ląstelės proteaze viruso butonizacijos metu į du glikoproteinus. gp41 ir gp 120. gp41 yra transmembraninis glikoproteinas, o gp!20 yra ekstraląstelinis glikoproteinas. kuris išlieka nekovalentiškai susijęs su gp41. galimai trimetrine arba multimetrine forma (Hammerskjold. M. ir Rekosh. D.. 1989. Biochem. Biophys. Actą 989:269-280).
ŽIV. panašiai kaip kiti apvilkti virusai. įterpia virusinę genetinę medžiagą į šeimininko ląstelę per viruso apvalkalą, kuriam tarpininkavo ir virusinio taikinio membranų susiliejimas. ŽIV yra nukreiptas į CD4~ ląsteles, nes CD4 ląstelės paviršiaus proteinas (C'D4) veikia kaip ląstelinis receptorius į ŽIV-1 virusus (Dalgleish ir kt.. 1984. Nature 312:763-767: Klatzmann ir kt.. 1984. Nature 312:767-768. Maddon ir kt. 1986. Cell 47:333-348). Virusinis įėjimas į ląsteles priklauso nuo gp 120. rišančio ląstelinio CD4 receptoriaus molekules (Pal ir kt.. 1993. Virology 194:833837: McDougal ir kt.. 1986. Science 231:382-385. Maddon ir kt., 1986, Cell 47:333348). aiškinantis ŽIV tropizmą CD4 ląstelėms, kai tuo tarpu gp41 sustiprina glikoproteino komplekso apvalkalą virusinėje membranoje. gpl20 susirišimas su CD4 paskatina atitinkamus pasikeitimus virusiniuose glikoproteinuose. tačiau savaime šis surišimas nėra pakankamas, kad nulemtų infekciją (peržiūrėta Sattentau ir Moore.
1993. Philos. Trans. R. Soc. London (Biol.) 342:59-66).
Studijos apie ŽIV-l izoliatus atskleidė heterogeniškumą jų sugebėjime infekuoti skirtingus žmogaus ląstelių tipus (peržiūrėta Miedema ir kt.. 1994. Immunol. Rev. 140:35-72). Dauguma ekstensyviai pasėtų laboratorinių ŽIV-1 kamienų lengvai infekuoja išaugintas T ląstelių linijas ir pirminius T limfocitus. tačiau ne pirminius monocitus arba makrofagus. Šie kamienai yra pavadinti T-tropiniais. T-tropiniai ŽIV kamienai dažniau aptinkami ŽIV-1 infekuotuose individuose vėlyvose AIDS stadijose (Weiss ir kt.. 1996. Science 272:1885-1886). Dauguma pirminių ŽIV-1 izoliatų (t.y.. virusų neekstensyviai pasėtų kultūroje) veiksmingai replikuojasi pirminiuose limfocituose. monocituose ir mikrofaguose, tačiau blogai auga sukurtose T ląstelių linijose. Šie izobatai buvo pavadinti M-tropiniais. Virusinis T- ir M- tropizmo determinantas pažymi pasikeitimus trečiame kintamajame gp 120 regione (V3 kilpa) (Choe ir kt.. 1996. Cell 85:1135-1148; Cheng-Mayer ir kt., 1991. J. Virol. 65:693f6941: H\vang ir kt., 1991. Science 253:71-74; Kim ir kt., 1995. J. Virol.. 69:17551761: ir 0‘Brien ir kt.. 1990. Nature 348:69-73). ŽIV izoliatų su skirtingais tropizmais charakteristikos, paimtos kartu su stebėjimais, kad pririšimas vien tik prie CD4 ląstelės paviršiaus proteino yra nepakankamas, kad lemtų infekciją, sukelia mintį, kad CD4 galį būti papildomai reikalingi ląstelės tipo specifiniai kofaktoriai. kad ŽIV-1 įeitų į ląstelę-šeimininkę.
2.2 ŽIV INFEKCIJOS GYDYMAS
ŽIV infekcija yra pandeminė. o su ŽIV susijusios ligos atspindi svarbiausias pasaulio sveikatos problemas. Nors ir dedamos žymios pastangos į veiksmingos terapijos kūrimą, pastaruoju metu nėra jokių AIDS gydančių antiretrovirusinių vaistų. Stengiantis sukurti tokius vaistus, buvo nustatytos kelios ŽIV gyvavimo ciklo stadijos kaip terapinės intervencijos taikiniai (Mitsuva. H., ir kt.. 1991, FASEB J. 5:23692381). Yra siūloma daug virusinių taikinių dėl intervencijos į ŽIV gyvavimo ciklą, kaip dominuojantis požiūris yra tai. kad interferencija su šeimininko ląstelės proteinu gali turėti pašalinių naikinančių efektų. Pavyzdžiui, virusiniu būdu užkoduota atvirkštinė transkriptazė yra vienas iš dėmesio centrų vaistų kūrime. Daugelis atvirkštinės-transkriptazės-objekto vaistų, apimant 2’. 3'-dideoksinukleozido analogus, tokius kaip AZT. ddl. ddC ir d4T. buvo tobulinami, ir jie pasirodė esantys aktyvūs prieš ŽIV (Mitsuva. H., ir kt.. 1991. Science 249:1533-1544).
Nauji ŽIV-1 gydymo režimai parodo, kad derinys anti-ŽIV junginių, kurių taikinys atvirkštinė transkriptazė (RT), tokie, kaip azidotimidinas (AZT), lamivudinas (3TC). dideoksiinozinas (ddl). dideoksicitidinas (ddC), naudojami derinyje su ŽIV-1 proteazės inhibitoriumi, turi daug didesnį poveikį (nuo 2 iki 3 eilių sumažinimas) virusiniam krūviui, palyginus su vien tiktai AZT vartojimu (apie 1 eilės sumažinimas). Pavyzdžiui, įspūdingi rezultatai pastaruoju metu buvo gauti naudojant derinį iš AZT, ddl. 3TC ir ritonaviro (Perelson. A.S., ir kt., 1996, Science 15:1582-1586). Vis dėlto, panašu, kad ilgalaikis šių chemikalų derinio naudojimas sukels toksiškumą, ypač kaulų smegenų. Ilgalaikė citotoksinė terapija taip pat gali lemti CD8- T ląstelių slopinimą, kurios yra pagrindinės stabdant ŽIV. ląstelės-žudikės veiklą (Blazevic. V., ir kt.. 1995. AIDS Res. Hum. Retroviruses 11:1335-1342) ir išlaisvinant slopinimo faktorius, ypač Rantės. MIP-lx ir MIP-Ιβ chemokinus (Cocchi. F., ir kt.. 1995. Science 270:18111815). Kitas svarbus susidomėjimas ilgalaike chemine antiretrovirusine terapija yra ŽIV mutacijų su daliniu arba pilnu atsparumu sukūrimas (Lange. J.M.. 1995. AIDS Res. Hum Retroviruses _Į_0:S77-82). Manoma, kad tokios mutacijos gali būti neišvengiama antivirusinės terapijos pasekmė. Laukinio tipo viruso išnykimas ir mutantinio viruso atsiradimas veda į gydymą. suderinus su atsitiktiniu CD4+ T ląstelių skaičiaus sumažėjimu, tvirtai teigia, kad. bent jau gydant kai kuriais junginiais, virusinių mutantų atsiradimas yra pagrindinis AIDS terapijos nesėkmės veiksnys.
Taip pat yra dedamos pastangos kurti vaistus, kurie galėtų slopinti virusinį įėjimą į ląstelę anksčiausioje ŽIV infekcijos stadijoje. Šiuo atveju pagrindinis dėmesys buvo kreipiamas į CD4 ŽIV ląstelės paviršiaus receptorių. Pavyzdžiui, buvo parodyta, kad rekombinantinis tirpus CD4 slopina CD4+ T ląstelių infekciją keliais ŽIV-l kamienais (Smith. D.H., ir kt.. 1987. Science 238:1704-1707). Tam tikri pirminiai ŽIV-l izobatai vis dėlto, yra santykinai mažiau jautrūs slopinimui rekombinantiniu CD4 (Daar. E., ir kt.. 1990. Proc. Neiti. Acad. Sci. USA 87:6574-6579). Be to. rekombinantinio tirpaus CD4 klinikiniai bandymai parodė neapibrėžtus rezultatus (Schooley, R., ir kt.. 1990. Ann. Int. Med. 1 12:247-253: Kahn, J.O.. ir kt.. 1990. Ann. Int. Med. 1 12:254-261: Yarchoan, R., ir kt., 1989. Proc. Vth Int. Conf. on AIDS. p 564. MCP 137).
Vėlesnės ŽIV replikacijos stadijos, kurios apima lemiamą virusui specifinį tam tikrų viruso koduojamų proteinų procesingą, taip pat buvo pasiūlytos kaip galimi anti-ŽIV vaistų taikiniai. Vėlesnės stadijos procesingas yra priklausomas nuo virusinės proteazės aktyvumo, ir vaistai yra kuriami tokie, kad nuslopintų šią proteazę (Erickson. J., 1990 Science 249:527-533).
Pastaruoju metu. CD8’ T ląstelių pagaminti chemokinai buvo implikuoti į ŽIV infekcijos nuslopinimą (Paul. W.E.. 1994. Cell 82:177: Bolognesi. DP.. 1993. Semin. Invminol. 5:203).
Buvo parodyta, kad RANTĖS. MIP-lcc ir MIP-Ιβ chemokinai. kuriuos išskiria CD8~ T ląstelės, pasireiškė kaip slopinantys ŽIV-l p24 antigeno gamybą ląstelėse, infekuotose ŽIV-l arba ŽIV-2 izoliatais in vitro (Cocchi. F., ir kt.. 1995. Science 270:1811-1815).
Tokiu būdu. šie ir kiti chemokinai gali pasirodyti naudingi ŽIV infekcijos terapijose. Vis dėlto, visų šių ir kitų kandidatinių vaistų klinikinis rezultatas vis dar yra su klaustuku.
Dėmesys taip pat yra kreipiamas ir į vakcinų ŽIV infekcijos gydymui sukūrimą. Buvo nustatyta, kad ŽIV-1 apvalkalo proteinai (gpl60. gpl20. gp41) yra pagrindiniai antigenai anti-ŽIV antikūnams, kurių yra pas AIDS pacientus (Barin ir kt.. 1985. Science 228:1094-1096). Tokiu būdu toliau, šie proteinai atrodo esantys daugiausiai žadantys kandidatai veikti kaip antigenai anti-ŽIV vakcinos kūrime. Keletas grupių pradėjo naudoti įvairias gp 160. gp 120 ir arba gp 41 dalis kaip imunogeninius taikinius šeimininko imuninei sistemai. Žiūrėti, pavyzdžiui, Ivanoff. L., ir kt.. U.S. Pat. Nr. 5.141.867: Saith. G., ir kt.. W092/22,654; Shafferman, A., WO91/09.872; Formoso.
C., ir kt.. W090/07.119. Galų gale, vakcinos tiesiogiai prieš ŽIV proteinus yra problematiškos, nes virusas greitai mutuoja padarydamas daugelį šių vakcinų neveiksmingomis. Klinikiniai rezultatai, susiję su šiomis kandidatuojančiomis vakcinomis, vis dėlto, dar paliekami ateičiai.
Tokiu būdu. nors ir daug pastangų yra dedama į antiretrovirusinių vaistų kūrimą ir išbandymą, vis dar išlieka poreikis veiksmingų, netoksiškų gydymų.
2.3 SEKINANTYS SINDROMAI
Sekinantis sindromas yra rimta klinikinė problema, charakterizuojama kūno masės sumažėjimu daugiau nei 10 % nuo pradinio kūno svorio ir neproporcingu kūno masės praradimu kūno riebalų atžvilgiu (Weinroth ir kt.. 1995. Infectious Agents cincl Disease 4:76-94: Kotler ir Grunfeld. 1995. AIDS Clin. Rev. 96:229-275). Tokiu būdu. sekinimas yra skiriamas nuo badavimo, kuriame yra išeikvojami didesni kūno riebalų lygiai nei kūno ląstelių masė (Kotler ir kt.. 1985. Am J. Clin. Nutr. 42:1255-1265: Cahill. 1970. N. Engi. J. Med. 282:668-675). Sekinimas yra susijęs su daugeliu sąlygų, apimant ŽIV infekciją, kitas infekcines ligas. sepsį. vėžį. chronišką širdies-kraujagyslių ligą ir diarėją (Kotler ir kt.. 1989. Am. J. Clin. Nutr. 50: 444 - 447: Heymsfield ir kt.. 1982. Am. J. Clin. Nutr. 36:680-690). Svarbiausia, sekinimas yra svarbus pacientų, kurie kenčia nuo infekcijų arba vėžio, mirtingumo veiksnys. Iš tikrųjų, kūno ląstelių masės išeikvojimas turi tiesioginį ryšį su AIDS pacientų išgyvenimo laiku (Kotler ir kt., 1989,. Am. J. Clin. Nutr. 50:444 -447).
Sekinančio sindromo AIDS-e ir kitose sąlygose priežastis nėra aiški ir labiausiai tikėtina, kad ją lemia daug veiksnių. Medžiagų apykaitos sutrikimai, nelygūs hormonų ir citokinezės lygiai ir blogas absorbavimas - visi šie požymiai turi būti įtraukti į sekinimo sindromą. Ne visi AIDS pacientai kenčia nuo sekinimo. manoma, kad sekinimo priežastis nėra ŽIV savaime. Daugeliu atvejų su ŽIV susiję sekinimo sindromai yra aiškiai sukelti AIDS komplikacijų, tokių kaip antrinių infekcijų ir skrandžio-žarnyno ligų (Kotler ir Grunfeld. 1995. AIDS Clin. Rev. 96:229-275).
Šiuolaikinės ir potencialios sekinančių sindromų terapijos apima maitinimo palaiky mą. apetito kėliklius, tokius kaip dronabinolas ir megestrolo acetatas, anabolines terapijas, tokias kaip augimo hormonas, ir citokino inhibitorius. Vis dėlto, bendri rezultatai, pasiekti naudojant palaikantį maitinimą ir apetito kėliklius, pasireiškė tuo, kad pacientai buvo linkę įgyti tik riebalų, o ne bendros kūno masės. Augimo hormono ir citokino inhibitorių naudojimas vis dar yra tiriamas ir gali sukelti pašalinių efektų riziką (Kotler ir Grunfeld. 1995. AIDS Clin. Rev. 96:229-275; Weinroth ir kt., 1995 Infectious Agents ctnd Disease 4:76-94).
Tokiu būdu. sekinimo gydymas yra be galo svarbus pacientų, kurie kenčia nuo įvairių ligų. tokių kaip vėžys ir AIDS. išgyvenimui ir gerai savijautai; taigi, sekinimo sindromams, susijusiems su vėžiu. AIDS ir kitomis infekcinėmis ligomis, reikia saugių ir veiksmingų terapijų.
2.4. DIMETILFORMAMIDO IR KITU POLINIŲ JUNGINIU SAVYBĖS
N.N'-Dimetilformamidas (DMF) (molekulinė formulė: C3H7ON) yra bespalvis, polinis. higroskopinis skystis, mažai lakus ir jo virimo taškas yra 152,5-153,5 °C. Jis yra lengvai besimaišantis su vandeniu, alkoholiu ir kai kuriais angliavandeniliais. DMF yra paprastai naudojamas kaip polinis tirpiklis ir yra lengvai absorbuojamas per odą. kvėpuojant ir praryjant. DMF yra greitai metabolizuojamas, daugiausiai kepenyse, ir išskyrimas įvyksta iš esmės į šlapimą. Žiurkėje, pelėje, žiurkėne ir žmoguje pagrindiniai DMF metabolitai yra N-(hidroksimetil)-N-metilformamidas (FIMMF). N-metilformamidas (NMF), ir N-acetil-S-(N-metilkarbamoil)cisteinas (AMCC). taip pat ir dihidroksimetilformamidas (DHMF) ir Nhidroksimetilformamidas (HMF). Nepasikeitęs DMF yra išskiriamas į šlapimą kaip maža dalelė paskirtos DMF dozės.
DMF turi perodinį. peroralinį ir įkvėpimo mažą ūmų toksiškumą. Manoma, kad jis vidutiniškai švelniai erzina odą ir akis. ir lengvai prasiskverbia per odą. Nėra indikacijų apie odos jautrumo savybes. Pagrindinis toksinis DMF ir jo metabolitų poveikis yra kepenims; DMF yra gerai žinomas kaip sukeliantis abipusį kepenų pažeidimą, susijusį su tipiškais klinikiniais nusiskundimais, klasikiniais biocheminiais pasikeitimais kraujyje ir hepatocitų nekroze kepenų biopsijoje. DMF yra teratogeniškas, bet ne mutagenas arba karcinogenas.
Viza ir kt. pareiškė, kad DMF ir DMSO slopina in vitro ŽIV ir žmogaus Herpes Viruso 6 (HHV-6) replikaciją tam tikrose kultivuojamų ląstelių linijose. (Žiūr. Viza ir kt.. 1990. AIDS Res. Hum. Retroviruses 6:131-132: Viza ir kt.. 1989. AIDSFORSCHUNG 4:349-352; Viza ir kt.. 1992. Antiviral Res. 18:27-38 and erratum at 19:179).
DMF buvo aprašytas kaip in vitro diferencijuojantis agentas tam tikroms transformuotoms ląstelėms kultūroje (žiūrėti Koeffler. 1983. Blood 62:709-721: Calabresi ir kt.. 1979. Biochem. Pharmacol. 28:1933-1941). Įdėtas į tam tikras piktybines ląsteles in vitro. DMF sumažino jų kancerogeniškumą, kai buvo vėliau inokuliuotas į plikas peles (Žiūrėti De.vter. 1977. Cancer Res. 37:3136-3140: De.vter ir kt.. 1979. Cancer Res. 39:1020-1025). Injekuoti į plikų pelių vidinę pilvaplėvę. DMF ir NMF sulėtino tam tikrų žmogaus vėžio svetimkūnių augimą (Žiūrėti Van Dongen ir kt.. 1989. Int. J. Cancer 43:285-292; Braakhuis ir kt., 1989, Head & Neack 11:511515: Van Dongen ir kt.. 1988. Actą Otolaryngol. 105:488-493. Dexter ir kt.. 1982, Cancer Res. 42:5018-5022). Vis dėlto, pašaliniai toksiniai formamido ir jo N-metilo darinių efektai pelės sarkomos allografto modelyje leido tyrėjams padaryti išvadas, kad šie agentai pasirodo vargiai terapiškai naudingi (Žiūrėti Clarke ir kt.. 1953, Proc. Sec. Exp. Biol. Med. 84:203-207).
Pastangos gydyti žmogaus vėžio pacientus su DMSO leido padaryti išvadą, kad nebuvo gauta jokių objektyvių atsakymų (Žiūrėti Sremulli & Dexter. 1984. J. Clin. Oneol. 2:227-241). Žmonėms pacientams, turintiems galvos ir kaklo vėžį, DMF peroralinis paskyrimas pasireiškė hepatotoksiškumu be jokios naudingos reakcijos (žiūrėti Vogei ir kt.. 1987. Invest. Nevv Drugs 5:203-206) arba tik su minimaliu poveikiu (Žiūrėti Planting ir kt.. 1987. Cancer Treat Rep. 71:1293-1294).
US patentas Nr. 3 551 154 atskleidžia DMF panaudojimą įsiskverbimui padidinti, kad pagreitinti transderminę išoriškai naudojamų vaistų absorbciją. US patentas Nr. 4 855 294 atskleidžia glicerolio naudojimą, odos dirginimo sumažinimui, pasireiškiantį dėl DMSO ir DMF, kaip įsiskverbimo pagerintojų panaudojimo, kad pagreitintų transderminę išoriškai naudojamų vaistų absorbciją. DMSO, kaip įsiskverbimo pagreitintojo naudojimas, kad būtų galima pagreitinti antivirusinių agentų transderminę absorbciją, yra aptariamas Woodford ir Barry. 1986. J. Toxicol. Cut. & Oeular To.vicol. 5:167-177.
Bet kokių šaltinių citatos ar identifikacijos šios paraiškos 2 poskyryje (arba bet kuriame kitame poskyryje) nebus nagrinėjamos kaip prielaidos, kad toks nurodymas galimas kaip prioritetinis esamam išradimui.
IŠRADIMO SANTRAUKA
Šis išradimas yra nukreiptas į kompozicijas ir vaistų įvedimo įtaisus, skirtus gydyti gyvūnus, paveiktus virusine arba kita mikrobine infekcija, ypač retrovirusine infekcija, tokia kaip ŽIV. Išradimas taip pat pateikia kompozicijas ir vaistų įvedimo įtaisus, skirtus gydyti gyvūnus, paveiktus sekinimo sindromu, tokiu, kaip sekinimas, susijęs su ŽIV infekcija arba piktybiniu augliu.
Pagal šį išradimą, gyvūnui, kuriam reikia gydymo, yra paskiriama kompozicija, turinti Ν,Ν'-dimetilformamido (dimetilformamidas, DMF); N-hidroksimetil-Nmetilformamido (HMMF); N-(hidroksimetil)formamido (HMF);
dihidroksimetilformamido (DHMF); N-acetil-S-(N-metilkarbamoil)cisteino (AMCC); N-metilformamido (NMF); dimetilsulfoksido (DMSO): formamido; acetamido; metilacetamido, dimetilacetamido; dietilacetamido; izopropilacetamido; diizopropilacetamido: N-acetilpiperidino; N-(P-hidroksietil)acetamido;
N,N'- di(P-hidroksietil)acetamido; N-acetilmorfolino. akrilamido; propionamido; Nfluorometil-N-metilformamido; piridin-N-oksido; arba bet kurio agento, parinkto iš grupės, susidedančios iš amidų. kurių bendra formulė R3-CO-NR]R2. kurioje :
R, ir R2 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, turinčios H. metilą, halogenmetilą. prisotintas ir neprisotintas C2-C3 alkilo grupes ir hidroksilintas alkilo grupes; arba
Ri ir R2 yra kartu parinkti iš grupės, turinčios (CH2)4. (CH2)3 ir (CH2)2O(CH2)2: ir
R3 yra parinktas iš grupės, turinčios H. metilą ir prisotintas ir neprisotintas C2-C3 alkilo grupes. Terapinė kompozicija gali turėti mišinį, sudalytą iš bet kurių dviejų arba daugiau anksčiau minėtų junginių.
Pacientui, infekuotam ŽIV, terapinis režimas gali pasirinktinai jungti šio išradimo kompoziciją su vienu arba daugiau papildomų agentų, veiksmingų gydant ŽIV infekciją, apimant, tačiau neapsiribojant agentais, parinktais iš grupės, susidedančios iš nukleozido analogo atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, nenukleozido atvirkštinės transkriptazės inhibitorių ir proteazės inhibitorių, bet kuriuo pageidaujamu deriniu.
4.TRUMPAS FIGŪRŲ APRAŠYMAS
Šis išradimas gali būti pilniau suprastas remiantis toliau pateiktu išradimo aprašymu, išradimo specifinių įgyvendinimų pavyzdžiais ir pridėtomis figūromis, kuriose:
FIGŪRA 1 iliustruoja DMF plazmos koncentracijas kaip laiko funkciją 4 pacientams, gydytiems DMF 2 odos lopinėliais 8 valandas.
FIGŪRA 2 iliustruoja DMF plazmos koncentracijas kaip laiko funkciją 3 pacientams, gydytiems DMF 2 odos lopinėliais 6 valandas.
FIGŪRA 3 iliustruoja ŽIV-1 virusinį krūvį matuojamą kiekybiniu PCR pacientui, gydytam transdermiškai DMF. Du DMF lopinėliai buvo uždėti ant dilbio odos 12 valandų 0. 8 ir 13 dienų (nurodyta rodyklėmis).
FIGŪRA 4 iliustruoja bendrą savijautą ŽIV infekuotų pacientų prieš ir po gydymo transdermiškai DMF. įvertintą pagal Karnofsky charakteristikos skalę. Detaliau žiūrėti tekstą, poskyrį 7.
5.DETALUS IŠRADIMO APRAŠYMAS
Šis išradimas pateikia kompozicijas ir vaistų įvedimo įtaisus, skirtus gydyti virusines ir mikrobines infekcijas Viename įgyvendinime, infekciją, kurią reikia gydyti, yra infekcija su retrovirusu. tokiu kaip ŽIV. apimanti asimptomatinę infekciją, latentinę infekciją, infekciją, lydimą vienu ar daugiau simptomų iš su AIDS susijusių simptomų, ir infekciją, lydimą klinikinės AIDS. Alternatyviai, infekcija, kurią reikia gydyti, yra bet kuri kita virusinė arba mikrobinė infekcija, apimant infekciją su rubella, herpesvirusu. tokiu kaip Žmogaus Herpes Virusas 6. Eipstein-Barr virusu arba citomegalovirusu. infekciją su bet kokiu virusu, turinčiu apsauginį kapsulinį apvalkalą, ir bet kokią oportunistinę infekciją, susijusią su imuninės sistemos liga. tokia kaip oportunistinė paciento infekcija, užkrėsto ŽIV.
Šis išradimas taip pat pateikia kompozicijas ir vaistų įvedimo įtaisus, skirtus gydyti arba apsaugoti nuo bet kokių ligų arba sutrikimų, charakterizuojamų kūno masės praradimu. Ypatingos sąlygos, kuriomis gali būti taikomi šio išradimo kompozicijos apima, tačiau neapsiriboja, sekinimą. susijusį su virusine (pavyzdžiui. ŽIV), bakterine arba kitokio tipo infekcija arba sepsiu, kacheksija. susijusia su piktybiniu augliu, chemoterapija arba radiacine terapija, sekinimą. susijusį su chroniška širdies-kraujagyslių liga. sekinimą. sukeltą toksinių arba radioaktyvių medžiagų, ir sekinimą. susijusį su diarėja arba kitais skrandžio-žarnyno sutrikimais.
Subjektas, kurį reikia gydyti, gali būti gyvūnas, apimant, tačiau neapsiribojant, beždžione, karve, avimi, buliumi, kiaule, arkliu, kate, šunimi, viščiuku ir panašiai, ir geriau, jei tai yra žinduolis, o dar geriau, jei primatas, ir geriausia - jei tai suaugęs žmogus arba vaikas, pavyzdžiui, žmogaus vaikas, sveriantis mažiausiai 3 kg. Kaip čia panaudota, terminas pacientas remiasi bet kuriuo gyvūnu, kuriam reikia gydymo pagal šio išradimo įtaisus arba kompozicijas.
Pagal šį išradimą, yra paskiriama terapinė kompozicija, turinti DMF: HMMF: HMF: DFIMF: AMCC: NMF: DMSO: formamidą: acetamidą:· metilacetamidą:
dimetilacetamidą: dietilacetamidą; izopropilacetamidą: diizopropilacetamidą: Nacetilpiperidino. N-(P-hidroksietil)-acetamidą: N.N'-di(p-hiclroksietil)acetamidą: N-acetilmorfoliną: akrilamidą: propionamidą: N-fluorometil-N-metilformamidą: piridin-N-oksidą: bet kurį agentą, parinktą iš grupės, susidedančios iš amidų. kurių bendra formulė Rj-CO-NRjRt. kurioje:
Ri ir R2 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, turinčios H. metilą, halogenmetilą. prisotintas ir neprisotintas C2-C3 alkilo grupes ir hidroksilintas alkilo grupes; ir
R; yra parinktas iš grupės, turinčios H. metilą, ir prisotintas ir neprisotintas C2-C3 alkilo grupes; arba bet kurio agento, parinkto iš grupės, susidedančios iš amidų kurių bendra formulė R3-CO-NR,R2. kurioje
Ri ir R2 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, susidedančios iš H. metilo, halogenmetilo. prisotintų ir neprisotintų C2-C3 alkilo grupių ir hidroksilintų alkilo grupių; arba
Ri ir R2 yra kartu parinkti iš grupės, susidedančios iš (CH2)4. (CH2)3 ir (CH2)2O(CH2)2; ir
R; yra parinktas iš grupės, susidedančios iš H. metilo ir prisotintų bei neprisotintų C2-C3 alkilo grupių.
Viename iš specifinių įgyvendinimų, mažiausiai vienas iš R, ir R2 yra metilo grupė. Kitame specifiniame įgyvendinime, mažiausiai vienas iš R, ir R2 yra fluorinta CrC3 alkilo grupė. Terapinė kompozicija gali apimti mišinį, sudarytą iš bet kurių vieno ar daugiau anksčiau paminėtų junginių. Ypatingai pageidaujama yra kompozicija, turinti DMF.
Gyvūno, infekuoto ŽIV gydymui terapinis režimas papildomai prie šio išradimo kompozicijos gali apimti priedą iš vieno arba daugiau kitų agentų, veiksmingų gydyti ŽIV infekciją., pavyzdžiui, vieną arba daugiau nukleozido analogo atvirkščios transkriptazės inhibitorių, tokų kaip zidovudinas (AZT. ZVD). zalcitabinas (ddC). didanozinas iddl). lamivudinas (3TC). stavudinas (d4T); vieną arba daugiau nenukleozido atvirkščios transkriptazės inhibitorių, tokių kaip nevirapinas. delavirdinas. loviridas. atevirdinas. piridinonas: vieną arba daugiau proteazės inhibitorių, tokių kaip sakvinaviras. indinaviras. ritonaviras, nelfinaviras; arba bet kokį derinį, sudarytą iš anksčiau paminėtųjų arba kitų anti-ŽIV terapinių agentų. Šio išradimo mišinys ir papildomas anti-ŽIV terapinis agentas arba agentai gali būti paskirti vienu metu. vienas po kito arba gydymo ciklais, pagal bet kurį pasirinktą gydymo protokolą.
Šio išradimo kompozicijos gali būti vartojamos bet kuriuo enteriniu arba parenterinių keliu, apimant, tačiau neapsiribojant, transderminių. intraderminiu. poodiniu, per raumenis, intrapilvaplėviniu. intraveniniu, per nosį. epiduraliniu. intralimfatiniu ir peroraliniu keliais. Junginiai gali būti vartojami bet kuriuo tinkamu būdu. pavyzdžiui, infuzija arba didelėmis piliulėmis, absorbcija per epitelinius arba gleivinės audinius (pavyzdžiui, burnos, skrandžio, žarnyno arba tiesiosios žarnos gleivinę ir t.t.) ir gali būti vartojami kartu su kitais biologiškai aktyviais agentais.
Vartojimas gali būti sisteminis arba lokalinis. Be to. gali būti pageidaujama įvesti šio išradimo farmacines kompozicijas į centrinę nervų sistemą bet kuriuo tinkamu keliu, apimant intraskilvelinę ir intraširdaplėvinę injekciją: intraskilvelinė injekcija gali būti palengvinta intraskilveliniu kateteriu, pavyzdžiui, pridėto prie rezervuaro, tokio kaip Ommaya rezervuaras. Taip pat gali būti panaudotas paskyrimas per plaučius, pavyzdžiui, naudojant inhaliatorių arba purkštuką, ir vaistų formos gali apimti aerozolinį agentą. Jei reikia, bet kurie du arba daugiau paskyrimo kelių gali būti panaudoti vienu metu. vienas po kito arba gydymo ciklais pagal bet kurį terapinį protokolą.
Ypatingu įgyvendinimo atveju, gali būti pageidautina paskirti šio išradimo kompoziciją lokaliai į vietą, kurią reikia gydyti: tai gali būti pasiekta. pa\yzdžiui ir neribojant, vietiniu pritaikymu, injekcija, kateteriu, žvakutėmis arba implantavimo priemonėmis, kur minėtas implantas yra poringa, neporinga arba želatininė medžiaga, apimant membranas, tokias kaip sialastiko membranas arba audinius.
Kitame Įgyvendinime, šio išradimo kompozicija gali būti patiekta vezikulėje. ypač liposomoje (Žiūrėti Langer, Science 249:1527-1533 (1990): treat et ai., in Liposomes in the Therapy of Infectious Dsecise and Cancer, Lopez-Bereistein and Fidler (eds.), Liss. Nevv York. p. 353-365 (1989); Lopez-Berestein. ibid.. p. 317-327: žiūr. pagr.
ibid.)
Dar kitame įgyvendinime, šio išradimo kompozicija gali būti išskirstyta kontroliuojamo atpalaidavimo sistema.
Viename įgyvendinime gali būti naudojama pompa (žiūrėti Langer, supra: Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201 (1987): Buch\vald ir kt.. Surgerv 88:507 (1980): Saudek ir kt.. N. Engi. J. Med. 321:547 (1989) ). Kitame Įgyvendinime, gali būti naudojamos polimerinės medžiagos (žiūrėti Medical Applications of Controlled Release. Langer ir Wise (eds.). CRC Pres.. Boca Raton, Florida (1974): Controlled Drug Biovaiiability. Drug Product Design and Perfomance, Smolen ir Bali (eds.) Wiley. Nevv York (1984); Ranger ir Reppas. J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983): žiūrėti taip pat Levy ir kt., Science 228:190 (1985): During ir kt.. Ann. Neurol. 25:351 (1989): Hovvard ir kt.. J. Neurosurg. 21:105 (1989)). Dar kitame įgyvendinime, kontroliuojamo atpalaidavimo sistema gali būti patalpinta netoli terapinio taikinio, tokiu būdu reikia tik dalies sisteminės dozės (žiūrėti, pavyzdžiui. Goodson. in Medical Applications of Controlled Release. supra. tomas 2. p 115-138 (1984)).
Kitos kontroliuojamo atpalaidavimo sistemos yra aptariamos Langer recenzijoje (Science 249:1527-1533 (1990))..
Sis išradimas taip pat pateikia farmacinius preparatus. Tokie preparatai turi terapiškai veiksmingą šio išradimo kompozicijos kiekį ir farmaciškai priimtiną nešiklį. Ypatingame įgyvendinime, terminas farmaciškai priimtinas reiškia Federalinės arba valstybinės, arba kitos vyriausybinės kontrolės įstaigos patvirtintą arba įtrauktą į JAV
Farmakopėją arba i kitą bendrai pripažįstamą farmakopėją naudojimui gyvūnams ir ypač žmonėms. Terminas nešiklis” reiškia skiediklį, pagalbinę vaistinę medžiagą (adjuvantaj. užpildą arba priemonę, su kuria yra vartojama šio išradimo kompozicija. Tokie farmaciniai nešikliai gali būti sterilūs skysčiai, tokie kaip vanduo arba aliejai, apimant gautus iš naftos, gyvulinės, augalinės arba sintetinės kilmės, tokie kaip riešutų aliejus, sojų aliejus, mineralinis aliejus, sezamo aliejus ir panašius. Vanduo yra pageidautinas nešiklis, kai farmacinis preparatas yra vartojamas intraveniškai. Druskos tirpalai, vandeninė dekstrozė ir glicerolio tirpalai taip pat gali būti panaudoti kaip skysti nešikliai, ypač įšvirkščiamiems tirpalams. Tinkami farmaciniai užpildai apima krakmolą, gliukozę, laktozę, sacharozę. želatiną, salyklą, ryžius, miltus, kreidą, silikagelj. natrio stearatą, glicerolio monostearatą. talką, natrio chloridą, sausą nugriebtą pieną, glicerolį. propileno glikolį. vandenį, etanolį ir panašiai. Farmacinis preparatas, jei reikia, taip pat gali apimti mažus kiekius drėkinančių arba emulguojančių agentų arba buferinius pH agentus. Šie preparatai gali būti tirpalų, suspensijų, emulsijos, tablečių, piliulių, kapsulių, miltelių, nepertraukiamo atpalaidavimo vaistų formos ir panašiai, pavidalo. Preparatas gali būti žvakutės pavidalo su tradicinėmis rišamosiomis medžiagomis ir nešikliais, tokiais kaip trigliceridai. Peroralinė forma gali apimti standartinius nešiklius, tokius kaip farmacinės eilės manitas. laktozė, talkas, magnio stearatas. natrio sacharinas, celiuliozė, magnio karbonatas, t.t. Tinkamų farmacinių nešiklių pavyzdžiai yra aprašomi Reminton’s Pharmaceutical Sciences“. E.W. Martin. Tokios vaistų formos turi terapiškai efektyvų kiekį aktyvaus komponento, pageidaujama išvalytoje formoje, kartu su tinkamu nešiklio kiekiu, kad galima būtų gauti tinkamesnę vartojimo pacientui formą. Vaisto forma turėtų atitikti paskyrimo būdą.
Šio išradimo kompozicijos gali būti paskirtos transdermiškai. Viename įgyvendinime, šio išradimo kompozicija yra uždedama tiesiogiai ant odos. Kitame įgyvendinime, šio išradimo kompozicija yra pateikiama į rezervuarą (pavyzdžiui, vatos pagrindą, sintetinį polimerą, tokį kaip Teflon1M arba bet kokį kitą tinkamą adsorbantą), kuris yra uždedamas ant odos. pageidaujamai po uždara apranga. Ypatingame įgyvendinime šio išradimo kompozicija yra uždedama ant odos. naudojant odos lopinėlį. Aktyvaus terapinio agento koncentracija kompozicijoje, kuri yra uždedama ant odos. laikoma arba adsorbuojama į rezervuarą, arba kuri yra odos lopinėlyje, gali būti apie 10-100%.
geriau mažiausiai bent jau 50%. dar geriau - mažiausiai 90%.
Pageidaujamame įgyvendinime, polinis junginys, toks kaip DMF yra vartojamas transdermiškai. naudojant bet kurį tinkamą vaistų įvedimo įtaisą, pavyzdžiui, panaudojant vieną arba daugiau odos lopinėlių. Odos lopinėlis papildomai gali turėti pagrindą, rezervuarą, tokį kaip adsorbatą. impregnuotą polinki šio išradimo junginiu, ir laidžią membraną, kuri yra išdėstyta taip, kad kontaktuotų su oda. Pagrindas gali būti iš medžiagos, tokios kaip natūralus arba sintetinis polimeras, kuris yra atsparus cheminiam polinio junginio poveikiui. Ypač yra pageidaujamas pagrindas iš didelio tankio polietileno. Adsorbuojanti medžiaga gali būti koloidinė substancija, pavyzdžiui, diatomitas arba koloidinis silicio oksidas. Laidi membrana gali būti iš bet kokios medžiagos, kuri yra chemiškai atspari poliniam junginiui ir papildomai gali turėti poras. Pageidaujamame įgyvendinime laidi membrana yra Teflon™ membrana, turinti poras maždaug 0.1 ųm diametro, maždaug 0.5 ųm diametro arba maždaug nuo 0.1 ųm iki 0.5 lira diametro. Lopinėlis gali būti savaime prisitvirtinantis arba kontakte su oda jį gali laikyti laikiklis, toks kaip apvyniojimas arba bintas, apimant, bet ne apsiribojant, elastinį bintą arba lipnų bintą: Elastoplast™ bintas yra tinkamas šiam tikslui. Pageidaujama, kad lopinėlis turėtų didesnį polinio junginio kiekį nei ketinama pateikti per gydomo paciento odą: pavyzdžiui, lopinėlis gali turėti apie 50 % daugiau polinio junginio nei ketinama pateikti. Lopinėlis gali būti bet kokio norimo dydžio ir formos ir gali, pavyzdžiui, būti disko formos su apytiksliai 9 cm diametro.
Viename įgyvendinime, lopinėlis turi polinį junginį, tokį kaip DMF ir mažiausiai vieną kitokį farmakologiškai aktyvų agentą, pavyzdžiui lokalinę neerzinančią medžiagą, tokią kaip glicerolis. Kitame įgyvendinime, lopinėlis turi polinį junginį, tokį kaip DMF ir neturi jokio kito farmakologiškai aktyvaus agento. Tolesniame įgyvendinime, lopinėlis turi polinį junginį, tokį kaip DMF ir neturi jokio kito
IS farmakologiškai aktyvaus agento, kuris galėtų būti sistemiškai absorbuotas per odą. arba neturi jokio kito farmakologiškai aktyvaus agento kiekio, kuris yra sistemiškai veiksmingas po transderminės absorbcijos. Dar kitame įgyvendinime, lopinėlis turi polinį junginį, tokį kaip DMF ir neturi jokio kito sistemiškai aktyvaus farmakologinio agento. Dar kitame tolesniame įgyvendinime, lopinėlis turi polinį junginį, tokį kaip DMF. ir neturi jokio kito antivirusinio agento, kaip pavyzdžiui acikloviras arba arildonas.
Tokiu būdu šis išradimas pateikia odos lopinėlį, turintį polinį junginį, tokį kaip DMF. tokiu kiekiu, kuris yra veiksmingas gydyti suaugusio žmogaus arba vaiko virusinę arba mikrobinę infekciją (pavy zdžiui ŽIV infekciją). Šis išradimas toliau pateikia odos lopinėlį, kuris turi polinį junginį, tokį kaip DMF, tokiu kiekiu, kuris veiksmingas gydyti suaugusio žmogaus arba vaiko sekinimo sindromą. Viename įgyvendinime, lopinėlis turi mažiausiai 0.25 g polinio junginio, tokio kaip DMF, geriau jei mažiausiai
0.5 g. dar geriau jei mažiausiai 1 g ir dar geriau, jei mažiausiai 5 g, pavyzdžiui 5-15 g polinio junginio, tokio kaip DMF.
Kad polims junginys mažiau išgaruotų, lopinėlis gali būti papildomai laikomas hermetiškai uždarytame konteineryje, tokiame kaip hermetiškai uždarytas polimerinis maišelis. Jei reikia, naudojimosi patogumui kiekvienas lopinėlis gali būti individualiai hermetiškai uždarytas. Papildomai, lopinėliai gali būti šaldomi prieš naudojimą, pavyzdžiui iki maždaug 4°C. kad sumažėtų polinio junginio išgaravimas. Pageidaujama, kad lopinėliai būtų paruošti per 24 valandas prieš naudojimą ir laikomi hermetiškai uždarytame konteineryje. 4°C temperatūroje: vis dėlto, lopinėliai yra stabilūs vieną arba daugiau savaičių, kai yra laikomi hermetiškai uždarytame konteineryje. 4°C temperatūroje. Prieš panaudojant lopinėlį, geriau, kad odos plotas būtų nuplautas švelniu muilu ir vandeniu, nušluostytas, kad būtų pašalinti muilo likučiai, gerai išdžiovintas ir tada sudrėkintas tinkamu odos tepalu su drėkinančiu agentu, tokiu kaip KYrM želė. Lopinėlis tada yra išimamas iš pakuotės ir uždedamas taip. kad laidi membrana kontaktuotų su odos paviršiumi. Lopinėlis gali būti pritvirtinamas pleistru. Po pasirinkto dozavimo periodo, lopinėlis yra nuimamas. Nuėmus lopinėlį, gydomas plotas gali būti visiškai nuplautas švelniu muilu ir vandeniu, kad būtų pašalinti bet kokie polinio junginio likučiai.
Šio išradimo kompozicija gali būti paskirta bet kuriuo norimu intervalu, pavy zdžiui vieną kartą kas dvi ar tris savaites: kartą, du kartus arba tris kartus per savaitę; kas antrą dieną: arba kasdien. Pageidaujama, kad šio išradimo kompozicija būtų paskirta doze. kuri pasireiškia maždaug 2-200 mg'l. geriau jei 100-200 mg/l. dar geriau jei maždaug 150 mg/l aktyvaus kompozicijos ingrediento. tokio kaip DMF, plazmos maksimumo lygyje. Ypač pageidaujamas DMF 100-150 mg l arba 150-200 mg/l plazmos maksimumo lygis. Kaip čia panaudota, terminas m.d. reiškia milijonininį dalelių kiekį masėje ir praktiškai yra ekvivalentus mg/l.
Transderminiam paskyrimui polinio junginio absorbcijos greitis yra nustatomas pagal subjekto odą. Patekęs ant žmogaus odos. skystas DMF vra absorbuojamas pastoviu greičiu maždaug 9,4 mg cm2/ per valandą (Žiūrėti Mraz ir Nohova. 1992. Occup. Env. Health 64:85-92). Atitinkamai, pasirinktas absorbcijos greitis gali būti pasiektas kontroliuojant odos paviršiaus plotą, ant kurio uždedami vaistai, taip pat nustatant kiekvieno lopinėlio plotą ir lopinėlių skaičių, kurie yra uždedami ant odos. Pavy zdžiui, poliniam junginiui du 9 cm diametro lopinėliai apims bendrą 127 cm2 odos paviršiaus plotą: dėl DMF tai pasireikš absorbcijos greičiu maždaug 1.2 g DMF per valandą. Pradinė, maždaug 15 mg kg DMF-o dozė v ra ypatingai pageidaujama.
Viename įgyvendinime pacientas, sveriantis maždaug 72 kg. yra iš pradžių gydomas DMF. paskiriant du 9 cm diametro odos lopinėlius vienai valandai, kas pasibaigia pradine adsorbuota maždaug 1.2 g DMF doze. ekvivalenčia maždaug 16.7 mg'kg. Keletas lopinėlių gali būti padidinti arba sumažinti, ir panaudotas ilgesnis arba trumpesnis laikymo periodas, atsižvelgiant į gydomo paciento kūno svorį. Ši pradinė doze gali būti pakartota bet kuriuo pageidaujamu intervalu, kaip anksčiau buvo aprašyta, ir pageidaujama, kad ji būti duodama savaitiniais intervalais. Pageidaujama, kad pacientas būtų stebimas mažiausiai 72 valandas po DMF paskyrimo dėl toksiškumo požymių, tokių kaip kepenų toksiškumas, pavyzdžiui stebint serumo arba plazmos lygius fermentų, tokių kaip aspartatas. aminotransferazė (AST). alanino aminotransferazė (ALT), γ-glutamiltransferazė ('/GT) ir šarminė fosfotazė. proteinų, tokių kaip albuminas, arba medžiagų, tokių kaip sujungtas arba laisvas bilirubinas. Pageidaujama, kad AST arba ALT serumo ir plazmos lygiai penkis kartus neviršytų viršutinės normalios ribos, nustatytos laboratoriškai ir populiacijoje; geriau, jei AST ir ALT serumo arba plazmos lygiai neviršija tris kartus viršutinės normalios ribos, geriausia, jei AST ir ALT nėra aukštesni už normalius lygius arba už lygius prieš gy dymą. DMF dozė gali būti eskaluota, pateikiant lopinėlius palaipsniui ilgesniems periodams: viename Įgyvendinime, lopinėliai yra panaudojami dvi valandas, tada keturias valandas, tada šešias valandas ir taip toliau: kitame įgyvendinime, pateikimo periodas yra palaipsniui padvigubinamas. Pageidaujama, kad pacientas būtų stebimas prieš bet kokį dozės eskalavimą, kad galima būtų nustatyti bet kokius toksiškumo ženklus. Jei reikia, dozė gali būti eskaluota savaitiniais intervalais. Dozė gali būti eskaluota tokiu būdu. kol pasiekiama 150mg/kg'dozė: arba kol yra pasiekiamas norimas maksimalus plazmos lygis, pavyzdžiui 100-150 arba 150-200 mg/1: arba kol taikymo periodas yra maždaug 6 valandos arba maždaug 8 valandos. Reikėtų būti atsargiems prieš padidinant virš 240 mg kg/dozę.
6. PAVYZDYS: ŽIV INFEKCIJOS GYDYMAS VARTOJANT N, N’ -DIMETILFORMAMIDĄ (DMF) TRANSDERMIŠKAI
Pacientai, infekuoti ŽIV-1. buvo gydomi dimetilformamidu (DMF). uždedant ant paciento kūno odos lopinėlius, impregnuotus dimetilformamido geliu. N-acetil-cisteinglutationas ir Arba pagrindiniai fosfolipidai buvo paskirti (perorališkai arba intraveniškai) pacientams nuo 250 mg iki 300 mg dozėmis kasdien kaip kepenų stiprintojai. Vietoje to arba papildomai, glutaminas taip pat gali būti paskirtas pacientui kaip kepenų stiprintojas.
2!
Du odos lopinėliai buvo uždėti atskirai ant paciento kūno. pavyzdžiui ant dilbio. Kiekv ienas odos lopinėlis turėjo maždaug 7,06 g gelio, turinčio (92.5 % masės) DMF ir (7.5 % masės) koloidinio silikono dioksido. Gelis padėjo sutrukdy ti skysto DMF prasisunkimą iš lopinėlių. Lopinėliai buvo pagaminti daugiausia 12 valandų prieš naudojimą, nes DMF greitai išgaruoja. Numatytas DMF lygis paciento kraujyje buvo 100 m.d. Pacientui, sveriančiam maždaug 60 kg, y ra reikalingas 14 g kiekis per 12 valandų periodą, kad gautųsi 100 m.d. lygis. Remiantis Marz ir Nohova studijomis, paviršiaus plotas, turintis absorbuoti šį kiekį, yra maždaug 127.2 cm2. Kad galima būtų pasiekti kraujo 100 m.d. lygį. maždaug 1,272 g DMF turi būti absorbuotas per valandą, tokiu būdu kiekvienam lipdukui reikia maždaug 7.064 g DMF. kad perneštų reikiamą kiekį, esant 6.36 cm2 paviršiaus plotui (kiekvieno lipduko). DMF absorbcijos greitis yra 9.4 mg'cm'/valandą. Teoriškai šis gydymas perneš 125 - 135 m.d.. tačiau dėl DMF garavimo buvo pasiekta 100 m.d. Absorbcijos galimybės kinta su kiekvienu pacientu, priklausomai nuo veiksnių, tokių kaip odos tipas ir odos storis. Kad galima būtų pasiekti pacientams norimus DMF lygius, kiekvienam pacientui buvo patikrintos plazmos DMF koncentracijos ir atitinkamai pritaikytas gydymas, priklausomai nuo kiekvieno paciento DMF lygio. 4 pacientai buvo gy domi 2 odos DMF lopinėliais 8 valandas. Figūra 2 rodo plazmos DMF lygius trijų pacientų, gydytų 2 odos DMF lopinėliais 6 valandas.
Lipdukai tokiu būdu buvo pripildyti maždaug 7.064 g DMF-o gelio ir silicio dioksido. Kiekvienas lopinėlis buvo uždėtas 12 valandų periodui, arba vieną kartą per savaitę 12 sav aičių periodui, arba du kartus per savaitę per 6 savaičių periodui.
Kai kurių pacientų kraujo tyrimai parodė CD4 T-ląstelių skaičiaus padidėjimą nuo 350 iki 1000. ir greitą PCR (polimerazės grandinės reakcija) sumažėjimą (viruso tankis) nuo 120000 iki 500/ml per tris savaites, panaudojus mažiausiai tris gydymus. Figūra 3 rodo ŽIV-1 viruso tankio serijinius kiekybinius paciento PCR matavimus prieš gydymą ir tolimesnius tris gydymus 2 odos DMF lopinėliais 12 valandų. Atliktas
Roche mikroskopu PCR testas leido nustatyti ŽIV. Viruso tankis < 500 ml plazmos yra laikomas neaptinkamu.
Kai kurie pacientai, kuriems buvo taikomas gydymas, prieš gydymą turėjo sunkią aknę arba akivaizdžius vokiškų tymų simptomus. Gy dant DMF. taip. kad DMF lygis paciento kraujyje buvo 50-100 m.d., vokiškų tymų simptomai ir sunki aknė išsivalė arba išnyko per 7 dienas.
Prieš gydymą dimetilfbrmamidu. buvo atliktas išsamus paciento kraujotakos klinikinis ir fiziologinis įvertinimas. Įvertinimas pateikė paciento kraujotakos biocheminius ir hematologinius duomenis. Taip pat buvo atlikti detalūs virusologiniai serologijos (ŽIV-l) tyrimai, kad galima būtų nustatyti viruso kiekį visame paciento kūne. ir šie testai buvo atlikti per savaitę, arba gydymo metu.
DMF koncentracija paciento kraujyje buvo nustatoma kas valandą per gydymo periodą. Kiekvieną rytą iš intraveninės linijos, laikomos pastoviai prijungtos prie fiziologinio skysčio, paduodamo 20 ml/val. greičiu, buvo imami kraujo pavyzdžiai, ir taip pat buvo atliktas kasdienis aktyvaus metabolito AMCC (pavyzdžiui. 4 valandų šlapimo pavyzdžiu), kilusio iš DMF, stebėjimas. Vėlesni DMF vartojimai buvo pakoreguoti pagal DMF lygio pasikeitimus kraujyje, pasireiškiančius absorbcijos pakitimais, ir buvo atlikti kasdieniniai hematologiniai ir biocheminiai kepenų tyrimai. nustatant bet kokius pakitimus kepenų funkcionavime. Buvo taip pat atlikti kasdieniai pilni klinikiniai ir fiziologiniai tyrimai.
Buvo atliktas kasdienis v irusologinis serologinis tyrimas, kad nustatyti bendrą kūno v irusų kiekį ir stebėti paciento imuninio stovio pagerėjimą (CD4-T-helperio ląstelės), ir taip pat buvo nustatyti prognozuojami faktoriai. Serologinis ty rimas buvo paremtas p24 antigenu ir kiekybiniu PCR arba. pasirinktinai, kitais metodais. Taip pat specialiai buvo atlikti savaitiniai CD4 skaičiavimai ir Beta-2-makroglobulinas buvo praleistas, kad specifiškai stebėti paciento imuninės būklės pagerėjimą ir prognozuoti. Visi klinikiniai ir laboratoriniai duomenys buvo įvesti į centralizuotą duomenų apdorojimo sistemą, kad galima būtų greitai reaguoti į bet kokį neigiamą pasikeitimą ir sutrumpinti gydymą bei maksimizuoti klinikinį efektą ir minimizuoti potencialius pašalinius poveikius.
Tyrimai apėmė:
a) Serumą: Na. K. Cl. CO2. karbamidą, uratą, kreatininą. Ca. Mg. fosfatą, pilną ir sujungtą bilirubiną;
b) Hematologiją: hemoglobiną, eritrocitų kiekį, hematokritą. MCV. MCFI. MCHC. RDW:
c) Serumo proteino elektroforezę; pilnus proteinus, albuminą, pilną globuliną. alfa l globuliną. alfa 2 globuliną. beta globuliną. gama globuliną;
d) Leukocitų analizę: diferencinį leukocitų kiekį, absoliutaus neutrofilo, limfocito. monocito, eozinofilo ir bazofilo kiekius;
e) Kepenų fermentus: Alk. Fos.. gama GT, ALT (SGPT), AST (SGOT). LDH;
Kitą: ląstelės žymeklius. PCR, Beta-2-mokroglobuliną. p24 antigeną. C-reaktyvų proteiną. CK-MB koncentraciją;
g) Kraujo analizę DMF lygiui:
h) Šlapimo analizę AMCC lygiams.
Atrodo, tartum DMF veiktų kaip mažiausiai vienas iš atvirkštinės transkriptazės inhibitorių ir proteazės inhibitorių. Buvo atlikti in vitro testai, kuriais nustatyta, kad DMF tirpiklio savybės tirpdo viruso daleles, pavyzdžiui, kapsides.
7. PAVYZDYS: ŽIV INFEKCIJOS GYDYMAS VARTOJANT Ν,Ν’-DIMETILFORMAMIDĄ (DMF) TRANSDERMIŠKAI
Pagrindiniai tyrimai buvo atlikti, kad galima būtų įvertinti transderminį DMF veiksmingumą gydant pacientus, infekuotus ŽIV. Iš kiekvieno paciento buvo gautas raštiškas sutikimas. Seroteigiamas stovis buvo tikrinamas \Vestern blot metodu, naudojant komercinį antikūnų komplektą p24 nustatymui (Abbott diagnostikos) ir
ŽIV-l buvimas buvo patvirtintas kiekybiniu PCR. naudojant komercinį komplektą (Roche Amplicor).
DMF buvo gautas komerciškai (Sigma Aldrich) ir plazmos pavyzdžiuose buvo analizuojamas masių spektroskopija'dujų chromatografija (GC/'MS). naudojant Varian 9600 dujų chromatografą. OV 351 kolonėlę, karbovaks-PEG kapiliarinę kolonėlę ir Finnegan Mat ITS40 jonų sulaikymo detektorių. Darbiniai parametrai buvo tokie: GC temperatūros programa: 60 ()C 1 minutei, po kurios 20 minučių sekė temperatūros nuolydis 9.4 °C/min. MS jonizacijos metodas: elektrono poveikis: masės amplitudė: 40-80 masės vienetų: 1 skenavimas/sek.: piko slenkstis: 3 skaičiai/sek.; pagrindinė masė: 69 masės vienetų. Pradinis dimetilacetamido tirpalas buvo panaudotas kaip vidinis standartas. Visi pavyzdžiai buvo ekstrahuoti organiniu tirpikliu, turinčiu vidinį standartą, palikti nusėsti nuosėdoms 30 minučių šaldiklyje, ir centrifuguoti esant 3000 g. 5 minutėms prieš perduodant į GC mėgintuvėlius injekcijai. DMF piko užlaikymo laikas, santykinai vidiniam standartui, buvo 3.26 minutės; gradavimo kreivė parodė koreliaciją 0,98. DMF kiekio nustatymas pasirodė esantis linijinis iki 100 mg/l ir žemesnė susekimo riba buvo nustatyta, esant 0.5 mg'l. remiantis signalu į foną. santvkiu 3:1.
cm diametro odos lopinėliai buvo panaudoti per 12 valandų nuo pagaminimo. Kiekvienas lopinėlis turėjo pagrindą iš didelio tankumo polietileno (0.245 g), laidžią membraną iš TeflonIM (porų dydis 0.2 um: 0.268 g) uždėjimui ant odos, ir turėjo 0.573 g koloidinio silicio dioksido, impregnuoto 7.067 g DMF tarp pagrindo ir laidžios membranos. Lopinėliai buvo vizualiai apžiūrėti, norint patikrinti ar nėra pratekėjimo ir pasverti ant analitinių svarstyklių. norint patikrinti ar nukrypimas nuo bendrosios 8.153 g masės mažesnis, nei 10 %. Lopinėliai buvo uždėti ant dilbio odos ir pritvirtinti Elastoplast,xl bintais. Vienas arba du lopinėliai buvo panaudoti pirminei dozei, nustatytai iš prognozuojamo odos perdavimo greičio 9.4 mg'cm'/valandą ir paciento kūno sv orio.
Buvo panaudota DMF tarpinė dozė. dvi valandas imant kraujo ir šlapimo pavyzdžius, kad nustatytų piko plazmos DMF lygius. Buvo atliekami pacientų klinikiniai stebėjimai bet kokiems toksiškiems pašaliniams efektams ir atliekama išsami biocheminė priežiūra, kol buvo padidinta dozė. kad būtų galima pasiekti piko plazmos DMF 100-120 m.d.lygi. Kai buvo nustatyta teisinga dozė. transdermints DMF buvo duodamas vieną kartą per savaitę. Pirminis Įvertinimas apėmė kasdieni nustatymą:
a) gyvybinių ženklų ir kūno masės:
b) klinikinį įv ertinimą pagal patikrinimą ir Karnofskio skalę:
c) pilno kraujo kūnelių skaičiavimą ir eritrocitų nusėdimą :
d) serumo karbamido, kreatinino. gliukozės, natrio, kalio. ALT. AST. alkilintos fosfatazės ir pilno bilirubino;
e) CD4'ir CD8* Coulterio analizę ir CD4ZCD8 santykio skaičiavimą:
f) ŽIV-1 kiekio kiekybinį įvertinimą per PCR (Roche Amplicor) ir p24 antikūno analizę (Abbott):
g) šlapimo analizę (Dipstix).
Kiekvieno savaitinio vizito metu pacientams būdavo įvertinami nepalankūs efektai, iš esmės visi šie tyrimai buvo pakartoti, ir buvo surinkti kraujas bei šlapimas, kad išmatuotų DMF ir jo metabolitus.
Pacientas 1 [ADF] pradėjo protokolą būdamas santykinai geros sveikatos, besiskundžiantis iš esmės skausmais rankose bei kojose ir negalėjimu miegoti. Du DMF lopinėliai buvo uždedami vieną kartą per savaitę, vidutiniškai 8 valandų periodui. Vidutinė savaitinė DMF-o dozė buvo 6.11 g. ir susidaręs DMF plazmos vidutinis piko lygis- 75 mg 1. Po 9 savaičių paciento CD4- T ląstelių kiekis padidėjo nuo 140 iki 640 ląstelių/μΙ ir PCR išmatuotas viruso kiekis sumažėjo nuo 250 000 iki 50 000 vienetų ml. Po 10 savaičių paciento svoris padidėjo nuo 81.9 iki 96.0 kg. pacientas kliniškai jautėsi gerai ir daugiau nebesiskundė skausmu galūnėse.
Pacientas 2 [AM] pradėjo protokolą skųsdamasis jėgų netekimu, negalėjimu miegoti, skausmais rankose bei kojose, ir turėjo herpes žaizdas burnoje. Vienas DMF lopinėlis buvo paskirtas per savaitę, maždaug 8 valandų laikymo periodui. Vidutinė savaitinė DMF dozė buvo 7.12 g ir susidaręs DMF plazmos piko lygis vidutiniškai buvo 125 ml. Po 9 savaičių paciento CD4+- T ląstelių kiekis padidėjo nuo 460 iki 720 ląstelių ųl. PCR išmatuotas virusų kiekis sumažėjo nuo 29 000 iki 13 000 vienetų/ml. o paciento svoris padidėjo nuo 58,4 iki 63.0 kg. Paciento herpes žaizdos pagijo, galūnių skausmai išnyko ir pacientas atrodė kliniškai gerai.
Pacientas 3 [SM] pradėjo protokolą su atviru klinikiniu AIDS. ir skundėsi kvėpavimo sunkumu. Du DMF lopinėliai buvo paskirti vieną kartą per savaitę, vidutiniam 8 valandų laikymo periodui. Vidutinė savaitinė DMF dozė buvo 8,97 g ir susidaręs DMF plazmos piko lygis vidutiniškai buvo 121 m/1. Po 7 savaičių paciento C’D4- T ląstelių kiekis padidėjo nuo 39 iki 138 ląstelių/μΙ. PCR išmatuotas virusų kiekis sumažėjo nuo 222 000 iki 160 000 vienetų/ml. o paciento svoris padidėjo nuo 74,2 iki 100 kg. Paciento apetitas pagerėjo, kvėpavimo sunkumai išsisprendė, pacientas kliniškai atrodė gerai ir pradėjo vėl mankštintis.
Pacientas 4 [EM] pradėjo protokolą su antrinėmis infekcijomis (apimant herpes). anemija, diarėja ir akne. Du DMF lopinėliai buvo paskirti vieną kartą per savaitę, vidutiniam 8 valandų laikymo periodui. Vidutinė savaitinė DMF dozė buvo 7.33 g ir susidaręs DMF plazmos piko lygis vidutiniškai buvo 90 md. Po 18 savaičių paciento CD4- T ląstelių kiekis padidėjo nuo 249 iki 450 ląstelių'μΐ. PCR išmatuotas virusų kiekis sumažėjo nuo 13 000 iki 4000 vienetų/ml. o paciento svoris padidėjo nuo 81.5 iki 90.4 kg. Pacientas atrodė kliniškai gerai ir neturėjo aktyvių medicininių nusiskundimų.
Pacientas 5 [SV] pradėjo protokolą skųsdamasis blogu apetitu, užmaršumu, piko skausmu, ir smarkiu nuovargiu, kuris skatino jį galvoti parduoti savo dalį versle. Du DMF lopinėliai buvo paskirti vieną kartą per savaitę. v idutiniam 6 valandų laikymo periodui. Vidutinė savaitinė DMF dozė buvo 3,75 g ir susidaręs piko plazmos DMF lygis vidutiniškai buvo 67 mg/1. Po 5 savaičių paciento CD4+ T ląstelių kiekis padidėjo nuo 354 iki 396 ląstelirPųl. PCR išmatuotas virusų kiekis sumažėjo nuo 156000 iki 13000 vienetų ml. ir paciento svoris padidėjo nuo 56.0 iki 58.0 kg. Pacientas kliniškai jautėsi gerai. įsigijo sav o verslo partnerio dalį. ir pats valdė verslą.
Pacientas 6 [VV] pradėjo protokolą skųsdamasis antrinėmis infekcijomis (apimant herpes). ataksija, ir kairiosios rankos bei kairiosios veido pusės nutirpimu. Du DMF lopinėliai buvo paskirti kiekvieną savaitę, vidutiniam 8 valandų laikymo periodui. Vidutinė savaitinė DMF dozė buvo 8.25 g ir susidaręs DMF plazmos piko lygis vidutiniškai buvo 110 mg/1. Po 19 savaičių paciento CD4+ T ląstelių kiekis padidėjo nuo 260 iki 450 ląsteiių/μΐ. PCR išmatuotas virusų kiekis sumažėjo nuo 120 000 iki 24 000 vienetų/ml. o paciento svoris padidėjo nuo 75.4 iki 84,6 kg. Antrinės infekcijos išsisprendė ir pacientas kliniškai atrodė gerai.
Pacientas 7 [AJF] pradėjo protokolą labai susirgęs. Paciento pradinis CD4- ląstelių kiekis buvo 29 ląstelių/ųl, ir pradinis PCR išmatuotas virusų kiekis buvo 1 156 000 vienetų/ml. Gydomas buvo 1 lopinėliu, vidutiniam 4 valandų laikymo periodui. Vidutinė savaitinė DMF dozė buvo 4.60 g ir susidaręs DMF plazmos piko lygis vidutiniškai buvo 100 mg'l. Po pirmojo gydymo paciento CD4+ ląstelių kiekis sumažėjo iki 14 ląstelių 'ui. Gydymas buvo daromas kasdien penkias dienas ir vėliau pratęstas savaitiniais intervalais. Po 9 gydymų, paciento CD4+ ląstelių kiekis padidėjo iki 35 ląstelių/ųl. PCR išmatuotas \irtisų kiekis sumažėjo iki 9000 vienetų/ml. o paciento svoris padidėjo nuo 46.5 kg (pradžioje DMF terapijos) iki 49.0 kg. Pacientas jautėsi gerai ir sugrįžo į nuolatinę tarnybą.
Pacientas 8 [MS] pradėjo protokolą su sunkiomis herpes žaizdomis apatinėje nugaros dalyje ir genitalijose. Du DMF lopinėliai buvo paskirti vieną kartą per savaitę, vidutiniam 8 valandų laikymo periodui. Vidutinė savaitinė DMF dozė buvo 6.24 g ir susidaręs DMF plazmos piko lygis v idutiniškai buvo 130 mg/1. Po 8 savaičių paciento
CD4+ T ląstelių kiekis padidėjo nuo 200 iki 240 ląstelių ųl, PCR išmatuotas virusų kiekis sumažėjo nuo l 200 000 iki 250 000 vienetų/ml. Paciento svoris padidėjo nuo 48.1 iki 52.2 kg. ir herpes žaizdos visiškai išgijo.
Du pacientai buvo pašalinti iš bandymo, vienas dėl piktnaudžiavimo alkoholiu, o kitas dėl virusinio hepatito B.
Dauguma pacientų patyrė švelnų lokalinį odos suerzinimą uždėjimo plote po lopinėlių nuėmimo: oda uždėjimo dalyje turėjo papulinių dėmių išvaizdą, greičiausiai dėl intensyvaus drėkinimo po lopinėliu. Vienu atveju buvo nežymus išbėrimas pūslelėmis, kuris išnyko per 24 valandas ir kuris nesukėlė pacientui ypatingo diskomforto. Dauguma pacientų patyrė švelnų trumpalaikį šleikštulį, dažniausiai trečią dieną po gydymo, kuris palaipsniui mažėjo per gydymo protokolą: vienas pacientas pranešė apie vidutinį trumpalaikį šleikštulį. Keturi pacientai parodė trumpalaikį kepenų fermentų pakilimą, kuris niekada tris kartus neviršijo viršutinės normalios ribos ir kuris daugeliu atvejų prieš sekančią DMF dozę sugrįždavo į lygį. buvusį prieš gydymą. Dauguma pakilusių kepenų fermentų atvejų buvo siejami su mažiausiai vienu veiksniu, nesusijusiu su gydymo protokolu (alkoholio vartojimas, hepatitas ir ankstesnė anti-ŽIV terapija su kitais agentais).
Iš esmės visi pacientai parodė klinikinį pagerėjimą po 2-3 gydymo savaičių. Kaip rodo Figūra 4. kiekvienas pacientas parodė pagerėjusią bendrąją būklę po gydymo su DMF. įvertinant pagal Karnofskio rezultatų skalę, kurioje paciento bendrajam stoviui yra priskirta tokia skaitmeninė reikšmė: 100 = normalu, jokių nusiskundimų: 90 = gali tęsti normalią veiklą, nedideli ligos· ženklai arba simptomai: 80 = normali veikla su pastangomis: 70 = prisižiūri, nesugeba atlikti normalios veiklos arba dirbti aktyvaus darbo: 60 = reikia atsitiktinės pagalbos, tačiau sugeba pasirūpinti svarbiausiomis reikmėmis: 50 = reikia žymios pagalbos ir dažnos medicininės priežiūros: 40 = sužalotas, reikia specialios priežiūros: 30 = sunkiai sužalotas, nurodyta hospitalizacija. nors neišvengiama mirtis: 20 = labai sergantis, reikalinga hospitalizacija ir aktyvus palaikantis gydymas: 10 = mirštantis, mirtinas procesas progresuoja greitai: 0 = miręs. (Žiūrėti Kanofsky ir kt.. 1984. Cancer 1:634-656). Pagerėjimas neurologiniuose simptomuose ir herpes virusinėse infekcijose buvo žymus. Papildoma antimikrobinė terapija antrinėms infekcijoms buvo retai reikalinga. Per 14 pirmųjų DMF-u gydymo dienų buvo pastebėtas bendro nuovargio ir apetito pagerėjimas.Visi pacientai priaugo svorio. Klinikinis pagerėjimas gerai koreliavo su ligos stoviu, kaip įvertinta virusų kiekiu ir CD4+ T ląstelių kiekiu. Penkiems iš aštuonių pacientų santykinis PCR išmatuotas virusų kiekis gali būti priderintas prie Gompertz kreivių: ši analizė atskleidė 88.8 % nuosmukį PCR išmatuotame virusų kiekyje po 42 dienų gydymo DMF. Septyniems iš aštuonių pacientų santykinis PCR išmatuotas virusų kiekis gali būti priderintas prie Gompertz kreivių; ši analizė parodė CD4- T ląstelės kiekio
73.4 % padidėjimą po 42 dienų gydimo DMF-du.
Šis išradimas nėra ribojamas pateiktų įgyvendinimo pavyzdžių, kurie yra numatyti kaip atskirų šio išradimo aspektų iliustracijos. Iš tikrųjų. įvairūs šio išradimo pakeitimai papildomai jau parodytiems ir aprašytiems, taps aiškūs tiems, kurie nusimano šioje srityje, iš anksčiau paminėto aprašymo ir brėžinių. Tokie numatyti pakeitimai atitinka pridėtos apibrėžties visumą.
Visos čia cituotos publikacijos yra įtrauktos, atsižvelgiant į jų visumą.

Claims (19)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Vaistų įvedimo įtaisas, skirtas transderminiam terapinio agento įvedimui, besiskiriantis tuo, kad turi:
    rezervuarą, užpildytą absorbuota terapine kompozicija, turinčią terapinį agentą, kuris yra N-hidroksimetil-N-metilformamidas (HMMF). hidroksimetilformamidas (HMF). dihidroksimetilformamidas (DHMF). N-acetil-S-(N-metilkarbamoil)cisteinas (AMCC) arba piridin-Noksidas.
  2. 2. Vaistų įvedimo įtaisas, skirtas transderminiam terapinio agento įvedimui, besiskiriantis tuo, kad turi:
    rezervuarą, užpildytą absorbuota terapine kompozicija, turinčią terapinį agentą, kuris yra mažiausiai 0,25 g dimetilformamido (DMF) arba dimetilsulfoksido (DMSO).
  3. 3. Vaistų įvedimo įtaisas, skirtas transderminiam terapinio agento įvedimui, besiskiriantis tuo, kad turi:
    pagrindą;
    pralaidžią membraną, tinkamą uždėti ant gydomo gyvūno odos: ir adsorbentą, išdėstytą tarp pagrindo ir pralaidžios membranos, kai adsorbentas turi savyje adsorbuotą terapinę kompoziciją, turinčią terapinį agentą, kuris yra Nhidroksimetil-N-metilformamidas .(HMMF). N-hidroksimetilformamidas (HMF). dihidroksimetilformamidas (DHMF), N-acetil-S-(N-metilkarbamoil)cisteinas (AMCC). N-metilformamidas (NMF). formamidas. acetamidas. metilacetamidas. dimetilacetamidas, dietilacetamidas, izopropilacetamidas, diizopropilacetamidas. N-acetilpiperidinas. N-(P-hidroksietil)acetamidas. N.N'-di(3hidroksietiljacetamidas. acetilmorfolinas. akrilamidas. propionamidas.
    N-fluormetil-N-metilformamidas, piridin-N-oksidas, arba amidas. kurio bendra formulė R3-CO-NR|R2 kurioje:
    Ri ir R2 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, sudarytos iš H. metilo, halogenmetilo. prisotintų ir neprisotintų C2-C2, alkilo grupių ir hidroksilinto alkilo grupių; arba
    Ri ir R2 yra kanu parinkti iš grupės, sudarytos iš (CH2)4. (CH?)3. (CH2)2O(CH2)2: ir
    R3 yra parinktas iš grupės, sudarytos iš H. metilo, ir prisotintų ir neprisotintų C2-C3 alkilo grupių: o kai abu Rį ir R2 yra metilas, tai R3 yra ne H: ir vaistų įvedimo įtaisas, pritaikytas uždėti taip, kad kontaktuotų su gydomo gyvūno oda.
  4. 4. Vaistų įvedimo įtaisas, skirtas transderminiam terapinio agento įvedimui, besiskiriantis tuo. kad turi pagrindą;
    pralaidžią membraną, tinkamą uždėti ant gydomo gyvūno odos: ir adsorbentą, išdėstytą tarp pagrindo ir pralaidžios membranos, kai adsorbentas turi savyje adsorbuotą terapinę kompoziciją, turinčią terapinį agentą, kuris yra mažiausiai 0.25 g N.N-dimetilformamido (DMF) arba dimetilsulfoksido (DMSO).
  5. 5. Vaistų įvedimo įtaisas pagal 2 arba 4 punktą, besiskiriantis tuo. kad jame esanti terapinė kompozicija turi mažiausiai 5g DMF.
  6. 6. Vaistų įvedimo įtaisas pagal bet kurį iš 2, 4 arba 5 punktų, besiskiriantis tuo. kad šį kartą neturi farmakologiškai aktyvaus agento, išskyrus DMF.
  7. 7. Vaistų įvedimo įtaisas pagal bet kurį iš 2. 4, 5 arba 6 punktų, besiskiriantis tuo. kad šį kartą neturi farmakologiškai aktyvaus agento, išskyrus DMF, galinčio sistemingai absorbuotis per odą.
  8. 8. Vaistų įvedimo įtaisas pagal bet kurį iš 3+7 punktų, besiskiriantis tuo. kad jame esantis adsorbentas yra koloidinis silicio dioksidas ir pralaidi membrana yra TeflonrM membrana, turinti maždaug nuo 0.1 iki 0.5 ųm diametro poras.
  9. 9. Terapinė kompozicija, besiskirianti tuo. kad ji kaip aktyvų komponentą turi N.N'-dimetilformamidą (DMF). N-hidroksimetil-N-metilformamidą (HMMF). Nhidroksimetilformamidą (HMF). dihidroksimetilformamidą (DHMF). N-acetil-S- (N-metilkarbamoil) cisterną (AMCC). N-metilformamidą (NMF). dimetilsulfoksidą (DMSO). formamidą. acetamidą. metiiacetamidą. dimetilacetamidą. dietilacetamidą. izopropilacetamidą, diizopropilacetamidą, N-acetilpiperidiną. N-(P-hidroksietil) acetamidą,. N,N'-di (β-hidroksietil) acetamidą. N-acetilmorfoliną. akrilamidą. propionamidą. N-fluormetil-N-metil-formamidą. piridin-N-oksidą arba amidą. kurio bendra formulė R3-CO-NR1R2. kurioje:
    R, ir R2 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, sudalytos iš H. metilo, halogenmetilo. prisotintų ir neprisotintų C2-C3 alkilo grupių ir hidroksilinto alkilo grupių: arba
    Ri ir R2 yra kartu parinkti iš grupės, turinčios (CFTh. (CFFT. (CFFbOiCFFl·: it'
    R3 yra parinktas iš grupės, sudarytos iš H. metilo ir prisotintų arba neprisotintų C2-C3 alkilo grupių.
  10. 10. Terapinė kompozicija pagal 9 punktą, besiskirianti tuo. kad turi amidą. kurio bendra formulė R3-CO-NR1R2. kurioje:
    Ri ir R2 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, sudarytos iš H. metilo, halogenmetilo. prisotintų ir neprisotintų C2-C3 alkilo grupių ir hidroksilinto alkilo grupių: arba
    Ri ir Ri yra kartu parinkti iš grupės, sudarytos iš (CH2)4. (CH2)5. (C’H2)2O(CH2)2: ir
    R3 yra parinktas iš grupės, sudarytos iš H. metilo ir prisotintų arba neprisotintų C2-C3 alkilo grupių.
  11. 11. Terapinė kompozicija pagal 9 arba 10 punktą, besiskirianti tuo. kad turi amidą. kurio bendra formulė R3-CO-NR|R2 kurioje:
    Ri ir R2 yra nepriklausomai parinkti iš grupės, sudarytos iš H. metilo, halogenmetilo. prisotintų ir neprisotintų C2-C3 alkilo grupių ir hidroksilinto alkilo grupių: ir
    R2 yra parinktas iš grupės, sudarytos iš H. metilo ir prisotintų arba neprisotintų C2-C2 alkilo grupių ir hidroksilinto alkilo grupių.
  12. 12. Terapinė kompozicija pagal bet kurį iš 9h 11 punktų, besiskirianti tuo. kad turi DMF, HMMF, HMF. DHMF. AMCC. NMF. DMSO. formamidą. acetamidą. metilacetamidą. dimetilacetamidą. dietilacetamida, izopropilacetamidą, diizopropilacetamidą. N-acetilpiperidiną, N-(P-hidroksietil) acetamidą. N.N'di (β-hidroksietii) acetamidą. N-acetilmorfolina, akrilamidą. propionamidą. Nfluormetil-N-metil-formamida, arba piridin-N-oksida,
  13. 13. Terapinė kompozicija pagal 12 punktą, b e s i s k i r i a n t i tuo. kad turi DMF. HMMF. HMF. DHMF. AMCC. arba NMF.
  14. 14. Terapinė kompozicija pagal bet kurį iš 9h- 13 punktų, besiskirianti tuo. kad dar turi kitą. mažiausiai vieną agentą, skirtą efektyviai gydyti ŽIV infekciją.
  15. 15. Terapinė kompozicija pagal 14 punktą besiskirianti tuo, kad dar turi mažiausiai vieną nukleozido analogo atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, mažiausiai vieną nenukleozido atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, arba mažiausiai vieną proteazės inhibitorių.
  16. 16. Terapinė kompozicija pagal bet kurį iš 13+15 punktų, besiskirianti tuo. kad turi DMF.
  17. 17. Terapinė kompozicija pagal bet kurį iš 12, 14 arba 15 punktų, besiskirianti tuo. kad turi DMSO.
  18. 18. Terapinė kompozicija pagal bet kurį iš 9+17 punktų, skirta gydyti sekinančiu sindromu apimtą gyvūną.
  19. 19. Terapinė kompozicija pagal bet kurį iš 9+18 punktų, besiskirianti tuo, kad yra paskiriama transdermiškai.
LT99-148A 1997-06-13 1999-12-20 Vaistų įvedimo įtaisas ir farmacinė kompozicija, skirti gydyti sekinančius sindromus LT4714B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/874,425 US5935597A (en) 1995-12-15 1997-06-13 Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT99148A LT99148A (lt) 2000-07-25
LT4714B true LT4714B (lt) 2000-10-25

Family

ID=25363728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT99-148A LT4714B (lt) 1997-06-13 1999-12-20 Vaistų įvedimo įtaisas ir farmacinė kompozicija, skirti gydyti sekinančius sindromus

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1011567A1 (lt)
JP (1) JP4531141B2 (lt)
KR (1) KR20010013709A (lt)
CN (1) CN1260703A (lt)
AP (1) AP1629A (lt)
AR (1) AR012970A1 (lt)
AU (1) AU7831598A (lt)
BG (1) BG103997A (lt)
BR (1) BR9810095A (lt)
CA (1) CA2295176A1 (lt)
CZ (1) CZ298510B6 (lt)
EA (1) EA200000011A1 (lt)
EE (1) EE9900562A (lt)
ES (1) ES2161187B1 (lt)
FI (1) FI19992648A7 (lt)
GB (1) GB2341319B (lt)
HU (1) HUP0003034A2 (lt)
ID (1) ID23516A (lt)
IL (2) IL133396A0 (lt)
IS (1) IS5289A (lt)
LT (1) LT4714B (lt)
LV (1) LV12490B (lt)
NO (1) NO996117L (lt)
NZ (1) NZ501669A (lt)
OA (1) OA11307A (lt)
PL (1) PL196256B1 (lt)
RO (1) RO121252B1 (lt)
SI (1) SI20191A (lt)
SK (1) SK172299A3 (lt)
TN (1) TNSN98086A1 (lt)
TR (1) TR200000540T2 (lt)
WO (1) WO1998056325A1 (lt)
YU (1) YU66099A (lt)
ZA (1) ZA984649B (lt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060029162A (ko) * 2003-06-30 2006-04-04 알자 코포레이션 피부 피어싱 미세돌출부를 코팅하는 방법
CN1921829B (zh) * 2003-12-05 2010-05-05 纳米比亚医学调查研究有限公司 贴片

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE60941B1 (en) * 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
US4855294A (en) * 1988-09-06 1989-08-08 Theratech, Inc. Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions
US5534260A (en) * 1989-02-23 1996-07-09 University Of Utah Percutaneous drug delivery system
US5028435A (en) * 1989-05-22 1991-07-02 Advanced Polymer Systems, Inc. System and method for transdermal drug delivery
US5624912A (en) * 1991-08-21 1997-04-29 Burcoglu; Arsinur Method of treating HIV infection and related secondary infections with defibrotide
ATE165345T1 (de) * 1992-02-20 1998-05-15 Merrell Pharma Inc Sulfonsaeurederivate zur behandlung von viruserkrankungen
TR199801066T2 (xx) * 1995-12-15 1998-08-21 Cryopreservation Technologies Cc Organ kriyokorumas� ve viral ve bakteryal enfeksiyonlar�n iyile�tirilmesi i�in bile�im.

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. G. DALGLEISH ET AL.: "The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus", NATURE, 1984, pages 763 - 767, XP000919059, DOI: doi:10.1038/312763a0
BARRE-SINOUSSI ET AL.: "Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS)", SCIENCE, 1983, pages 868 - 870
CHOE, H. ET AL.: "The -chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1 isolates", CELL, 1996
DAVID KLATZMANN: "T-lymphocyte T4 molecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV", NATURE, 1984, pages 767 - 768
F. CLAVEL: "Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS", SCIENCE, 1986, pages 343 - 346, XP009021606, DOI: doi:10.1126/science.2425430
HAMMARSKJOLD ML ET AL.: "The molecular biology of the human immunodeficiency virus", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, 1989, pages 269 - 280
J. P. MADON ET AL.: "The T4 gene encodes the AIDS virus receptor and is expressed in the immune system and the brain", CELL, 1986, pages 333 - 348
M. GUYADER: "Genome organization and transactivation of the human immunodeficiency virus type 2", NATURE, 1987, pages 662 - 669, XP000605289, DOI: doi:10.1038/326662a0
MIEDEMA F ET AL.: "Changing virus-host interactions in the course of HIV-1 infection", IMMUNOL REV., 1994, pages 35 - 72
R. C. GALLO ET AL.: "Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS", SCIENCE, 1984, pages 500 - 503
SATTENTAU QJ, MOORE JP.: "The role of CD4 in HIV binding and entry", PHILOS TRANS R SOC LOND B BIOL SCI., 1993, pages 59 - 66

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN98086A1 (fr) 2005-03-15
LV12490B (en) 2000-12-20
FI19992648L (fi) 2000-02-03
GB2341319B (en) 2002-02-27
EP1011567A4 (en) 2000-06-28
ID23516A (id) 2000-04-27
YU66099A (sh) 2002-10-18
EE9900562A (et) 2000-06-15
CZ9904473A3 (cs) 2001-03-14
LT99148A (lt) 2000-07-25
PL196256B1 (pl) 2007-12-31
IS5289A (is) 1999-12-08
NZ501669A (en) 2001-09-28
BR9810095A (pt) 2001-11-13
ES2161187A1 (es) 2001-11-16
LV12490A (en) 2000-06-20
ZA984649B (en) 1999-12-17
AP1629A (en) 2006-07-11
GB2341319A (en) 2000-03-15
IL133396A (en) 2006-10-05
FI19992648A7 (fi) 2000-02-03
JP4531141B2 (ja) 2010-08-25
JP2002511862A (ja) 2002-04-16
PL338439A1 (en) 2000-11-06
AR012970A1 (es) 2000-11-22
IL133396A0 (en) 2001-04-30
GB9929189D0 (en) 2000-02-02
AP9901708A0 (en) 1999-12-31
EA200000011A1 (ru) 2000-08-28
CN1260703A (zh) 2000-07-19
HUP0003034A2 (hu) 2000-12-28
SK172299A3 (en) 2000-09-12
TR200000540T2 (tr) 2000-09-21
CA2295176A1 (en) 1998-12-17
WO1998056325A1 (en) 1998-12-17
EP1011567A1 (en) 2000-06-28
NO996117D0 (no) 1999-12-10
ES2161187B1 (es) 2003-08-16
SI20191A (sl) 2000-10-31
BG103997A (bg) 2001-07-31
AU7831598A (en) 1998-12-30
OA11307A (en) 2003-10-24
RO121252B1 (ro) 2007-02-28
KR20010013709A (ko) 2001-02-26
CZ298510B6 (cs) 2007-10-24
NO996117L (no) 2000-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Soudeyns et al. Anti-human immunodeficiency virus type 1 activity and in vitro toxicity of 2'-deoxy-3'-thiacytidine (BCH-189), a novel heterocyclic nucleoside analog
Bodenheimer Jr et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial
Weverling et al. Alternative multidrug regimen provides improved suppression of HIV-1 replication over triple therapy
Luzuriaga et al. Pharmacokinetics, safety, and activity of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected children
Land et al. Decreased in vitro susceptibility to zidovudine of HIV isolates obtained from patients with AIDS
Hung et al. Pharmacokinetics of oral acyclovir (Zovirax) in the eye.
Lundgren et al. Antiviral effects of 3′-fluorothymidine and 3′-azidothymidine in cynomolgus monkeys infected with simian immunodeficiency virus
Kahn et al. The safety and pharmacokinetics of GLQ223 in subjects with AIDS and AIDS-related complex: a phase I study
McCracken Jr et al. Cytosine arabinoside in the treatment of congenital cytomegalic inclusion disease
Cohen et al. Comparative clinical and laboratory evaluation of the prophylactic capacity of ribavirin, amantadine hydrochloride, and placebo in induced human influenza type A
Mathes et al. Pre-and postexposure chemoprophylaxis: evidence that 3'-azido-3'-dideoxythymidine inhibits feline leukemia virus disease by a drug-induced vaccine response
US5935597A (en) Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes
Richman Antiviral therapy of HIV infection
Eron Jr The treatment of antiretroviral-naive subjects with the 3TC/zidovudine combination: a review of North American (NUCA 3001) and European (NUCB 3001) trials
Martin et al. Effects of U-75875, a peptidomimetic inhibitor of retroviral proteases, on simian immunodeficiency virus infection in rhesus monkeys
Valentine et al. Phase I study of 2′, 3′-dideoxyinosine: experience with 19 patients at New York University Medical Center
LT4714B (lt) Vaistų įvedimo įtaisas ir farmacinė kompozicija, skirti gydyti sekinančius sindromus
Franssen et al. Didanosine, a new antiretroviral drug: A review
Mathes et al. Evidence that high-dosage zidovudine at time of retrovirus exposure reduces antiviral efficacy
Weber et al. Low-dose zidovudine in combination with either acyclovir or lymphoblastoid interferon-alpha in asymptomatic HIV-infected patients: a pilot study
CA2374198A1 (en) Combination therapy for treatment of fiv infection
Stellbrink et al. Antiviral and immunological effects of escalating low doses of zidovudine in HIV-positive patients
Mukherji Delivery and pharmacodynamics of dideoxynucleosides
Wang Evaluation of 5-halo-6-alkoxy (or azido)-5, 6-dihydro analogs as prodrugs of nucleoside reverse transcriptase inhibitors
Wong The Pharmacological Treatment of Human Immunodeficiency Virus Infection

Legal Events

Date Code Title Description
PC9A Transfer of patents

Free format text: 20010510 * VIRODENE PHARMACEUTICAL HOLDINGS (PTY),ZA

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20020609