SI20191A - Priprave za administracijo zdravil ter metode za zdravljenje virusnih in mikrobnih infekcij in sindroma hiranja - Google Patents

Priprave za administracijo zdravil ter metode za zdravljenje virusnih in mikrobnih infekcij in sindroma hiranja Download PDF

Info

Publication number
SI20191A
SI20191A SI9820040A SI9820040A SI20191A SI 20191 A SI20191 A SI 20191A SI 9820040 A SI9820040 A SI 9820040A SI 9820040 A SI9820040 A SI 9820040A SI 20191 A SI20191 A SI 20191A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
dmf
administration
treatment
alkyl groups
methyl
Prior art date
Application number
SI9820040A
Other languages
English (en)
Inventor
Michelle Olga Patricia Giesteira Visser
Original Assignee
Cryopreservation Technologies Cc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/874,425 external-priority patent/US5935597A/en
Application filed by Cryopreservation Technologies Cc filed Critical Cryopreservation Technologies Cc
Publication of SI20191A publication Critical patent/SI20191A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opisane so nove priprave za administracijo zdravil, metode in terapevtski sestavki za zdravljenje virusnih in mikrobnih infekcij in sindromov hiranja pri živalih, kar obsega tudi ljudi. V skladu z izumom pacientu, ki zdravljenje potrebuje administriramo polarno spojino, kot je dimetilformamid ali dimetilsulfoksid, prednostno po transdermalni poti. Izum nadalje zagotavlja cepivo iz antiteles pridobljenih iz telesa pacienta zdravljenega s pomočjo metode za zdravljenje virusnih infekcij po tem izumu.ŕ

Description

CRYOPRESERVATION TECHNOLOGIES CC 1/1738
607 21st Avenu
Rletfontein 0084, Pretoria
South Africal
PRIPRAVE ZA ADMINISTRACIJO ZDRAVIL TER METODE
ZA ZDRAVLJENJE VIRUSNIH IN MIKROBNIH INFEKCIJ
IN SINDROMA HIRANJA
PODROČJE IZUMA
Predmetni izum se nanaša na metode zdravljenja živali z virusno ali bakterijsko infekcijo, še posebej z infekcijo z retrovirusom, kot je HIV, ali s sindromom hiranja, še posebej s sindromom hiranja povezanim z HIV infekcijo ali malignostjo, z apliciranjem polarne spojine, kot sta N, Ν'dimetilformamid (DMF) ali dimetilsulfoksid (DMSO). Izum prav tako zagotavlja farmacevtske pripravke ter naprave za administracijo zdravilne učinkovine, ki vsebujejo polarno spojino, kot sta DMF ali DMSO, za zdravljenje živali prizadetih z virozno ali drugo mikrobno infekcijo ali s sindromom hiranja.
OZADJE IZUMA
Virus človeške imunske pomanjkljivosti
Virus človeške imunske pomanjkljivosti (HIV) vključuje vztrajno in napredujočo infekcijo, ki v veliki večini primerov vodi v razvoj sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS) (Barre-Sinoussi in ostali, 1983, Science 220: 868-870; Gallo in ostali, 1984, Science 224:500-503). Obstajata vsaj dva izrazita tipa HlV-a: HIV-1 (Barre-Sinoussi in ostali, 1983, Science 220: 868-870;
Gallo in ostali, 1984, Science 224:500-503) in HIV-2 (Clavel in ostali, 1986, Science 223: 343-346; Guyader in ostali, 1987, Nature 326:662-669). Pri človeku se podvajanje HlV-a pojavlja v CD4 + T limfocitnih populacijah in HIV infekcija vodi do izčrpanja tega celičnega tipa ter do odpovedi imunskega sistema, oportunističnih infekcij, nevroloških izpadov, neoplastičnih izrastkov (tumorjev) in končno v smrt.
HIV spada med lentiviruse, ki so člani družine retrovirusov (Teich in ostali, 1984, RNA Tumor Viruses, Weiss in ostali, eds., CSH-press, strani 949-956). Retrovirusi so majhni virusi s plaščem, ki vsebujejo enojno verižni RNA genom in se podvajajo prek DNA vmesnika, ki ga proizvaja virusno kodirane reverzne transkriptaze, RNA odvisne DNA polimeraze (Varmus H., 1988, Science 240: 14271493). Ostali retrovirusi vključujejo na primer onkogenske viruse, kot so človeški T-celični virusi levkemije (HTLV-I, -II, -III) ter mačji virus levkemije.
Virusni delec HlV-a je sestavljen iz virusne ovojnice, ki je sestavljena iz kapsidnih proteinov označenih z p24 in pl8, skupaj z viralnim RNA genomom in tistimi encimi, ki so potrebni za zgodnje podvajanje. Miristilirani mašilni proteini tvorijo zunanjo viralno ovojnico okrog viralne skorje, ki je izmenoma obkrožena z ovojnico lipidne membrane pridobljene iz okužene celične membrane.
Površinski glikoproteini HIV ovojnice se sintetizirajo kot enojni 160 kilodaltonski predhodniki proteinov, ki jih cepi celularna proteaza med virusnim cepljenjem na dva glikoproteina, gp41 in gpl20. Gp41 je transmembranski glikoprotein, gpl20 je ekstracelularni glikoprotein, ki ostane nekovalentno vezan z gp41, v trimerni ali multimerni obliki (Hammerskjold, M. in Rekosh, D., 1989, Biochem. Biophys. Acta 989:269-280).
HIV, kot ostali virusi z ovojnico, vstavlja viralni genetski material v gostiteljsko celico z združitvijo virusne in ciljne membrane, pri kateri posreduje virusna ovojnica. HIV je usmerjen na CD4+ celice, ker se CD4 celični površinski protein (CD4) obnaša kot celični receptor za 'HIV-1 virus (Dalgleish in ostali, 1984, Nature 312:763-767; Klatzman in ostali, 1984, Nature 312:767-768, Maddon in ostali, 1986, Celi 47:333-348). Vstop virusa v celice je odvisen od gpl20, ki veže molekule celičnega CD4 receptorja (Pal in ostali, 1993, Virology 194:833-837; McDougal in ostali, 1986, Science 231:382-385, Maddon in ostali, 1986, Celi 47:333-348), kar razlaga tropizem HlV-a do CD4 celic, medtem pa gp41 zadrži glikoproteinski kompleks v membrani virusa. Vezava gpl20 na CD4 povzroči strukturne spremembe v glikoproteinih virusa, vendar vezava sama ni dovolj za razvoj infekcije (pregledala Sattenau and Moore, 1993, Philos.Trans.R. Soc. London (Biol.) 342:59-66).
Študije izoliranega HIV-1 so pokazale heterogenost v njihovi sposobnosti inficiranja različnih celičnih tipov pri človeku (pregledali Miedema in ostali, 1994,
Immunol.Rev.140:35-72). Večina razširjeno preiskanih laboratorijskih verig HIV-1 z lahkoto inficirajo kulture T celic in primarne limfocite, vendar ne primarnih monocitov ali makrofagov. Te verige imenujemo T-tropne. T-tropne HIV1 verige se lažje najdejo v pozni fazi AIDSA pri posameznikih, ki so inficirani s HIV-1 (Weiss in ostali, 1996, Science 272:1885-1886). Večina izoliranih primarnih HIV-1 (to so virusi, ki niso razširjeni v kulturi), se učinkovito podvaja v primarnih limfocitih, monocitih in makrofagih, vendar slabo raste v osnovanih T celičnih linijah. Te izolati se imenujejo M-tropni. Virusna determinanta T- in M-tropizma vsebuje spremembe v tretjem spremenljivem območju gpl20 (V3 zanka)(Choe in ostali,
1996, Celi 85:1135-1148; Cheng-Mayer in ostali, 1991,
J.Virol. 65:6931-6941; Hwang in ostali, 1991, Science 253:71-74; Kirn in ostali, 1995, J.Virol., 69-1755-1761; in O'Brien in ostali, 1990, Nature 348:69-73).
Določanje HIV izolatov z razločanjem tropizma skupaj z opazovanjem, da je sama vezava na CD4 celično površino proteina nezadostna za pojav infekcije, pomeni, da so lahko poleg CD4, za vstop HIV-1 v celico potrebni tudi specifični kofaktorji celičnih tipov.
Zdravljenje HIV infekcij
HIV infekcija je pandemična in s HIV povezane bolezni predstavljajo glavni problem v svetovnem zdravstvu. Čeprav se v razvoj učinkovitega zdravila vlaga ogromno truda, trenutno ne obstaja nikakršna zdravilna antiretrovirusna učinkovina proti AIDSU. V poskusu razvoja takšnih učinkovin, se je, kot ciljev za terapevtsko posredovanje, upoštevalo nekaj stopenj življenjskega cikla HIV (Mitsuya H. in ostali, 1991, FASEB J. 5:2369-2381). Predlaganih je bilo veliko virusnih ciljev za posredovanje v življenjski cikel HlV-a, vendar je prevladujoč nazor ta, da ima interferenca s proteinom gostiteljske celice škodljive stranske učinke, tako fizično kot tudi psihično. Na primer, en vidik razvoja zdravilne učinkovine je bila virusna kodirana reverzna transkriptaza. Razvite so bile številne zdravilne učinkovine usmerjene na reverzno transkriptazo, vključujoč 2', 3'-dideoksinukleozidne analoge, kot so AZT, ddl, ddC in d4T, kateri so dokazano delovali na HIV (Mitsuya H. in ostali, 1991, Science 249:1533-1544).
Nove metode zdravljenja HIV-1 kažejo, da ima kombinacija anti-HIV spojin, ki delujejo na reverzno transkriptazo (RT), kot so azidotimidin (AZT), lamivudin (3TC), dideoksinozin (ddl), dideoksicitidin (ddC), uporabljani v kombinaciji s HIV-1 proteaznim inhibitorjem, mnogo večji učinek (2 do 3 logaritemska zmanjšanja) na količino virusa v primerjavi s samim AZT-jem (okrog 1 logaritemsko zmanjšanje). Na primer, prepričljive rezultate so v zadnjem času dobili s kombinacijo AZT, ddl, 3TC in ritonavira (Perelson A.S. in ostali, 1996, Science 15:1582-1586). Kakorkoli že, pa je verjetno, da bo dolgotrajna uporaba kombinacij teh kemikalij vodila v toksičnost, še posebej za kostni mozeg. Dolgotrajna citotoksična terapija lahko prav tako vodi v zaviranje CD8+ celic, ki so potrebne za nadzor HlV-a, prek uničujočega celičnega delovanja (Blazevic V. in ostali, 1995, AIDS Res.Hum.Retroviruses 11:1335-1342) in s sproščanjem zavirujočih faktorjev, predvsem kemokinov Rantes, ΜΙΡ-Ια in MIP-Ιβ (Cocchi F. in ostali, 1995,
Science 270:1811-1815). Druga poglavitna skrb pri dolgotrajni kemijski antiretroviralni terapiji je razvoj HIV mutantov z delno ali popolno odpornostjo (Lange J.M., 1995, AIDS Res.Hum. Retroviruses 10:S77-82). Velja, da so takšne mutacije neizogibna posledica antiviralne terapije. Vzorec izginjanja izvirnega tipa virusa in pojav mutantnega virusa zaradi zdravljenja, v kombinaciji s sočasnim pojemanjem števila CD4+ T celic, močno kaže na to, da je vsaj pri nekaterih spojinah pojav mutantov virusa glavni vzrok neuspešnosti AIDS terapije.
Prav tako so se izvajali poskusi za razvoj zdravilnih učinkovin, ki lahko zavirajo vstop virusa v celico, ki je najzgodnejša faza infekcije s HIV. Tu je bilo osredotočenje do sedaj na CD4, površinskem receptorju celice za CD4. Rekombinanten, topen CD4 je na primer dokazano zaviral infekcijo CD4+ T celic z nekaterimi verigami HIV-1 (Smith D.H. in ostali, 1987, Science 238:1704-1707). Določeni primarni HIV-1 izolati so relativno manj občutljivi na inhibicijo z' rekombinantnim CD4 (Daar E. in ostali, 1990, Proč. Natl. Acad. Sci. USA 87:6574-6579). Nadalje, klinični preiskusi rekombinantnega topnega CD4 dajejo neodločilne rezultate (Schooley R. in ostali, 1990, Ann.Int.Med. 112:247-253; Kahn J.O. in ostali, 1990, Ann.Int.Med. 112:254-261; Yarchoan R. in ostali, 1989, Proc.Vth Int.Conf. on AIDS, stran 564, MCP 137).
Pozne faze podvajanja HIV, ki vključujejo odločilna virusno-specifična procesiranja določenih virus kodirajočih proteinov, so bile prav tako predlagane kot možni cilji za zdravilno učinkovino v borbi proti HIV. Procesiranje pozne faze je odvisno od aktivnosti virusne proteaze in razvite so bile zdravilne učinkovine, ki zavirajo to proteazo (Erickson J., 1990, Science 249:527-533).
V zadnjem času se v zaviranje HIV infekcij vključujejo kemokini, ki jih proizvajajo CD8+ T celice (Paul W.E.,
1994, Celi 82:177; Bolognesi D.P., 1993,Semin.Immunol. 5:203) .
Kemokini RANTES, ΜΙΡ-Ια in MIP-Ιβ, ki jih izločajo CD8+ T celice, dokazano zavirajo tvorbo antigena HIV-1 p24 v celicah okuženih s HIV-1 alli HIV-2 izolati in vitro (Cocchi F. in ostali, 1995, Science, 270:1811-1815).
Tako so lahko ti in ostali kemokini učinkoviti pri terapiji HIV infekcij. Vendar pa je klinični izid teh in ostalih kandidatov za zdravilne učinkovine še vedno nejasen.
Pozornost 'se prav tako usmerja na razvoj cepiv za zdravljenje HIV infekcij. HIV-1 proteini ovojnice (gpl60, gpl20, gp41) so dokazano glavni antigeni za anti-HIV protitelesa prisotna pri bolnikih z AIDS-om (Barin in ostali, 1985, Science 228:1094-1096). Zato so do sedaj ti proteini veljali za najbolj obetavne kandidate za antigene v razvoju anti-HIV cepiv. Več skupin je pričelo uporabljati različne doze gpl60, gpl20 in/ali gp41 kot imunogene cilje za gostiteljski imunski sistem. Glej na primer Ivanoff L. in ostali U.S.Pat. št. 5,141,867; Saith G. in ostali, WO92/22,654; Shafferman A. in ostali, WO91/09,872; Formoso C. in ostali W090/07,119. Cepiva usmerjena proti HIV proteinom so problematična v tem, da virus zelo hitro mutira, kar veliko teh cepiv naredi neučinkovitih. Klinični rezultati, kri zadevajo te kandidate za cepiva, pa vendar še vedno ostajajo daleč v prihodnosti.
Tako, čeprav je vloženega veliko truda v načrtovanje in testiranje anti-retroviralnih zdravilnih učinkovin, so še vedno potrebna učinkovita, netoksična zdravljenja.
Sindrom hiranja
Sindrom hiranja je resen klinični problem, ki ga karakterizirata zmanjšanje telesne teže za več kot 10% od osnovne telesne teže in neenakomerna izguba telesne teže glede na telesno maščobo (Weinroth in ostali, 1995, Infectious Agents and Disease 4:76-94; Kotler in Grunfeld, 1995, AIDS Ciin.Rev. 96:229-275). Tako se hiranje loči od stradanja, pri katerem se izčrpajo višji nivoji telesne maščobe kot mase telesnih celic (Kotler in ostali, 1985,
Am.J.Ciin.Nutr. 42:1255-1265; Cahill, 1970, N.Engl.J.Med. 282:668-675). Hiranje je povezano z različnimi stanji, vključujoč HIV infekcijo, ostale infekcijske bolezni, sepso, rak, kronično kardiovaskularno bolezen in drisko (Kotler in ostali, 1989, Am.J.Ciin.Nutr. 50:444-447; Heymsfield in ostali, 1982, Am.J.Ciin.Nutr. 36:680-690). Hiranje je pomemben faktor pri umrljivosti bolnikov obolelih za infekcijami ali rakom. Izčrpavanje mase telesnih celic je celo linearno sorazmerno s časom preživetja bolnikov z AIDS-om (Kotler in ostali, 1989,
Am.J.Ciin.Nutr. 50:444-447).
Vzrok sindroma hiranja pri AIDS-u in ostalih stanjih je nejasen in j.e najverjetne posledica več faktorjev. Sindrom hiranja vključuje neobičajnosti v metabolizmu, neobičajne nivoje hormonov in citokinov ter slabo absorpcijo. Za sindromom hiranja pa ne trpijo vsi oboleli za AIDS-om, kar kaže na to, da vzrok zanj ni HIV. Večina primerov sindroma hiranja povezanega s HIV, je očitno posledica zapletov pri AIDS-u, kot so sekundarne infekcije in gastrointestinalna bolezen (Kotler in Grunfeld, 1995, AIDS Ciin.Rev. 96:229275) .
Tekoče in možne terapije pri sindromu hiranja vključujejo hranilno podporo, spodbujevalce apetita, kot sta dronabinol in megestrol acetat, terapije z anaboliki, kot so rasni hormon in inhibitorje citokina. Kakorkoli že, pa dobimo mešane rezultate s hranilno podporo in spodbujevalci apetita pri .tistih bolnikih, ki so usmerjeni k pridobivanju maščobe in ne skupne telesne mase. Administracija rastnega hormona in inhibitorjev citokina se še vedno preiskuša in lahko povzroči tvegane stranske učinke (Kotler in Grunfeld, 1995, AIDS Ciin.Rev. 96:229-275; Weinroth in ostali, 1995, Infectious Agents and Disease 4:76-94).
Tako je zdravljenje sindroma hiranja kritično za preživetje in dobrobit pacientov obolelih za resnimi boleznimi, kot so rak in AIDS. Zato obstaja potreba po varnih in učinkovitih terapijah proti sindromu hiranja povezanega z rakom, AIDS-om in ostalimi infekcijskimi boleznimi.
Lastnosti dimetilformamida in ostalih polarnih snovi
N, N'-dimetilf ormamid (DMF) (molekulska formula: C3H7ON) je brezbarvna, polarna, higroskopna tekočina z nizko hlapnostjo in tekočino vrelišča med 152.5 in 153.5°C. Se prosto meša z vodo, alkoholi in nekaterimi ogljikovodiki. DMF se običajno uporablja kot polarno topilo in se lahko absorbira skozi kožo, z inhaliranjem ali z oralno administracijo. DMF se hitro metabolizira, večinoma v jetrih, izloča se v glavnem z urinom. Pri podgani, miši, hrčku in človeku so glavni metaboliti DMF-a Nhidroksimetil-N-metilformamid (HMMF), N-metilformamid (NMF) in N-acetil-S-(N-metilkarbamoil)cistein (AMCC), kot tudi dihidroksimetilformamid (DHMF) in N-hidroksimetilformamid (HMF) . Majhe-n del aplicirane doze DMF se izloča v urin v obliki nespremenjenega DMF.
DMF ima nizko akutno dermalno, oralno in inhalacijsko toksičnost. Velja za rahlo do zmerno dražilo za kožo in oči in hitro prehaja skozi kožo. Ni nikakršnih znakov, ki bi kazali na povečanje občutljivosti kože. Glavni toksični učinek DMF-a in njegovih metabolitov je na jetra; za DMF je znano, da povzroča reverzibilne poškodbe jeter, povezane s tipičnimi kliničnimi težavami, običajnimi biokemijskimi spremembami v krvi in pojavom hepatocitne nekroze pri jetrnih biopsijah. DMF je teratogen, vendar ne velja za mutagena ali karcinogena.
Viza in ostali poročajo, da DMF in DMSO zavirata in vitro podvajanje HlV-a in HHV 6 (Human Herpes Virus) pri določenih kultiviranih celičnih linijah (glej Viza in ostali, 1990, AIDS Res. Hum. Retroviruses 6:131-132; Viza in ostali, 1989, AIDS-FORSCHUNG 4:349-352; Viza in ostali, 1992, Antiviral Res. 18:27-38 in popravljen 19:179).
DMF je bil opisan kot in vitro razlikovalna učinkovina za določene spremenjene celice v kulturi (glej Koeffler, 1983, Blood 62:709-721; Calabresi in ostali, 1979, Biochem. Pharmacol. 28:1933-1941).Ko ga dodamo določenim malignim celicam in vitro, DMF zmanjšuje njihovo sposobnost tvorjenja tumorjev pri sledečem cepljenju v golo miš (glej Dexter, 1977, Cancer Res. 37:3136-3140; Dexter in ostali, 1979, Cancer Res. 39:1020-1025). Pri intraperitonealnem injiciranju v golo miš, DMF in NMF upočasnita rast določenih vsadkov tujka človeškega raka (glej Van Dongen in ostali, 1989, Int. J. Cancer 43:285-292; Braakhuis in ostali, 1989, Head & Neck 11:511-515; Van Dongen in ostali, 1988, Acta Otolaryngol. 105:488-493, Dexter in ostali,
1982, Cancer Res. 42:5018-5022). Kakorkoli že, pa so toksični stranski učinki formamida in njegovih N-metil derivatov pri modelu mišjega sarkoma, znanstvenike vodili do zaključka, da je malo verjetno, da se bodo te učinkovine izkazale za terapevtsko učinkovite (glej Clarke in ostali, 1953, Proč.Sec.Exp.Biol.Med., 84:203-207).
Poskusi zdravljenja človeških pacientov obolelih za rakom, z DMSO, so vodili do zaključka, da se ne pokaže nikakršen objektiven učinek (glej Spremulli & Dexter, 1984, J.Clin.Oncol. 2:227-241). Oralna administracija NMF-a pacientom z rakom na glavi in vratu je pokazala hepatotoksičnost brez kakršnegakoli koristnega odziva (glej Vogel in ostali, 1987, Invest. New Drugs 5:203-206) ali le z minimalnim delovanjem (glej Planting in ostali, 1987, Cancer treat rep. 71:1293-1294).
U.S.Patent št. 3,551,154 prikazuje uporabo DMF-a kot pospeševalca penetracije pri transdermalni absorpciji topikalno nanešenega zdravila. U.S.Patent št. 4,855,294 odkriva uporabo glicerina za blažitev vzdraženja kože, ki nastane zaradi uporabe DMSO in DMF-a, kot pospeševalcev penetracije pri transdermalni absorpciji topikalno nanešenega zdravila. 0 uporabi DMSO kot pospeševalca penetracije pri transdermalni absorpciji antiviralnih snovi je pisano v Woodford & Barry, 1986, J. Toxicol.Cut. &
Ocular Toxicol. 5:167-177.
Navajanje ali istovetnost s katerokoli izmed referenc v delu 2 (ali v kateremkoli drugem delu) te predmetne prijave ni mišljeno kot priznanje, da je ta izum temeljil na tej referenci.
POVZETEK IZUMA
Ta izum se nanaša na metode, zmesi in priprave za administracijo zdravilne učinkovine za zdravljenje živali prizadetih z virusno ali kakšno drugo mikrobno infekcijo, še posebej infekcijo z retrovirusom, kot je HIV. Izum prav tako zagotavlja metode, zmesi in priprave za administracijo zdravilne učinkovine za zdravljenje živali s sindromom hiranja, kot je hiranje povezano s HIV infekcijo ali malignostj o.
V skladu s predmetnim izumom, živalim, ki potrebuje zdravljenje apliciramo zmes, ki vsebuje N,N'-dimetilformamid (dimetilformamid, DMF); N-hidroksimetil-N-metilformamid (HMMF); N-hidroksimetilformamid (HMF); dihidroksimetilformamid (DHMF); N-acetil-S-(N-metilkarbamoil)cistein (AMCC); N-metilformamid (NMF); dimetilsulfoksid (DMSO); formamid; acetamid; metilacetamid; dimetilacetamid; dietilacetamid; izopropilacetamid; diizopropilacetamid; Nacetilpiperidin; N-(β-hidroksietil)acetamid; N,N'-di(P~ hidroksietil)acetamid; N-acetilmorfolin; akrilamid; propionamid; N-fluorometil-N-metil-formamid; piridin-Noksid; ali katerokoli učinkovino izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo amidi s splošno formulo R3-CO-NRXR2, pri čemer sta Ri in R2 neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil, nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine in hidroksilirane alkilne skupine; ali
Ri in R2 sta skupaj izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz (CH2)4, (CH2)5 in (CH2) 20 (CH2) 2; in
R3 je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil in nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine. Terapevtska zmes lahko vsebuje zmes katerihkoli dveh ali več od zgoraj omenjenih spojin.
Pri pacientu okuženem s HIV, lahko za terapevtski učinek kombiniramo zmes tega izuma z enim ali več dodatnimi učinkovinami, ki so učinkovite pri zdravljenju HIV infekcij in vključujejo, vendar se nanje ne omejujejo, učinkovine izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo nukleozidni analogi inhibitorjev reverzne transkriptaze, nenukleozidni inhibitorji reverzne transkriptaze in proteazni inhibitorji, v katerikoli željeni kombinaciji.
Izum obsega cepiva pripravljena iz protiteles, ki jih dobimo iz teles živali po zdravljenju virusne okužbe z zmesjo tega izuma.
KRATEK OPIS SLIK
Predmetni izum bo bolj razumljiv s pomočjo sledečih podrobnih opisov izuma, primerov posebnih izvedb tega izuma in priloženih slik kjer:
Slika 1 prikazuje plazemske koncentracije DMF-a, kot funkcijo časa, pri 4 pacientih, katerim smo za 8 ur namestili dva kožna obliža z DMF.
Slika 2 prikazuje plazemske koncentracije DMF-a, kot funkcijo časa, pri treh pacientih, katerim smo za 6 ur namestili dva kožna obliža z DMF.
Slika 3 prikazuje količino virusa HIV-1, izmerjenega s kvantitativno PCR, pri pacientih zdravljenih z DMF s transdermalno administracijo. Dva DMF obliža smo dali za 12 ur na kožo, v predelu podlakti, v dnevih 0, 8 in 13 (označeno s puščicami).
Slika 4 prikazuje splošno stanje s HIV okuženih pacientov pred in po zdravljenju s transdermalno apliciranim DMF, ocenjeno po Karnofsky-jevi ocenjevalni lestvici, ki je bolj podrobno oipisana spodaj.
PODROBEN OPIS IZUMA
Predmetni izum se nanaša na metode, zmesi in priprave za administracijo zdravilne učinkovine za zdravljenje virusnih in mikrobnih infekcij. V eni izvedbi je zdravljena infekcija okužba z retrovirusom, kot je HIV, kar vključuje asimptomatične infekcijame, latentne infekcije, infekcije, ki jih spremlja eden ali več simptomov z AIDS-om povezanih kompleksov in infekcije, ki spremljajo klinični AIDS. Alternativno so lahko zdravljene infekcije katerekoli virusne ali mikrobne infekcije, vključujoč okužbo z virusom rdečk, virusom herpesa, kot je HHV 6 (Human Herpes Virus), Epstein-Barr virusom ali citomegalovirusom, infekcije s katerimkoli virusom, ki ima kapsidni zaščitni plašč in katerokoli oportunistično okužbo povezano z boleznijo imunskega sistema, kot je oportunistična infekcija pri bolnikih okuženih s HlV-om.
Ta izum prav tako zagotavlja metode, zmesi in priprave za administracijo zdravilne učinkovine za zdravljenje in preprečevanje katerekoli bolezni ali nepravilnosti, ki jo povzroča izguba telesne mase. Posebni pogoji, ki jih lahko obdelamo z metodami in zmesmi tega izuma vključujejo, vendar se nanje ne omejujejo, hiranje, ki je povezano z virusom (npr. HIV), bakterijo ali kakršnimikoli drugimi tipi infekcij ali seps, hiranje povezano z malignostjo, kemoterapijo ali obsevanjem, hiranje povezano s kronično kardiovaskularno boleznijo, hiranje, ki ga povzroča izpostavljanje toksičnim in radioaktivnim snovem in hiranje povezano z diarejo in ostalimi gastrointestinalnimi težavami.
Subjekt, ki ga zdravimo je lahko žival, kar obsega vendar se nanje ne omejuje, opico, kravo, ovco, vola, prašiča, konja, mačko, psa, piščanca in podobno. Prednostno je, če je sesalec, .še bolje, če je človek in najbolje odrasel človek ali otrok, na primer otrok težak vsaj 3 kg. Kot se uporablja tu, se izraz pacient oz. bolnik nanaša na katerokoli žival potrebno zdravljenja, po metodah in z zmesmi tega izuma.
V skladu s predmetnim izumom, smo aplicirali terapevtsko zmes, ki vsebuje DMF; HMMF; HMF; DHMF; AMCC; NMF; DMSO; formamid; acetamid; metilacetamid; dimetilacetamid; dietilacetamid; izopropilacetamid; diizopropilacetamid; Nacetil-piperidin; N-(β-hidroksietil)acetamid; Ν,Ν'-άί(βhidroksietil)acetamid; N-acetilmorfolin; akrilamid; propionamid; N-fluorometil-N-metil-formamid; piridin-Noksid; ali katerokoli učinkovino izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo amidi s splošno formulo R3-CO-NRiR2, pri čemer sta Ri in R2 neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil, nasičene in nenasičene C2C3 alkilne skupine in hidroksilirane alkilne skupine; in
R3 je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil in nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine; ali katerakoli učinkovina izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo amidi s splošno formulo R3-CO-NRiR2, pri čemer sta Ri in R2 neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil, nasičene in nenasičene C2C3 alkilne skupine in hidroksilirane alkilne skupine; ali
Ri in R2 sta skupaj izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz (CH2)4, (CH2)5 in (CH2) 20 (CH2) 2; in
R3 je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil in nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine. V eni izmed specifičnih izvedb je vsaj ena izmed R3 in R2 metilna skupina. V še eni specifični izvedbi je vsaj ena izmed Rx in R2 fluorinirana C1-C3 alkilna skupina.
Terapevtske zmesi lahko vsebujejo zmes katerihkoli dveh ali več prej omenjenih spojin. Še posebej je prednostna zmes, ki vsebuje DMF.
Za zdravljenje živali okuženih s HIV, lahko za terapevtski učinek kombiniramo zmes tega izuma z eno ali več dodatnimi učinkovinami, ki so učinkovite pri zdravljenju HIV infekcij, na primer enega ali več nukleozidnih analogov inhibitorjev reverzne transkriptaze, kot so zidovudin (AZT, ZDV), zalcitabin (ddC), didanozin (ddl), lamivudin (3TC), stavudin (d4T); enega ali več nenukleozidnih inhibitorjev reverzne transkriptaze, kot so nevirapin, delavirdin, lovirid, atevirdin, piridinon; enega ali več proteaznih inhibitorjev, kot so sakvinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir; ali katerakoli kombinacija zgoraj omenjenih ali drugih anti-HIV terapevtskih učinkovin. Zmes tega izuma in dodatno anti-HIV terapevtsko učinkovino ali učinkovine lahko apliciramo istočasno, zaporedno ali v ciklih zdravljenja v skladu z željenim potekom zdravljenja.
Zmesi tega izuma lahko apliciramo po katerikoli enteralni ali parenteralni poti, ki vključuje, vendar se nanje ne omejuje, transdermalno, intradermalno, subkutano, intramuskuiamo, intraperitonealno, intravenozno, intranasalno., epiduralno, intralimfatično in oralno pot. Spojine lahko apliciramo po katerikoli primerni metodi, na primer z infuzijo ali injekcijo, z absorpcijo prek epitelialnih ali mukokutanih podlog (npr. oralna, gatrična, intestinalni sluz ipd.) in se lahko aplicirajo skupaj z ostalimi biološko aktivnimi snovmi.
Administracija je lahko sistemska ali lokalna. Nadalje je lahko želj ena administracija farmacevtske zmesi tega izuma v centralni živčni sistem, po katerikoli primerni poti, vključujoč intraventrikularno in intratekalno injiciranje. Intraventrikularno injiciranje lahko izvršimo z intraventrikuiarnim katetrom, pritrjenim na zbiralnik, kot je Ommaya zbiralnik. Vključimo lahko tudi pljučno administracijo, na primer z uporabo inhalatorja ali razpršilca, zmes pa lahko vsebuje snov za aerosolizacijo.
Če je potrebno lahko vključimo katerikoli dve ali več poti za administracijo istočasno, zaporedno ali v ciklih zdravljenja v skladu z želj enim potekom zdravljenja.
V posameznih izvedbah je lahko željena administracija zmesi tega izuma lokalno na mesto, kjer je zdravljenje potrebno. To se lahko doseže, vendar se nanj ne omejuje, na primer s topikalno administracijo, z injiciranjem, s pomočjo katetra, s pomočjo svečk ali s pomočjo vsadka, kjer je omenjeni vsadek porozna, neporozna ali želatinasta snov, vključujoč membrane, kot so sialastične membrane ali vlakna.
V še eni izvedbi, se lahko zmes tega izuma aplicira v mešičkih, še posebej v liposomu (glej Langer, Science 249:1527-1533 (1990); zdravljenje in ostalo, v Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, LopezBerestein and Fidler (ured.), Liss, New York, str. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ista knjiga, str. 317-327; glej splošno v isti knjigi).
V še eni izvedbi lahko zmes tega izuma apliciramo s sistemom nadzorovanega sproščanja.
V eni izmed izvedb lahko uporabimo črpalko (glej Langer, supra; Sefton, CRC Crit.Ref.Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald in ostali, Surgery 88:507 (1980); Saudek in ostali, N.Engl.J.Med. 321:547 (1989)). V drugi izvedbi lahko uporabimo polimerne snovi (glej Medical Applications of Controlled Release, Langer in Wise (ured.), CRC Preš.,
Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug
Bioavailability, Drug Product Design and Performance,
Smolen in Bali (ured.) Wiley, New York (1984); Ranger in Peppas, J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.
Chem. 23:61 (1983): glej tudi Levy in ostali, Science 228:190 (1985); During in ostali, Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard in ostali, J. Neurosurg., 71:105 (1989)). V naslednji izvedbi lahko sistem za nadzorovano sproščanje damo v neposredno bližino terapevtskega cilja in je tako potreben le del sistemske doze (glej na primer, Goodson, v Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2 str.115-138 '(1984) ) .
O ostalih sistemih za kontrolirano sporoščanje piše Langer (Science 249:1527-1533 (1990)).
Ta izum prav tako zagotavlja farmacevtske pripravke. Takšni preparati vsebujejo terapevtsko učinkovito količino zmesi tega izuma in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. V določenem primeru izraz farmacevtsko sprejemljiv pomeni odobritev s strani ustanove zvezne, državne ali druge vlade ali da je naveden v U.S. Pharmacopoeia ali drugi splošno poznani farmakopeji, za uporabo pri živalih ali podrobneje pri človeku. Izraz nosilec se nanaša na topilo, adjuvant, ekscipiens ali nosilec, s katerim se zmes tega izuma aplicira. Takšni farmacevtski nosilci so lahko sterilne tekočine, kot so voda ali olje, vključujoč tiste naftnega, živalskega, rastlinskega ali sintetičnega izvora, kot so kikirikijevo olje, sojino olje, mineralno olje, sezamovo olje in podobno. Voda je prednostni nosilec, če farmacevtski preparat apliciramo intravenozno. Prav tako lahko kot tekočinske nosilce, predvsem za injekcijske raztopine, vključimo solne raztopine ter vodne raztopine dekstroze in glicerola. Primerni farmacevtski ekscipiensi vključujejo škrob, glukozo, laktozo, sukrozo, želatino, slad, riž, moko, kredo, silikagel, natrijev stearat, glicerol monostearat, smukec, natrijev klorid, posušeno posneto mleko, glicerol, propilen glikol, vodo, etanol in podobno. Če je željeno, lahko farmacevtski pripravki prav tako vsebujejo manjše količine močilcev ali emulgatorjev ali pa snovi za pufriranje pH-ja. Ti pripravki imajo lahko obliko raztopine, suspenzije, emulzije, tablet, pilul, kapsul, praškov, pripravkov s podaljšanim delovanjem in podobno. Lahko so tudi v obliki svečk, z običajnimi vezalci in nosilci, kot so trigliceridi. Oralne formulacije lahko vključujejo običajne nosilce, kot so farmacevtsko čisti manitol, laktoza, škrob, magnezijev stearat, natrijev saharin, celuloza, magnezijev karbonat in podobno. Primeri primernih farmacevtskih nosilcev so opisani v Reminton's Pharmaceutical Sciences avtorja E.W. Martina. Takšni pripravki bodo vsebovali terapevtsko učinkovite količine zdravilne učinkovine, prednostno v očiščeni obliki, skupaj s primerno količino nosilca, da tako zagotovimo obliko za primerno administracijo bolniku. Formulacija naj bi ustrezala načinu administracije.
Zmes tega izuma se lahko aplicira transderamalno. V eni izvedbi se zmes tega izuma nanese neposredno na kožo. V drugi izvedbi, se zmes tega izuma nanese na zbiralnik (na primer bombažna volnena blazinica, sintetični polimer, kot je Teflon™ ali katerikoli primeren adsorbant), ki se ga namesti na kožo, najbolje pod neprepustno obvezo. V specifični izvedbi se zmes tega izuma nanese na kožo s pomočjo kožnega obliža. Koncentracija aktivne terapevtske učinkovine v zmesi, ki jo nanesemo na kožo in je vsebovana ali absorbirana v zbiralniku ali vsebovana v kožnem obližu, je lahko med 10 in 100 %, prednostno vsaj 50%, najbolje vsaj 90%.
V prednostni izvedi se polarna spojina, kot je DMF, aplicira transdermalno, z uporabo katerekoli priprave za prenos učinkovine, na primer z nanašanjem enega ali več kožnih obližev. Kožni obliži lahko vsebujejo tudi podporo, zbiralnik, kot je adsorbent impregniran s polarno spojino tega izuma in prepustno membrano, ki jo namestimo v stik s kožo. Podpora je lahko kakršnakoli snov, kot je naraven ali sintetičen polimer, ki se upira kemijskemu napadu polarne spojine. Posebej primeren je polietilen z visoko gostoto. Adsorbens je lahko koloidna snov, kot sta na primer diatomejska zemlja ali koloidni silicijev dioksid.
Prepustna membrana je lahko iz kakršnekoli snovi, ki se kemično upir-a polarni spojini in ima lahko tudi pore. V prednostni izvedbi je prepustna membrana Teflon (blag. Znamka; Op. prev.) membrana s porami premera okrog 0.1 pm, premera okrog 0.5 pm ali premera v območju med 0.1 pm in okrog 0.5 pm. Obliž je lahko samolepljiv ali pa ga v stiku s kožo drži povoj ali ovijalec, ki brez namena omejevanja vključuje elastičen povoj ali lepljiv povoj; Elastoplast™ povoj je primeren v ta namen. Prednostno povoj vsebuje večje količine polarne spojine, kot naj bi se jo apliciralo skozi kožo zdravljenega pacienta. Na primer, povoj lahko vsebuje okrog 50% več polarne spojine, kot jo je nameravana količina za administracijo. Obliž ima lahko kakršnokoli primerno velikost in obliko in lahko na primer zavzame obliko koluta s premerom približno 9 cm.
V eni izvedbi povoj vsebuje polarno spojino, kot je DMF in vsaj še eno farmakološko učinkovito snov, na primer lokalno učinkovino proti draženju, kot je glicerin. V še eni izvedbi povoj vsebuje polarno spojino, kot je DMF in ne vsebuje nikakršne druge farmakološko učinkovite snovi. V nadaljni izvedbi obliž vsebuje polarno spojino, kot je DMF in ne vsebuje nikakršne druge farmakološko učinkovite snovi, ki se je sposobna sistemsko absorbirati skozi kožo ali ne vsebuje nobene druge farmakološko učinkovite snovi, v količini, ki je po transdermalni absorpciji sistemsko učinkovita.
V še eni izvedbi obliž vsebuje polarno spojino, kot je DMF in ne vsebuje nikakršne druge sistemsko učinkovite farmakološke učinkovine. V še eni nadaljni izvedbi obliž vsebuje polarno spojino, kot je DMF in ne vsebuje nikakršne druge antiviralne učinkovine, na primer aciklovir ali arildon.
Ta izum tako zagotavlja kožni obliž, ki vsebuje polarno spojino, kot je DMF, v količini, ki je učinkovita pri zdravljenju virusnih ali mikrobnih infekcij (na primer infekcij s HIV) pri odraslem človeku ali otroku. Ta izum nadalje zagotavlja kožni obliž, ki vsebuje polarno spojino, kot je DMF, v količini, ki je učinkovita pri zdravljenju sindroma hiranja pri odraslem človeku ali otroku. V eni izvedbi obliž vsebuje vsaj 0.25 g polarne spojine, kot je DMF, prednostno vsaj 0.5 g, še bolje vsaj 1 g in najbolje vsaj 5 g, na. primer 5-15 g polarne spojine, kot je DMF.
Za najvišje možno zmanjšanje izgube polarne spojine s hlapenjem, lahko obliž shranimo v zapečateni embalaži, kot je zaprta polimerna vrečka. Zaradi primernosti uporabe se lahko zapečati vsak obliž posebej. Pred uporabo se lahko obliži tudi shranijo v hladilniku, na primer pri 4°C, da se tako zmanjša izguba polarne spojine s hlapenjem. Najbolje je, če se obliži pripravijo v 24 urah pred uporabo in se shranijo v zapečateni embalaži pri 4°C. Kakorkoli že, pa so obliži stabilni en ali več tednov, če se hranijo v zapečateni embalaži pri 4°C. Pred nanašanjem obliža je najbolje, da se območje na koži umije z blagim milom in vodo, spere, da se odstranijo ostanki mila, osuši in nato hidrira s primernim kožnim mazilom in vlažilcem, kot je KY™ žele. Obliž nato odstranimo iz embalaže in namestimo tako, da je prepustna membrana v stiku s pripravljeno površino kože. Obliž se lahko na mestu zadržuje s povojem. Po željenem času doziranja obliž odstranimo. Po odstranitvi obliža, območje dobro speremo z blagim milom in vodo, da odstranimo kakršnekoli ostanke polarnega topila.
Spojine tega izuma lahko apliciramo v kakršnemkoli željenem intervalu, na primer vsaka dva do tri tedne; enkrat, dvakrat ali trikrat na teden; vsak drugi dan ali dnevno. Prednostno zmes tega izuma apliciramo v dozi, ki daje najvišje nivoje plazme okrog 2-200 mg/L, še bolje med 100-200 mg/L in najbolje okrog 150 mg/L aktivne sestavine v zmesi, kot je DMF. Še posebej prednostni so najvišji nivoji 100-200 mg/L ali 150-200 mg/L DMF-a v plazmi. Kot se uporablja tu, izraz ppm pomeni utežne dele na milijon (parts per million) in je v praksi enakovreden mg/L.
Za transdermalno administracijo polarne spojine se absorpcijsko razmerje določi po koži osebe. Po namestitvi na človeško kožo se tekoč DMF absorbira v nespemenljivem razmerju približno 9.4 mg/cm2/uro (glej Mraz in Nohova,
1992, Occup.Env.Health 64:85-92). Glede na to, se želeno razmerje absorpcije lahko doseže z nadziranjem površine kože izpostavljene zdravilni učinkovini, kot je na primer določanje površine vsakega obliža in število obližov nanešenih na kožo. Na primer, dva obliža premera 9 cm izpostavita polarni spojini skupno 127 cm2 površine kože; za DMF se to odraža v absorpcijskem razmerju okrog 1.2 g DMF na uro. Še posebej prednostna je začetna doza okrog 15 mg/kg DMT.
V eni ključitvi, je pri bolniku, ki tehta okrog 72 kg in ga zdravimo z namestitvijo dveh kožnih obližev s premerom 9 cm, začetna absorbirana doza okrog 1.2 g DMF, kar je enakovredno 16.7 mg/kg. Glede na telesno težo bolnika, ki ga zdravimo, lahko število obližev zmanjšamo ali povečamo, prav tako lahko skrajšamo ali podaljšamo začetni čas izpostavitve. Ta začetna doza se lahko ponovi v kateremkoli željenem intervalu, kot je opisno zgoraj in se prednostno daje v tedenskih intervalih. Prednostno se pri pacientu, vsaj 72 ur po administraciji DMF, spremljajo znaki toksičnosti, kot je toksičnost za jetra, na primer s spremljanjem serumskih ali plazemskih nivojev encimov, kot so aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza •r (ALT), γ-glutamil transferaza (yGT) in alkalijska fosfataza, proteinov, kot so albumin ali snovi kot so konjugiran ali nekonjugiran bilirubin. Prednostno serumski ali plazemski nivoji AST in ALT ne prekoračijo petkratnega običajnega zgornjega nivoja, kot je bilo določeno z referenčnim območjem laboratorija in zdravljene populacije; še bolje je, če serumski in plazemski nivoji AST in ALT ne presegajo trikratnega običajnega limita, najbolje pa je, da se nivoji ALT in AST ne dvignejo nad običajno vrednost ali nad vrednost, ki je bila pred zdravljenjem. Doze DMF lahko dvigujemo z nameščanjem obližev za zaporedno daljša obdobja. V eni izvedbi se obliži namestijo za dve uri, nato za štiri ure, nato za šest ur in tako naprej; v drugi izvedbi se čas izpostavljanja zaporedno podvaja. Prednostno pacienta pred kakršnimkoli povišanjem doz opazujemo, zato da zasledimo kakršnekoli znake toksičnosti. Če je željeno lahko doze povišujemo v tedenskih intervalih. Doze lahko na ta način povečujemo toliko časa, dokler ni izračunana doza okrog 150 mg/kg/dozo; ali dokler ni dosežen željen najvišji nivo plazme na primer med 100-150 ali 150-200 mg/L; ali dokler ni čas izpostavljanja 6 ur ali okrog 8 ur. Potrebna je previdnost pred povečanjem doze na 240 mg/kg/dozo.
PRIMER 1: ZDRAVLJENJE HIV INFEKCIJ S TRANSDERMALNO
ADMINISTRACIJO N,N'-DIMETILFORMAMIDA (DMF)
Bolnike okužene s HIV-1 zdravimo z dimetilformamidom (DMF) z namestitvijo kožnih obližev impregniranih z dimetilformamidnim gelom, na bolnikovo telo. Bolnikom se oralno ali intravenozno aplicira N-acetil-cistein-glutation in/ali bistveni fosfolipidi, v odmerku 250 mg ali 300 mg dnevno, kot spodbujevalce ledvic. Namesto tega ali kot dodatek lahko, kot spodbujevalca ledvic, bolniku apliciramo tudi glutamin.
Dva kožna obliža nanesemo na različna dela pacientovega telesa, na primer na podlaket. Vsak kožni obliž vsebuje okrog 7,06 g gela, ki vsebuje DMF (92,5% m/m) in koloidni silicijev dioksid (7,5% m/m). Gel služi za preprečevanje puščanja tekočega DMF iz obližev. Obliže se izdela največ 12 ur pred uporabo, ker DMF hitro izhlapeva. Željeni nivo DMF-a v bolnikovem telesu je 100 ppm. Pri pacientu, ki tehta okrog 60 kg, je za tvorbo 100 ppm nivoja potrebna količina okrog 14 g v 12 urnem obdobju. Po študijah Marža in Nohova je površinsko območje, potrebno za absorbcijo te količine, okrog 127,2 cm2. Da dobimo nivo v krvi okrog 100 ppm, se mora na uro absorbirati okrog 1,272 g DMF, tako mora vsak obliž, s površino 6,36 cm2, dati 7,064 g DMF, da se doseže željena količina. Absorpcijsko razmerje DMF-a je 9,4 mg/cm2/uro. Teoretično se na tak način aplicira 125-135 ppm, vendar je zaradi izhlapevanja DMF ta količina 100 ppm. Sposobnost absorpcije se od bolnika do bolnika spreminja v odvisnosti o'd tipa kože in debeline kože. Da dobimo žel jene nivoje DMF pri bolnikih, pri vsakem bolniku spremljamo plazemske koncentracije DMF-a in zdravljenje prilagodimo glede na DMF nivoje pri vsakem bolniku. Slika 1 predstavlja plazemske koncentracije DMF-a pri 4 pacientih, katerim se za 8 ur namestita 2 kožna obliža DMF. Slika 2 predstavlja plazemske koncentracije DMF-a pri 3 pacientih, katerim se za 6 ur namestita 2 kožna obliža DMF.
Vsak obliž se tako napolni z okrog 7,064 g DMF gela in silicijevega dioksida. Vsak obliž namestimo za 12 ur ali enkrat tedensko 12 tednov ali dvakrat tedensko 6 tednov.
Krvni testi pri določenih bolnikih kažejo na povečanje števila CD4 T-celic iz 350 na 1000 in hitro znižanje PCR (polimerazna verižna reakcija- polimerase Chain reaction) (količina virusa) iz 120,000 na 500/ml v treh tednih z le tremi zdravljenji. Slika 3 kaže serijska kvantitativna merjenja PCR HIV-1 količine virusa pri bolniku pred zdravljenjem in po treh zdravljenjih z dvema kožnima obližema DMF, ki jih namestimo za 12 ur. PCR test se izvrši z Roche amplikor HIV monitorjem. Količina virusa <500/mL plazme se smatra za nezmožno detektiranja.
Nekateri bolniki, ki jih zdravimo, so pred zdravljenjem imeli hude akne ali simptome rdečk. Ko jih zdravimo z DMF, tako, da je nivo DMF-a v bolnikovem telesu 50-100 ppm, se v sedmih dneh simptomi rdečk in hude akne izboljšajo ali izginejo.
Pred zdravljenjem z dimetilformamidom se izvaja obširno klinično in fiziološko ovrednotenje bolnika. Vrednotenje nam da osnovne začetne biokemijske in hematološke podatke o bolniku. Prav tako se izvršijo podrobni virološko serološki (HIV-1) testi, za določitev skupne količine virusa v bolniku. Ti testi se izvajajo tedensko ali po vsakem zdravij enj u.
Koncentracija DMF-a v bolnikovi krvi se določi vsako uro v obdobju zdravljenja. Vsako jutro se intravenozno vzamejo vzorci krvi in da infuzija običajne solne raztopine v količini 20 mL/uro. Prav tako se izvrši dnevno spremljanje aktivnih metabolitov AMCC (na primer jemanje vzorcev urina na 4 ure), ki izhajajo iz DMF. Administracije DMF-a, ki sledijo, prilagodimo glede na izmerjene spremembe nivoja koncentracija DMF v krvi, katere so posledica absorpcijskih spremenljivk. Izvedejo se tudi popolni dnevni hematološki in biokemijski profili, za detektiranje kakršnihkoli sprememb v delovanju jeter ter popolna dnevna klinična in fiziološka vrednotenja.
Vodijo se tudi dnevna virološko serološka poročila, da se določi skupno količino virusov in za spremljanje izboljšav v imunskem statusu bolnika (CD4 T-pomožne celice) ter faktorjev napovedovanja. Serologija temelji na p24 antigenu in kvantitativni PCR ali lahko tudi na drugih metodah. Tedensko določanje količine CD4 in beta-2-makroglobulina se prav tako izvrši specifično za spremljanje izboljšav v bolnikovem imunskem stanju in napovedovanju. Vse klinične in laboratorijske podatke se zbira v centraliziran sistem podatkov, da' dobimo hiter odziv na kakršnokoli škodljivo spremembo, tako da zmanjšamo zdravljenje, povečamo klinične učinke in zmanjšamo možne stranske učinke.
Testi obsegajo
a) serum: Na, K, Cl, CO2, sečnina, urat, kreatinin, Ca, Mg, fosfat, skupen in konjugiran bilirubin;
b) hematologijo: hemoglobin, štetje rdečih celic, hematokrit, MCV, MCH, MCHC, RDW;
c) serumsko proteinsko elektroforezo: skupni proteini, albumin, skupen globulin, alfal globulin, alfa2 globulin, beta globulin, gama globulin;
d) analizo belih krvnih celic: diferencialno štetje belih krvnih celic, absoluten neutrofil, štetje limfocitov, monocitov, eozinofila in bazofila;
e) jetrne encime: alk. fos., gama GT, ALT (SGPT), AST (SGOT), LDH;
f) ostalo: celični markerji, PCR, beta2-makroglobulin, p24 antigen, C-reaktiven protein, CK-MB koncentracija;
g) krvno analizo DMF nivojev;
h) urinsko analizo AMCC nivojev.
Kot kaže, se DMF obnaša kot inhibitor reverzne transkriptaze ali proteazni inhibitor. Izvajajo se in vitro testi in izgleda, da DMF kot topilo raztaplja virusne delce, na primer kapsido.
PRIMER 2: ZDRAVLJENJE HIV INFEKCIJ S TRANSDERMALNO
ADMINISTRACIJO Ν,Ν'-DIMETILFORMAMIDA (DMF)
Izvedena je bila vodena študija za vrednotenje učinkovitosti transdermalnega DMF pri zdravljenju bolnikov okuženih s HIV. Od vsakega bolnika se je dobila privolitev. Seropozitivni status je bil potrjen z Western prepivnanjem z uporabo komercialne opreme za detektiranje protiteles za p24 (Abbott Diagnostics) in prisotnost HIV-1 se dokumentira s kvantitativno PCR z uporabo komercialne opreme (Roche Amplicor).
DMF je komercialno dosegljiv (Sigma-Aldrich) in v vzorcih plazme se analizira z masno spektroskopijo/ plinsko kromatografijo (GC/MS), z uporabo Varian 9600 plinskega kromatografa, OV 351 kolone, carbowax-PEG kapilarna kolona in detektorja Finnegan Mat ITS40 ionski lovilec.
Operacijski parametri so sledeči: temperaturni program gradientne spremembe (GC) : 60°C za eno minuto, ki mu sledi temperaturna sprememba 9.4°C/min v 20 minutah; ionizacijska metoda masne spektroskopije (MS): trčenje elektronov; območje mase: 40-80 masnih enot; 1 scan na sekundo; prag vrha: 3 štetja/sekundo; masa ozadja: 69 masnih enot. Kot interni standard se uporabi raztopina dimetilacetamida. Vse vzorce se ekstrahira z organskim topilom, ki vsebuje interni standard, pustimo obarjati 30 minut v hladilniku in centrifugiramo pri 3000 obratih 5 minut preden prenesemo v GC stekleničke za injiciranje. Retencijski čas DMF vrha (peaka) relativno na interni standard je 3.26 minut; kalibracijska krivulja kaže sorazmerje 0.98. Kvantitacija DMF se pokaže premočrtno do 100 mg/L in spodnja meja detekcije je 0.5 mg/L, ki temelji na razmerju signala in ozadja 3:1.
Kožni obliži s premerom 9 cm se uporabijo v 12 urah po pripravi. Ozadje vsakega obliža je iz polietilena z visoko gostoto (0.245 g), predel, ki je v stiku s kožo je polprepustna membrana iz Teflona™ (velikost por 0.2 pm; 0.268 g) in vsebuje 0.573 g koloidnega silicijevega dioksida impregniranega z 7.067 g DMF med ozadjem in polprepustno' membrano. Obliže vizualno pregledamo, da preverimo, da nikjer ne puščajo ter jih stehtamo na analizni tehtnici za preverjanje manj kot 10% odmika od skupne teže 8.153 g. Obliže nanesemo na kožo podlakti in zavarujemo z Elastoplast™ povoji. Enega ali oba obliža uporabimo za začetno dozo, ki je bila določena po predvidenem prenosnem razmerju kože 9.4 mg/cm2/uro in glede na pacientovo telesno težo.
Uporabljajo se etapne doze DMF-a z jemanjem vzorcev krvi in urina na vsaki dve uri za določitev najvišjih plazemskih nivojev DMF-a. Paciente so klinično opazovali zaradi pojava kakršnihkoli toksičnih stranskih učinkov in so tudi pod obširnim biokemijskim nadzorom, medtem ko se dozo po potrebi povišuje, da se doseže najvišji nivo DMF-a v plazmi od 100 do 120 ppm. Ko je enkrat prava doza določena, se DMF aplicira transdermalno enkrat tedensko.
Začetno vrednotenje zajema dnevno določanje:
a) vitalnih znakov in telesne teže;
b) kliničnega kontrolnega lista in Karnofsky točkovanja;
c) popolnega štetja celic in določanje sedimentacije eritrocitov;
d) serumske uree, kreatinina, glukoze, natrija, kalija,
ALT, AST, alkalijske fosfataze in skupnega bilirubina;
e) Coulterjevo analizo štetja CD4+ in CD8+ ter razmerja
CD4/CD8;
f) kvantitativna določevanja količine HIV-1 s PCR (Roche
Amplicor) in analizo protiteles na p24 (Abbott);
g) urinska analiza (Dipstix).
Ob vsaki tedenski viziti, pri pacientih vrednotimo stranske učinke, dejansko vse te teste ponovimo ter zberemo vzorce krvi in urina za merjenja DMF-a in njegovih metabolitov.
Bolnik 1 (ADF) je zdravljenje pričel relativno dobrega zdravja, pritoževal se je le nad bolečinami v rokah in nogah in nespečnosti. Dva DMF obliža smo namestili enkrat tedensko, za povprečen čas 8 ur. Povprečna tedenska doza DMF-a je bila 6.11 g, dobljeni povprečni najvišji nivoji DMF-a v plazmi pa 75 mg/L. Po 9 tednih se je bolnikova količina CD4 + T celic povišala iz 140 na 640 celic/pL in PCR izmerjena količina virusa se zmanjša iz 250,000 na 50,000 primerkov/mL. Po 10 tednih se je telesna teža bolnika zvišala iz 81.9 na 96.0 kg, bolnik je bil v klinično dobrem stanju in se ni več pritoževal nad bolečinami v udih.
Bolnik 2 (AM) se je pred zdravljenjem pritoževal nad izgubo moči, bolečinami v rokah in nogah, nespečnostjo, imel pa je tudi herpes v ustih. En DMF obliž smo namestili enkrat tedensko, za povprečen čas 8 ur. Povprečna tedenska doza DMF-a je bila 7.12 g, dobljeni povprečni najvišji nivoji DMF-a v plazmi pa 125 mg/L. Po 9 tednih se je bolnikova količina CD4+ T celic povišala iz 460 na 720 celic/pL, PCR izmerjena količina virusa se je zmanjšala iz 29,000 na 13,000 primerkov/mL in telesna teža se je zvišala iz 58.4 na 63.0 kg. Herpes je izginil, prav tako bolečine v udih in zdi se, da je pacient v klinično dobrem stanju.
Bolnik 3 (SM) ima očitno klinično razvit AIDS in se pritožuje nad težavami z dihanjem. Dva DMF obliža smo namestili enkrat tedensko, za povprečen čas 8 ur. Povprečna tedenska doza DMF-a je bila 8.97 g, dobljeni povprečni najvišji nivoji DMF-a v plazmi pa 121 mg/L. Po 7 tednih se je bolnikova količina CD4+ T celic povišala iz 39 na 138 celic/pL, PCR izmerjena količina virusa se je zmanjšala iz 222,000 na 160,000 primerkov/mL in telesna teža se je zvišala iz 74.2 na 100 kg. Bolnikov apetit se je izboljšal, dihalne težave so izginile, klinično stanje bolnika izgleda dobro in je zopet pričel s telovadbo.
Bolnik 4 (EM) je imel sekundarne infekcije (vključno s herpesom), slabokrvnost, drisko in akne. Dva DMF obliža smo namestili enkrat tedensko, za povprečen čas 8 ur. Povprečna tedenska doza DMF-a je bila 7.33 g, dobljeni povprečni najvišji nivoji DMF-a v plazmi pa 90 mg/L. Po 18 tednih se je bolnikova količina CD4 + T celic povišala iz 249 na 450 celic/gL, PCR izmerjena količina virusa se je zmanjšala iz 13,000 na 4,'000 primerkov/mL in telesna teža se je zviša iz
81.5 na 90.4 kg. Klinično stanje bolnika izgleda dobro in ni imel nikakršnih aktivnih medicinskih težav.
Bolnik 5 (SV) se je pritoževal nad slabim apetitom, pozabljivostjo, bolečinami v trebuhu in hudo utrujenostjo, ki ga je prisilila k razmišljanju prodaji svojega deleža pri poslu. Dva DMF obliža smo namestili enkrat tedensko, za povprečen čas 6 ur. Povprečna tedenska doza DMF-a je bilr 3.75 g in dobljeni, povprečni najvišji nivoji DMF-a v plazmi 67 mg/L. Po 5 tednih se je bolnikova količina CD4+ T celic povišala iz 354 na 396 celic/gL, PCR izmerjena količina virusa se zmanjša iz 156,000 na 13,000 primerkov/mL in telesna teža se zviša iz 56.0 na 58.0 kg. Klinično stanje bolnika je dobro, pridobil je partnerjev del posla in posel vodi sam.
Bolnik 6 (VV) ima sekundarne infekcije (vključno s herpesom), ataksijo in otrpelost leve roke ter levega dela obraza. Dva DMF obliža smo namestili enkrat tedensko, za povprečen čas 8 ur. Povprečna tedenska doza DMF-a je bila
8.25 g in dobljeni povprečni najvišji nivoji DMF-a v plazmi 110 mg/L. Po 19 tednih se je bolnikova količina CD4+ T celic povišala iz 260 na 450 celic/gL, PCR izmerjena količina virusa pa zmanjšala iz 120,000 na 24,000 primerkov/mL in telesna teža se je zviša iz 75.4 na 84.6 kg. Sekundarne infekcije so izginile klinično stanje bolnika izgleda dobro.
Bolnik 7 (AJF) je hudo bolan. Začetna količina CD4+ T celic pri pacientu je 29 celic/gL, začetna PCR izmerjena količina virusa je 1,156,000 primerkov/mL. Zdravimo ga z enim DMF obližem, za povprečen čas 4 ur. Povprečna tedenska doza DMF-a je 4.60 g in dobljeni povprečni najvišji nivoji DMF-a v plazmi so 100 mg/L. Po prvem zdravljenju je bolnikova količina CD4+ T celic padla na 14 celic/^L. Zdravljenje je potekalo dnevno, pet dni, nato pa se je nadaljevalo v tedenskih intervalih. Po 9 zdravljenjih se je bolnikova količina CD4+ T celic povišala na 35 celic/gL,
PCR izmerjena količina virusa se zmanjša na 9,000 primerkov/mL in telesna teža se zviša iz 46.5 kg (ob začetku zdravljenja z DMF) na 49.0 kg. Bolnik se počuti dobro in se je vrnil na delovno mesto s polnim delovnim časom.
Bolnik 8 (MS) ima hude poškodbe po herpesu v spodnjem delu genitalij. Dva DMF obliža namestimo enkrat tedensko, za povprečen čas 8 ur. Povprečna tedenska doza DMF-a je 6.24 g in dobljeni povprečni najvišji nivoji DMF-a v plazmi so 130 mg/L. Po 8 tednih se je bolnikova količina CD4+ T celic povišala iz 200 na 240 celic/pL, PCR izmerjena količina virusa se zmanjša iz 1,200,000 na 250,000 primerkov/mL in telesna teža se zviša iz 48.1 na 52.2 kg. Spremembe povezane s herpesom so popolnoma izginile.
Dva bolnika sta bila izključena iz raziskave, eden zaradi zlorabe alkohola in drugi zaradi virusnega hepatitisa B.
Pri večini bolnikov se je pojavilo lažje vzdraženje kože na mestu namestitve obliža po odstranitvi obliža; koža je na tem mestu imela makulopapularen izgled, verjetno zaradi močne hidracije pod obližem. V enem primeru je prišlo do manjšega žulja, ki je v 24 urah izginil in pri pacientu ni povzročil pomembnega neugodja. Večina bolnikov je občutila rahlo prehodno slabost (navzejo), običajno tretji dan po zdravljenju, ki pa se je med procesom postopno zmanjševala; en pacient je občutil zmerno, prehodno navzejo. Pri štirih bolnikih se je pokazalo prehodno povečanje vrednosti jetrnih encimov, ki nikoli ni preseglo trikratne običajne zgornje meje in se je v večini primerov, pri naslednji dozi DMF vrnilo na nivoje pred zdravljenjem. Večina primerov povišanih vrednosti jetrnih encimov je povezana z vsaj enim faktorjem, ki ni povezan s postopkom zdravljenja (uživanje alkohola, hepatitis in prejšnja proti-HIV terapija z drugimi učinkovinami).
Dejansko vsi bolniki po 2 do 3 tednih zdravljenja kažejo klinično izboljšanje. Kot je prikazano na diagramu 4, se pri vsakem bolniku splošno stanje, po zdravljenju z DMF izboljša, kot se oceni po Karnofsky izvedbeni skali, pri kateri je bolnikovo splošno stanje določeno z numeričnimi vrednostmi kot sledi; 100 = običajno, brez težav; 90 = možno nadaljevati z običajnimi aktivnostmi, milejši znaki ali simptomi bolezni; 80 = običajna aktivnost s trudom; 70 = skrbi zase, nezmožen nadaljevanja običajne aktivnosti ali aktivnega dela; 60 = potrebuje običajno pomoč, vendar je sam zmožen poskrbeti za večino potreb; 50 - potrebuje znatno pomoč in pogosto medicinsko oskrbo; 40 = onesposobljen, potrebuje posebno oskrbo; 30 - močno onesposobljen, potrebna hospitalizacija, čeprav smrt ni neizbežna; 2.0 = zelo bolan, potrebna hospitalizacija in podporno zdravljenje; 10 = umirajoč, proces umiranja se hitro stopnjuje; 0 = smrt (glej Kanofsky in ostali, 1984, Cancer 1:634-656). Izredne so izboljšave pri neuroloških simptomih in virusnih infekcijah herpesa. Dodatna protimikrobna terapija za sekundarne infekcije je redko potrebna. V prvih 14 dneh zdravljenja z DMF se pojavijo izboljšanja splošne utrujenosti in apetita. Vsi bolniki so pridobili na telesni teži. Klinično izboljšanje je dobro povezano s statusom bolezni, kar se oceni s količino virusa in šetjem CD4+ T celic. Za pet izmed osmih pacientov lahko relativna PCR izmerjeno količino virusa primerjamo z Gompertz krivuljami; ta analiza kaže 88.8% odklon v PCR izmerjeni količini virusa po 42 dneh zdravljenja z DMF. Za sedem izmed osmih pacientov se relativna količina CD4+ T celic lahko prilega Gompertz krivuljam; ta analiza kaže 73.4% odklon v količini CD4+ T celic po 42 dneh zdravljenja z DMF.
Obseg predmetnega izuma nikakor ni omejen z določenimi izvedbenimi primeri, ki so namenjeni le ilustraciji posameznih vidikov tega izuma. Res je, da bodo različne spremembe tega izuma, poleg že tukaj prikazanih in opisanih, s pomočjo zgornjih opisov in spremljajočih risb, v stroki izkušenim kmalu jasne. Takšne spremembe so obsežene s priloženimi patentnimi zahtevki.
Vse navedene publikacije in objave so v predmetni izum vključene z navedno v celoti.
za
CRiOPRESERVATION TECHNOLOGIES CC
607 21st Avenue Rietfontein, Pretoria
South Africa s topni k j, iT^iSik

Claims (25)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Priprava za transdermalno administracijo zdravilnega sredstva značilna po tem, da obsega posodo, ki vsebuje ali je na njo absorbiran zdravilni sestavek, ki je N-hidroksimetil-N-metilformamid (HMMF), N-hidroksimetil formamid (HMF), dihidroksimetilformamid (DHMF), N-acetil-S-(N-metilkarbamoil)cistein (AMCC) ali piridin-N-oksid.
  2. 2. Priprava za transdermalno administracijo zdravilnega sredstva značilna po tem, da obsega posodo, ki vsebuje ali je na njo absorbiran zdravilni sestavek, ki obsega zdravilno učinkovino, ki je vsaj 0,25 g dimetilformamida (DMF) ali dimetilsulfoksida (DMSO).
  3. 3. Priprava za transdermalno administracijo zdravilnega sredstva značilna po tem, da obsega:
    podporo;
    prepustno membrano, primerno za namestitev na kožo zravljene živali; in adsorbcijsko sredstvo, ki je nameščeno med podporo in prepustno membrano, kjer je adsorbcijsko sredstvo adsorbiralo zdravilni sestavek, ki vsebuje terapevtsko učinkovino, ki je N-hidroksimetil-N-metilformamid (HMMF), N-hidroksimetil formamid (HMF), dihidroksimetilformamid (DHMF), N-acetil-S-(Nmetilkarbamoil)cistein (AMCC), N-metilformamid (NMF), formamid, acetamid, metilacetamid, dimetilacetamid, dietilacetamid, izopropilacetamid, diizopropilacetamid, N-acetilpiperidin, N-(β-hidroksietil) acetamid, N,N'-di^hidroksietil)acetamid, N-acetilmorfolin, akrilamid, propionamid, N-fiuorometil-N-metil-formamid, piridin-Noksid, ali katerikoli amid s splošno formulo R3-CO-NR1R2, kj er:
    sta Ri in R2 neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil, nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine in hidroksilirane alkilne skupine; ali
    Ri in R2 sta skupaj izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz (CH2)4, (CH2)5 in (CH2) 20 (CH2) 2; in
    R3 je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil in nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine, pod pogojem, da kadar sta Rx in R2 metil R3 ni H; omenjena priprava za administracijo zdravilnega sredstva pa je prilagojena tako, da lahko damo v stik s kožo zdravljene živali.
  4. 4. Priprava za transdermalno administracijo zdravilnega sredstva značilna po tem, da obsega:
    podporo;
    prepustno membrano, primerno za namestitev na kožo zravljene živali; in adsorbcijsko sredstvo, ki je nameščeno med podporo in prepustno membrano, kjer je adsorbcijsko sredstvo adsorbiralo zdravilni sestavek, ki vsebuje zdravilno učinkovino, ki je vsaj 0,25 g N,N-dimetilformamid (DMF) ali dimetilsulfoksid (DMSO).
  5. 5. Priprava za administracijo zdravil po zahtevku 2 ali 4, značilna po tem, značilna po tem, da zdravilni sestavek obsega vsaj 5 g DMF.
  6. 6. Priprava za administracijo zdravil po kateremkoli zahtevku 2, 4 ali 5, značilna po tem, značilna po tem, da nima prisotnega drugega farmakološko aktivnega sredstva kot DMF.
  7. 7. Priprava za administracijo zdravil po kateremkoli zahtevku 2, 4, 5 ali 6, značilna po tem, značilna po tem, da nima prisotnega drugega farmakološko aktivnega sredstva kot DMF, ki bi imelo sposobnost da se lahko sistematsko adsorbira skozi kožo.
  8. 8. Priprava za administracijo zdravil po kateremkoli zahtevku od vključno 3 do vključno 7, značilna po tem, je adsorbcijsko sredstvo koloidni silicijev dioksid, medtem ko je prepustna membrana membrana iz Teflona, ki ima pore s premerom od približno 0.1 pm do približno 0.4 pm.
  9. 9. Zdravilni sestavek za uporabo pri metodi zdravljenja sindroma hiranja, ki obsega korak, kjer živali, ki potrebuje zdravljenje administriramo zdravilni sestavek, ki obsega N, N'-dimetilformamid (DMF), N-hidroksimetil-Nmetilformamid (HMMF), N-hidroksimetil formamid (HMF), dihidroksimetilformamid (DHMF), N-acetil-S-(Nmetilkarbamoil)cistein (AMCC), N-metilformamid (NMF), dimetilsulfoksid (DMSO), formamid, acetamid, metilacetamid, dimetilacetamid, dietilacetamid, izopropilacetamid, diizopropilacetamid, Nacetilpiperidin, N-(β-hidroksietil)acetamid, N,N'-di(phidroksietil)acetamid, N-acetilmorfolin, akrilamid, propionamid, N-fluorometil-N-metil-formamid, piridin-Noksid, ali katerikoli amid s splošno formulo R3-CO-NR1R2, kjer:
    sta Ri in R2 neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil, nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine in hidroksilirane alkilne skupine; ali
    Ri in R2 sta skupaj izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz (CH2)4/ (CH2)5 in (CH2) 2O (CH2) 2; in
    R3 je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil in nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine.
  10. 10. Zdravilni sestavek zahtevku 9, značilen po tem, da vsebuje amid s splošno formulo R3-CO-NRiR2, kjer: sta Ri in R2 izbrana neodvisno iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil, nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine in hidroksilirane alkilne skupine; ali
    Ri in R2 sta skupaj izbrana iz skupine, ki je sestavljena iz (CH2)4, (CH2)5 in (CH2) 2O (CH2) 2; in
    R3 je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil in nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine.
  11. 11. Zdravilni sestavek po zahtevku 9 ali 10, značilen po tem, da vsebuje amid s splošno formulo R3-CO-NRiR2, kjer: sta Ri in R2 izbrana neodvisno iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil, halometil, nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine in hidroksilirane alkilne skupine; in
    R3 je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo H, metil in nasičene in nenasičene C2-C3 alkilne skupine in hidroksilirane alkilne skupine.
  12. 12. Zdravilni sestavek po kateremkoli zahtevku od vključno 9 do vključno 11, značilen po tem, da vsebuje DMF, HMMF, HMF, DHMF, AMCC, NMF, DMSO, formamid, acetamid, metilacetamid, dimetilacetamid, dietilacetamid, izopropilacetamid, diizopropilacetamid, Nacetilpiperidin, N-(β-hidroksietil) acetamid, N,N'-di^~ hidroksietil)acetamid, N-acetilmorfolin, akrilamid, propionamid, N-fluorometil-N-metil-formamid ali piridinN-oksid.
  13. 13. Zdravilni sestavek po zahtevku 12, značilen po tem, da vsebuje DMF, HMMF, HMF, DHMF, AMCC ali NMF.
  14. 14. Zdravilni sestavek po kateremkoli zahtevku od vključno 9 do vključno 13 za uporabo pri metodi zdravljenja sindroma hiranja, kjer administraciji omenjenega zdravilnega sestavka sledi administracija vsaj še enega sredstva, ki je učinkovito pri zdravljenju infekcije HIV, ki je komplementaren z vsaj še enim sredstvom, ki je učinkovito pri zdravljenju HIV infekcije.
  15. 15. Zdravilni sestavek po zahtevku 14 za uporabo pri metodi zdravljenja sindroma hiranja, kjer administraciji omenjenega zdravilnega sestavka sledi administracija vsaj enega nukleozidnega analoga inhibitorja reverzne transkriptaze, vsaj enega ne-nukleozidnega analoga inhibitorja reverzne transkriptaze, ali vsaj enega inhibitorja proteaze, ki je z omenjenimi analogi inhibitorjev in inhibitorji komplementaren.
  16. 16. Zdravilni sestavek po kateremkoli zahtevku od vključno 13 do vključno 15, značilen po tem, da vsebuje DMF.
  17. 17. Zdravilni sestavek po zahtevku 12, 14 ali 15, značilen po tem, da vsebuje DMSO.
  18. 18. Zdravilni sestavek po kateremkoli zahtevku od vključno 9 do vključno 17, značilen po tem, da je primeren za transdermalno administracijo.
  19. 19. Zdravilni sestavek za uporabo pri metodi zdravljenja virusne ali mikrobne infekcije, kjer metoda zdravljenja obsega administracijo zdravilnega sestavka živali, ki zdravljenje potrebuje, ki vsebuje N-hidroksimetil-Nmetilformamid (HMMF), N-hidroksimetil formamid (HMF), dihidroksimetilformamid (DHMF),
    N-acetil-S-(N-metilkarbamoil)cistein (AMCC), dimetilsulfoksid (DMSO) ali piridin-N-oksid.
  20. 20. Zdravilni sestavek po zahtevku 19, značilen po tem, da je učinkovit pri zdravljenju retroviralne infekcije.
  21. 21. Zdravilni sestavek po zahtevku 20, značilena po tem, da je omenjena retroviralna infekcija HIV infekcija.
  22. 22. Zdravilni sestavek po kateremkoli zahtevku od vključno 19 do vključno 21 za uporabo pri metodi zdravljenja sindroma hiranja, kjer administraciji omenjenega zdravilnega sestavka sledi administracija vsaj še enega sredstva, ki je učinkovito pri zdravljenju infekcije HIV, ki je komplementaren z vsaj še enim sredstvom, ki je učinkovito pri zdravljenju HIV infekcije.
  23. 23. Zdravilni sestavek po kateremkoli zahtevku od vključno 19 do vključno 22 za uporabo pri metodi zdravljenja sindroma hiranja, kjer administraciji omenjenega zdravilnega sestavka sledi administracija vsaj enega nukleozidnega analoga inhibitorja reverzne transkriptaze, vsaj enega ne-nukleozidnega analoga inhibitorja reverzne transkriptaze, ali vsaj enega inhibitorja proteaze, značilen po tem da je z omenjenimi analogi inhibitorjev in inhibitorji komplementaren.
  24. 24. Zdravilni sestavek po kateremkoli zahtevku od vključno 19 do vključno 23, značilen po tem, da je primeren za transdermalno administracijo.
  25. 25. Cepivo, značilno po tem, da je pripravljeno iz antiteles pridobljenih iz telesa živali, ki je zdravljena zaradi virusne infekcije z zdravilnim sestavkom po zahtevku 19.
SI9820040A 1997-06-13 1998-06-09 Priprave za administracijo zdravil ter metode za zdravljenje virusnih in mikrobnih infekcij in sindroma hiranja SI20191A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/874,425 US5935597A (en) 1995-12-15 1997-06-13 Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes
PCT/US1998/011956 WO1998056325A1 (en) 1997-06-13 1998-06-09 Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20191A true SI20191A (sl) 2000-10-31

Family

ID=25363728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9820040A SI20191A (sl) 1997-06-13 1998-06-09 Priprave za administracijo zdravil ter metode za zdravljenje virusnih in mikrobnih infekcij in sindroma hiranja

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1011567A1 (sl)
JP (1) JP4531141B2 (sl)
KR (1) KR20010013709A (sl)
CN (1) CN1260703A (sl)
AP (1) AP1629A (sl)
AR (1) AR012970A1 (sl)
AU (1) AU7831598A (sl)
BG (1) BG103997A (sl)
BR (1) BR9810095A (sl)
CA (1) CA2295176A1 (sl)
CZ (1) CZ298510B6 (sl)
EA (1) EA200000011A1 (sl)
EE (1) EE9900562A (sl)
ES (1) ES2161187B1 (sl)
FI (1) FI19992648A (sl)
GB (1) GB2341319B (sl)
HU (1) HUP0003034A2 (sl)
ID (1) ID23516A (sl)
IL (2) IL133396A0 (sl)
IS (1) IS5289A (sl)
LT (1) LT4714B (sl)
LV (1) LV12490B (sl)
NO (1) NO996117L (sl)
NZ (1) NZ501669A (sl)
OA (1) OA11307A (sl)
PL (1) PL196256B1 (sl)
RO (1) RO121252B1 (sl)
SI (1) SI20191A (sl)
SK (1) SK172299A3 (sl)
TN (1) TNSN98086A1 (sl)
TR (1) TR200000540T2 (sl)
WO (1) WO1998056325A1 (sl)
YU (1) YU66099A (sl)
ZA (1) ZA984649B (sl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070212402A1 (en) * 2003-12-05 2007-09-13 Rooven Qainton V Patch

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE60941B1 (en) * 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
US4855294A (en) * 1988-09-06 1989-08-08 Theratech, Inc. Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions
US5534260A (en) * 1989-02-23 1996-07-09 University Of Utah Percutaneous drug delivery system
US5028435A (en) * 1989-05-22 1991-07-02 Advanced Polymer Systems, Inc. System and method for transdermal drug delivery
US5624912A (en) * 1991-08-21 1997-04-29 Burcoglu; Arsinur Method of treating HIV infection and related secondary infections with defibrotide
EP0626945B1 (en) * 1992-02-20 1998-04-22 Merrell Pharmaceuticals Inc. Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases
WO1997022248A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-26 Cryopreservation Technologies Cc Composition for organ cryopreservation and treatment of viral and bacterial infections

Also Published As

Publication number Publication date
YU66099A (sh) 2002-10-18
CZ298510B6 (cs) 2007-10-24
GB2341319B (en) 2002-02-27
JP2002511862A (ja) 2002-04-16
BR9810095A (pt) 2001-11-13
EA200000011A1 (ru) 2000-08-28
OA11307A (en) 2003-10-24
RO121252B1 (ro) 2007-02-28
AR012970A1 (es) 2000-11-22
IS5289A (is) 1999-12-08
KR20010013709A (ko) 2001-02-26
PL338439A1 (en) 2000-11-06
CA2295176A1 (en) 1998-12-17
ES2161187B1 (es) 2003-08-16
ID23516A (id) 2000-04-27
NO996117L (no) 2000-02-11
SK172299A3 (en) 2000-09-12
NO996117D0 (no) 1999-12-10
ES2161187A1 (es) 2001-11-16
BG103997A (en) 2001-07-31
CZ9904473A3 (cs) 2001-03-14
EP1011567A4 (en) 2000-06-28
LV12490A (en) 2000-06-20
CN1260703A (zh) 2000-07-19
TNSN98086A1 (fr) 2005-03-15
NZ501669A (en) 2001-09-28
LV12490B (en) 2000-12-20
AU7831598A (en) 1998-12-30
LT4714B (lt) 2000-10-25
TR200000540T2 (tr) 2000-09-21
AP1629A (en) 2006-07-11
HUP0003034A2 (hu) 2000-12-28
FI19992648A (fi) 2000-02-03
GB9929189D0 (en) 2000-02-02
EP1011567A1 (en) 2000-06-28
IL133396A (en) 2006-10-05
ZA984649B (en) 1999-12-17
AP9901708A0 (en) 1999-12-31
LT99148A (en) 2000-07-25
PL196256B1 (pl) 2007-12-31
GB2341319A (en) 2000-03-15
WO1998056325A1 (en) 1998-12-17
IL133396A0 (en) 2001-04-30
EE9900562A (et) 2000-06-15
JP4531141B2 (ja) 2010-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4861759A (en) Antiviral compositions and methods
Broder et al. Antiretroviral therapy in AIDS
Lundgren et al. Antiviral effects of 3′-fluorothymidine and 3′-azidothymidine in cynomolgus monkeys infected with simian immunodeficiency virus
McCracken Jr et al. Cytosine arabinoside in the treatment of congenital cytomegalic inclusion disease
Johnson et al. Synergistic inhibition of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) replication in vitro by recombinant soluble CD4 and 3′-azido-3′-deoxythymidine
JP2013082726A (ja) 鉄が病因に関与する肝臓疾患の処置
US5935597A (en) Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes
TURANO et al. Inhibitory effect of papaverine on HIV replication in vitro
Yarchoan et al. Clinical and basic advances in the antiretroviral therapy of human immunodeficiency virus infection
Togo et al. Double-blind clinical assessment of ribavirin (virazole) in the prevention of induced infection with type B influenza virus
EP2116253A1 (en) Novel phyllanthus extract
McKinlay et al. Use of WIN 51711 to prevent echovirus type 9-induced paralysis in suckling mice
MONTEFIORI et al. In vitro evaluation of mismatched double-stranded RNA (ampligen) for combination therapy in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome
SI20191A (sl) Priprave za administracijo zdravil ter metode za zdravljenje virusnih in mikrobnih infekcij in sindroma hiranja
EP0183352A2 (en) Use of suramin for clinical treatment of infection with any of the members of the family of human-t-cell leukemia (htvl) viruses including lymphadenopathy virus (lav)
GB2597635A (en) Combinations
Fischl Combination antiretroviral therapy for HIV infection
Mathes et al. Evidence that high-dosage zidovudine at time of retrovirus exposure reduces antiviral efficacy
JP6644917B2 (ja) エンテロウイルス感染を治療する組成物および薬物併用方法
Gupta Therapy of AIDS and AIDS-related syndromes
Zhang et al. Pharmacokinetics of zidovudine in cats
Islam et al. An in‐depth analysis of COVID‐19 treatment: Present situation and prospects
Vogt et al. Effect of daily zidovudine (AZT) pulse-therapy on replication of human immunodeficiency virus type 1 and type 2 in vitro
GUPTA et al. Oxophenarsine, an antisyphilis drug inhibits HIV-1-specific protein synthesis in acutely and persistently infected lymphocytes
Campbell New ant i retro viral agents for the therapy of HIV type-1 infection