RO121252B1 - Dispozitive pentru administrarea de medicamente şi utilizarea acestora pentru tratamentul infecţiilor virale şi microbiene şi a sindroamelor de scădere ponderală - Google Patents
Dispozitive pentru administrarea de medicamente şi utilizarea acestora pentru tratamentul infecţiilor virale şi microbiene şi a sindroamelor de scădere ponderală Download PDFInfo
- Publication number
- RO121252B1 RO121252B1 RO99-01313A RO9901313A RO121252B1 RO 121252 B1 RO121252 B1 RO 121252B1 RO 9901313 A RO9901313 A RO 9901313A RO 121252 B1 RO121252 B1 RO 121252B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- dmf
- delivery device
- drug delivery
- hiv
- patient
- Prior art date
Links
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 359
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- MXRPNYMMDLFYDL-YFKPBYRVSA-N AMCC Chemical compound CNC(=O)SC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O MXRPNYMMDLFYDL-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- KOCFTADHOAAXFC-UHFFFAOYSA-N HMMF Chemical compound OCN(C)C=O KOCFTADHOAAXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MNQOPPDTVHYCEZ-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)formamide Chemical compound OCNC=O MNQOPPDTVHYCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 claims description 5
- KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCOCC1 KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 claims description 4
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 4
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- DGFZOMIAUXNOMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-propan-2-ylpiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(C)C1CCCCN1C(C)=O DGFZOMIAUXNOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSLRVRBSNLHVBH-UHFFFAOYSA-N HMF alcohol Natural products OCC1=CC=C(CO)O1 DSLRVRBSNLHVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 23
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 22
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 19
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 16
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 13
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 12
- -1 DMF or EMSO Chemical class 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 8
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 8
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 101710090322 Truncated surface protein Proteins 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 6
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 6
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 6
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 6
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 6
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 6
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 5
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 102100038132 Endogenous retrovirus group K member 6 Pro protein Human genes 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- SGLUPQUZNTYPDE-UHFFFAOYSA-N n-(fluoromethyl)-n-methylformamide Chemical compound FCN(C)C=O SGLUPQUZNTYPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- OCFIRCHPJWLACG-VKHMYHEASA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(methylcarbamoylsulfanyl)propanoate Chemical compound CNC(=O)SC[C@H](N)C(O)=O OCFIRCHPJWLACG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine Chemical compound CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- JVAGOJYCQRMSBT-UHFFFAOYSA-N n-(dihydroxymethyl)formamide Chemical compound OC(O)NC=O JVAGOJYCQRMSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 2
- 230000005801 respiratory difficulty Effects 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 2
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002572 Alpha-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010068307 Alpha-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 230000005154 HIV tropism Effects 0.000 description 1
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940126544 HIV-1 protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010048209 Human Immunodeficiency Virus Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000293 acute skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- DIXRMZGIJNJUGL-UHFFFAOYSA-N arildone Chemical compound CCC(=O)C(C(=O)CC)CCCCCCOC1=CC=C(OC)C=C1Cl DIXRMZGIJNJUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003470 arildone Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N billirubin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 231100000016 inhalation toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- PDUSWJORWQPNRP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(C)=O PDUSWJORWQPNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- GKBMIFPNPOSTHB-BJBKLNMKSA-N recombinant soluble cd4 Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GKBMIFPNPOSTHB-BJBKLNMKSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000121 skin sensitizing Toxicity 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la un dispozitiv pentru administrarea de medicamente pentru tratamentul infecţiilor virale ?i microbiene ?i a sindroamelor de scădere ponderală la un animal, inclusiv la om. În conformitate cu prezenta invenţie, este administrabil un compus polar, cum ar fi dimetilformamida sau dimetilsulfoxidul, la un pacient care are nevoie de acest tratament pe cale transdermică.
Description
Prezenta invenție se referă la un dispozitiv pentru administrarea de medicamente, pentru administrarea transdermică a unui agent terapeutic, pentru tratarea unui animal afectat de o infecție virală sau microbiană. Invenția asigură, de asemenea, dispozitive de administrare a medicamentelor ce cuprind un compus polar cum ar fi DMF sau EMSO, pentru tratarea unui animal afectat de o infecție virală sau alt tip de infecție microbiană sau de un sindrom de scădere ponderală.
Virusul imunodeficienței umane HIV induce o infecție persistentă și progresivă, care conduce în marea majoritate a cazurilor la dezvoltarea sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA) (Barre-Sinoussi și colab., 1983, Science 220: 860-870; Gallo și colab., 1984, Science 224:500-503). Există cel puțin două tipuri distincte de HIV: HIV-1 (Barre-Sinoussi și colab., 1983, Science 220: 868-870; Gallo și colab., 1984, Science 224:500-503) și HIV-2 (Clavel și colab., 1986, Science 223:343-346; Guyaderși colab., 1987, Nature 326:662-669). La oameni, replicarea HIV are loc în principal la populațiile de limfocite T CD4', iar infecția HIV conduce la epuizarea acestui tip de celulă și eventual la incompetență imunologică, infecții oportuniste, disfuncții neurologice, creștere neoplazică și în final moartea.
HIV este un membru al familiei lentivirusa retrovirusurilor(Teich și colab., 1984, RNA Tumor Viruses, Weiss și colab., CSH-press, pag. 949-956). Retrovirusurile sunt mici virusuri învelite care conțin un genom ARN unicatenar și care se replică printr-un intermediar ADN produs de o revers transcriptază codificată viral, o ADN polimerază ARN dependentă (Varmus, H., 1988, Science 240:1427-1439). Alte retrovirusuri includ, de exemplu, virusuri oncogene, cum ar fi virusurile leucemiei celulelor T umane (HTLV-1, -II, -III) și virusul leucemiei felinelor.
Particula virală HIV constă dintr-un nucleu viral, compus în parte din proteine ale capsidei desemnate p24 și p18, împreună cu genomul ARN viral și acele enzime necesare pentru evenimentele replicative precoce. Proteinele tip gag miristilate formează un înveliș viral exterior în jurul nucleului viral, care, la rândul lui, este înconjurat de o anvelopă membrană lipidică derivată din membrana celulei infectate. Glicoproteinele anvelopei de suprafață a HIV sunt sintetizate ca o proteină unică precursor de 160 kdalton, care este clivată de o protează celulară în timpul creșterii virale în două glicoproteine, gp41 și gp120. gp41 este o glicoproteină transmembrană, iar gp120 este o glicoproteină extracelulară care rămâne asociată necovalent cu gp41, posibil într-o formă trimeră sau multimeră (Hammerskjold, M. și Rekosh, D„ 1989, Biochem. Biophys. Acta 989:269-280).
HIV, la fel ca alte virusuri capsulate, introduce material genetic viral în celula gazdă, printr-o fuziune mediată de anvelopa virală a membranei virale și a celor țintă. HIV are drept țintă celulele CD4+, deoarece o proteină de suprafață (CD4) a celulei CD4+ acționează ca receptor celular pentru virusul HIV-1 (Dalgleish și colab., 1984, Nature 312:763-767; Klatzmann și colab., 1984, Nature 312:767-768, Maddon și colab., 1986, Ce//47:333-348). Intrarea virală în celule este dependentă de legarea gp120 de moleculele receptoare CD4 ale celulei (Pal și colab., 1993, Virology 194:833-837, McDougal și colab., 1986, Science 231:382-385, Maddon și colab., 1986, Ce//47:333-348), explicând tropismul HIV pentru celule CD4, în timp ce gp41 ancorează complexul glicoproteic al anvelopei în membrana virală. Legarea gp120 de CD4 induce schimbări conformaționale în glicoproteinele virale, dar numai această legare nu este suficientă pentru a conduce la infecție (revăzută de Sattentau și Moore, 1993, Philos. Trans. R. Soc. London (Biol) 342:59-66).
Studiile izolatelor HIV-1 au arătat o eterogenitate în capacitatea lor de a infecta diferite tipuri de celule umane (revăzută de Miedema și colab., 1994 Immunol. Rev. 140:35-72). Majoritatea tulpinilor prelucrate extensiv în laborator au infectat imediat liniile celulare T de cultură și limfocitele T primare, dar nu și monocitele primare sau macrofagii.
RO 121252 Β1
Aceste tulpini sunt denumite T-tropice. Este mult mai probabil ca tulpinile ΗΙΧ/-1 T-tropice să 1 fie găsite la persoanele infectate cu HIV-1 în timpul stadiilor finale ale SIDA (Weiss și colab., 1996, Science 272:1885-1886). Majoritatea tulpinilor primare HIV-1 izolatelor (adică virusurile 3 care nu au fost prelucrate extensiv în cultură) se replică eficient în limfocitele primare, monocite și macrofagi, dar cresc greu în liniile de celule T stabilite. Aceste izolate au fost 5 denumite M-tropice. Determinantul viral al tropismului T- și M- se mapează pe modificările din cea de-a treia regiune variabilă a gp120 (bucla V3) (Choe și colab., 1996, Cell 1 85:1135-1148; Cheng-Mayer și colab., 1991, J. Virol. 65:6931-6941; Hwang și colab., 1991, Science 253:71-74; Kim și colab., 1995, J. Virol., 69:1755-1761; și O'Brien și colab., 1990, 9
Nature 348:69-73). Caracterizarea izolatelor HIV cu tropisme distincte, împreună cu observația că numai legarea la proteina de suprafață CD4 nu este suficientă pentru a 11 conduce la infectare, sugerează că ar putea fi necesari în mod suplimentar cofactori specifici tipului de celulă pentru CD4, astfel ca HIV-1 să intre în celula gazdă. 13
Infecția HIV este pandemică, iar bolile asociate HIV reprezintă o problemă majoră mondială de sănătate. Deși se fac eforturi considerabile pentru conceperea de terapii efici- 15 ente, în prezent nu există medicamente curative antiretrovirale împotriva SIDA. în încercările de dezvoltare a unor asemenea medicamente, au fost considerate drept ținte pentru inter- 17 venția terapeutică mai multe stadii ale ciclului de viață HIV (Mitsuya, H., și colab., 1991, FASEB J. 5:2369-2381). Au fost propuse mai multe ținte virale pentru intervenția cu ciclul de 19 viață HIV, deoarece părerea predominantă este că interferența cu proteina unei celule gazdă ar avea efecte secundare dăunătoare. De exemplu, revers transcriptaza codificată viral a fost 21 un obiectiv al dezvoltării de medicamente. Au fost obținute un număr de medicamente având drept țintă revers transcriptaza, incluzând analogi de 2',3'-dideoxinucleozidă cum ar fi AZT, 23 ddl, ddC și d4T, arătându-se active împotriva HIV (Mitsuya, H. și colab., 1991, Science 249:1533-1544). 25
Noile regimuri de tratament pentru HIV-1 arată că o combinație de compuși anti-HIV, având ca țintă revers transcriptaza (RT), cum ar fi azidotimidina (AZT), lamivudina (3TC), 27 dideoxinozina (ddl), dideoxicitidina (ddC), folosite în combinație cu un inhibitor de protează HIV-1, au avut un efect puternic (reducere 2 până la 3) asupra încărcării virale comparativ 29 cu AZT singură (aproximativ o reducere). De exemplu, recent au fost obținute rezultate impresionante cu o combinație de AZT, ddl, 3TC și ritonavir (Perelson, A.C. și colab., 1996, 31
Science 15:1582-1586). Totuși, există probabilitatea ca folosirea pe termen lung a combinațiilor de aceste produse chimice să conducă la toxicitate, în special la măduva osoasă. Tera- 33 pia citotoxică pe termen lung poate, de asemenea, conduce la supresia celulelor T CD8+, care sunt esențiale pentru controlul HIV, prin intermediul activității celulelor killer (Blazevic, 35 V., și colab., 1995, AIDSRes. Hum. Refrov/Tvses 11:1335-1342) și prin eliberarea de factori supresori, în special chemokine Rantes, MIP-1a și ΜΙΡΊβ (Cocchi, F., și colab., 1995, 37
Science 270:1811-1815). O altă grijă majoră referitoare la terapia chimică antiretrovirală pe termen lungește dezvoltarea mutațiilor HIV cu rezistență parțială sau completă (Lange, J.M., 39
1995, AIDS Res. Hum.Retroviruses 10:S77-82). Se crede că asemenea mutații pot fi o consecință inevitabilă a terapiei antivirale. Modelul de dispariție al virusului sălbatic și apariția 41 virusului mutant datorată tratamentului, combinată cu declinul întâmplător al numărului de celule T CD4+, sugerează în mod evident că, cel puțin cu anumiți compuși, apariția mutanților 43 virali este un factor fundamental al eșecului terapiei SIDA.
S-au făcut, de asemenea, încercări de a dezvolta medicamente care pot inhiba intra- 45 rea virală în celulă în stadiile precoce ale infectării cu HIV. Aici atenția s-a concentrat asupra CD4, receptorul de suprafață celulară al HIV. S-a arătat că, de exemplu, CD4 solubil recom- 47 binant inhibă infectarea celulelor T CD4+ prin anumite tulpini HIV-1 (Smith, D.H., și colab.,
RO 121252 Β1
1987, Science, 238:1704-1707). Totuși, anumite izolate primare HIV-1 sunt mai puțin sensibile la inhibare prin CD4 recombinant (Daar., și colab., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6574-6579). în plus, testele clinice cu CD4 solubil recombinant au produs rezultate neconcludente (Schooley, R., și colab.,1990, Ann. Int. Med. H2:247-253; Kahn, J.O., și colab., 1990 Ann. Int. Med. 112:254-261: Yarchoan, R., și colab., 1989, Proc. Vth Int. Conf. On AIDS, pag. 564, MCP 137).
Stadiile târzii ale replicării HIV, care implică prelucrări cruciale specifice virusurilor anumitor proteine codificate viral au fost, de asemenea, sugerate ca posibile ținte pentru medicamente anti-HIV. Prelucrarea în stadiile târzii depinde de activitatea proteazei virale și sunt dezvoltate medicamente care inhibă această protează (Erickson, J., 1990 Science 249:527-533).
Recent, chemokine produse de celule T CD81 au fost implicate în supresia infecției HIV (Paul, W.E., 1994, Cell 82:177; Bolognesi, D.P., 1993, Semin. Immunol, 5:203). Chemokinele RANTES, MIP-1a și MIP-1 β care sunt secretate de celulele T CD8+ au arătat că suprimă producerea antigenului HIV-1 p24 în celulele infectate cu HIV-1 sau HIV-2 izolate in vitro (Coceni, F., și colab., 1995, Sc/'ence 270:1811-1815).
Astfel, aceste chemokine și altele se pot dovedi utile în terapiile infecției HIV. Rezultatele clinice ale tuturor acestor medicamente candidate sunt totuși încă sub semnul întrebării.
S-a acordat, de asemenea, atenție dezvoltării de vaccinuri pentru tratarea infecției HIV. S-a arătat că proteinele anvelopei HIV-1 (gp160, gp120, gp41) sunt antigenii majori pentru anticorpii HIV-1 prezenți la pacienții cu SIDA (Barin și colab., 1985, Science 228:1094-1096). Până acum, prin urmare, aceste proteine par să fie candidații cei mai promițători pentru a acționa ca antigeni pentru dezvoltarea de vaccinuri anti-HIV. Mai multe grupuri au început să folosească diverse porțiuni din gp160, gp120 și/sau gp41 ca ținte imunogene pentru sistemul imunitar gazdă. A se vedea de exemplu, Ivanoff, L., și colab., brevetul US 5141867; Saith, G„ și colab., WO 92/22654; Shafferman, A., WO 91/09872; Formoso, C., și colab., WO 90/07119. Până în acest moment, vaccinurile directe împotriva proteinelor HIV sunt problematice prin faptul că virusul devine mutant rapid, făcând multe dintre aceste vaccinuri ineficiente. Rezultatele clinice referitoare la aceste vaccinuri candidat sunt totuși un obiectiv de viitor.
Deși se depune un mare efort în direcția proiectării și testării de medicamente antiretrovirale eficiente, încă mai este nevoie de tratamente netoxice.
Sindromul de scădere ponderală este o problemă clinică serioasă, caracterizată prin scăderea masei corporale cu mai mult de 10% față de greutatea corporală de referință și o pierdere disproporționată a masei corporale față de grăsime (Weinroth și colab., 1995, Infectious Agents and Disease 4:76-94; Kotler and Grundfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96:229-275). Astfel, scăderea ponderală se deosebește de înfometare, la care se epuizează niveluri ridicate ale grăsimii corporale față de masa celulară corporală (Kotler și colab., 1985, Am J. Clin. Nutr. 42:1255-1256; Cahill, 1970, N. Engl, J. Med. 282:668-675). Scăderea ponderală este asociată cu o varietate de condiții, inclusiv infecția cu HIV, alte boli infecțioase, septicemie, cancer, boli cardiovasculare cronice și diaree (Kotler și colab., 1989, AmJ. Clin. Nutr. 50:444-447; Heymsfield și colab., 1982, Am J. Clin. Nutr. 36:680-690). Este important faptul că scăderea ponderală este un factor semnificativ în mortalitatea pacienților care suferă de infecții sau cancer. De fapt, epuizarea masei celulare corporale are o relație liniară cu timpul de supraviețuire la pacienții cu SIDA (Kotler și colab., 1989, Am J. Clin. Nutr. 50:444-447;.
RO 121252 Β1
Cauza sindromului scăderii ponderale la SIDA și în alte stări nu este clară și cel mai 1 probabil este multifactorială. Anomaliile metabolice, niveluri neregulate ale hormonilor și ale citokinelor și malabsorbția au fost toate implicate în sindromul scăderii ponderale. Nu toți 3 pacienții cu SIDA suferă de scădere ponderală, sugerând că nu SIDA însăși este cauza scăderii ponderale. Majoritatea cazurilor de sindrom al scăderii ponderale asociate HIV sunt 5 cauzate în aparență, de complicații ale SIDA, cum ar fi infecții secundare sau boli gastrointestinale (Kotler and Grundfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96:229-275). 7
Terapiile curente și potențiale pentru sindromul scăderii ponderale includ suport nutritiv, amelioratori de apetit cum ar fi dronabinol și acetat de megestrol, terapii anabolice, 9 cum ar fi hormoni de creștere și inhibitori de citokine. Totuși, au fost obținute rezultate mixte cu suport nutritiv și amelioratori de apetit la acei pacienți la care tendința era de a acumula 11 doar grăsime și nu masă corporală globală. Administrarea de hormoni de creștere și inhibitori de citokină se testează încă și poate prezenta riscul de efecte secundare (Kotler și 13 Grundfeld, 1995, AIDS Clin. Rev. 96:229-275: Weinroth și colab., 1995, Infectious Agents and Disease 4:76-94). 15
Astfel, tratamentul scăderii corporale este critic pentru supraviețuirea și starea generală bună a pacienților care suferă de boli severe cum ar fi cancer și SIDA; astfel, este încă 17 nevoie de terapii sigure și eficiente pentru sindromul scăderii ponderale asociat cu cancerul, SIDA și alte boli infecțioase. 19
N.N'-dimetilformamida (DMF) (formula moleculară: C3H7ON) este un lichid polar higroscopic, incolor, cu volatilitate redusă și punct de fierbere de 152,5-153,5’C. Acesta este 21 liber miscibil cu apa, alcooli și anumite hidrocarburi. DMF este în general folosită ca solvent polar și este absorbită ușor prin piele, prin inhalare și prin ingestie orală. DMF este metaboli- 23 zată rapid, în principal în ficat, iar eliminarea se face în principal prin urină. La șobolani, șoareci, hamsteri și la om, principalii metaboliți ai DMF sunt N-hidroximetil-N-metilformamida 25 (HMMF), N-metilformamida (NMF) și N-acetil-S-(N-metilcarbamoil) cisteina (AMOC), cât și dihidroximetilformamida (DHMF) și N-hidroximetilformaitiida (HMF). DMF neschimbată este 27 eliminată în urină ca o mică fracție a unei doze administrate de DMF.
DMF are o toxicitate acută redusă la nivel dermic, oral și de inhalare. Se consideră 29 ca fiind slab până la moderat iritant pentru piele și ochi și trece ușor prin piele. Nu există indicații despre proprietăți sensibilizatoare ale pielii. Principalul efect toxic al DMF și al metabo- 31 liților săi este în ficat; este binecunoscut faptul că DMF provoacă leziuni hepatice reversibile asociate cu plângeri clinice tipice, schimbări clasice biochimice ale sângelui și apariția necro- 33 zei hepatocitare la biopsiile ficatului. DMF este teratogenică, dar se crede că nu este mutagenă sau carcinogenă. 35
Viza și colab. au raportat că DMF și EMSO inhibă in vitro replicarea HIV și a virusului herpesului uman 6 (HHV-6) la anumite linii celulare de cultură (a se vedea Viza și colab., 37 1990 AIDS Res. Hum. Retroviruses 6:131-132; Viza și colab., 1989, AIDS-FORSCHUNG 4:349-352; Viza și colab., 1992, Antiviral Res. 18:27-38 și erata la 19:179). 39
DMF a fost descrisă ca un agent de diferențiere in vitro pentru anumite celule transformate în cultură (a se vedea Koeffler, 1983, Blood 62:709-721; Calabresi și colab., 1979, 41
Biochem. Pharmacol. 28:1933-1941). Atunci când este adăugată anumitor celule maligne in vitro, s-a raportat că DMF reduce oncogenitatea acestora la inocularea ulterioară la șoa- 43 reci fără blană (a se vedea Dexter, 1977, CancerRes. 37:3136-3140; Dexterși colab., 1979, Cancer Res. 39:1020-1025). După injectarea intraperitoneală a șoarecilor fără blană, s-a 45 raportat că DMF și NMF au încetinit creșterea anumitor xenogrefe de cancer uman (a se vedea Van Dongen și colab., 1989, Int. J. Cancer 43:285-292; Braakhuis și colab., 1989, 47
Head & Neck 11:511-515; Van Dongen și colab., 1988, Acta Otolaryngol. 105:488-493,
RO 121252 Β1
Dexter și colab., 1982, Cancer Res. 42:5018-5022). Totuși, efectele secundare toxice ale formamidei și ale derivațilorei N-metil la un model alogref de sarcom la șoareci i-au condus pe investigatori la concluzia că a fost puțin probabil ca acești agenți să dovedească utilitate terapeutică (a se vedea Clarke și colab., 1953, Proc. Sec. Exp. Biol. Med. 84:203-207.
încercările de tratare a pacienților umani cu cancer, cu EMSO, au condus la concluzia că nu s-a înregistrat nici un răspuns obiectiv (a se vedea Spremulli & Dexter, 1984, J. Clin. Qncol. 2:227-241). Administrarea orală de DMF la pacienți umani cu cancer al capului și gâtului s-a raportat ca ducând la hepato-toxicitate, fără răspuns benefic (a se vedea Vogel și colab., 1987, Invest. New Drugs 5:203-206) sau numai cu activitate minimă (a se vedea Planting și colab., 1987, CancerTreat. Rep. 71:1293-1294).
Brevetul US 3551154 descrie folosirea DMF ca ameliorator de penetrare pentru a promova absorbția transdermică a medicației aplicate topic. Brevetul US 4855294 descrie folosirea glicerinei pentru a atenua iritația pielii ce provine de la folosirea EMSO și DMF ca amelioratori de penetrare, pentru a promova absorbția transdermică a medicațiilor aplicate topic. Folosirea EMSO ca ameliorator de penetrare pentru a promova absorbția transdermică a agenților antivirali este discutată în Woodford & Barry, 1986, J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicol. 5:167-177.
Citarea sau identificarea oricărei referințe a acestei cereri nu trebuie interpretată ca o afirmație că o asemenea referință este disponibilă ca stadiu al tehnicii pentru prezenta invenție.
Problema pe care o rezolvă invenția este un dispozitiv pentru administrarea de medicamente pentru administrarea transdermică a unui agent terapeutic utilizat pentru tratamentul unei infecții virale sau microbiene.
Dispozitivul pentru administrarea de medicamente pentru administrarea transdermică, conform invenției, înlătură dezavantajele de mai sus, prin aceea că acesta cuprinde:
- o întăritură;
- o membrană permeabilă adecvată plasării pe pielea unui animal ce trebuie tratat; Și
- un adsorbant situat între întăritură și membrana permeabilă, adsorbantul având adsorbit în el o compoziție terapeutică ce cuprinde Ν,Ν'-dimetilformamidă (DMF), N-hidroximetil-N-metilformamidă (HMMF), N-hidroximetilformamidă (HMF), dihidroximetilformamidă (DHMF), N-acetil-S-(N-metilcarbamoil) cisteină (AMCC), N-metilformamidă (NMF), dimetilsulfoxid (DMSO), formamidă, acetamidă, metilacetamidă, dimetilacetamidă, dietilacetamidă, izopropilacetamidă, diizopropilacetamidă, N-acetilpiperidină, N-(P-hidroxietil)acetamidă, N,N'di(p-hid roxietil)acetamidă, N-acetilmorfolină, acrilamidă, propionamidă, N-fluorometil-N-metilformamidă, piridin-N-oxid sau o amidă cu formula generală Rj-CO-NR^, în care
R, și R2 sunt selectați, în mod independent, din grupul care constă din H, metil, halometil, grupări alchil-C2-C3 saturate și nesaturate și grupări alchil hidroxilate; sau
R, și R2 sunt selectați împreună din grupul care constă din (CH2)4, (CH2)5 și (CH2)2O(CH2)2; și
R3 este selectat din grupul care constă din H, metil și grupări alchil-C2-C3 saturate și nesaturate; și dispozitivul pentru administrarea de medicamente, adaptat pentru a fi plasat în contact cu pielea unui animal ce trebuie tratat.
Prin aplicarea invenției, se obține avantajul tratării infecțiilor virale sau microbiene prin mijloce mai puțin toxice.
Prezenta invenție se referă la metode, compoziții și dispozitive de administrat medicamente pentru tratarea unui animal afectat de o infecție virală sau microbiană, în special
RO 121252 Β1 o infecție cu un retrovirus cum ar fi HIV. Invenția asigură, de asemenea, metode, compoziții 1 și dispozitive de administrat medicamente pentru tratarea unui animal afectat de un sindrom de scădere ponderală, cum ar fi scăderea ponderală asociată infecției HIV sau malignității. 3 în conformitate cu prezenta invenție, unui animal care are nevoie de tratament i se administrează o compoziție ce cuprinde N.N'dimetilformamidă (dimetilformamidă, DMF); 5 N-hidroximetil N-metilformamidă (HMMF); N-hidroximetilformamidă (HMF); dihidroximetilformamidă (DHMF); N-acetil, S-(N-metilcarbamoil)cisteină (iMCC); N-metilformamidă (NMF); 7 dimetilsulfoxid (EMSO); formamidă; acetamidă; metilacetamidă, dimetilacetamidă; dietilacetamidă; izopropilacetamidă; diizopropilacetamidă; N-acetilpiperidină; N- (P-hidroxietil)ace- 9 tamidă; N,N'-di (β-hidroxietil) acetamidă; N-acetilmorfolină; acrilamidă; propionamidă; N-fluormetil-N-metil-formamidă; piridin-N-oxid; sau orice alt agent selectat din grupul care 11 constă în amide cu formula generală Rj-CO-NRjR^ în care Rt și R2 sunt independent selectați din grupul care constă în H, metil, halometil, grupări alchil C2-C3 saturate sau nesaturate 13 și grupări alchil hidroxilate; sau
R1 și R2 sunt aleși împreună din grupul care constă în (CH2)4, (CH2)5 și (CH2)2O(CH2)2; 15
Și
R3 este selectat din grupul care constă în H, metil, grupări alchil C2-C3 saturate și 17 nesaturate. Compozițiile terapeutice pot cuprinde un amestec de oricare doi sau mai mulți compuși menționați mai sus. 19
La un pacient infectat cu HIV, regimul terapeutic poate combina opțional o compoziție a prezentei invenții cu unul sau mai mulți agenți adiționali eficienți pentru tratarea infecției 21 HIV, incluzând, dar nefiind limitată la agenți selectați din grupul care constă în inhibitori de revers transcriptază analogi nucleozidei, inhibitori de revers transcriptază non-nucleozidă și 23 inhibitori de protează, în orice combinație dorită.
Invenția se extinde, de asemenea, la un vaccin care este obținut din corpul unui ani- 25 mal după tratarea cu o compoziție a invenției pentru o infecție virală.
Prezenta invenție poate fi mai bine înțeleasă prin referirea la următoarea descriere 27 detaliată a invenției, exemple ale alcătuirilor specifice ale invenției și figurile anexate, în care:
- fig. 1 ilustrează concentrațiile plasmatice ale DMF ca o funcție de timp la 4 pacienți 29 tratați cu doi plasturi dermici cu DMF, timp de 8 h;
- fig. 2 ilustrează concentrațiile plasmatice ale DMF ca o funcție de timp la 3 pacienți 31 tratați cu 2 plasturi dermici cu DMF, timp de 6 h;
- fig. 3 ilustrează încărcarea virală HIV-1 măsurată prin PCR cantitativă la un pacient 33 tratat cu DMF transdermic. Doi plasturi cu DMF au fost plasați pe pielea antebrațului, timp de 12 h, în zilele 0, 8 și 13 (indicate prin săgeți); 35
- fig. 4 ilustrează starea generală a pacienților infectați cu HIV înainte și după tratamentul cu DMF transdermic, evaluat conform scalei de performanță Kamofsky. 37
Prezenta invenție asigură metode, compoziții și dispozitive de administrat medicamente pentru tratarea infecțiilor virale și microbiene. într-un aspect preferat, infecția de tratat 39 este o infecție cu un retrovirus cum ar fi HIV, incluzând o infecție asimptomatică, o infecție latentă, o infecție însoțită de unul sau mai multe simptome ale complexului înrudit HIV și o 41 infecție însoțită de SIDA clinică. Alternativ, infecția de tratat este oricare altă infecție virală sau microbiană, incluzând infecția cu rubeolă, un virus herpetic cum ar fi virusul herpetic 43 uman 6, virusul Epstein-Barr sau citomegalovirus, infecția cu oricare virus ce are un înveliș protector capsidic și orice infecție oportunistă asociată cu boala sistemului imunitar, cum ar 45 fi o infecție oportunistă la un pacient infectat cu HIV.
Prezenta invenție prevede, de asemenea, metode, compoziții și dispozitive pentru 47 administrarea medicamentelor pentru tratarea sau prevenirea oricărei boli sau tulburări caracterizate de o pierdere a masei corporale. Condițiile particulare care pot fi tratate de 49
RO 121252 Β1 metodele și compozițiile invenției includ, dar nu sunt limitate la acestea, scădere ponderală asociată cu infecții virale (de exemplu HIV), bacteriene sau de orice alt tip, septicemie, cașexie asociată cu malignitate, chemoterapie sau radioterapie, scădere ponderală asociată cu boli cardiovasculare cronice, scădere ponderală provocată de expunerea la substanțe toxice sau radioactive și scădere ponderală asociată cu diaree sau alte disfuncții gastrointestinale.
Subiectul de tratat poate fi un animal, inclusiv, dar care nu se limitează la maimuță, vacă, oaie, bou, porc, cal, pisică, câine, găină sau altele asemenea, și este de preferință un mamifer, mai precis un primat și cel mai preferat un adult uman sau un copil, de exemplu un copil care cântărește cel puțin 3 kg. Așa cum este folosit aici, termenul de “pacient se referă la orice animal care are nevoie de tratament conform metodelor sau compozițiilor prezentei invenții.
în conformitate cu prezenta invenție, se administrează o compoziție terapeutică ce cuprinde DMF, HMMF, HMF, DHMF, AMCC, NMF, EMSO, formamidă, acetamidă, metilacetamidă, dimetilacetamidă, dietilacetamidă, izopropilacetamidă, diizopropilacetamidă, N-acetilpiperidină, N-(p-hidroxietii) acetamidă, N,N'-di(P-hidroxietil)acetamidă, N-acetilmorfolină, acrilamidă, propionamidă, N-fluormetil-N-metil-formamidă, piridin-N-oxid, orice alt agent selectat din grupul care constă în amide cu formula generală Rj-CO-NF^Rj, în care
R, și R2 sunt independent selectați din grupul care constă în H, metil, halometil, grupări alchil C2-C3 saturate sau nesaturate și grupări alchil hidroxilate; și
R3 este selectat din grupul care constă în H, metil și grupări alchil C2-C3 saturate și nesaturate; sau oricare alt agent selectat din grupul care constă în amide cu formula generală R3-CO-NR1R2, în care R, și R2 sunt alese independent din grupul care constă în H, metil, halometil, grupări alchil C2-C3 saturate sau nesaturate și grupări alchil hidroxilate; sau
R, și R2 sunt aleși împreună din grupul care constă în (CH2)4, (CH2)5 și (CH2)2O(CH2)2; Și
R3 este selectat din grupul care constă în H, metil, și grupări alchil C2-C3 saturate și nesaturate.
într-un aspect preferat, cel puțin unul dintre R, și R2 este o grupare metil. într-o altă realizare preferată, cel puțin unul dintre R, și R2 este o grupare alchil C4-C3 fluorinată. Compoziția terapeutică poate cuprinde un amestec de oricare doi sau mai mulți dintre compușii menționați mai sus. în special, se preferă o compoziție ce cuprinde DMF.
Pentru tratarea unui animal infectat cu HIV, regimul terapeutic poate include în mod opțional, pe lângă o compoziție a prezentei invenții, unul sau mai mulți agenți eficienți pentru tratarea infecției HIV, de exemplu, unul sau mai mulți inhibitori de revers transcriptază analogi nucleozidei, cum ar fi zidovudină (AZT, ZDV), zalcitabină (ddC), didanozină (ddl), lamivudină (3TC), stavudină (d4T); unul sau mai mulți inhibitori de revers transcriptază non-nucleozidă, cum ar fi nevirapin, delavirdin, loviridin, atevirdin, piridinonă; unul sau mai mulți inhibitori ai proteazei cum ar fi saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir; sau oricare altă combinație a celor de mai sus sau alți agenți terapeutici anti HIV. Compoziția prezentei invenții și alți agenți terapeutici suplimentari anti HIV pot fi administrate simultan, secvențial sau în cicluri de tratament conform oricărui protocol terapeutic dorit.
Compozițiile prezentei invenții pot fi administrate pe orice cale enterală sau parenterală dorită, incluzând, dar nefiind limitată la căile transdermică, intradermică, subcutanată, intramusculară, intraperitoneală, intravenoasă, intranazală, epidurală, intralimfatică și orală. Compușii pot fi administrați prin orice metodă convenabilă, de exemplu prin infuzie sau injecție în bolus, prin absorbție prin straturile mucocutanate sau epiteliale, (de exemplu prin mucoasă orală, gastrică, intestinală sau rectală) și pot fi administrate împreună cu alți agenți activi biologic.
RO 121252 Β1
Administrarea poate fi sistemică sau locală. în plus, ar fi de dorit introducerea corn- 1 pozițiilor farmaceutice ale invenției în sistemul nervos central prin orice cale adecvată, incluzând injectarea intraventriculară și intratecală. Injectarea intraventriculară poate fi facilitată 3 de un cateter intraventricular, de exemplu atașat la un rezervor, cum ar fi un rezervor Qramaya. Administrarea pulmonară poate fi de asemenea utilizată, de exemplu, prin folosi- 5 rea unui inhalator sau nebulizator, iar formularea poate include un agent de aerosolizare. Dacă se dorește, pot fi utilizate simultan sau secvențial oricare două căi de administrare, sau 7 în cicluri de tratament în conformitate cu orice protocol terapeutic.
într-o altă realizare preferată, ar fi de dorit administrarea locală a unei compoziții a 9 invenției, într-o zonă care are nevoie de tratament; acest lucru de exemplu se poate face, dar nefiind limitat la acesta, prin aplicare topică, prin injectare, prin intermediul unui cateter, 11 prin intermediul unui supozitor sau prin intermediul unui implant, implantul menționat fiind dintr-un material poros, neporos sau gelatinos, incluzând membrane, cum ar fi membrane 13 silastice sau fibre.
într-o altă realizare, o compoziție a invenției poate fi dozată într-o veziculă, în parii- 15 cular un lipozom (a se vedea Langer, Science 249:1527-1533 (1990); în Liposomes in the therapy of infectious disease and cancer, Lopez-Berestein și Fidler, Liss., New York pag. 17 353-365 (1989); Lopez-Berestein, pag, 317-327).
într-o altă realizare, o compoziție a invenției poate fi administrată într-un sistem cu 19 eliberare controlată.
într-o altă realizare, poate fi utilizată o pompă (a se vedea Langer, Sefton, CRC crit. 21 Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald și colab., Surqerv 88:507 (1980) Saudek și colab., N. Engl. J. Med. 321:547 (1989). într-un alt aspect, pot fi utilizate materiale polimerice 23 (a se vedea Medical Applications of Controlled Release, Langer și Wise, CRC Preș. Boca Raton, Florida, (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and 25 Performance, Smolen and Ball, Wiley, New York (1984); Ranger și Peppas, J. Macromol.
Chem. 23:61 (1983): a se vedea, de asemenea Levy și colab., Science 228:190 (1985); 27
During și colab., Ann. Neurol. 25;351 (1989); Howard și colab., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). într-un alt aspect, un sistem cu eliberare controlată poate fi plasat în apropierea 29 țintei terapeutice, astfel fiind necesară doar o fracțiune din doza sistemică (a se vedea, de exemplu, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, voi. 2, pag. 115-138 (1984)). 31
Alte sisteme cu eliberare controlată sunt discutate în revistă de Langer (Science
249:1527-1533 f1990)k 33
Prezenta invenție asigură, de asemenea, preparate farmaceutice. Asemenea preparate cuprind o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-o compoziție a invenției 35 și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. într-un aspect specific, termenul “acceptabil din punct de vedere farmaceutic” înseamnă aprobat de o agenție de reglemen- 37 tare federală, statală sau guvernamentală sau listată în U.S. Pharmacopeea sau altă Pharmacopee general recunoscută pentru folosirea la animale, și mai particular, la oameni. 39 Termenul “purtător” se referă la un diluant, adjuvant, excipient sau vehicul, cu care compoziția prezentei invenții este administrată. Asemenea purtători farmaceutici pot fi lichide 41 sterile, cum ar fi apă și uleiuri, inclusiv acelea cu origine din petrol, animale, vegetale sau sintetice, cum ar fi ulei de alune, ulei de soia, ulei mineral, ulei de susai și altele asemenea. 43 Apa este un purtător preferat atunci când prepararea farmaceutică este administrată intravenos. Soluțiile saline și dextroza apoasă și soluțiile de glicerol pot fi, de asemenea, folosite 45 ca purtători lichizi, în particular, pentru soluții injectabile. Excipienți adecvați farmaceutic includ amidon, glucoză, lactoză, sucroză, gelatină, malț, orez, făină, cretă, silica gel, stearat 47 de sodiu, glicerol monostearat, talc, clorură de sodiu, smântână uscată, glicerol, propilenglicol, apă, etanol și altele asemenea. Prepararea farmaceutică, dacă se dorește, poate, de 49
RO 121252 Β1 asemenea, să conțină cantități minore de agenți de înmuiere sau emulsifiere, sau agenți de tamponare pH. Aceste preparate pot lua formă de soluții, suspensii, emulsii, tablete, pilule, capsule, pulberi, formulări cu eliberare continuă și altele asemenea. Preparatul poate fi formulat ca supozitor, cu lianți și purtători tradiționali cum ar fi trigliceridele. Formulările orale pot include purtători standard, cum ar fi tipuri farmaceutice de manitol, lactoză, amidon, stearat de magneziu, zaharină de sodiu, celuloză, carbonat de magneziu etc. Exemple de purtători farmaceutici adecvați sunt descrise în Reminton's Pharmaceutical Sciences de E. W. Martin. Asemenea preparate vor conține o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din agentul terapeutic, de preferință în formă purificată, împreună cu o cantitate adecvată de purtător, astfel încât să se asigure forma potrivită administrării la pacient. Formularea trebuie să se potrivească modului de administrare.
Compozițiile prezentei invenții potfi administrate transdermic. într-un aspect preferat, o compoziție a invenției este aplicată direct pe piele. într-o realizare preferată, o compoziție a invenției este aplicată unui rezervor (de exemplu, un tampon de vată, un polimer sintetic cum ar fi Teflon™ sau orice adsorbant adecvat), care este aplicat pe piele, de preferință sub un pansament ocluziv. într-o realizare preferată, o compoziție a prezentei invenții este aplicată pe piele prin intermediul unui plasture dermic. Concentrația de agent terapeutic activ, din compoziția care este aplicată pe piele, conținută sau adsorbită în rezervor, sau conținută în plasturele dermic, poate fi de aproximativ 10...100%. de preferință cel puțin 50% și cel mai preferabil cel puțin 90%.
într-o realizare preferată, se administrează transdermic un compus polar, cum ar fi DMF, utilizând orice dispozitiv adecvat de administrare a medicamentelor, de exemplu, aplicând unul sau mai mulți plasturi dermici. Plasturele dermic poate cuprinde opțional o întăritură, un rezervor cum ar fi un adsorbant impregnat cu un compus polar al invenției și o membrană permeabilă care este plasată în contact cu pielea. întăritura poate fi din orice material, cum ar fi un polimer sintetic sau natural, care rezistă la atacurile chimice ale compusului polar. Preferată, în mod special, este o întăritură din polietilenă de înaltă densitate. Adsorbantul poate fi o substanță coloidală, de exemplu, pământ de diatomee sau dioxid de siliciu coloidal. Membrana permeabilă poate fi din orice material care rezistă chimic compusului polar și poate fi prevăzută opțional cu pori. într-o realizare preferată, membrana permeabilă este o membrană de Teflon™, care are pori cu un diametru de aproximativ 0,1 pm, un diametru de aproximativ 0,5 pm, sau un diametru în domeniul de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 0,5 pm. Plasturele poate fi autoadeziv sau poate fi menținut în contact cu pielea de către un aplicator, cum ar fi un pansament sau un bandaj, incluzând fără nici o limitare un bandaj elastic sau un bandaj adeziv; în acest scop, este adecvat un bandaj Elastoplast™. De preferință, plasturele conține o cantitate mai mare de compus polar decât se intenționează să se administreze prin pielea pacientului de tratat; de exemplu, plasturele poate conține cu aproximativ 50% mai mult din compusul polar care se intenționează să fie administrat. Plasturele poate avea orice mărime și formă dorite și de exemplu, poate avea forma unui disc de aproximativ 9 cm în diametru.
într-o alcătuire, plasturele cuprinde un compus polar cum ar fi DMF și cel puțin un alt agent activ farmacologic, de exemplu un anti-iritant local, cum ar fi glicerina. într-o realizare, plasturele cuprinde un compus polar cum ar fi DMF și nu mai are alt agent activ farmacologic. într-o realizare, plasturele cuprinde un compus polar, cum ar fi DMF și nu mai are alt agent activ farmacologic care să fie capabil să fie absorbit sistemic prin piele, sau nu mai are alt agent activ farmacologic într-o cantitate care să fie eficientă sistemic după absorbția transdermică. într-o realizare, plasturele cuprinde un compus polar, cum ar fi DMF și nu mai are alt agent activ farmacologic sistemic. într-o realizare, plasturele cuprinde un compus polar cum ar fi DMF și nu mai are alt „agent antiviral”, de exemplu, aciclovir sau arildonă.
RO 121252 Β1
Prezenta invenție asigură astfel un plasture dermic, ce cuprinde un compus polar, 1 cum ar fi DMF, într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea unei infecții virale sau microbiene, (de exemplu o infecție cu HIV) la un adult uman sau la un copil. Prezenta inven- 3 ție mai asigură un plasture dermic, ce cuprinde un compus polar, cum ar fi DMF, într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea unui sindrom de scădere ponderală la un adult uman 5 sau un copil. într-o realizare, plasturele conține cel puțin 0,25 g dintr-un compus polar cum ar fi DMF, de preferință cel puțin 0,5 g, mai preferabil cel puțin 1 g și cel mai preferabil cel 7 puțin 5 g, de exemplu 5-15 g de compus polar cum ar fi DMF.
Pentru a minimiza pierderile prin evaporare ale compusului polar, plasturele poate 9 fi stocat opțional într-un container etanș, cum ar fi un sac de polietilenă etanș. Dacă se dorește, fiecare plasture poate fi etanșat individual pentru o folosire convenabilă. Opțional, 11 plasturii pot fi refrigerați anterior folosirii, de exemplu, la aproximativ 4°C, astfel încât să se reducă pierderile prin evaporare ale compusului polar. De preferință, plasturii sunt preparați 13 în 24 h de folosire și sunt stocați într-un container etanș la 4’C; totuși, plasturii sunt stabili timp de una sau mai multe săptămâni atunci când sunt stocați într-un container etanș la 4’C. 15
Anterior aplicării unui plasture, se spală o zonă de pe piele, de preferință cu un săpun moale, este clătită pentru a îndepărta reziduul de săpun, uscată complet și apoi hidratată cu un 17 lubrifiant adecvat de piele și un agent de umezire, cum ar fi gelul KY™. Plasturele este apoi scos din ambalaj și aplicat astfel încât membrana permeabilă să facă contact cu suprafața 19 de piele pregătită. Plasturele poate fi menținut la poziție cu un aplicator. După perioada de dozare dorită, plasturele este îndepărtat. După îndepărtarea plasturelui, zona tratată trebuie 21 spălată minuțios cu un săpun moale și apă, pentru a elimina orice reziduu al compusului polar. 23
Compoziția prezentei invenții poate fi administrată la orice interval dorit, de exemplu, o dată la două sau trei săptămâni; o dată, de două ori sau de trei ori pe săptămână, la două 25 zile; sau zilnic. De preferință, se administrează o compoziție a invenției într-o doză care are un vârf al nivelului plasmatic de aproximativ 2-200 mg/l, mai preferabil aproximativ 27 100-200 mg/l și mai preferabil aproximativ 150 mg/l de ingredient activ al compoziției, cum ar fi DMF. Este preferat, în special un nivel de 100-150 mg/l sau 150-200 mg/l de DMF. Așa 29 cum s-a folosit aici, termenul de “ppm se referă la părți per milion în greutate și este echivalentul în practică al mg/l. 31
Pentru administrarea transdermică a unui compus polar, rata de absorbție este determinată de pielea subiectului. La expunerea la pielea umană, DMF lichidă este absorbită la 33 o rată constantă de aproximativ 9,4 mg/cm2/h (a se vedea Mraz și Nohova, 1992, Occup. Env. Health 64:85-92). în consecință, rata de absorbție dorită poate fi realizată prin controlul 35 ariei suprafeței pielii expusă la medicament, determinând aria fiecărui plasture și numărul de plasturi aplicat pe piele. De exemplu, doi plasturi cu diametrul de 9 cm vor expune o arie 37 totală a suprafeței pielii de 127 cm2 compusului polar; pentru DMF, acest lucru va avea ca urmare o rată de absorbție de aproximativ 1,2 g DMF pe oră. Se preferă o doză inițială de 39 aproximativ 15 mg/kg de EMT.
într-o realizare preferată, un pacient cântărind aproximativ 72 kg este tratat inițial cu 41 DMF prin administrarea a doi plasturi dermici cu diametrul de 9 cm, timp de o oră, rezultatul fiind o doză inițială adsorbită de aproximativ 1,2 g DMF, echivalentă cu aproximativ 43 16,7 mg/kg. Numărul de plasturi poate fi mărit sau micșorat și se poate folosi o perioadă de expunere inițială mai scurtă sau mai lungă, în conformitate cu greutatea corporală a pacien- 45 tului tratat. Această doză de pornire poate fi repetată la orice interval dorit, așa cum s-a descris mai sus, iar de preferință se dau la intervale săptămânale. De preferință, pacientul 47 este monitorizat cel puțin 72 h după administrarea DMF pentru semne de toxicitate, cum ar
RO 121252 Β1 fi toxicitate la nivelul ficatului, de exemplu, prin monitorizarea nivelurilor de ser sau plasmă al enzimelor, cum ar fi aspartat aminotransferază (AST), alanină aminotransferază (ALT), γ-glutamil transferază (yGT) și fosfatază alcalină, proteine cum ar fi albumina sau substanțe cum ar fi bilirubină conjugată sau neconjugată. De preferință, nivelurile de ser și de plasmă ale AST și ALT nu depășesc de cinci ori limita superioară normală, determinată de domeniul de referință al laboratorului și populației în chestiune; mai preferabil, nivelurile de ser și plasmă ale AST și ALT nu depășesc de trei ori limita superioară a celor normale, cel mai de preferat AST și ALT nu se ridică peste nivelurile normale sau deasupra nivelurilor de pretratament. Doza de DMF poate fi crescută prin aplicarea de plasturi pe perioade lungi succesive; într-o altă realizare, plasturii sunt aplicați timp de două ore, apoi patru ore, apoi șase ore, și așa mai departe; într-o altă realizare, perioada de expunere este dublată succesiv. De preferință, pacientul este monitorizat anterior oricărei creșteri a dozei, cu scopul de a detecta orice semne de toxicitate. Dacă se dorește, doza poate fi crescută la intervale săptămânale. Doza poate fi crescută în acest mod până la o doză calculată de aproximativ 150 mg/kg/doză; sau până la un nivel al vârfului plasmatic dorit, de exemplu atingerea a 100-150 mg/l sau 150-200 mg/l; sau după o perioadă de expunere de aproximativ 6 h sau aproximativ 8 h. Trebuie acordată atenție înainte de creșterea dozei peste 240 mg/kg/doză.
Pacienții infectați cu HIV-1 au fost tratați cu dimetilformamidă (DMF) prin aplicarea pe pielea pacientului de plasturi dermici, impregnați cu un gel de dimetilformamidă. Au fost administrate pacienților (oral sau intravenos) N-acetil-cistesteină-glutation și/sau fosfolipide esențiale, la o doză de 250 până la 300 mg zilnic, ca întăritor pentru ficat. în loc de acestea, sau în plus față de ele, se poate administra, de asemenea, pacientului, glutamină, drept întăritor pentru ficat.
Doi plasturi dermici au fost aplicați pe părți diferite ale corpului pacientului, de exemplu, pe antebraț. Fiecare plasture dermic conținea aproximativ 7,06 g gel ce cuprindea DMF (92,5% m/m) și dioxid de siliciu coloidal (7,5% m/m). Gelul a servit la prevenirea scurgerii DMF lichid de pe plasturi. Plasturii au fost fabricați cu cel mult 12 h anterior folosirii, deoarece DMF se evaporă rapid. Nivelul dorit de DMF în sângele pacientului a fost de 100 ppm. Pentru un pacient cântărind aproximativ 60 kg, este necesară o cantitate de aproximativ 14 g într-o perioadă de 12 h, pentru a produce un nivel de 100 ppm. Pe baza studiilor lui Mraz și Nohova, aria suprafeței necesară pentru a absorbi această cantitate este aproximativ 127,2 cm2. Pentru a obține un nivel în sânge de 100 ppm, trebuie absorbite aproximativ 1,272 g de DMF pe oră, astfel fiecare adeziv necesită aproximativ 7,064 g DMF pentru a administra cantitatea dorită, având o arie a suprafeței de 6,36 cm2 (fiecare adeziv). Rata de absorbție a DMF este 9,4 mg/cm2/oră. în mod teoretic, acest tratament va administra 125-135 ppm, dar datorită evaporării DMF, s-au obținut 100 ppm. Capacitatea de absorbție variază de la pacient la pacient, depinzând de factori cum ar fi tipul pielii și grosimea acesteia. Pentru a obține nivelurile dorite de DMF la pacienți, concentrațiile plasmatice ale DMF au fost monitorizate pentru fiecare pacient, iar tratamentul a fost ajustat în consecință, depinzând de nivelul DMF al fiecărui pacient. Fig. 1 arată nivelurile plasmatice ale DMF la 4 pacienți tratați cu 2 plasturi dermici cu DMF, timp de 8 h. Fig. 2 arată nivelurile plasmatice ale DMF, la 3 pacienți tratați cu 2 plasturi dermici cu DMF, timp de 6 h.
Adezivii au fost astfel încărcați fiecare cu aproximativ 7,064 g de gel de DMF și dioxid de siliciu. Fiecare plasture a fost aplicat o perioadă de 12 h, fie o dată pe săptămână, timp de 12 săptămâni, fie de două ori pe săptămână, timp de 6 săptămâni.
Analizele de sânge la anumiți pacienți indică o creștere a numărului de celule T CD4 de la 350 la 1000 și o rapidă reducere a PCR (reacție în lanț a polimerazei) (încărcarea virală) de 120.000 până la 500/ml în trei săptămâni cu cel puțin trei tratamente. Fig. 3 arată
RO 121252 Β1 măsurări cantitative seriale PCR sau încărcarea virală HIV-1 la un pacient anterior tratamen- 1 tului și după trei săptămâni de tratament cu 2 plasturi dermici cu DMF de 12 h. Testul PCR folosit a fost monitorizarea HIV Roche amplicor. O încărcare virală <500/ml plasmă a fost 3 considerată ca fiind nedetectabilă.
Anumiți pacienți sub tratament aveau acnee severă sau afișau simptomele pojarului 5 înainte de tratament. La tratarea cu DMF, astfel încât nivelul DMF în sângele pacientului a fost 50-100 ppm, simptomele pojarului și acneea severă s-au redus sau au dispărut în 7 zile. 7
Anterior tratamentului cu dimetilformamidă, s-a realizat un test cuprinzător clinic de referință și o evaluare psihologică a pacientului. Evaluarea a furnizat datele de referință bio- 9 chimice și hematologice ale pacientului. Analizele serologice virale (HIV-1) detaliate au fost realizate pentru a determina numărul total de virusuri din corpul pacientului, iar aceste teste 11 au fost realizate săptămânal sau la tratament.
Concentrația de DMF în sângele pacientului a fost determinată orar pe perioada trata- 13 mentului. S-a introdus în fiecare dimineață o linie intravenoasă, pentru a preleva mostre de sânge și a fost menținută deschisă cu o infuzie de Normal Saline la un debit de 20 ml/oră și 15 s-a realizat, de asemenea, monitorizarea zilnică a metabolitului activ AMCC (de exemplu, prin eșantioane de urină la 4 h) derivat din DMF. Aplicațiile ulterioare de DMF au fost ajustate 17 în conformitate cu schimbările măsurate în concentrațiile de DMF din sânge, ca urmare a schimbărilor variabilelor de absorbție și s-au realizat profiluri zilnice complete hematologice 19 și biochimice, pentru a se detecta orice schimbare în funcția ficatului. S-au realizat, de asemenea, evaluări zilnice complete, clinice și psihologice. 21
S-a realizat, de asemenea, o testare zilnică serologică virală, pentru a se stabili numărul total de virusuri din corp și pentru a monitoriza îmbunătățirile din starea de imunitate 23 a pacientului (celule T-helper CD4), cât și factori de prognostic. Testele serologice s-au bazat pe antigenul p24 și PCR cantitativ sau, opțional pe alte metode. S-a realizat, de ase- 25 menea, o determinare săptămânală a numărului de CD4 și beta-2-macroglobulin, în special pentru monitorizarea îmbunătățirilor stării de imunitate a pacientului și a prognozei. Toate 27 datele clinice și de laborator au fost introduse într-un sistem de date centralizat, pentru a facilita răspunsul rapid la orice schimbare dăunătoare, astfel încât să se reducă tratamentul 29 pentru a maximiza efectul clinic și a minimiza potențialele efecte secundare.
Testele au inclus:31
a) Ser: Na, K, CI, CO2, uree, ureat, creatinină, Ca, Mg, fosfat, bilirubină totală și conjugată;33
b) Hematologie: hemoglobină, număr de celule roșii, hematocrit, MCV, MCH, MCHC,
RDW;35
c) Electroforeza proteinelor serice; proteine totale, albumină, globulină totală, globu- lină alfal, globulină alfa2, beta globulină, gama globulină;37
d) Analiza celulelor albe: numărătoare diferențială a celulelor albe, neutrofil absolut, limfocite, monocite, numărătoare de eosinofil și basofil;39
e) Enzime hepatice: fosfatază alcalină, gama GT, ALT (SGPT) AST (SGOT), LDH;
f) Altele: markeri de celule, PCR, beta-2-macroglobulină, antigen p24, proteină 41 C-reactivă, concentrație CK-MB;
g) Analiza sângelui pentru niveluri DMF;43
h) Analiza urinei pentru niveluri AMCC.
Se pare că DMF acționează cel puțin ca un inhibitor al revers transcriptazei și 45 inhibitor al proteazei. Au fost realizate teste in vitro și se pare că proprietățile de solvent ale DMF dizolvă particulele de virus, de exemplu capsida. 47
RO 121252 Β1
Exemplu. Tratamentul infecției HIV prin administrarea transdermică de Ν,Ν'-dimetilformamidă (DMF)
S-a realizat un studiu pilot pentru a se evalua eficacitatea DMF transdermic în tratarea pacienților infectați cu HIV. De la fiecare pacient s-a obținut consimțământul informat. Starea de seropozitivitate a fost verificată prin Western blot, folosind o trusă comercială pentru detectarea anticorpilor la p24 (Abbott Diagnostics), iar prezența HIV-1 s-a documentat prin PCR cantitativ, folosind o trusă comercială (Roche Amplicor).
DMF obținută din comerț (Sigma-AIdrich) și în eșantioane de plasmă a fost analizată prin spectroscopie de masă/cromatografie în gaz (GC/MS), folosind un cromatograf cu gaz Varian 9600, o coloană OV 351, o coloană capilară carbowax-PEG, un detector cu capcană de ioni Finnegan Mat ITS40. Parametrii operaționali au fost după cum urmează: programul de temperatură: 60’C, timp de 1 min, urmat de un gradient de temperatură de 9,4°C/min, timp de 20 min. Metoda de ionizare MS: impact de electroni; domeniu de masă: 40-48 unități de masă; 1 scanare/s; pragul maxim: 3 contorizări/s; masa proprie: 69 unități de masă. S-a folosit un stoc de soluție de dimetilacetamidă, drept standard intern. Toate eșantioanele au fost extrase cu un solvent organic ce conține standardul intern, lăsat să se precipite timp de 30 min într-un refrigerator și centrifugat la 3000 g, timp de 5 min, înainte de transferul în flacoane GC pentru injectare. Timpul de retenție pentru vârful DMF față de standardul intern a fost de 3,26 min; curba de calibrare a arătat o corelare de 0,98. Dozarea DMF a apărut liniară până la 100 mg/l, iar limita inferioară a detecției a fost estimată la 0,5 mg/l pe baza unui raport semnal pe semnal de fundal de 3:1.
Au fost folosiți plasturi dermici de 9 cm în diametru, în 12 h de la fabricare. Fiecare plasture a avut o întăritură de polietilenă de înaltă densitate (0,245 g), o membrană permeabilă de Teflon™ (mărimea porilor 0,2 pm; 0,268 g) pentru plasarea pe piele și care conținea 0,573 g de dioxid de siliciu coloidal impregnat cu 7,067 g DMF între întăritură și membrana permeabilă. Plasturii au fost inspectați vizual, pentru a se verifica absența oricărei scurgeri și au fost cântăriți pe o balanță analitică, pentru a se verifica o deviație mai mică de 10% de la o masă totală de 8,153 g. Plasturii au fost aplicați pe pielea antebrațului și fixați cu bandaje din Elastoplast™. Au fost folosiți unul sau doi plasturi pentru doza inițială, așa cum s-a determinat din rata de transfer prin piele prevăzută, de 9,4 mg/cm2/oră și greutatea corporală a pacientului.
S-a folosit o doză stadializată DMF cu eșantioane de urină și sânge prelevate la două ore, pentru a determina nivelurile plasmatice de vârf ale DMF. Pacienții au fost monitorizați clinic, pentru orice efecte secundare toxice și au fost ținuți sub supraveghere cuprinzătoare biochimică, în timp ce doza a fost mărită după necesitate, pentru a se realiza nivelul plasmatic de vârf al DMF de 100-120 ppm. Odată ce a fost stabilită dozarea corectă, s-a aplicat DMF transdermic o dată pe săptămână. Evaluarea inițială a inclus determinarea zilnică:
a) semne vitale și greutate corporală;
b) verificare clinică și scor Karnofsky;
c) numărătoare pentru sângele total și viteza de sedimentare a eritrocitelor;
d) ureea serică, creatinină, glucoză, sodiu, potasiu, ALT, AST, fosfatază alcalină și bilirubină totală;
e) analiză Coulter a numărului de CD4+ și CD8+ și raportul CD4/CD8;
f) estimări cantitative a încărcării HIV-1 prin PCR (Roche Amplicor) și analiza anticorpilor la p24 (Abbott);
g) Analiza urinei (Dipstix).
La fiecare vizită săptămânală, pacienții au fost evaluați pentru efecte adverse, practic s-au repetat toate aceste analize și a fost colectată urină și sânge pentru măsurarea DMF și a metaboliților ei.
RO 121252 Β1
Pacientul 1 [ADF] a început protocolul în condiții relativ bune de sănătate, 1 plângându-se în principal de dureri de brațe și picioare și incapacitate de a dormi. Au fost administrați doi plasturi DMF o dată pe săptămână, cu o perioadă medie de expunere de 8 h. 3 Doza medie săptămânală de DMF a fost 6,11 g, iar media vârfului plasmatic al DMF rezultată a fost 75 mg/l. După 9 săptămâni, numărul de celule T CD4+ ale pacientului a crescut de la 5 140 la 640 celule/μΙ, iar încărcarea virală măsurată prin PCR a scăzut de la 250.000 la 50.000 copii/ml. După 10 săptămâni, greutatea pacientului a crescut de la 81,9 la 96,0 kg, 7 pacientul a fost clinic bine și nu s-a mai plâns de dureri de membre.
Pacientul 2 [AM] a început protocolul plângându-se de pierdere de forță, incapacitate 9 de a dormi, dureri de brațe și picioare și a avut leziuni herpetice în gură. A fost administrat un plasture DMF pe săptămână pentru o perioadă medie de expunere de 8 h. Doza medie 11 săptămânală de DMF a fost 7,12 g iar media vârfului plasmatic al DMF rezultată a fost 125 m/l. După 9 săptămâni, numărul de celule T CD4' ale pacientului a crescut de la 460 la 13 720 celule/μΙ, încărcarea virală măsurată prin PCR a scăzut de la 29.000 la 13.000 copii/ml, iar greutatea pacientului a crescut de la 58,4 la 63,0 kg. Leziunile herpetice ale pacientului 15 s-au rezolvat, durerile de membre au dispărut, iar pacientul a apărut foarte bine din punct de vedere clinic. 17
Pacientul 3 [SM] a început protocolul cu SIDA cu expresie clinică și se plângea de dificultăți respiratorii. Au fost administrați doi plasturi o dată pe săptămână, pentru o perioadă 19 medie de expunere de 8 h. Doza săptămânală medie de DMF a fost 8,97 g, iar media vârfului plasmatic al DMF rezultată a fost 121 mg/l. După 7 săptămâni, numărul de celule T 21 CD4+ al pacientului a crescut de la 39 la 138 celule/μΙ, încărcarea virală măsurată prin PCR a scăzut de la 222.000 la 160.000 copii/ml, iar greutatea pacientului a crescut de la 74,2 la 23 100 kg. Apetitul pacientului s-a îmbunătățit, dificultățile respiratorii s-au rezolvat, pacientul a apărut din punct de vedere clinic bine și a început să se mobilizeze. 25
Pacientul 4 [EM] a început protocolul cu infecții secundare (inclusiv herpes), anemie, diaree și acnee. Au fost administrați doi plasturi DMF o dată pe săptămână, pentru o 27 perioadă medie de expunere de 8 h. Doza săptămânală medie de DMF a fost 7,33 g, iar media vârfului plasmatic al DMF rezultată a fost 90 mg/l. După 18 săptămâni, numărul de 29 celule T CD4+ al pacientului a crescut de la 249 la 450 celule/nl, încărcarea virală măsurată prin PCR a scăzut de la 13.000 la 4.000 copii/ml, iar greutatea pacientului a crescut de la 31 81,5 la 90,4 kg. Pacientul a apărut din punct de vedere clinic bine și nu a mai avut plângeri medicale active. 33
Pacientul 5 [SV] a început protocolul plângându-se de apetit redus, memorie proastă, dureri abdominale și oboseală severă, care l-au făcut să-și piardă interesul pentru afacerea 35 lui. Au fost administrați doi plasturi DMF o dată pe săptămână, pentru o perioadă medie de expunere de 6 h. Doza săptămânală medie de DMF a fost 3,75 g, iar media vârfului plasma- 37 tic al DMF rezultată a fost 67 mg/l. După 5 săptămâni, numărul de celule T CD41 al pacientului a crescut de la 354 la 396 celule/ml, încărcarea virală măsurată prin PCR a scăzut de 39 la 156.000 la 13.000 copii/ml, iar greutatea pacientului a crescut de la 56,0 la 58,0 kg. Pacientul a fost din punct de vedere clinic bine, a achiziționat partea de afacere a partene- 41 rului său și își conduce afacerile singur.
Pacientul 6 [W] a început protocolul plângându-se de infecții secundare (inclusiv 43 herpes), ataxie și paralizie a brațului stâng și a părții stângi a feței. Au fost administrați doi plasturi DMF săptămânal, pentru o perioadă medie de expunere de 8 h. Doza săptămânală 45 medie de DMF a fost 8,25 g, iar media vârfului plasmatic al DMF rezultată a fost 110 mg/l. După 19 săptămâni, numărul de celule TCD4+ al pacientului a crescut de la 260 la 450 47 celule/μΙ, încărcarea virală măsurată prin PCR a scăzut de la 120.000 la 24.000 copii/ml, iar
RO 121252 Β1 greutatea pacientului a crescut de la 75,4 la 84,6 kg. Infecțiile secundare s-au rezolvat iar pacientul a apărut din punct de vedere clinic bine.
Pacientul 7 [AJF] a început protocolul grav bolnav. Numărul inițial de celule T CD4+ a fost de 29 celule/pl, iar încărcarea virală inițială măsurată prin PCR a fost 1.156.000 copii/ml. Tratamentul a fost cu 1 plasture, pentru o perioadă medie de expunere de 4 h. Doza săptămânală medie de DMF a fost 4,60 g, iar media vârfului plasmatic al DMF a fost 100 mg/l. După primul tratament, numărul de celule T CD41 al pacientului a scăzut la 14 celule/pl. Tratamentul a fost dat zilnic timp de cinci zile și apoi a fost continuat la intervale săptămânale. După 9 tratamente, numărul de celule T CD4+ al pacientului a crescut la 35 celule/pl, încărcarea virală măsurată prin PCR a scăzut la 9.000 copii/ml, iar greutatea pacientului a crescut de la 46,5 kg (cât avea la începutul terapiei cu DMF) la 49,0 kg. Pacientul s-a simțit bine și s-a reîntors la munca cu normă întreagă.
Pacientul 8 [MS] a început protocolul cu grave leziuni herpetice pe spate și pe organele genitale. Au fost administrați doi plasturi o dată pe săptămână, pentru o perioadă medie de expunere de 8 h. Doza săptămânală medie de DMF a fost 6,24 g, iar media vârfului plasmatic al DMF a fost 130 mg/l. După 8 săptămâni, numărul de celule T CD4+ al pacientului a crescut de la 200 la 240 celule/pl, încărcarea virală măsurată prin PCR a scăzut de la 1.200.000 la 250.000 copii/ml. Greutatea pacientului a crescut de la 48,1 la 52,2 kg, iar leziunile herpetice s-au rezolvat complet.
Doi pacienți au fost excluși din test, unul datorită abuzului de alcool și altul datorită hepatitei virale B.
Majoritatea pacienților au avut iritații slabe locale ale pielii pe zona de aplicare, după îndepărtarea plasturilor; pielea pe zona de aplicare a avut un aspect itiaculopapular, datorată probabil hidratării intense sub plasture. într-un caz, a existat o ușoară bășicare ce s-a rezolvat în 24 h și nu a provocat pacientului discomfort semnificativ. Majoritatea pacienților au avut ușoare grețuri tranzitorii, uzual în ziua a treia după tratament, care au scăzut gradual în timpul protocolului de tratament; un pacient a raportat grețuri moderate tranzitorii. Patru pacienți au prezentat creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice care nu au depășit niciodată de trei ori limita superioară a celor normale și care în majoritatea cazurilor au revenit la nivelurile de pretratament anterioare următoarei doze de DMF. Majoritatea exemplelor de enzime hepatice crescute au fost asociate cu cel puțin un factor care nu a avut legătură cu protocolul de tratament (consum de alcool, hepatită și terapie anti-HIV anterioară cu alți agenți).
Practic toți pacienții au arătat semne de îmbunătățire clinică după 2-3 săptămâni de tratament. Așa cum este arătat în fig. 4, fiecare pacient a arătat o îmbunătățire a condițiilor generale după tratamentul cu DMF, evaluat conform scalei de performanță Kamofsky în care stării generale a pacientului i se atribuie o valoare numerică după cum urmează: 100=normal, fără plângeri; 90=capabil să realizeze activități normale, semne minore sau simptome ale bolii; 80=activitate normală cu efort; 70=îi pasă de sine, incapabil să realizeze activități normale sau să aibă o muncă activă; 60=necesită asistență ocazională, dar este capabil să se îngrijească de majoritatea nevoilor; 50=necesită asistență considerabilă și îngrijire medicală frecventă; 40=în incapacitate, necesită îngrijire specială; 30=în incapaciate gravă, este indicată spitalizarea, deși moartea nu este iminentă; 20=foarte bolnav, spitalizare și tratament de susținere activ necesar; 10=muribund, procesul fatal desfășurându-se foarte rapid; 0=mort (a se vedea Karnofsky și colab., 1984, Cancer 1:634-656). îmbunătățirile simptoamelor neurologice și ale infecțiilor herpetice virale au fost remarcabile. Foarte rar au fost necesare terapii adiționale antimicrobiene pentru infecțiile secundare. în primele 14 zile ale tratamentului cu DMF, s-au remarcat îmbunătățiri în ceea ce constă oboseala generală și apetitul. Toți pacienții au câștigat în greutate. îmbunătățirile clinice corelate bine cu starea
RO 121252 Β1 de boală evaluată prin încărcarea virală și numărul de celule T CD4+. Pentru cinci din opt 1 pacienți, încărcarea virală măsurată prin PCR a putut fi potrivită pe curbele Gompertz; această analiză a dezvăluit un declin de 88,8% a încărcării virale măsurată prin PCR după 3 42 zile de tratament cu DMF. Pentru șapte din opt pacienți, numărul relativ de celule T CD4+ a putut fi potrivit pe curbele Gompertz; această analiză a arătat o creștere cu 73,4% a 5 numărului de celule T CD41 după 42 zile de tratament cu DMF.
Prezenta invenție nu este limitată ca întindere la cazurile exemplificate care intențio- 7 nează să fie ilustrări ale aspectelor singulare ale invenției. într-adevăr, diverse modificări ale invenției, în plus față de cele arătate și descrise aici vor deveni evidente specialiștilor din 9 domeniu, din descrierea de mai sus și desenele anexate. Se intenționează ca asemenea modificări să fie în întinderea revendicărilor anexate. Toate publicațiile citate aici sunt 11 încorporate prin referință în întregime.
Claims (11)
13 Revendicări
1. Dispozitiv pentru administrarea de medicamente pentru administrarea transder- mică a unui agent terapeutic, care cuprinde: 17
- o întăritură;
- o membrană permeabilă adecvată plasării pe pielea unui animal ce trebuie tratat; 19 Și
- un adsorbant situat între întăritură și membrana permeabilă, adsorbantul având 21 adsorbit în el o compoziție terapeutică ce cuprinde Ν,Ν'-dimetilformamidă (DMF), N-hidroximetil-N-metilformamidă (HMMF), N-hidroximetilformamidă (HMF), dihidroximetilformamidă 23 (DHMF), N-acetil-S-(N-metilcarbamoil) cisteină (AMOC), N-metilformamidă (NMF), dimetilsulfoxid (DMSO), formamidă, acetamidă, metilacetamidă, dimetilacetamidă, dietilacetamidă, 25 izopropilacetamidă, diizopropilacetamidă, N-acetilpiperidină, N-(P-hidroxietil)acetamidă, N,N'di(3-hidroxietil)acetamidă, N-acetilmorfolină, acrilamidă, propionamidă, N-fluorometil-N-metil- 27 formamidă, piridin-N-oxid sau o amidă cu formula generală Ra-CO-NR^, în care
R, și R2 sunt selectați, în mod independent din grupul care constă din H, metil, 29 halometil, grupări alchil-C2-C3 saturate și nesaturate și grupări alchil hidroxilate; sau
R, și R2 sunt selectați împreună din grupul care constă din (CH2)4, (CH2)5 și 31 (CH2)2O(CH2)2; și
R3 este selectat din grupul care constă din H, metil și grupări alchil-C2-C3 saturate și 33 nesaturate; și dispozitivul pentru administrarea de medicamente adaptat pentru a fi plasat în contact 35 cu pielea unui animal ce trebuie tratat.
2. Dispozitiv pentru administrarea de medicamente, conform revendicării 1, caracte- 37 rizat prin aceea că, compoziția terapeutică cuprinde DMF.
3. Dispozitiv pentru administrarea de medicamente, conform revendicării 1, caracte- 39 rizat prin aceea că, compoziția terapeutică cuprinde cel puțin 0,25 g de DMF.
4. Dispozitiv pentru administrarea de medicamente, conform revendicării 1, caracte- 41 rizat prin aceea că, compoziția terapeutică cuprinde cel puțin 5 g de DMF.
5. Dispozitiv pentru administrarea de medicamente, conform oricăreia dintre reven- 43 dicările 2 până la 4, caracterizat prin aceea că, compoziția terapeutică cuprinde DMF într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea unei infecții microbiene sau virale sau a unui 45 sindrom de scădere ponderală la un adult sau copil uman.
RO 121252 Β1
1
6. Dispozitiv pentru administrarea de medicamente, conform oricăreia dintre revendicările 2 până la 4, caracterizat prin aceea că, nu mai conține nici un alt agent activ farmaco3 logic în afară de DMF.
7. Dispozitiv pentru administrarea de medicamente, conform oricăreia dintre revendi5 cările 2 până la 4, caracterizat prin aceea că, nu mai conține nici un alt agent activ farmacologic în afară de DMF, care să fie capabil să fie absorbit sistemic prin piele.
7
8. Dispozitiv pentru administrarea de medicamente, conform oricăreia dintre revendicările 2 până la 5, caracterizat prin aceea că adsorbantul este dioxid de siliciu coloidal, iar
9 membrana permeabilă este o membrană Teflon™, având pori cu diametrul de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 0,5 pm.
11 9. Utilizarea dispozitivului pentru administrarea de medicamente, conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, pentru tratamentul unui sindrom de scădere ponderală.
13 10. Utilizarea dispozitivului pentru administrarea de medicamente, conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, pentru tratamentul unei infecții virale sau microbiene.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/874,425 US5935597A (en) | 1995-12-15 | 1997-06-13 | Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes |
PCT/US1998/011956 WO1998056325A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-09 | Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO121252B1 true RO121252B1 (ro) | 2007-02-28 |
Family
ID=25363728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO99-01313A RO121252B1 (ro) | 1997-06-13 | 1998-06-09 | Dispozitive pentru administrarea de medicamente şi utilizarea acestora pentru tratamentul infecţiilor virale şi microbiene şi a sindroamelor de scădere ponderală |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1011567A1 (ro) |
JP (1) | JP4531141B2 (ro) |
KR (1) | KR20010013709A (ro) |
CN (1) | CN1260703A (ro) |
AP (1) | AP1629A (ro) |
AR (1) | AR012970A1 (ro) |
AU (1) | AU7831598A (ro) |
BG (1) | BG103997A (ro) |
BR (1) | BR9810095A (ro) |
CA (1) | CA2295176A1 (ro) |
CZ (1) | CZ298510B6 (ro) |
EA (1) | EA200000011A1 (ro) |
EE (1) | EE9900562A (ro) |
ES (1) | ES2161187B1 (ro) |
FI (1) | FI19992648A (ro) |
GB (1) | GB2341319B (ro) |
HU (1) | HUP0003034A2 (ro) |
ID (1) | ID23516A (ro) |
IL (2) | IL133396A0 (ro) |
IS (1) | IS5289A (ro) |
LT (1) | LT4714B (ro) |
LV (1) | LV12490B (ro) |
NO (1) | NO996117L (ro) |
NZ (1) | NZ501669A (ro) |
OA (1) | OA11307A (ro) |
PL (1) | PL196256B1 (ro) |
RO (1) | RO121252B1 (ro) |
SI (1) | SI20191A (ro) |
SK (1) | SK172299A3 (ro) |
TN (1) | TNSN98086A1 (ro) |
TR (1) | TR200000540T2 (ro) |
WO (1) | WO1998056325A1 (ro) |
YU (1) | YU66099A (ro) |
ZA (1) | ZA984649B (ro) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP2006003648A0 (en) * | 2003-12-05 | 2006-06-30 | Namibia Medical Invest Pty Ltd | Patch |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE60941B1 (en) * | 1986-07-10 | 1994-09-07 | Elan Transdermal Ltd | Transdermal drug delivery device |
US4855294A (en) * | 1988-09-06 | 1989-08-08 | Theratech, Inc. | Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions |
US5534260A (en) * | 1989-02-23 | 1996-07-09 | University Of Utah | Percutaneous drug delivery system |
US5028435A (en) * | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
US5624912A (en) * | 1991-08-21 | 1997-04-29 | Burcoglu; Arsinur | Method of treating HIV infection and related secondary infections with defibrotide |
EP0626945B1 (en) * | 1992-02-20 | 1998-04-22 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases |
NZ501172A (en) * | 1995-12-15 | 2000-04-28 | Cyropreservation Technologies | Composition for organ cryopreservation comprising substituted amides |
-
1998
- 1998-05-29 ZA ZA9804649A patent/ZA984649B/xx unknown
- 1998-06-09 BR BR9810095-5A patent/BR9810095A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 SK SK1722-99A patent/SK172299A3/sk unknown
- 1998-06-09 RO RO99-01313A patent/RO121252B1/ro unknown
- 1998-06-09 EP EP98926488A patent/EP1011567A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-09 SI SI9820040A patent/SI20191A/sl unknown
- 1998-06-09 EA EA200000011A patent/EA200000011A1/ru unknown
- 1998-06-09 CZ CZ0447399A patent/CZ298510B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 CA CA002295176A patent/CA2295176A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-09 IL IL13339698A patent/IL133396A0/xx active IP Right Grant
- 1998-06-09 ES ES009950072A patent/ES2161187B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-09 NZ NZ501669A patent/NZ501669A/en unknown
- 1998-06-09 GB GB9929189A patent/GB2341319B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-09 AU AU78315/98A patent/AU7831598A/en not_active Abandoned
- 1998-06-09 PL PL338439A patent/PL196256B1/pl unknown
- 1998-06-09 HU HU0003034A patent/HUP0003034A2/hu unknown
- 1998-06-09 YU YU66099A patent/YU66099A/sh unknown
- 1998-06-09 AP APAP/P/1999/001708A patent/AP1629A/en active
- 1998-06-09 JP JP50311899A patent/JP4531141B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-09 KR KR1019997011724A patent/KR20010013709A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-09 TR TR2000/00540T patent/TR200000540T2/xx unknown
- 1998-06-09 ID IDW20000042A patent/ID23516A/id unknown
- 1998-06-09 EE EEP199900562A patent/EE9900562A/xx unknown
- 1998-06-09 CN CN98806085A patent/CN1260703A/zh active Pending
- 1998-06-09 WO PCT/US1998/011956 patent/WO1998056325A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-11 AR ARP980102783A patent/AR012970A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 TN TNTNSN98086A patent/TNSN98086A1/fr unknown
-
1999
- 1999-12-08 IS IS5289A patent/IS5289A/is unknown
- 1999-12-09 FI FI992648A patent/FI19992648A/fi unknown
- 1999-12-09 IL IL133396A patent/IL133396A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-10 OA OA9900279A patent/OA11307A/en unknown
- 1999-12-10 NO NO996117A patent/NO996117L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 BG BG103997A patent/BG103997A/xx unknown
- 1999-12-20 LT LT99-148A patent/LT4714B/lt not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-02 LV LVP-99-182A patent/LV12490B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HO et al. | Glutathione and N-acetylcysteine suppression of human immunodeficiency virus replication in human monocyte/macrophages in vitro | |
Luzuriaga et al. | Pharmacokinetics, safety, and activity of nevirapine in human immunodeficiency virus type 1-infected children | |
Bagasra et al. | Human immunodeficiency virus type 1 replication in peripheral blood mononuclear cells in the presence of cocaine | |
Sommadossi et al. | Uridine reverses the toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine in normal human granulocyte-macrophage progenitor cells in vitro without impairment of antiretroviral activity | |
PETERSEN et al. | Treatment of chronic mucocutaneous candidiasis with ketoconazole: a controlled clinical trial | |
Hammer et al. | Synergistic activity of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and 3'-azido-3'-deoxythymidine against human immunodeficiency virus in vitro | |
Lundgren et al. | Antiviral effects of 3′-fluorothymidine and 3′-azidothymidine in cynomolgus monkeys infected with simian immunodeficiency virus | |
Cohen et al. | Comparative clinical and laboratory evaluation of the prophylactic capacity of ribavirin, amantadine hydrochloride, and placebo in induced human influenza type A | |
Mathes et al. | Pre-and postexposure chemoprophylaxis: evidence that 3'-azido-3'-dideoxythymidine inhibits feline leukemia virus disease by a drug-induced vaccine response | |
Togo et al. | Double-blind clinical assessment of ribavirin (virazole) in the prevention of induced infection with type B influenza virus | |
US5935597A (en) | Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes | |
US5824664A (en) | Suppression of HIV expression by organic thiophosphate | |
WO2006043153A2 (en) | Use of zinc and copper chelators for the treatment of viral diseases | |
McKinlay et al. | Use of WIN 51711 to prevent echovirus type 9-induced paralysis in suckling mice | |
Martin et al. | Effects of U-75875, a peptidomimetic inhibitor of retroviral proteases, on simian immunodeficiency virus infection in rhesus monkeys | |
RO121252B1 (ro) | Dispozitive pentru administrarea de medicamente şi utilizarea acestora pentru tratamentul infecţiilor virale şi microbiene şi a sindroamelor de scădere ponderală | |
EP0183352A2 (en) | Use of suramin for clinical treatment of infection with any of the members of the family of human-t-cell leukemia (htvl) viruses including lymphadenopathy virus (lav) | |
Morse et al. | Multiple-dose pharmacokinetics of oral zidovudine in hemophilia patients with human immunodeficiency virus infection | |
Sidwell et al. | Influence of vehicle on topical efficacy of 2-acetylpyridine thiosemicarbazone and related derivatives on in vivo type 2 herpes simplex virus infections | |
Chan et al. | Amantadine's viral kinetics in chronic hepatitis C infection | |
RU2747890C1 (ru) | Средство для снижения риска и облегчения симптомов заражения бета-коронавирусной инфекцией | |
Gupta | Therapy of AIDS and AIDS-related syndromes | |
Abraham et al. | Comparison of hemin enhancement of burst-forming units-erythroid clonal efficiency by progenitor cells from normal and HIV-infected patients | |
Vogt et al. | Effect of daily zidovudine (AZT) pulse-therapy on replication of human immunodeficiency virus type 1 and type 2 in vitro | |
Stellbrink et al. | Antiviral and immunological effects of escalating low doses of zidovudine in HIV-positive patients |