SK171397A3 - Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions - Google Patents

Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK171397A3
SK171397A3 SK1713-97A SK171397A SK171397A3 SK 171397 A3 SK171397 A3 SK 171397A3 SK 171397 A SK171397 A SK 171397A SK 171397 A3 SK171397 A3 SK 171397A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
defined above
group
alkyl
Prior art date
Application number
SK1713-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282953B6 (sk
Inventor
Laszlo Urogdi
Ede Marvanyos
Mihaly Barabas
Laszlo Jaszlits
Katalin Biro
Andrea Jednakovits
Hegedus E Radvanyne
Maria Kurthy
Nagy I Udvardy
Original Assignee
Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutato Fejlesztoe Kft filed Critical Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Publication of SK171397A3 publication Critical patent/SK171397A3/sk
Publication of SK282953B6 publication Critical patent/SK282953B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových hydroxylamínových derivátov všeobecného vzorca 1
R - X - C \
N - 0 - CH2 - CH - CH2 - (I)
R1 R2 ich farmaceutický prijateľných solí a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku. Dalším predmetom vynálezu je príprava hydroxylamínových derivátov a ich solí .
Zlúčeniny podľa vynálezu majú antiischemickú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podobnej štruktúry sú popísané v C.A. 67 (str.6886), 73271g a C.A. 113 (str. 674) 17169k, ktoré spôsobujú zníženie hladiny cholesterolu. Príprava rôznych O-aralkyl a Ο,Ν-diaralkylhydroxylamínových zlúčenín je opísaná v J. Med.
Chem, diel 10, str. 556 amínov acyl- a karbaryloxyhydroxamáty a hydroxylamínov. Mnoho hypocholesteremickú účinnosť po orálnom podaní krysám.
až 564 (1967) . Tieto zahrnujú okrem aroylhydroxamáty, karbalkoxy- a rôzne zlúčeniny močoviny odvodené od týchto zlúčenín vykazuje
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je skupina hydroxylamí nových derivátov všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí. Vo vyššie uvedenom vzorci
X znamená 0, -NH alebo skupinu všeobecného vzorca -NR; kde R a R1 nezávisle znamenajú každý alkylovú, cykloalkylovú, fenylalkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, halogénalkylovú, alkylovú, alkoxylovú alebo nitroskupinu alebo heterocyklus obsahujúci dusík,
R1 znamená vodík alebo alkanoylovú skupinu,
O
R znamená vodík alebo hydroxyskupinu prípadne acylovanú alkanoylovou skupinou a
R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R4)R3, kde
R4 a R5 znamenajú každý nezávisle vodík, alkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -C(0)-NH-R, kde R má vyššie uvedený význam alebo R4 a R3 spoločne s atómom dusíka tvoria 5 až 7-členný heterokruh, ktorý môže obsahovať dalšie heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje dusík, kyslík a síru a ktorý je prípadne substituovaný alkylovou alebo fenylalkylovou skupinou.
Ďalším predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku.
Vynález sa týka aj spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľných adičných solí. Tieto zlúčeniny sa môžu pripraviť akýmkoľvek spôsobom známym zo stavu techniky pre prípravu zlúčenín podobnej štruktúry, pričom najvýhodnejšie spôsoby zahrňujú:
a) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená
0,
i) zlúčenina všeobecného vzorca II h2n-o-ch2-ch-ch2-r3
I (II)
R2 η
kde R a R majú vyššie uvedený význam, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R-O-C (III) kde R má vyššie uvedený význam a Y znamená halogén alebo azidovú skupinu alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca VI
R-O-C (VI)
NH-OH reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VII y-ch2-ch-ch2-r3
I (VII)
R2 alebo iii) zlúčenina všeobecného vzorca VI reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
CH9-CH-CH9-R3 \ / (VIII) '
alebo iv) zlúčenina všeobecného vzorca VI reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
CH9-CH-CH9-Y \/ (.X) o
a následne so zlúčeninou všeobecného vzorca RH, kde vo vzorc i. VI,
VII, VIII a IX, R, a R^ majú vyššie uvedený význam a Y znamená halogén, bj na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde X znamená 2 3
-NH-, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R a R majú vyššie uvedený význam, só zlúčeninou všeobecného vzorca IV alebo IVa
R_N=C=O (IV) z°
R-NH-C (IVa)
Y kde R má vyššie uvedený význam a Y znamená halogén, alebo
c) na -NH- alebo prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená -NR1 -, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca X z-o-c-n-o-ch2-ch-ch2-r~ (X)
RJ
R2
3 kde R , R a R majú vyššie uvedený význam a Z znamená alkylovú, aralkylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou, so zlúčeninou všeobecného vzorca RNH2 alebo RR'NH, kde R a R1 majú vyššie uvedený význam, alebo
d) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená -NH-, R^ znamená -N(R^)R^, R^ znamená alkylovú skupinu a R^ znamená skupinu všeobecného vzorca -C(O)-NH-R,
i) zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R^ znamená
-N(r4)r5, znamená alkylovú skupinu a R^ znamená H, a má význam uvedený vyššie, reaguje s prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo IVa, kde R má vyššie uvedený význam a Y znamená halogén, alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R3 znamená -N(R4)R3 R4 znamená alkylovú skupinu a R3 znamená H a R1, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca IV alebo IVa, kde R má vyššie uvedený význam a Y znamená halogén, alebo
e) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená -NR'-, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca V R’\ z° /N-Cx (V)
R Y i O Ί kde R, R , R a R majú vyššie uvedený význam a Y znamená halogén, a ak je to požadované, zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na svoju kyslú adičnú soľ, alebo ak je to žiadúce, zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R3 9 znamená Ha R znamená hydroxyskupinu sa premení na zlúčeninu
Ί všeobecného vzorca I, kde R znamená acyloxyskupinu alebo R , . 7 znamena acylskupinu a R znamena acyloxyskupinu a prípadne nasleduje prevedenie na soľ.
Výhodnými predstaviteľmi rôznych skupín sú :
Alkylové skupiny a , alkylové časti alkanoylových skupín uvedených v opise môžu byť priame alebo rozvetvené s kratšími alebo dlhšími alkylovými časťami.
Alkylová skupina, buď samotná alebo tvoriaca časť hociktorej z vyššie uvedených skupín výhodne obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka.
Výhodne počet atómov uhlíka je 1 až 8. Príklady takýchto skupín zahrňujú okrem iného, metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek. butylovú, pentylovú, hexylovú, heptylovú. oktylovú skupinu a ich izoméry. Výhodné sú alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová. izopropylová, butylová, izobutylová, sek. butylová, terc. pentylová a hexylová skupina.
Výhodné alkylové skupiny s dlhším reťazcom obsahujúce 9 až 12 atómov uhlíka sú izo- alebo n-nonylová, decylová, undecylová, tridecylová, heptadecylová, heneikozylová a dodecylová, hexadecylová, eikozylová a ^9-17 alkylové undecylová, tetradecylová, pentadecylová, oktadecylová, nonadecylová, podobné skupiny. Výhodnejšie sú skupiny ako je izo- alebo n-nonylová, decylová, dodecylová, tridecylová, tetradecylová, pentadecylová, hexadecylová a heptadecylová skupina.
Cykloalkylová skupina obsahuje výhodne 3 až 8, najvýhodnejšie 5 až 7 atómov uhlíka. Takéto skupiny sú napríklad cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová a podobné skupiny. Najvýhodnejšie sú C^_7 cykloalkylové skupiny, ako sú cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Heteroaromatický kruh obsahujúci dusík je výhodne 3 až 8-členná, výhodnejšie 5 alebo 6-členná heteromonocyklická skupina, ktorá je nenasýtená a obsahuje 1 až 4 atómy dusíka. Takéto skupiny sú napríklad pyrolylová, imidazolylová, pyrazolyová, pyridylová skupina alebo ich N-oxidy, pyrimidinylová, pyrazinylová, pyridazinylová, triazolylová, tetrazolylová, triazinylová skupina alebo podobné skupiny, alebo môže byť kondenzovaná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 5 atómov dusíka, ako je indolylová, izoindolylová, indolizinylová, benzimidazolylová, chinolylová, izochinolylová, indazolylová, benztriazolylová, cinnolylová, ftalazinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, purinylová, pteridinylová, chinolizinylová, naftiridiny]ová a podobné skupiny.
až 7-členné nenasýtené heterocyklické skupiny môžu obsahovať 1 atóm dusíka alebo viac atómov dusíka, atómy kyslíka alebo atóm síry. azeetidinylová, tiazolidinylová, pyrazolidinylová, p.i per id iny lová , moríolinylová, tiom a podobné skupiny.
Týmito skupinami sú oxaaziridinylová, pyrolidinilová, perhydrotiazolylová, piperazinylová, »rf olinylová, perhydr výhodne az.i r .i dinilová , oxazolidinylová, imidazolidinylová, perhydro.izoxazolylová, perhydropyrimidinylová, -ΙΗ-azepinylová skupina
Alkanoylová skupina môže obsahovať reťazce s menším alebo väčším počtom atómov uhlíka a je výhodne výhodnejšie C^_4 alkylkarbonylová skupina, napr. acetylová, propanoylová alebo podobné skupiny, alebo alkylová skupina s väčším počtom atómov uhlíka výhodne odvodená od mastných kyselín
R4 a tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, výhodne nasýtené heterocyklické skupiny, napr. pyrolidínovú, oxazolidínovú, tialozidínovú, piperidínovú, morfolínovú, tiomorfolínovú, azepinovú skupinu a podobné skupiny.
Podľa postupu a) sa karbamáty všeobecného vzorca I, kde X znamená 0, pripraví reakciou vhodných východiskových materiálov. Reakcia podľa postupu a) variant i) sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote okolo O °C, zatiaľ čo ostatné varianty sa vykonávajú výhodne pri zvýšenej teplote.
Podľa postupu b) sa močoviny všeobecného vzorca I, kde X znamená -NH-, pripravia. reakciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecných vzorcov II a IV alebo IVa, kde R má význam definovaný vyššie a Y znamená halogén. Reakcia sa vykonáva výhodne v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote prostredia.
Podľa postupu c) sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X znamená NH- alebo -NR1 -, pripravia, reakciou zlúčenín všeobecného vzorca X a amínu všeobecného vzorca RNH2 alebo RR* NH. Reakcia sa výhodne robí v inertnom organickom rozpúšťadle a pri zvýšenej teplote.
Podľa postupu d) sa močovina všeobecného vzorca I, kde
X znamená -NH-, pripraví keď R^ znamená -N(R^)R'> a R^ znamená alkyl a R$ znamená skupinu všeobecného vzorca C(O)-NHR.
Pri tejto reakcii sa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R^ znamená alkyl a R$ znamená H, použije ako východiskový materiál, pričom 1 mól tohto materiálu reaguje s aspoň dvoma mólmi zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo IVa. Reakcia výhodne prebieha v organickom rozpúšťadle pri teplote prostredia.
Podľa postupu e) sa močoviny všeobecného vzorca I, kde X znamená -NR' pripravia reakciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca II a IV, kde R má význam definovaný vyššie. λ Reakcia sa výhodne robí v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote prostredia.
Ak je to žiadúce, zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže í 2 1 previesť na monoacylovaný (R = acyloxy) alebo diacylovaný (R O acyl, R = acyloxy) derivát. Acylácia sa výhodne robí odpovedajúcim derivátom vhodnej ^2-8 alifatickej karboxylovej kyseliny schopnej acylácie.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť taktiež vo forme organických solí.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú antiischemickú účinnosť.
Na anestetizovaných krysách bola skúmaná reperfúziou indukovaná arytmia (ventrikulárna tachykardia KT a ventrikulárna fibrilácia KF). Myokardinálna ischémia bola vyvolaná stlačením koronárnej artérie na 5 minút a po jej uvoľnení desaťminútovou reperfúziou srdca. Kontinuálne bolo sledované ECG a zmena priemerného trvania KT a KF pod vplyvom testovaných zlúčenín bola sledovaná v prvých 3 minútach po reperfúzii. Bolo taktiež sledované prežívanie. Testované zlúčeniny boli podávané intravenózne v dávke lmg/kg pred stlačením koronárnej artérie.
Experimentálne výsledky získané podávaním niektorých reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené dalej.
Zlúčenina č Prežitie %
100 kontr
Vazorelaxačný účinok zlúčenín podľa vynálezu bol skúšaný in vitro na torakálnej aorte získanej 257: 1327-1333 (1989).
z králika (Am. J. Physiol
Agregačný inhibičný účinok bol demonštrovaný vzorkách krvi odobraných ľudským pacientom. K pridaný citrát sodný a o 10 minút neskôr boli cent r iŕugované pri 1000 οΐ/min. V takto získaných preparátoch bohatých na krvné doštičky bola indukovaná agregácia pridaním ADP (kontrola) a rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín boli pridané k preparátom pred pridaním ADP a bola zaznamenaná krivka závislosti účinku od dávky a stanovená koncentrácia inhibujúcej agregácie na 50 % (ED^q).
na venálnych vzorkám bol
Experimentálne výsledky získané pridaním niektorých reprezentovaných zlúčenín sú uvedené dalej:
č. zlúčeniny
In vitro vazorelaxácia ant tagregacia
1 i EC50 (mól) 1 EC50 I mól
1 6. I 1 1,9 x 104 1 1 ,1-5 x 103
1 7 ., 1,0 x 10’4 I 0,9 x 10-3
| 16. 1 4,5 x 104 I 0,71 x 10-3
1 19. 1 3,8 x 105 I 0,34 x 103
| 23. 1 1,9 x 104 I 0,43 x 103
|Referenčný 1 (1) 8,3 x 10-5 1 (2) 1,5 x IO3
1 materiál 1 1 1 1 1 _1
(1) Bepridyl (Eur.j.Pharm. 166 : (1989) 241-49) (2) Molsidomin (Takeda)
Vynález je príkladmi, ktoré neobmedzujú rozsah podrobnejšie ilustrovaný nasledujúcimi majú iba ilustratívny charakter a ktoré vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-fenyl-N1 - (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močov.ina
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 40 ml chloroformu a za miešania sa pridá 1,09 ml (0,01 mól) fenylizokyanátu. Reakcia sa sleduje chromatograficky. Ku koncu reakcie sa roztok odparí a olejový zvyšok sa čistí chromatograficky. Získaný olej sa kryštalizuje z dietyléteru. Výťažok je 0,6 g (20 %). Teplota topenia je 101 až 103 °C.
IČ(KBr): 3288, 2935, 1678, 1601, 1551, 1501, 1448, 1333, 1250,
1094, 1038, 903, 866, 754, 694 cm 1H-NMR (CDC13) ; 8,95 (IH, š, s, CONHO), 8,5 - 7,6 (IH, š. s,
NHCONHO), 7,5 (2xlH, t, J=7,3 HZ), 7,27 (2xlH, t) a 7,O5(1H, t, J=7,3 Hz) (fenyl o-m-p), 4,05 (IH, m, CH-OH), 3,96-3,77 (IH, dd, J=ll,l a =2,4 Hz; IH, dd, J=ll,l a =7,6 Hz, 0CH2), 2,7 - 2,2 (6H, m), 1,55 (4H, m) a 1,46 (2H, m) (piperidín).
13C-NMR (CDC13) : 158,5 (s, C=0), 138,2 (s), 128,8 (d), 119,3 (d) és 123,2 (d) (difenyl i-o-m-p), (t, OCH?), 64,0 (d,CH-OH), ’ t
59,8 (t, CH-CH2-N), 54,5 (t), 25,8 (t) a 24,0 (t) (piperidín)
Analýza C15H23N3°3' 0)5 H2° :
Vypočítané : C 59,0 %, H 7,5 %, N 14,0 %
Nájdené : C 59,6 %, H 7,9 %, N 13,9 %.
Príklad 2
N-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)etylkarbamát
Ο-(2-hydroxy-3-piperidinopropy1)hydroxylamí η (1,47 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 40 ml chloroformu za miešania a po kvapkách a pri teplote 0 °C sa pridá 0,95 ml (0,01 mól) etyIchlórformiátu v 10 ml chloroformu. Po 1 hodine sa reakčná zmes premyje 40 ml 10% roztoku uhličitanu sodného a organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení sa získaný surový produkt čistí chromatograficky. Takto získaný olej sa kryštalizuje z éteru. Výťažok 0,75 g (30 %) , teplota topenia 108 až 110 °C.
IČ (KBr) : 3225, 2943, 2654, 2542, 1739, 1458, 1379, 1331, 1256, 1171, 1115, 1059, 974, 955, 862 cm-1.
XH-NMR (CDC13) : 10,6 (2xlH, š, NH + OH), 4,50 (IH, m, CH-OH), 4,17 (2H, g, J=7, 1 Hz, CH3CH2), 3,92 - 3,86 (IH, dd, J= 10,6 a=4, 8 Hz, IH, dd, J=10,6 a = 5,7 Hz, OCH2), 3, 27 - 3, 05 (IH, dd, J=13, 2 a = 1,7 Hz, IH, dd, J=13,2 a=9 , 1Hz, CH-CH2-N), 3,20 (4H, m), 1,96 (4H, m) a 1, 65 (2H,m) (piperidín) : 1,27 (3H, t, J=7 ,1 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13) : 158,2 (s, C=O), 77,8 (t, OCH2), 63,8 (d,CH-OH), 61, 9 (t) a 60,5 (t) (CH3CH2 + CH-CH2-N), 54,5 (t),
23,2 (t) a 22,1 (t)(piperidín), 14,5 (g, CH3).
Analýza ^11^22^2^4 · H20.
Vypočítané : C 46,8 %, Nájdené : C 47,4 %,
H 7,9%, H 8,0 %,
N 9,9 % N 9,8 %.
Vyššie uvedená zlúčenina alternatívnymi postupmi :
sá taktiež pripraví dvoma
I) 1, 68 g (0, 03 mólu) hydroxidu draselného sa rozpustí v 30 ml etanolu a pridá sa 1, 05 g (0, 01 mólu) N-hydroxyuretanu. Po 0,5 hodinovom miešaní sa pridá po kvapkách 1,62 g (0, 01 mólu) 1-chlór-3-piperidino-2-propanolu v 10 ml etanole a zmes sa varí 6 hodín. Zrazenina chloridu draselného sa odfiltruje a roztok sa odparí a takto získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou . Získaný olej sa kryštalizuje z éteru a získa sa zlúčeninti uvedená v názve. Výťažok 1,42 g (58 %) .
II) 5,25 g (0,05 mólu) N-hydroxyuretánu sa rozpustí v 50 ml čistého a suchého dimetylformamidu a potom sa pridá 1,0 g (0,025 mólu) práškového hydroxidu sodného a 4,7 ml (0,05 mólu) terciárneho butanolu. K takto získanej suspenzii sa pridá za miešania pri teplote 50 °C 7,8 g (0,055 mólu) N-(2,3-epoxypropyl)piperidínu (J.A.C.S. 80, 1257-9 (1598)). Miešanie pokračuje počas 4 hodín pri teplote 80 °C a potom nasleduje odparenie vo vákuu. Zvyšok sa premiestni do 50 ml etanolu, zrazenina chloridu sodného sa odfiltruje a surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Po kryštalizácii z éteru sa získa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok 8,9 g (72 %).
Príklad 3
N-izopropyl-N1-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)močovina
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mólu) sa rozpustí za miešania v 25 ml absolútneho chloroformu a potom sa pridá 0,98 ml (0,01 mólu) izopropylizokyanátu. Reakcia sa sleduje chromatograficky. Ku koncu reakcie sa roztok odparí a olej ovitý zvyšok sa čistí stplcovou chromatografiou. Získaný olejovitý zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi metanoiu a éteru. Výťažok : 1,0 g (39 %). Teplota topenia : 78 až 79 °C (zo zmesi metanoiu a éteru).
IČ (KBr) : 3242, 3055, 2938, 2953, 2012, 1651, 1584, 1486, 1387,
1310, 1177, 1090, 1059, 1043, 949 cm“1.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,98 (IH, s, CONH), 6,76 (IH, d, J=7,9 Hz, CHNHCO), 5,02 (IH, s, OH), 3,95 - 3,65 (3H, m, CHNH, CHOH,
OCH2), 3,55 (IH, dd, J=10,5 a =7,5 HZ, OCH2), 2,35 (4H, m, piperidín), 2,27 (2H, d, J=6, 3 Hz, CH2N), 1,6 - 1.3 ( 6H, m, piperidín), 1,1 (6H, d, J=6,6 Hz, CH^)2).
13C-NMR (DMSO-dg) : 159,2 (s, C=O), 79,1 (t, OCH2), 65,2 (d,
CHOH), 61,3 (t, CHCH2N), 54,5 (t, piperidín), 40,5 (d, CHOH),
61,3 (t, CHCH2N), 54,5 (t, piperidín), 40,5 (d, CH (CH3)2), 25,4 (t) a 23,7 (t) (piperidín), 22,6 (g, CH^), 22,5 (g.CH^).
Analýza : c12H 25N3O3 :
Vypočítané : C 55,6 %, H 9,7 %, N 16,2 %,
Nájdené : C 55,6 %, H 9,3 %, N 16,0 %.
Príklad 4
N-n-propyl-N1 -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín) 1,47 g, 0,01 mólu) sa rozpustí v 30 ml chloroformu za miešania a pridá sa 0,95 ml (0,01 mólu) n-propylizokyanátu. Po 1 hodine sa pridá ďalších 0,3 ml (3,17 mmólu) n-propylizokyanátu a zmes sa mieša ďalšiu
hodinu. Roztok chromatografiou. sa odparí Výťažok 1, a získaný 3 g (50%). olej sa čistí stĺpcovou
IČ (KBr) : 3319, 1155, 1092, 1040, 2934, 2878, 993, 889, 2802, 1666, 793 cm-1. 1551, 1456, 1393, 1308,
1H-NMR (DMSO-dg) : 8,98 (IH, s, NH) , 6,95 (IH, J=5,8 Hz,
CH2NHCO), 4,9 (IH, š, s, OH), 3,81 (IH, m, CHOH) , 3, 74 (IH, dd,
J=10,4 a =3,2 Hz OCH2), 3,56 (IH, dd, J=10,4 a =7,1 Hz, OCH2), 3, 05 (2H, g, J=6,4 Hz, CH2NH), 2,35 (4H, m, piperidín), 2,24 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N), 1,57 - 1,25 (6H, m, piperidín), 1,56
- 1,25 (2H, m, CH2CH2), 0,84 (3H, t, J=7,4 Hz CH3) .
13C-NMR (DMSO-dg) : 159,9 (s, CO), 79,1 (t, OCH2), 65,2 (d, 25,3 (e), 23,7 (t) , és 22,7 (t) (CH3CH2 + piperidín), 11,0 (g, CH3)2.
Vyššie uvedená zlúčenina sa taktiež pripraví nasledujúcim alternatívnym spôsobom :
N-(2-hydroxy-3 - piperidinopropoxy)etyIkarbamát (2,46 g, 0,01 mólu) sa rozpustí v 30 ml absolútneho tetrahydrafuránu a pridá sa 2,1 ml (0,015 mólu) trietylamínu a potom za miešania a po kvapkách 0,82 ml (0,59 g, 0,01 mólu) n-propylamínu v 10 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Zmes sa varí 72 hodín a potom sa odparí. Zvyšok sa čistí chromatograficky a získaný materiál sa kryštalizuje z petroléteru a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok : 2,4 g (65 %).
Príklad 5
N-cyklohexy 1-N1 - (2-hydroxy-3-piperidinop.ropoxy)močovina
0-(2-hyd.roxy-3 - piperidinopropyl) hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mólu) sa rozpustí za miešania v 40 ml absolútneho chloroformu a
1,29 g reakčná Výťažok (0,01 zmes : 2,8 mólu) odparí g (67 cyklohexylizokyanátu. Po 24 hodinách sa a zvyšok sa kryštalizuje s metanolom.
Teplota topenia
108 až 110 °C (z metanolu).
IČ ; KBr) ; 3319, 3287, 3188, 2930, 2853, 2797, 1637, 1574,
1452, 1354, 1331, 1300, 1101, 1098, 991 cm'1.
1H-NMR (DMSO-dg) : 8,75 (IH, s, CONHO),
Hz.CHNHCO), 4, 71 (IH, s, CHOH), 3,80 (IH, m, CHOH), 3,76 (IH, dd, J=10,4 Hz a=3,l Hz, OCH2), 3,57 (IH, dd , J=10,4 a=7,2 Hz, 0CH2), 3,45 (IH, m, CHNH), 2,37 (4H, t, (4H, m) (piperidín), 1,6 - 1,3 (6H, (6H, m, cyklohexyl).
6,52 (IH, d, J=7,7
J =4,8 Hz) a m, piperidín),
1,9 - 1,6 1,3 - 1,1 13C-NMR (DMSO-dg) : 159,2 (s, CO), 79,1 (t, 0CH2), 65,2 (d, CHOH), 61,3 (t, CHCH2N), 54,5 (t, piperidín), 47,4 (d, CHNH), 32,6 (t) , 32,5 (t), 25,0 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t) (cyklohexyl),
25,4 (t), 24,3 (t) a 23,7 (t)(piperdín).
Analýza C^H^N-jO^ . 0,5 H20 Vypočítané : C 58,4 %, Nájdené : C 58,8 %,
8,5 %, N 13,6 %, 9,3 %, N 13,7 %.
Príklad 6
N-n-hexyl-N1 - (2-hydroxy-3-pi perd dinopropoxy)močoví nti
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamínu (1,85 g, 0,011 mólu) sa rozpustí v 30 ml chloroformu a za miešania sa pridá 1,17 ml (0,011 mólu) n-hexylizokyanátu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes odparí a čistí sa stĺpcovou chromatografiou. Takto získaný olej
PO sa kryštalizuje pomaly v mrazničke a
petroléteru sa Teplota topenia získa 50 - biela 52 °C. látka Výťažok
IČ (KBr) : 3310, 2932, 2858, 2804, 1666, 1551
1092, 1040, 995, 791 , 725 , 604 cm1
1H-NMR (DMSO-dg) : 8, 97 (lH,s, NH) , 6,91 (IH
kryštalizácii z 0,9 g (27 %).
t, J=5,8 Ηζ,ΝΗ),
4,89 (IH, s, OH ), 3,82 (IH, m, CHOH), 3,72 (IH, dd,J=10,4 a3,3 Hz, OCH2), 3,56 (IH, dd, J=10,4 a = 7,1 Hz, OCH2), 3,05 (2H, g, CH2NH), 2,50 (4H, m, piperidín), 2,23 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N),
1,55 - 1,33 (2H, m) a 1,27 (6H, m)((CH2)4, hexyl ), 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidín), 0,86 (3H, t, J=6,4 Hz, CH3) .
13c-nmr (DMSO-dg) : 159,8 (s, CO),79,0 (t, OCH2), 65,2 (d,
CHOH) , 61,4 (t, piperidín), 38,5 (t, CH2NH), 30,8 (t) , 25,7 (t)
a 21,8 (t)((CH2)4), 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidín), 13,7 (g.
ch3).
Analýza : C-^H^ N3O3 :
Vypočítané : C 59,8 %, Získané : C 60,0 %,
H 10,4 %, N 13,9 %: H 10,1 %, N 13,9 %.
Príklad 7
N-(3-chlórfenyl)-N* -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-( 2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (2,0 g, 11,48 mmólu) sa rozpustí v 40 ml chloroformu a potom sa pridá 1,4 ml (11,48 mmólu) 3-chlorfenylizokyanátu a zmes sa mieša pri teplote prostredia 4 hodiny. Reakčná zmes sa odparí a čistí sa stĺpcovou chromatografiou a olej sa kryštalizuje z éteru. Výťažok : 1,3 g (34 %). Teplota topenia : 117 až 118 °C.
IČ (KBr) :
1H-NMR (DMSO-d6) : br, s), 7,44 (IH, (IH, d, J=8,0Hz), CHOH, OCH2), 3,69 J=6,2 Hz, CHCH2N),
9,7 (IH, s, CONHO) , 9,3 (IH, 'S, NH) , 7,7 (IH, d, J=8,0 Hz), 7,30 (IH, t, J=8,0 Hz) a 7,05 (fenyl), 5,35 (IH, s, OH), 4,0 - 3,8 (2H, m, (IH, dd, J=10,7 a =7,9 Hz, OCH2), 3,27 (2H,d, 2,36 (4H, m), a 1,55 - 1,25 (6H,m)(piperidín).
13C-NMR (DMSO-d6) (d), 121,9 (d),
61,2 (t, CHCH2N), : 157,1 (s, CO), 117,9 (d) a 117,0 54,5 (t), 25,4 (t)
104,4 (s), 132,9 (s), 130,1 (d)(fenyl), 79,8 (t, 0CH2), a 23,7 (t) (piperidín).
Analýza : Cj^H^CTN^O^ . 5 H2O
Vypočítané
Získané
C 53,9 %, C 53,9 %,
H 6,9%, H 6,8 %,
N 12,5 %, N 12,3 %.
Príklad 8
N-metyl-N1-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (2,47 g, 0,0142 mólu) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 0,84 ml (0,0142 mólu) metylizokyanátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C. Potom sa roztok odparí a rozotrie s éterom. Výťažok 2,5 (76 %). Teplota topenia 98 až 101 °C.
IČ (KBr) : 3356, 3217, 2943, 1658, 1556, 1414, 1377, 1292, 1132,
1092, 984, 908, 779, 741, 636 cm 3 .
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,0 (IH, s, , CONHO), 6,91 (IH, g, J=4,5 Hz,
CH3NHCO), 4,28 (IH, š, s, OH), 3,8 (IH, m, CHOH), 3,75 -3,5 (2H,
dd, OCH2), 2,62 (3H, d, CH^N), 2,32 (m, 4H, piperidín), 2,25 (2H, d, CHCH2N ), 1,6 - 1,3 (6H, m, piperidín).
13C-NMR (DMSO-d6) : 160,4 (s, CO), 78,9 (t, OCH2), 65,2 (d, CHOH) , 61,5 (t, CH2N), 54,5 (t, piperidín) , 25,54 (g, CH3N), 25,3 (t) a 23,7 (t) (piperidín).
Analýza : ^2θΗ2^Ν3Ο3:
Vypočítané : C 51,9 %, H 9,2 %, N 18,2 % :
Získané : C 51,7 %, H 9,2 %, N 18,6 % .
Vyššie uvedená zlúčenina sa taktiež pripraví podľa
nasledujúceho alternatívneho spôsobu
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 0,01 mólu) sa rozpustí v 50 ml absolútneho chloroformu a za miešania a pri teplote 5 θθ sa pridá 0,94 g (0,01 mólu) N-etylkarbamoylchloridu v 10 ml chloroformu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a nasleduje premytie 2x 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 1 x 20 ml vody. Chloroformová vrstva sa suší nad síranom horečnatým a po filtrácii sušiaceho činidla sa roztok odparí. Zvyšok sa rozotrie s éterom a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok 1,9 g (82 %).
Príklad 9
N-terc.butyl-N1 -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxyylamín (2,53 g, 0,0145 mólu) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a za
I . ' miešania sa pridá 1,66 ml (0,0145 mólu) terc.butylizokyanátu, Zmes sa mieša 2,5 hodiny. Potom sa roztok odparí a zvyšok sa rozotrie s petroléterom a čistí sa stĺpcovou chromatografiou. Olejový zvyšok sa kryštalizuje z petroléteru. Výťažok 1,5 g (38 %). Teplota topenia 71 až 73 .
IČ (KBr) : 3314, 2945, 2916, 1651, 1555, 1460, 1393, 1384, 1335,
1254, 1111, 988, 903, 839, 781 cm1.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,78 (IH, s, CONHO), 6,6 (IH, s, CNHCO), 4,9 (IH, š, s, OH), 3,8 (IH, m, CHOH), 3,55 - 3,45 (2H, dd, OCH2), 2,3 (m, 4H , piperidín), 2,25 (2H, d, CH2H) , 1,5 - 1,3 (6H, m, piperidín).
13C-NMR (DMSO-dg) : 159,2 (s, ‘ CO), 79,1 '(t, OCH2), 65,0 (d,
CHOH), 61,2 (t, CH2N), 54,5 (t, piperidín), 49,2 (s,(CH3)3C),
28,6 (g, (CH3)3C),: 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidín).
Analýza : C33H32N3O3:
Vypočítané : C 57,1 %, H 9,9 % , N 15,4 %,
Získané : C 56,9 %, H 9,9 % , N 15,8 %.
Príklad 10
N-(4-metoxyfenyl)-N1 -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (2,53 g, 0,0145 mólu) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,9 ml (0,0145 mólu) 4-metoxyfeny1izokyanátu. Po 3 hodinách sa roztok odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Získaný olej sa kryštalizuje z dietyléteru.
Výťažok : 2,0 g (42 %) . Teplota topenia 103 až 104 °C.
IČ (KBr) : 3398, 3183, 3098, 2943, 2837, 1691, 1596, 1537, 1514,
1486, 1302, 1229, 982, 899, 831 cm’1
1H-NMR (DMSO-d6) , 9,4 (IH, s, CONHO), 8,9 (IH, s, NHCONHO), '7,4
(2H, d) a 6,85 (2H, d)(fenyl), 5,25 (IH, š, s, OH), 3,85 (IH, m, CHOH), 3,7 (3H, s, OCH3), 3,83 - 3,5 (2H, dd, OCH2), 2,33 (4H, m, piperidín), 2,29 (2H, d, CH2N), 1,46 - 1,35 (6H, m, piperidín).
13C-NMR (DMSO-dg) : 157,6 (s, CO), 154,7 (s), 131,7 (s), 120,5 (d) a 113,6 (d)(fenyl), 79,6 (t, 0CH2), 65,3 (d, CHOH), 61,2 (t, CH2N), 54,9 (g, OCH3), 54,5 (t), 25,4 (t) a 23,8 (t)(piperidín).
Analýza : CK5H25N3O4 :
Vypočítané : C 59,4 %, H 7,8 %, N 13,0 %,
Získané : C 59,1 %, H 8,0 %, N 13,8 %.
Príklad 11 ,
N-benzyl-N1-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy) močovina
0-(2-hydroxy-piperidinopropyl)hydroxylamín (2,53 g, 0,0145 mól) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,8 ml (0,0145 mól) benzylizokyanátu. Zmes sa mieša počas dvoch hodín, roztok sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje so zmesou etanolu a etéru. Výťažok 2,1 g (47 %) . Teplota topenia 100 až 101 °C.
IČ (KBr) : 3320, 3000, 2910, 1660, 1530, 1370, 1190, 1155,1125, 1105, 1085, 976, 695 cm“1.
1H-NMR (DMSO-d6) 7,32 - 7,22 (5H,
J = 6,l Hz, CH2NC0) (IH, dd, OCH2), piperidín).
9,20 (IH, s, CONHO ), 7,50 (IH, t, CH2NHCO), m, fenyl ), 4,9 (IH, š, s, OH), 4,30 (2H, d, 3,81 (IH, m, CHOH), 3,75 (IH, dd, 0CH2), 3,63 2,34 - 2,2 (6H, m, CH2N), 1,44 - 1,33(6H, m, 13C-NMR (DMSO-dó) : 159,9 (s, CO), 140,0 (s), 127,9 (d), 126,6 (d) a 126,41 (d)(fenyl), 79,2 (t, OCH2), 65,2 (s, CHOH), 61,5 (CHCH2N), 42,0 (t, PhCH2N), 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidín).
Analýza : C^gH^N^O^ :
Vypočítané : C 26,5 %, H 8,2 %, N 13,7 % :
Získané : C 62,5 %, H 8,0 %, N 13,4 % .
Príklad 12
Hydrochlorid N-izopropyl-N1 -[2-hydroxy-3-(4-benzylpiperazino)propoxy] močoviny
Ο-[2 -hydroxy-3 -(4-benzy1- 1- piperazi no)p ropy 1 ]hydroxy 1am ín (2,65 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 50 ml absolútneho chloroformu a po kvapkách a za miešania sa pridá 1 ml ( 0,01 mól) izopropylizokyanátu a potom sa mieša ďalšie 3 hodiny. Získaný olej sa odparí a získa sa 3,5 g olejovitého produktu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa z oleja pridaním kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Výťažok 2,4 g.
Rekryštalizáciou dihydrochloridu (1 g) získa 0,85 g bielej látky. Teplota topenia (etylacetát, rozklad).
v etylacetáte sa : 208 až 212 °C
IČ (KBr) : 3337, 3297, 3165, 1358, 951, 926, 746, 696 cm'1
2972, 2864, 1657, 1551,
1445, 1420, 1H-NMR (DMSO-d6) : 13-12 (IH, š, s, NH+) , 9,15 (IH, š, s, CONHO), 7,7 (2H, m) a 7,5 6,72 (IH, d, J=8,0 Hz, CHNHCONH), 4,7 - 4 - 3,0 (13H, m, CHNH + CHCH2N + piperazín, d, 3 = 6,4 Hz, 2x CH^).
12-11 (IH, š, s, NH+), (3H, fenyl o, m + p), 2 (3H, m, 0CH2CH), 3,9 NCH2-fenyl), 1,12 (6H, 13C-NMR (DMSO-dg) : 158,9 (s, NHCO), 131,2 (d), 129,3 (d) a 128,6 (d)(fenyl), 77,2 (t, OCH2), 62,9 (d, CHOH), 40,6 (d, CHNH), 60-58, 50-46 (piperazín), 22,5 (q, CH3) .
Analýza : C^gH^N^Og. 0,5H20 :
Vypočítané
Získané
C 50,0 % C 50,2 %
H 7,7 %, H 7,6%,
N 12,9 % : N 13,2 % .
Príklad 13
N-terc.butyl-N1 -(2-hydroxy-3-dietylaminopropoxy)močovina
0-(2-hydroxy-3-dietylaminopropy1)hydroxylamín sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a po kvapkách sa pridá 3,08 ml (0,027 mól) terc. butylizokyanátu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a odparí sa. Získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Takto získaný materiál v olejovej forme sa nechá kryštalizovať v mrazáku. Kryštály sa odfiltrujú a rozotrú s petroléterom. Výťažok : 1, 44 g (20 %). Teplota topenia 58 až 61 °C.
IČ (KBr) : 3325, 2965, 2934, 1670, 1549, 1460, 1393, 1386, 1323, 1236, 1092, 1067, 991, 783 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6) : 8,63 (IH, bd, s, CONHO), 6,35 (IH, bd, s, (CH3)3CNHCO), 3,81 (IH, dd, J=ll,2 a=2,9 Hz, OCH2), 3,60 (IH, dd, J=ll,2 a=8,1 Hz, OCH 2), 3,8 - 3,7 (IH, m, CHOH, prekrytie), 2,25 (4H, q, J=7,2 Hz, CH2CH3), 2,42 (2H, d, J=6,3 Hz, CHCH2N), 1,32 (9H, s, (CH3)3C), 0,9 (6H, t, J=7,2 Hz, CH2CH3).
13C-NMR (DMSO-d6). 159,2 (s, NHCO), 79,0 (t, OCH2), 65,9 (d, CHOH), 55,5 (t, CHCH2N), 49,2 (s, (CH3)3C), 47,0 (t, 2x NCH2CH3), 28,6 (g, (CH3)3C), 11,5 (q, CH2CH3).
Príklad 14
N*- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy) benzylkarbamát
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl) hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 40 ml absolútneho chloroformu a potom sa po kvapkách pri teplote 0 θϋ pridá 1,41 ml (0,01 mól) benzylchlórformiátu. Zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 4 hodín a pridá sa ďalší diel 1,41 ml (0,01 mól)
I benzylchlórformiátu a miešanie pokračuje ďalšie 2 hodiny. Do reakčnej zmesi sa pridá 1,4 ml (0,01 mól) trietylamínu a zmes sa mieša počas 4 hodín, potom nasleduje odparenie a čistenie stĺpcovou chromatogrtafiou. Tak sa získa svetložltý olej. Výťažok 1,62 g (53%).
1H-NMR (DMSO-d6) : 10,4 (IH, š, s, NH), 7,35 - 7,3 (5H, m, fenyl), 5,1 (2H, PhCH2O), 4,5 (IH, d, CHOH), 3,81 - 3,6 (3H, m, 0CH2 + CHOH), 2,4 - 2,2 (6H, m) a 1,4 - 1,2 (6H, m) (piperidín).
13C-NMR (DMSO-d6) : 156,7 (s 126,4 (d) , 65,3 (d, (t) (piperi , CO), 142,3 (s), 128, 2 (d), 127,8 a 126,2 (d)(fenyl), 79,2 (t, OCH2),
(d), 65,7 25,3 127,7 (d), (t, PhCH2O) (t) és 23,69
CHOH), 61,5 (t, CHCH2N), dín) . 54,5 (t),
Zlúčenina uvedená v názve sa tiež môže pripraviť
nasledujúcim alternatívnym spôsobom :
3,1 g (0,02 mól) benzylesteru kyseliny N-hydroxykarbamínovej a 2,24 g (0,04 mól) hydroxidu sodného sa rozpustí v zmesi 10 ml vody a 3 ml dimetylsulf oxidu, k roztoku sa pridá pri. teplote 0 °C a za miešania 3,1 ml (3,7 g, 0,04 mól) epichlórhydrínu a zmes sa mieša počas 8 hodín pri tejto teplote. Potom sa pridá 20 ml vody a nasleduje extrakcia 4 x 20 ml etylacetátu, spojené etylacetátové vrstvy sa premyjú 1 x 20 ml vody, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a roztok sa odparí. Získaný olej sa rozpustí v 40 ml dietyléteri a pridá sa 19,7 ml (17 g, 0,2 mól) piperidínu a 15 ml 4N hydroxidu sodného. Zmes sa varí 5 hodín, vrstvy sa oddelia a éterová vrstva sa premyje 2 x 20 ml nasýteného fyziologického roztoku, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Olejový zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok 4,1 g (67%).
Príklad 15
N-cyklohexyl-N'-(2-hydroxy-3-[N-(cyklohexylkarbamoyl)-N-terc.butylamino]propoxy)močovina
0,- (2-hydroxy-3-terc. butylaminopropyl)hydrpxylamín (2,65 g,.’
0,01812 m=ol) sa rozpustí v 50 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 4,6 ml (0,3624 mól) cyklohexylizokyanátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, spracuje sa aktívnym uhlím, filtruje sa a roztok sa odparí. Získaný svetložltý olej sa kryštalizuje so zmesou etylacetátu a éteru. Výsledok 3,3 g (44%). Teplota topenia 151 až 152 °C.
IČ (KBr) : 3312, 2932, 2854, 1668, 1616, 1555, 1450, 1393, 1364,
1354, 1252, 1220, 1130, 941, 891 cm'1.
1H-NMR (DMSO-dg) : 9,01 (IH, s, CONHO), 6,68 6,64 (IH, d, J=8,7 Hz, IH, d, J=8,l Hz, 2 x CHNH), 6,25 (IH, d, J=4,3 Hz, OH), 3,75 (IH, m, ČHOH), 3,70 (IH, dd, J=10,2 a=3,5 Hz) a 3,55 (IH, dd, J=10,2 a=7,0 Hz) (OCH2CH), 3,40 (2 x IH, m, cyklohexyl), 3,25 (IH, d, J=16,0 Hz) a 3,00 (IH, dd, J=16,0 Hz, J=8,6 Hz)(CHCH2N), 1,8 -1,4 (2 x 4H, m, cyklohexyl), 1,29 (9H, s, CH3) , 1,4 - 0,9 (2 x 6H, m, cyklohexyl).
13C-NMR (DMSO-dg) : 159,3 (s) a 159,0 (s)(CO), 78,1 (t, 0CH2),
70,4 (d, CHOH), 54,9 (s, C(CH3)3), 48,1 (t, CHCH2N), 44,6 (d) a 44,5 (d)(cyklohexyl), ďalšie signály : 33,0 (t), 32,7 (t),
32,6 (t), 28,4 (q, CH3), 25,2 (t), 25,0 (t), 24,3 (t), 24,l(t).
Zlúčenina uvedená v názve sa taktiež pripraví nasledujúcim alternatívnym spôsobom :
N-cyklohexyl-N1-(2-hydroxy-3-N-terc.butylaminopropoxy)-močovina (2,88 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 50 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,25 g (0,01 mól) cyklohexylizokyanátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, spracuje sa aktívnym uhlím, potom sa filtruje a roztok sa odparí. Získaný olej sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a éteru a získa sa zlúčenina uvedená v názve. Výťažok 3,1 g (75%).
Príklad 16
N-n-hexyl-N*-(3-piperidinopropoxy) močovina
0-(3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,37 g, 8,66 mmól) sa rozpustí v 25 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 0,92 g (8,66 mmól) n-hexylizokyanátu. Reakcia sa sleduje chromatograficky. Po 1 dni sa pridá ďalšia časť n-hexylizokyanátu (0,46 ml, 4, 33 mmól) a zmes sa mieša 2 hodiny.
Chloroŕormová vrstva sa premyje v 20 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a roztok sa odparí. Výťažok 2,1 g (85 %) .
IČ (KBr) : 3354, 2932, 1308, 1155 , 1134, 1076 2856, 2810, 2777, cm'1 . 1666, 1543, 1486, 1377,
1H-NMR (CDC13): 8,12 (IH, š, s, NH), 6,3 (IH, t, J=5,6 Hz,
CH2NHCO), 3,85 (2H, t, 1=5,9 Hz, OCH2) , 3,27 (2H, dd, J=7,l
a =5,6 Hz, CH2NH), 2,3 (6H, m, piperidín), 1,85 (2H, m,
OCH2CH2CH2), 1,7 - 1,2 (14H, m. , piperidín + CH3(CH2)4), 0,92(3H,
t, J=6,7 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13) : 160,3 (s, CO), 76,5 (t, OCH2), 56,2 (t,
OCH2CH2CH2N), 54,4 (t, piperidín), 39,5 (t, CH2NH), 31,4 (t)
30,2 (t), 26,4 (t), 25,6 (t), 25,4 (t), 24,2 (t) a 22,4 (t)(piperidín + OCH2CH2CH2 + CH3(CH2)4), 13,8 (q, CH3) .
Príklad 17
Hydrochlorid močoviny
-cyklohexyl-N1-(2-acetoxy-3-piperidinopropoxy)
N-cyklohexy1-N’-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-močovina (0,67 g, 2,238 mól) sa rozpustí v 25 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 0,23 ml (2,462 mmól) anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša počas noci a potom sa odparí. Hydrochloridová soľ sa pripraví zo získaného oleja pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Výťažok 0,56 ' g (66%). Teplota topenia 184 až 186 °C.
IČ (KBr) : 3381, 3211, 2935, 2854, 2739, 2664, 2548, 1744, 1730,
1672, 1531, 1450, 1371, 1242, 1229 cm'1.
1H-NMR (DMSO-dg,) : 10,7 (IH, š, s, NH+), 9,2 (IH, s, CONHO),
6,62 (IH, d, J= 8,2 Hz, CNHCO), 5,38 (IH, m, CHO-CO), 3,87(2,H, d, J=4,7 Hz, 0CH2), 3,4 (5H, m), 2,9 (2H, m), 2,12 (3H, s,
COCH3), 2,0 - 1,4 (10H, m), 1,45 - 0,95 (6H, m).
13C-NMR (DMSO-d6) : 169,7 (s, COCH3), 158,7 (s, CO), 74,3 (t, OCH2), 65,9 (d, CHOCO), 55,8 (t), 52,9 (t), 52,1 (t), 47,8 (d, 2 x cyklohexyl), 24,5 (t), 21,7 (t), 21,0 (q, CH3).
Príklad 18
N-cyklohexy1-N’-acetyl-N * -(2-acetoxy- 3 - pi perid ino)močov ina
N.cyklohexyl-N1-(2-hydroxy-3-piperidinipropoxy)močovina (l,2g, 4,01 mmól) sa rozpustí v 10 ml (0,106 mmól) acetanhydridu, pridá sa 0,1 ml pyridínu a zmes sa nechá stáť počas noci pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí, rozpustí sa v 30 ml chloroformu a potom sa chloroformová vrstva premyje 10 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody a suší sa cez síran horečnatý, filtruje sa a odparí. Výťažok 1,2 g.
IČ (KBr) : 3296, 2934, 2854, 2787, 1730, 1660, 1520, 1452, 1371,
1317, 1236, 1040, 891, 750, 621 cm-1.
1H-NMR (DMSO-dg) ; 7,93 (IH, d, J=7,8 Hz, NH), 5,13 (IH, m, 6,3
Hz)(N0CH2), 3,54 (IH, m, cyklohexyl CH), 2,5 - 2,3 (6H, m, CH2N, piperidín), 2,27 (3H, s, NCOCH^), 2,02,(3H, s, OCOCH^), 1,9
- 1,1 (16H, m, cyklohexyl + piperidín).
13H-NMR (DMSO-dg) : 171,8 (s, NCOCH3), 169,5 (s, OCOH3), 150,0 (s, NHCON), 75,0 (t, 0CH2), 68,5 (d, CHOH), 57,7 (t, CHCH2N),
54,2 (t, piperidín), 48,5 (d, CHNH), 31,9' (t, cyklohexyl), signály dvoch kruhov : 25,3 (t), 24,8 (t), 23,6(t)(cyklohexyl + piperidín), 22,9 (g) a 20,7 (g)(CHjCOO a CHgCON).
Príklad 19
N-(3-nitrofenyl)-N1-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamin (1,74 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 25 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,64,g (0,01 mól) 3 - n i trofenylizokyanátu v 20 ml absolútneho chloroformu. Po 1 hodine sa reakčná zmes odparí a čistí stĺpcovou chromatografiou. Získaný olejový zvyšok sa kryštalizuje z dietyléteru. Výťažok : 1,84 g (54 %). Teplota topenia 137 až 139 °C.
IČ (KBr) : 3281, 2943, 2818, 1672, 1607, 1560, 1529, 1486, 1437, 1354, 1283, 1115, 802, 739 cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6) : 9,87 (IH, š, s) a 9,55 (IH, š , s ) (2 x NH) ,
8,57 (IH, t, J- 2,1 Hz), 7,91 a 7,85 (2 x IH, dd , J=8,2 a = 2,1
Hz), 7,58 (IH, t, 32=12= 8’2 Hz)(fenyl), 5,16 (IH, š, s , OH) ,
3,95 (IH, m, CHOH), 3,88 (IH, m, CHOH), 3,88 (IH, dd, J=10,5
a 3,0 Hz) a 3,71(1H, dd, J=10,5 a= 7,4 Hz)(OCH2) . 2,36 (4H,m .
piperidín), 2,30 (2H, d, J=6,3 Hz, CHCH2N), 1,46 (4H, m) a 1,36
(2H, m)(piperidín).
13C-NMR (DMSO-d6) : 157,0 (s, CONH), 147,8, 140,2, 129,7,124,7
116,7 a 112,6 (fenyl), 79,8 (t, OCH2), 65,4 (d, CHOH )CHCH2N),
54,5 (t), 25,3 (t) a 23,7 (t)(piperidín).
Príklad 20
Maleát N-n-hexyl-N1-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy) močoviny
0-(2-hydroxy-3-morfolinopropyl)hydroxylamín (1,76 g, 0,01 mól) sa rozpustí v 25 ml absolútneho chloroformu a za miešania sa pridá 1,Ó6 ml (0,01 mól) n-hexylizokyanátu. Reakcia sa sleduje chromatograficky. Po jednej hodine sa pridá ďalší diel 0,5 ml (5 mmóT) n-hexylizokyanátu a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Chloroformová vrstva sa premyje 20 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a 1 x 20 ml vody, suší sa cez síran horečnatý, filtruje sa a odparí. Získaný olej (2,57 g) sa rozpustí v 15 ml etylacetátu a izoluje sa vo forme soli pridaním ekvivaletného množstva (0,98 g) kyseliny maleínovej. Výťažok 2,55 g (61 %).
Teplota topenia 107 až 108 ° C (etylacetátu).
IČ (KBr) : 3402, 1136, 1076, 993, 2932, 2860, 876, 866, 7 1655, 1576, 1493, 10, 559 cm-1. 1387 , 1366, 1194,
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,1 (IH , s, CONHO), 6,87 (IH, t, J=5, 7 Hz
CH2NHCO), 6,1 (2H , s, kyseli na maleínová CH), 4, 10 (IH, m, CHOH),
3,80 (2 x 2H, m, morfolín) , 2,67 (2H, d, J=5, 4 Hz, och2), 3,2
- 2,9 (8H, m, CH(OH)CH2N + CH3(CH2)4CH2) + morfolín, 1,42 (2H,
m CH3(CH2)3CH2), 1,25 (6H, š , CH3(CH2)3), 0,93 (3H, t , J=6,5 Hz,
CH3).
13C-NMR ( DMSO-d 6) : 167,0 kyselina maleínová COOH), 159,7 (s ,
CONH), 135,1 (d, kyselina maleínová CH), 77,5 (t , och2 ), 63,1 (t,
morfolín), 62,6 (d, CHOH), ďalšie signály : 58,6 (t) a 51,8
(t)(2 x NCH2), 38,6 (t), 30,7 (t), 29,4 (t), 25,7 (t), 21,8
(ΐ) a 13, 6(q)(hexyl).
Príklad 21
N,N-difeny1-Ν' -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (0,92 g, 5,28 mmól) sa rozpustí v 20 ml absolútneho chloroformu a pridá sa 1,1 ml (7,92 mmól) trietylamínu a potom po kvapkách 1,22 g (5,28 mmól) difenylkarbamoylchloridu v 15 ml tertahydrofuránu. Zmes sa mieša 72 hodín a pevná vyzrážaná sol sa odfiltruje a roztok sa odparí. Odparený zvyšok sa rozpustí v chloroforme, premyje sa 2 x 50 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného a 2 x 50 ml vody, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, odparí sa a čistí chromatograficky. Takto získaný olej sa kryštalizuje z petroléteru. Výťažok 1,2 g (61 %). Teplota topenia 75 až 78 °C.
IČ (KBr) : 3425, 3225, 2932, 2800, 1645, 1595, 1491, 1450, 1348,
1119, 957, 874, 764, 702 cm1.
1H-NMR (DMSO-d6) : 9,50 (IH, š, s, CONHO), 7,35 (4H, m) a 7,20 (6H, m) (fenyl o, m+p), 4,7 (IH, š, s, OH), 3,9 - 3,5 (3H, m, OCTOCH), 2,4 - 2,1 (6H, m, piperidín, CHCH2N) 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidín).
13C-NMR (DMSO-d6) : 157,5 (s, CO), 142,7 (s), 129,6, 127, 6 a 126,5 (fenyl), 79,5 (t,OCH2), 66,0 (d, CHOH), 62,0 (t, CH-CH2-N), 55,1 (t), 25,0 (t) a 24,3 (t) (piperidín).
Príklad 22
N-(3-pyridyl-N* -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
4,2 g (0,0284 mól) azidu kyseliny nikotínovej sa varí v toluéne pod dusíkom počas 8 hodín a potom sa pridá 4,95 g (0,0584 mól) 0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl) hydroxylamínu a varenie pokračuje jednu hodinu. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Získaný olej sa kryštalizuje zo zmesi éteru a petroléteru. Výťažok 1,2 g (14 %) . Teplota topenia 118 až 120 °C.
1H - NMR (DMSO - d6) : 9,78 a 9,32 (2 x IH, š, s, NH), 8,67 (IH, d, J=2,4 Hz, pyridín-2-Η), 8,21 (IH, dd, J=4,7 a=l,5 Hz, pyridín-6-H), 7,97 (IH, ddd, J=8,3, 2,4 a 1,5 Hz pyridín 4-H), 7,32 (IH, dd, J=8,3 a=4,7 Hz, pyridín-5-Η), 5,36 (IH, š, s, OH), 3,95 (IH, m, CH), 3,92 (IH, m, CH), 3,92 (IH, dd, J=10,6 a=3,0 Hz) a 3,70 (lh, dd, J=10,6 A=7,5 Hz) a 3,70 (IH, dd, j=10,6 a=7,5 Hz)(OCH2), 2,40 (4H, m) piperidín), 2,30 (2H, d, J=6,4 Hz, CHCH2N), 1,55 - 1,25 (6H, m, piperidín).
C-NMR (DMSO-dg): 157,3 (s, CO), 143,3 a pyridín-2-6-C), 135,5 (s, pyridín-3-C), 125,6 pyridín-4-5-C), 79,8 (t, OCH2), 65,3 (d, CHOH), 61,2 (t, CHCH2)
54,5 (t) a 23, 8 (t) (piperidín).
140,5 (2 x d, a 123,3 (2 x d,
Príklad 23
N-heptyl- N -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
O-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,23 g, 7,08 mmól) sa rozpustí v 30 ml absolútneho chloroformu a za miešania a po kvapkách sa pridá 1,00 g (7,08 mmól) heptylizokyanátu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín ti potom sa odparí. Získaný olej kryštalizuje v mrazáku. Kryštály sa rozotrú s petroléterom a biela pevná látka sa odfiltruje. Výťažok : 1,8 g (80,6 %). Teplota topenia 49 až 51 °C.
XH-NMR (CDC.l3) : 7,62 (IH, š, s, CONHO) , 6,74 (IH, t, J=5,3 Hz, CH2-NHC0), 4,2 - 3,3 (IH, š, s, OH), 3,98 (IH, m, CHOH), 3,85 (IH, dd, J3= 11,1 Hz, J 2= 7,4 Hz, OCH 2) , 3,25 (2H, m, CH2 - NH) , 2,7 - 2,2 (6H, m, piperidín-DH2 a piperidín-N-CH2), 1,7 - 1,2 (10H, m, (CH2)5), 1,7 - 1,2 (10H, m, (CH2)5), 1,7 - 1,2 (6H, m, piperidín), 0,88 (3H, t, J=6,6 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13) : 161, 0 (s, CONH), 79,0 (t, 0CH2), 64,0 (d, CHOH), 60,0 (t, CH(OH)CH2), 54,5 (t, piperidín- NCH2), 39,6 (t, CH2NH), 31,7 (t), 29,7 (t), 28,9 (t), 16,7 (t), 25,9 (t), 24,0 (t), 22,5 (t), (piperidín, -(CH2)3-), 14,0 (q, CH3).
Príklad 24
N- oktyl-N1-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
0-(2-hydroxy-3-piperidinopropyl)hydroxylamín (1,74 g, 10,0 mmól) sa rozpustí v 30 ml absolútneho chloroformu a potom sa pridá za miešania 1,55 g (10 mmól) oktylizokyanátu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti, odparí sa a potom sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Takto získaný materiál sa rozotrie s petroléterom a biely pevný produkt sa odfiltruje. Výťažok 2,27 g (68,7 %). Teplota topenia 55 až 56 °C.
^•H-NMR (CDC13) : 7,72 (IH, s, NH) , 6,73 (IH, m, CHOH), 3,88 ( IH, dd, =11,1 Hz, J2 = 2,4 Hz, OCH2) , 3,67 (IH, dd, J-,= 11,1 Hz, J2= 7,5 Hz, OCH 3), 3,23 (2H, m, CH2NH), 2,57 (2H, m, CHCH2N), 2,4 - 2,1 (4H, m, piperidín), 1,7 - 1,2 (6H, m, piperidín), 1,7 - 1,2 (12H, m, CH3(CH2)6NH), 0,87 (3H, t, J=6,8 Hz, CH3).
13C-NMR (CDC13) : 161,1 (s, CO), 79,0 (t, OCH2), 64,1 (d, CHOH),
59,8 (t, CHCH2N), 54,5 (t, piperidín), 39,6 (t, Cl^NH), 31,7 (t),
29,7 (t), 29,2 (t), 29,1 (t), 26,8 (t), 25,9 (t), 24,1 ( t),
22,6 (t)(piperidín a CH3(CH2)gCl^NH, 14,0 (q, CH3).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ako je to opísané v príklade 24. 1
Príklad 25
N-pentyl- N1 -(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)močovina
Výťažok 85, 5 %. Teplota topenia 63 až 65 % °C.
Príklad 26
N-pentyl-N1-(3-piperidinopropoxy)močovina (za použitia 0-(3-piperidinopropyl)hydroxylamínu ako východiskového materiálu). Výťažok 70,8 %.
1H-NMR (CDCI3) : 8,05 (IH, š, s, NH), 6,3 (IH, t, J=5,6 Hz, CH2HCH0), 3,85 (2H, t, J=0CH2), 3,25 (2H, dd, CH2NH), 2,3 (6H, m, piperidín), 1,85 (2H, m, OCH2CH2CH2), 1,7 - 1,2 (12H, m, piperidín + CH3(CH2)3), 0,9 (3H, t, CH3).
13C-NMR (CDCI3) : 160,3 (s, CO), 75,0 (t, OCH2), 56,2 (t, 0,
CH2CH2CH2N), 54,4 (t, piperidín), 39,6 (t, CH2NH), 29,9 (t) 29,0 (t), 25,4 (t), 25,3 (t), 24,1 (t), 22,3 (t) (piperidín-OCH2CH2CH2-CH3(CH2)3), 13,9 (q, CH3).
Príklad 27
N-(3-trifluormetylfenyl)-N*-(2-hydroxy-3 - pi peridinopropoxy)-močovina
Výťažok 60,9 %. Teplota topenia 108 až 110 °C.

Claims (9)

1. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca I
N - 0 - CH? - CH - CH2 - R3 (I)
RJ
R a ich farmaceutický prijateľné adičné kyslé soli, kde X znamená 0, -NH alebo skupinu všeobecného vzorca -NR1 -, kde R a R1 nezávisle znamenajú každý alkylovú, cykloalkylovú, fenylalkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu prípadne substitovanú halogénom, halogénalkylovou, alkylovou, alkoxylovou alebo nitroskupinou alebo heterocyklus obsahujúci dusík,
R·*· znamená vodík alebo alkanoylovú skupinu,
O
R znamená vodík alebo hydroxyskupinu prípadne acylovanú alkanoylovou skupinou a
R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -N(R4)R3, kde
R4a R3 znamenajú každý nezávisle vodík, kde R má význam uvedený vyššie alebo R4, R3 spoločne s atómom dusíka tvoria 5 až 7členný heterokruh, ktorý zahrňuje dusík, kyslík a síru a ktorý je prípadne substituovaný alkylovou alebo fenylalkylovou skupinou.
2. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde X znamená O a R, R , R , R a R majú význam uvedený v nároku 1.
3. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde X znamená NH alebo - NR1 a R, R1 , R1, R^ a R3 majú význam uvedený v nároku 1.
vzorca
4. Hyd rolaminové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, kde -N(R4)(R3) vo význame R3 zmanená prípadne substituovsnú piperidínovú, piperazinovú alebo morfolinovú skupinu.
I
5. Hydroxylamínové deriváty všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, kde -N(R^)(R3) vo význame R3 znamená dialkylaminoskupinu.
6. Hydroxylamínové ktoréhokoľvek nároku znamená alkylskupinu deriváty všeobecného vzorca I podľa 1 až 3, kde R3 znamená -N(R^)R3 a R^
R' znamená -C(=O)-NH-R skupinu.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 6 alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
8. Spôsob prípravy hydroxylamínových derivátov všeobecného vzorca I
Z
R - X - C \
N - 0 - CH2 - CH - CH2 - R3 (I)
I I
R1 R2 a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí, kde X znamená 0, -NH albo skupinu všeobecného vzorca -NR* kde R a R1 nezávisle znamenajú každý alkylovú, cykloalkylovú, fenylalkylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, halogénalkylovou, alkylovou, alkoxylovou alebo nitroskupinou, alebo heterocyklus obsahujúci dusík, r! znamená vodík alebo alkanoylovú skupinu, o
R znamená vodík alebo hydroxyskupinu prípadne acylovanú alkanoylovú skupinu a
R4 a R5 znamenajú každý nezávisle vodík, alkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca - C(O),-NH-R, kde R má význam uvedený vyššie alebo R4 a R3 spoločne s atómom dusíka tvoria 5 až 7 členný heterokruh, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahrňuje dusík, kyslík a síru a ktorý je prípadne substituovaný alkylovou alebo fenylalkylovou skupinou
v y z n a č u j ú c i. sa t ý m, a) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená 0, i) zlúčenina všeobecného vzorca II h2n - o - ch2 - CH - CH2 - R3 1 R2 (II) kde R2 a R3 majú význam uvedený vyššie reaguje so zlúčeninou
všeobecného vzorca
II
R - 0 - C (III) \
Y kde R má význam uvedený vyššie a Y znamená halogén alebo azidovú skupinu alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca VI
R - 0 - C (VI) ^NH - OH reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
Y - CH2 - CH - CH2 - R3
I
R2 alebo (VII) iii) zlúpenina všeobecného vzorca VI reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
CH9 - CH - CH9 - R7 (VIII) \/ o
alebo iv) zlúčenina všeobecného vzorca VI reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca IX
CH9 - CH - CH9 - Y (IX) \/ o
a následne so zlúčeninou všeobecného vzorca R H, kde vo vzorci VI, VII, VIII a IX, R, R a R majú význam definovaný vyššie a Y znamená halogén,
b) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X 1 2 znamená -NH- reaguje zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R a α
R majú význam uvedený vyššie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV alebo IVa (IV)
R - NH (IVa) kde R má význam uvedený vyššie a Y znamená halogén, alebo
c) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená -NH- alebo - NR' - , reaguje zlúčenina všeobecného vzorca X
I ; 1 o
II
Z - O - C - N - 0 - CH2 - CH - CH2 - R 3
I I
R1 R2 (X)
12 3 kde R , R a R majú význam uvedený vyššie a Z znamená alkylovú, aralkylovú skupinu prípadne substituovanú arylovú skupinu so zlúčeninou všeobecného vzorca RNH2 alebo RR1 NH, kde R a R* majú význam uvedený vyššie, alebo
d) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená -NH- , R3 znamená -N(R4)R3, R4 znamená alkylovú skupinu a R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -C(O)-NH-R,
i) zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R3 znamená -N(R4)R3, R4 znamená alkylovú skupinu, R3 znamená H, a R2 má význam vyššie uvedený, reaguje s prebytkom zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo IVa, kde R má význam uvedený vyššie a Y znamená halogén, alebo ii) zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R3 znamená -N(R4)R3, R4 znamená alkylovú skupinu, R3 znamená H a R1, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca IV alebo IVa, kde R má vyššie uvedený význam a Y znamená halogén, alebo
e) pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X znamená -NR* - reaguje zlúčenina všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca V r'
R
O (V) kde R, R' , R^ a R3 majú vyššie uvedený význam a Y znamená halogén a ak je to žiadúce, zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na svoju kyslú adičnú soľ, alebo
1 o zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R znamená H a R“6 znamená hydroxyskupinu sa prevedie na zlúčeninu všeobecného
2 1 vzorca I , kde R znamena acyloxyskupmu alebo R znamená acylskupinu a R znamená acyloxyskupinu a prípadne nasleduje prevedenie na soľ.
9. Použitie hydroxylamínových derivátov všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných adičných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu farmaceutických prostriedkov.
SK1713-97A 1995-06-15 1996-06-14 Hydroxylamínové deriváty a spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282953B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501756A HU218480B (hu) 1995-06-15 1995-06-15 Hidroxilaminszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PCT/HU1996/000033 WO1997000251A1 (en) 1995-06-15 1996-06-14 Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK171397A3 true SK171397A3 (en) 1998-06-03
SK282953B6 SK282953B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=10986948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1713-97A SK282953B6 (sk) 1995-06-15 1996-06-14 Hydroxylamínové deriváty a spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6002002A (sk)
EP (1) EP0832079B1 (sk)
JP (1) JP4083800B2 (sk)
KR (1) KR100444780B1 (sk)
AT (1) ATE215075T1 (sk)
AU (1) AU703163B2 (sk)
BR (1) BR9608929A (sk)
CA (1) CA2221689C (sk)
CZ (1) CZ295547B6 (sk)
DE (1) DE69620175T2 (sk)
DK (1) DK0832079T3 (sk)
ES (1) ES2174077T3 (sk)
HR (1) HRP960279B1 (sk)
HU (1) HU218480B (sk)
IL (1) IL122141A (sk)
IN (1) IN185781B (sk)
PL (1) PL185592B1 (sk)
PT (1) PT832079E (sk)
SI (1) SI0832079T1 (sk)
SK (1) SK282953B6 (sk)
WO (1) WO1997000251A1 (sk)
YU (1) YU49419B (sk)
ZA (1) ZA964978B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
AU2003202104B8 (en) 2002-01-11 2008-10-02 Cytrx Corporation Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
CA2554293A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Great Lakes Chemical Corporation Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers
US8318656B2 (en) 2007-07-03 2012-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production processes and systems, compositions, surfactants, monomer units, metal complexes, phosphate esters, glycols, aqueous film forming foams, and foam stabilizers
KR101405103B1 (ko) * 2014-03-25 2014-06-10 재 남 우 레버식 수동개방기구를 구비하는 초고압 압축가스 개폐장치

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE369944C (de) * 1918-03-07 1923-02-24 Anilin Fabrikation Ag Verfahren zur Darstellung von Tetrahydronaphthalin
DE2651083A1 (de) * 1976-11-09 1978-05-18 Hoechst Ag Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
EP0495750A3 (en) * 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine

Also Published As

Publication number Publication date
AU6237696A (en) 1997-01-15
ES2174077T3 (es) 2002-11-01
EP0832079A1 (en) 1998-04-01
ZA964978B (en) 1997-02-24
DK0832079T3 (da) 2002-06-03
ATE215075T1 (de) 2002-04-15
AU703163B2 (en) 1999-03-18
KR100444780B1 (ko) 2004-11-26
CA2221689A1 (en) 1997-01-03
PT832079E (pt) 2002-07-31
MX9710172A (es) 1998-07-31
SI0832079T1 (en) 2002-08-31
PL324197A1 (en) 1998-05-11
DE69620175D1 (de) 2002-05-02
YU49419B (sh) 2006-01-16
IL122141A0 (en) 1998-04-05
PL185592B1 (pl) 2003-06-30
HRP960279A2 (en) 1997-12-31
HU9501756D0 (en) 1995-08-28
BR9608929A (pt) 1999-06-15
JP4083800B2 (ja) 2008-04-30
YU36996A (sh) 1998-11-05
HU218480B (hu) 2000-09-28
KR19990022961A (ko) 1999-03-25
DE69620175T2 (de) 2002-08-22
IL122141A (en) 2003-07-06
CZ295547B6 (cs) 2005-08-17
IN185781B (sk) 2001-04-28
EP0832079B1 (en) 2002-03-27
HUT74621A (en) 1997-01-28
WO1997000251A1 (en) 1997-01-03
CZ401597A3 (cs) 1998-04-15
SK282953B6 (sk) 2003-01-09
US6002002A (en) 1999-12-14
JPH11507662A (ja) 1999-07-06
CA2221689C (en) 2007-08-07
HRP960279B1 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1339717B1 (de) Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
FI87766B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2&#39;-aminofenyl)bensamidderivat
CS240998B2 (en) Production method of 1,4-dihydropiridines
HU211995B (en) Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5977130A (en) Intimal hypertrophy inhibitors
US4188391A (en) 4-[4-(Substituted)piperidino]quinazoline cardiac stimulants
ES2267758T3 (es) Un derivado de piridin-n-oxido, y proceso para su transformacion en compuestos farmaceuticamente eficaces.
EP0119428A2 (de) Biscarboxamide zur Bekämpfung von Erkrankungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
SK171397A3 (en) Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions
HU207295B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS274441B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production
AU747127B2 (en) Pyrazine derivatives, preparation and medicines containing them
EP0255126A2 (de) 2-Acyloxypropylamin-Derivate, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5908842A (en) Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
EP0847999A1 (fr) Dérivés de N-benzylpipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4614824A (en) Novel apovincaminic acid derivatives
US4333930A (en) Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions
KR860000516B1 (ko) 페네틸피페리딘 화합물의 제조방법
MXPA97010172A (en) Derivatives of anti-ischemic hydroxylamine and pharmaceutical compositions
US5472970A (en) Allylaminoesters and their application in therapeutics
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
EP0663395A1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
HU208528B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2.5-dicarboxylic acid-diamides and pharmaceutical compositions containing them
FR2670208A1 (fr) Derives de phenyl-1 dihydro 1-4 arylalcoylamino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique.
DE3705384A1 (de) 2-propylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090614