SK152597A3 - Heterocyclic compounds as leucocytes adhesion inhibitors, antagonists vla-4 and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

II

W' 'Ν-(Β)£-(Ο—(N)—(CH₂)—(C)p(CH₂)-D-(CH₂)-E ^Z—^Y v ktorom majú jednotlivé všeobecné symboly nižšie uvedené významy, ako inhibitory adhézie a migrácie leukocytov alebo/a antagonisti adhézneho receptora VLA-4 patriaceho do skupiny integrinov. Vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, na liečenie alebo profylaxiu ochorení, ktoré su nežiaducim leukocytov leukocytov rozsahom adhézie spôsobené migrácie adhézie ktorých leukocytov alebo/a alebo spojených s nežiaducim rozsahom alebo/a migrácie leukocytov, alebo pri zohrávajú úlohu interakcie bunka-bunka alebo bunka-matrix, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov VLA-4 s ich ligandami, napríklad zápalových procesov, reumatickej artritídy alebo alergických ochorení, ako aj použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu liečiv na použitie pri týchto ochoreniach. Ďalej sa vynález týka nových zlúčenín všeobecného vzorca I.

Doterajší stav techniky

Integríny sú skupinou adhéznych receptorov, ktoré zohrávajú podstatnú úlohu pri väzbových procesoch bunka-bunka a bunka-extracelulárny matrix. Obsahujú heterodimérnu štruktúru αβ, vyznačujú sa širokým výskytom v bunkách a vo veľkej miere sa zachovávajú počas evolúcie. K integrinom patri napríklad receptor fibrinogénu na trombocytoch, ktorý interaguje predovšetkým s RGD-sekvenciou fibrinogénu, alebo receptor vitronektínu na osteoklastoch, ktorý interaguje predovšetkým s RGD-sekvenciou vitronektínu alebo osteopontínu. Integríny sa rozdeľujú do troch veľkých skupín: podrodiny β2, zástupcami ktorej sú LFA-1, Mac-1 a pl50/95, zodpovedné najmä za interakcie bunka-bunka v imunitnom systéme, a podrodiny βΐ a β3, zástupcovia ktorých sprostredkúvajú najmä prichytenie buniek na zložky extracelulárneho matrixu (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 57, 375 (1988)). Medzi integríny podrodiny βΐ, nazývané aj proteiny VLA (veľmi neskoré (aktivačné) antigény; very late (activation) antigén) patrí najmenej šesť receptorov, ktoré špecificky interagujú s fibronektínom, kolagénom alebo/a laminínom ako ligandami. V rámci rodiny VLA je z tohto hľadiska netypický integrín VLA-4 (α4β1) , pretože tento integrín je obmedzený hlavne na lymfoidné a myeloidné bunky a zodpovedá u nich za interakcie bunka-bunka s radom iných buniek. VLA-4 sprostredkováva napríklad interakcie T- a B-lymfocytov s fragmentom viažucim heparín II ľudského plazmafibronektínu (FN). Väzba VLA-4 s fragmentom viažucim heparín II plazmafibronektínu sa zakladá predovšetkým na interakcii s LDVP-sekvenciou. Na rozdiel od receptora fibrinogénu alebo vitronektínu nie je VLA-4 typickým integrinom viažucim RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 73, 347 (1995)).

Leukocyty cirkulujúce v krvi sa normálne vyznačujú len nízkou afinitou k vaskulárnym endoteliálnym bunkám, tvoriacim výstelku krvných ciev. Cytokíny, ktoré sú vylučované zapálenými tkanivami, spôsobujú aktiváciu endoteliálnych buniek, a tým expresiu radu antigénov na povrchu buniek. Patria sem napríklad adhézne molekuly ELÄM-1 (endoteliálna bunková adhézna molekula 1; entothelial celí adhesion molecule-1; označovaná aj ako E-selektín), ktorá okrem iného viaže neutrofily, ICAM-1 (intracelulárna adhézna molekula 1; intracellular adhesion molecule-1), ktorá interaguje s LFA-1 (s leukocytovou funkciou súvisiaci antigén 1; leucocyte function-associated antigen-1) na leukocytoch a VCAM-1 (vaskulárna bunková adhézna molekula 1; vascular celí adhesion molecule-1), ktorá viaže rôzne leukocyty, okrem iného lymfocyty (Osborn a kol., Celí 59, 1203 (1989)). VCAM-1, rovnako ako ICAM-1, je členom superrodiny imunoglobulínových génov. VCAM-1 (spočiatku známy ako INCAM-110) sa charakterizuje ako adhézna molekula, ktorá sa indukuje na endoteliálne bunky zápalovými cytokínmi, ako je TNF a IL-1, a lipopolysacharidmi (LPS). Zistilo sa, že VLA-4 a VCAM-1 tvoria pár receptor-ligand, sprostredkujúci prichytenie lymfocytov na aktivovaný endotel (Elices a kol., Celí 60, 577 (1990)). K väzbe VCAM-1 a VLA-4 pritom nedochádza pomocou interakcie VLA-4 s RGD-sekvenciou, pretože takúto sekvenciu VCAM-1 neobsahuje (Bergelson a kol., Current Biology 5, 615 (1995)). VLA-4 sa však vyskytuje aj na iných leukocytoch, a pomocou adhézneho mechanizmu VCAM-l/VLA-4 sa sprostredkuje prichytenie aj iných leukocytov než lymfocytov. VLA-4 tak predstavuje ojedinelý príklad receptora βΐ -integrínu, ktorý pomocou ligandov VCAM-1 prípadne fibronektínu zohráva podstatnú úlohu tak pri interakciách bunka-bunka ako aj pri interakciách bunka-extracelulárny matrix.

Cytokínmi indukované adhézne molekuly zohrávajú dôležitú úlohu pri odvádzaní leukocytov do extravaskulárnych oblastí tkaniva. Leukocyty sa odvádzajú do zapálených oblastí tkaniva pomocou bunkových adhéznych molekúl, ktoré sú exprimované na povrchu endoteliálnych buniek a slúžia ako ligandy pre proteíny alebo proteínové komplexy na povrchoch leukocytov (receptory) (pojmy ligand a receptor možno použiť aj vice verša} . Leukocyty z krvi sa najprv musia prichytiť na endoteliálne bunky, a potom môžu prejsť do synovia. Pretože sa VCAM-1 viaže na bunky, ktoré nesú integrín VLA-4 (α4β1) , ako eozinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty alebo aj neutrofily, prislúcha jemu a mechanizmu VCAM-l/VLA-4 funkcia odvádzania týchto buniek z krvného riečišťa do infikovaných oblastí a zápalových ložísk (Elices a kol., Celí 60, 577 (1990); Osborn, Celí 62, 3 (1990); Issekutz a kol., J. Exp. Med. 183, 2175 (1996)).

Adhézny mechanizmus VCAM-l/VLA-4 sa uviedol do súvislosti s radom fyziologických a patologických procesov. VCAM-1 je okrem cytokínmi indukovaným endotelom exprimovaný okrem iného nasledovnými bunkami: myoblastami, lymfoidnými dendritickými bunkami a tkanivovými makrofágmi, reumatickým synoviom, cytokínmi stimulovanými nervovými bunkami, parietálnymi epitelovými bunkami Bowmanovho puzdra, renálnym tubulárnym epitelom, zapáleným tkanivom pri odmietnutí transplantovaného srdca a obličky a črevným tkanivom pri chorobe štep versus hostiteľ'. VCAM-1 je exprimovaný aj na takých tkanivových oblastiach arteriálneho endotelu, ktoré zodpovedajú raným arteriosklerotickým plakom v modeli na králikoch. Ďalej je VCAM1 exprimovaný na folikulárnych dendritických bunkách ľudských lymfatických uzlín a nachádza sa na stromatických bunkách kostnej drene, napríklad u myší. Posledné výskumy naznačujú, že VCAM-1 má funkciu vo vývoji B-buniek. VLA-4, okrem toho, že sa nachádza na bunkách hematopoetického pôvodu, sa nachádza napríklad aj na melanó-mových bunkových líniách, a adhézny mechanizmus VCAM-l/VLA-4 sa uviedol do súvislosti s metastázovaním takýchto nádorov (Rice a kol., Science 246, 1303 (1989)).

Hlavná forma, v ktorej sa VCAM-1 in vivo vyskytuje na endoteliálnych bunkách a ktorá je dominantnou formou in vivo, sa označuje ako VCAM-7D a obsahuje sedem imunoglobulínových domén. Domény 4, 5 a 6 sa svojou aminokyselinovou sekvenciou podobajú doménam 1, 2 a 3. Štvrtá doména sa v prípade ďalšej formy tvorenej šiestimi doménami, tu označovanej ako VCAM-6D, odstraňuje alternatívnym zostrihom (splicingom). Aj VCAM-6D môže viazať bunky exprimujúce VLA-4.

Ďalšie údaje o VLA-4, VCAM-1, integrínoch a adhéznych proteínoch sa nachádzajú napríklad v nasledujúcich článkoch: Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 73, 347 (1995); Elices, Celí

Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; a Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 16, 379 (1995).

Na základe úloh, ktoré zohráva mechanizmus VCAM-l/VLA-4 pri procesoch bunkovej adhézie, a ktoré majú význam napríklad pri infekciách, zápaloch alebo ateroskleróze, sa uskutočnili pokusy potierať pomocou zásahov do týchto adhéznych procesov choroby, najmä zápaly (Osborn a kol., Celí, 59, 1203 (1989)). Jednou z takýchto metód je použitie monoklonálnych protilátok proti VLA-4. Takéto monoklonálne protilátky, ktoré ako antagonisti VLA-4 blokujú interakciu medzi VCAM-1 a VLA-4, sú známe. Tak napríklad monoklonálne protilátky HP2/1 a HP1/3 proti VLA-4 inhibujú prichytenie Ramos-buniek exprimujúcich VLA-4 (buniek podobných B-bunkám) na ľudské endoteliálne bunky pupočnej šnúry a na COS-bunky transfektované VCAM-1. Práve tak inhibuje monoklonálna protilátka 4B9 proti VCAM-1 adhéziu Ramos-buniek, Jurkat-buniek (buniek podobných T-bunkám) a buniek HL60 (buniek podobných granulocytom) na COS-bunky transfektované genetickými konštruktami, ktoré spôsobujú, že tieto bunky exprimujú VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje z in vitro testov s protilátkami proti a4-podjednotke VLA-4 svedčia o tom, že sa blokuje prichytenie lymfocytov na synoviálne endoteliálne bunky, čo je adhézia, ktorá zohráva úlohu pri reumatickej artritíde (van Dinther-Janssen a kol., J. Immunol. 147, 4207 (1991)).

In vivo pokusmi sa zistilo, že experimentálna autoimunitná encefalomyelitída sa môže inhibovať monoklonálnymi protilátkami proti a4. Aj migrácia leukocytov do zápalového ložiska sa blokuje monoklonálnymi protilátkami proti a4-reťazcu VLA-4. Ovplyvnenie adhézneho mechanizmu závisiaceho od VLA-4 pomocou protilátok, s cieľom zistiť úlohu VLA-4 pri odvádzaní leukocytov do zapáleného pľúcneho tkaniva, sa skúmalo aj na modeli astmy (USSN 07/821 768; EP-A-626 861) . Dávka protilátok proti VLA-4 inhibovala reakciu neskorých fáz a prílišnú reakciu dýchacích ciest v alergických prípadoch.

Bunkový adhézny mechanizmus závisiaci od VLA-4 sa skúmal aj v modeli zápalového ochorenia čriev (inflammatory bowel disease; IBD) na primátoch. V tomto modeli, ktorý zodpovedá ulceratívnej kolitíde u človeka, spôsobovala dávka protilátok proti VLA-4 podstatné zníženie akútneho zápalu.

Okrem toho sa preukázalo, že bunková adhézia závisiaca od VLA-4 zohráva úlohu pri nasledovných klinických stavoch, vrátane nasledovných chronických zápalových procesov: pri reumatickej artritíde (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 36, 147 (1993); Elices a kol., J. Clin. Invest. 93, 405 (1994)), pri diabetes mellitus (Yang a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10494 (1993)), pri systémovom lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 92, 3008 (1993), pri alergiách oneskoreného typu (alergiách typu IV) (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatol. 11, 77 (1993)), pri roztrúsenej skleróze (Yednock a kol., Náture 356, 63 (1992)), pri malárii (Ockenhouse a kol., J. Exp. Med. 176, 1183 (1992)), pri artérioskleróze (Obrien a kol., J. Clin. Invest. 92, 945 (1993)), pri tansplantáciách (Isobe a kol., Transplantation Proceedings 26, 867 - 868 (1994)), pri rôznych malígnych nádoroch, napríklad pri melanóme (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 140, 763 (1992)), pri lymfóme (Freedman a kol., Blood 79, 206 (1992)) a pri iných stavoch (Albelda a kol., J. Celí. Biol. 114, 1059 (1991)).

Blokovanie VLA-4 pomocou vhodných antagonistov teda ponúka účinné terapeutické možnosti, najmä na liečenie rôznych zápalových stavov vrátane astmy a zápalového ochorenia čriev. Zvláštny význam antagonistov VLA-4 na liečenie reumatickej artritídy pritom vychádza, ako sa už uviedlo, zo skutočnosti, že leukocyty sa musia predtým než môžu migrovať do synovia prichytiť na endoteliálne bunky, a pri tomto prichytení zohráva úlohu receptor VLA-4. Už vyššie sa uviedlo, že pomocou látok produkovaných v zápaloch je na endoteliálnych bunkách indukovaný VCAM-1 (Osborn, Celí 62, 3 (1990); Stoolman, Celí 56, 907 (1989)) a že dochádza k odvádzaniu rôznych leukocytov do oblastí infekcií a zápalových ložísk. T-bunky pritom adherujú na aktivovaný endotel hlavne pomocou adhéznych mechanizmov

LFA-l/ICAM-1 a VLA-4/VCAM-1 (Springer, Celí, 76, 301 (1994)). U väčšiny synoviálnych T-buniek sa pri reumatickej artritíde zvyšuje väzbová kapacita VLA-4 pre VCAM-1 (Postigo a kol., J. Clin. Invest. 89, 1445 (1992)). Okrem toho sa pozorovalo zosilnené prichytávanie synoviálnych T-buniek na fibronektin (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 88, 546 (1991); Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 149, 1424 (1992)). Aj VLA-4 je vysoko regulovaný tak pokial ide o jeho expresiu ako aj pokial ide o jeho funkciu na T-lymfocytoch reumatickej synoviálnej membrány. Blokovanie väzby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy VCAM-1 a fibronektin umožňuje efektívne bránenie artikulárnym zápalovým procesom alebo ich zmiernenie. Potvrdilo sa to aj pomocou pokusov s protilátkou HP2/1 na potkanoch (Lewis) s adjuvantom vyvolanou artritídou, kedy sa pozorovala účinná prevencia ochorenia (Barbadillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 16, 427 (1995)). VLA-4 teda predstavuje dôležitú terapeutickú cieľovú molekulu.

Vyššie uvedené protilátky proti VLA-4 a použitie protilátok ako antagonistov VLA-4 sa opisuje v patentových prihláškach WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových prihláškach WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 sa ako antagonisti VLA-4 opisujú peptidické zlúčeniny. Použitie protilátok a peptidických zlúčenín ako liečiv je však spojené s určitými nevýhodami, napríklad nedostatočnou orálnou dostupnosťou, ľahkou odbúrateľnosťou alebo imunogénnym pôsobením pri dlhodobejšom použití, a pretrváva teda potreba nájsť antagonistov VLA-4 s vhodnými vlastnosťami použiteľnými na liečenie a profylaxiu.

V patentovej prihláška WO-A-95/14008 sa opisujú substituované päťčlenné heterocyklické zlúčeniny, ktoré na N-konci molekuly obsahujú aminoskupinu, amidínovú skupinu alebo guanidínovú skupinu a vyznačujú sa inhibičným pôsobením na agregáciu trombocytov. V nemeckej patentovej prihláške 19635522.2 sa opisujú ďalšie heterocyklické zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi resorpcie kostí. Nijakým spôsobom sa však nenaznačuje, že by zlúčeniny zahrnuté v nemeckej patentovej prihláške 19635522.2 boli antagonistami VLA-4 alebo že by inhibovali adhéziu leukocytov. Teraz sa s prekvapením zistilo, že zlúčeniny zahrnuté v nemeckej patentovej prihláške 19635522.2 sú antagonistami VLA-4 a inhibujú aj adhéziu leukocytov.

Podstata vynálezu

Vynález sa teda týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I w^z

I z—

N-(B)—(C)-(Ň)—(CH₂)—(C)—(CH₂)-D-(CH₂)-E Y (I) v ktorom

W predstavuje skupinu Ri-A-C(RÍ3) alebo Rl-A-CH=C,

Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

D predstavuje skupinu C(R²)(R3), N(R³) alebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(0)2 alebo R¹⁰CO,

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cýkloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

RO znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so β až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pripadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylakyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)_n, alebo v heteroary12 lovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl—S(0)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2

Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu R21-aryl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu (R21-aryl)alkyl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het-, zvyšok Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jeden zo zvyškov R21o-, r22o-NH-, R21o-N(R23)r24nh-, r25n(r25)-,

HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R27c(O)-NH-, R21c(O)-N(R23)r21c(O)-, R21o-C(O)-, r28n(r21)-c(O)-, R21o-N=, 0= alebo S=,

R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, R^CO, COOR^, CON(CH3)R4, C0NHR4, CSNHR^, COORÍ5, CON(CH₃)RÍ5 alebo C0NHR15,

R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(0)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R^NHS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R8o)2?(θ)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R5,

R5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok r6 alebo zvyšok R⁶CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jedenalebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 alebo R⁷S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2“, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a pričom arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2“,

R8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

R9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovéj časti, prípadne substituovanú ary1karbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, rIO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2cO, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O>2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(0)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(O)2 alebo zvyšok RÍ5, r!2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so . 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok RÍ5_z zvyšok Rl5o-, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok R.15nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl2a r!3 r!5 r!6 predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok r15nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a ktorý môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, r21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky r21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R22 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok

Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až atómami uhlíka v alkylovéj časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R24 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylaikylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R25 má významy symbolu R23, pričom zvyšky R25 môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R26 má významy symbolu r21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R27 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylaikylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a l až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n(r26)-_z r21c(0)-, R21o-C(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(R21)-c(0)-, r21n(r21)-C(=N(R21))- alebo R21c(0)-N(R21)-,

Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického stvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo

1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách , a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako. aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4 a liečiv na liečenie alebo profylaxiu ochorení, pri ktoých vykazuje nežiaduci rozsah adhézia leukocytov alebo/a migrácia leukocytov alebo ochorení, pri ktorých zohrávajú úlohu adhézne procesy závisiace od VLA-4, napríklad zápalových ochorení, ako aj použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na liečenie a profylaxiu takýchto ochorení.

Alkylové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené. Platí to aj v prípade, že tieto alkylové zvyšky nesú substituenty alebo sú prítomné ako substituenty iných zvyškov, napríklad v prípade alkoxylových, alkoxykarbonylových a aralkylových zvyškov. Analogicky to platí aj pre alkylénové zvyšky. Príkladmi vhodných alkylových zvyškov s 1 až 28 atómami uhlíka sú metylová, etylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, nonadecylová, eikozylová, dokozylová, trikozylová, pentakozylová, hexakozylová, heptakozylová, oktakozylová, izopropylová, izobutylová, izopentylová, neopentylová, izohexylová, 3-metylpentylová, 2,3,5-trimetylhexylová, sek-butylová, terc-butylová a terc-pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zvyškami sú metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová a terc-butylová skupina. Príkladmi alkylénových zvyškov sú metylénová, etylénová, tri-, tetra-, penta- a hexametylénová skupina alebo metylénová skupina substituovaná alkylovou skupinou, napríklad metylénová skupina, ktorá je substituovaná metylovou, etylovou, izopropylovou, izobutylovou alebo terc-butylovou skupinou.

Aj alkenylová a alkenylénové, ako aj alkinylová zvyšky, môžu byť priame alebo rozvetvené. Príkladmi alkenylových zvyškov sú vinylová, 1-propenylová, alylová, butenylová a 3-metyl-2-butenylová skupina, príkladmi alkenylénových zvyškov sú vinylénová alebo propenylénová skupina, príkladmi alkinylových zvyškov sú etinylová, 1-propinylová alebo propargylová skupina.

Cykloalkylovými zvyškami sú najmä cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť aj substituované napríklad alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi substituovaných cykloalkylových skupín sú 4-metylcyklohexylová a 2,3-dimetylcyklopentylová skupina. Analogicky to platí aj pre cykloalkylénové zvyšky.

Šesť- až dvadsaťštyričlenné bicyklické a tricyklické zvyšky vo význame symbolu RÍ6 sa formálne získajú odtrhnutím atómu vodíka z bicyklického alebo tricyklického systému. Bicyklické a tricyklické systémy, ktoré tvoria základ týchto zvyškov, môžu ako členy kruhu obsahovať len atómy uhlíka, a môže teda ísť o bicykloalkány a tricykloalkány, tieto však môžu obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a môže teda ísť o aza-, oxa- a tiabicyklo- a tricykloalkány. Ak sú prítomné heteroatómy, výhodne je prítomný 1 alebo 2 heteroatómy, najmä atómy dusíka alebo kyslíka. Heteroatómy sa môžu nachádzať v ľubovoľných polohách bicyklického, prípadne tricyklického skeletu, môžu sa nachádzať v mostíkoch alebo v prípade atómu dusíka taktiež v mieste styku dvoch kruhov. Tak bicyklo- a tricykloalkány ako aj ich heterocyklické analógy môžu byť úplne nasýtené alebo môžu obsahovať jednu alebo viac dvojitých väzieb, výhodne obsahujú jednu alebo dve dvojité väzby alebo sú najmä úplne nasýtené. Tak bicyklo- a tricykloalkány ako aj ich heterocyk22 lické analógy a tak nasýtení ako aj nenasýtení zástupcovia týchto biciklických a tricyklických systémov, môžu byť nesubstituovaná alebo substituované v ľubovoľných vhodných polohách jednou alebo viacerými oxoskupinami alebo/a jednou alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovými alebo izopropylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami. Voľná väzba bicyklického alebo tricyklického zvyšku sa môže nachádzať v ľubovoľnej polohe molekuly, zvyšok teda môže byť naviazaný atómom v mieste styku dvoch kruhov alebo atómom v mostíku. Voľná väzba sa môže nachádzať aj v ľubovoľnej stereochemickej polohe, napríklad v exo- alebo endo-polohe.

Príkladmi základných bicyklických kruhových systémov, od ktorých možno odvodiť bicyklický zvyšok sú norbornán (bicyklo-[2.2.1]heptán), bicyklo[2.2.2]oktán a bicyklo[3.2.1]oktán, príkladmi systémov obsahujúcich heteroatómy, nenasýtených alebo substituovaných systémov sú 7-azabícyklo[2.2.1]heptán, bicyklo-[2.2.2]okt-5-én a gáfor (1,7,7-trimetyl-2-oxobicyklo[2.2.1]heptán.

Príkladmi systémov od ktorých možno odvodiť tricyklický zvyšok sú twistán (tricyklo[4.4.0.O³'⁸]dekán) , adamantán (tricyklo [3 . 3 . 1 . l3, 7] d_ekán, noradamantán (tricyklo[3.3.1.03/7]nonán), tricyklo[2.2.1.02/6]heptán, tricyklo[5,3,2,04,9]dodekán, tricyklo [5, 4, 0, 02/9]undekán alebo tricyklo[5.5.1.03,11]tridekán.

Výhodne sa bicyklické alebo tricyklické zvyšky odvodzujú od bicyklických prípadne tricyklických systémov s mostíkmi, teda od systémov, v ktorých majú kruhy dva alebo viac než dva atómy spoločné. Ďalej sú výhodné aj šesť- až osemnásťčlenné bicyklické a tricyklické zvyšky, obzvlášť výhodné sú sedem- až dvanásťčlenné bicyklické a tricyklické zvyšky.

Konkrétnymi obzvlášť výhodnými bicyklickými a tricyklickými zvyškami sú 2-norbornylový zvyšok s voľnou väzbou tak v exo-polohe ako aj v endo-polohe, 2-bicyklo3.2.loktylový zvyšok, 1-adamantylový zvyšok, 2-adamantylový zvyšok a noradamantylový zvy23 šok, napríklad 3-noradamantylový zvyšok. Najvýhodnejší je 1-adamantylový a 2-adamantylový zvyšok.

Arylovými skupinami so 6 až 14 atómami uhlíka sú napríklad fenylová, naftylová, bifenylová, antrylová alebo fluorenylová skupina, pričom výhodná je 1-naftylová, 2-naftylová a najmä fenylová skupina. Arylové zvyšky, najmä fenylové zvyšky, môžu byť jeden- alebo viackrát, výhodne jeden-, dva- alebo trikrát, substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R8o)2P(O) a (R^O)2?(0)-0- a tetrazolylovú skupinu. Analogicky to platí napríklad aj pre aralkylové alebo arylkarbonylové zvyšky. Aralkylovými zvyškami sú najmä benzylová skupina, ako aj 1- a 2-naftylmetylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylmetylová skupina a 9-fluorenylmetylová skupina, pričom tieto skupiny môžu byť aj substituované. Substituovanými aralkylovými zvyškami sú napríklad benzylová a naftylmetylová skupina substituovaná v arylovej časti jedným alebo viacerými alkylovými zvyškami s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad 2-,

3- a 4-metylbenzylová, 4-izobutylbenzylová, 4-terc-butylbenzylová, 4-oktylbenzylová, 3,5-dimetylbenzylová, pentametylbenzylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-metyl-l-naftylmetylová a 1-, 3-,

4- , 5-, 6-, 7- a 8-metyl-2-naftylmetylová skupina, benzylová a naftylmetylová skupina substituovaná v arylovej časti jedným alebo viacerými alkoxylovými zvyškami s 1 až 8 atómami uhlíka, napríklad 4-metoxybenzylová, 4-neopentyloxybenzylová, 3,5-dimetoxybenzylová, 3,4-metyléndioxybenzylová a 2,3,4-trimetoxybenzylová skupina, ďalej 2-, 3- a 4-nitrobenzylová skupina, halogénbenzylové skupiny, napríklad 2-, 3- a 4-chlór- a 2-, 3- a

4-fluórbenzylová skupina, 3,4-dichlórbenzylová skupina a pentafluórbenzylová skupina a trifluórmetylbenzylové skupiny, napríklad 3- a 4-trifluórmetylbenzylová skupina alebo 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylová skupina. Substituované aralkylové zvyšky však môžu obsahovať aj rozdielne substituenty. Príkladmi pyridylových skupín sú 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.

V prípade monosubstituovaných fenylových zvyškov sa substituent môže nachádzať v polohe 2, 3 alebo 4, pričom výhodné sú polohy 3 a 4. Ak je fenylová skupina substituovaná dvakrát, môžu byť substituenty vo vzájomných polohách 1,2, 1,3 alebo 1,4. Dvakrát substituované fenylové skupiny môžu byť teda vzhladom na miesto naviazania substituované v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6 a 3,4 alebo 3,5. V prípade dvakrát substituovaných fenylových zvyškov sú oba substituenty výhodne umiestnené v polohe 3,4 vzhľadom na miesto naviazania. Analogicky to platí aj pre fenylénové zvyšky, ktorými môžu byť napríklad 1,4-fenylénová alebo 1,3-fenylénová skupina.

Fenylénalkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti sú najmä fenylénmetylová skupina (-C6H4-CH2-) a fenylénetylová skupina, alkylénfenylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti je najmä metylénfenylová skupina (-CH2-C6H4-). Fenylénalkenylovými skupinami s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti sú najmä fenylénetenylová skupina a fenylénpropenylová skupina.

Heteroarylovou skupinou je päť- až štrnásťčlenný monoalebo polycyklický aromatický zvyšok, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1 až 5 heteroatómov. Príkladmi takýchto heteroatómov sú atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Ak je prítomných viacero heteroatómov, tieto môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Heteroarylové zvyšky môžu byť aj jeden- alebo viackrát, výhodne jeden-, dva- alebo trikrát, substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metyléndioxyskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R8o)2P(O) a (R8o)2?(0)-0- a tetrazolylovú skupinu. Výhodne je heteroarylovou skupinou monoalebo bicyklický aromatický zvyšok, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4, najmä 1 až 3, rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť substituovaný 1, 2, 3 alebo 4, najmä 1 až 3, rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu a benzyloxyskupinu. Obzvlášť výhodné je ak heteroarylovou skupinou je päť- až desaťčlenný mono- alebo bicyklický aromatický zvyšok, najmä zodpovedajúci päť- až šesťčlenný monocyklický aromatický zvyšok, ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť substituovaný 1 až 2 substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzylovú skupinu a benzyloxyskupinu.

Zvyšok Het zahŕňa jednak aromatické heterocyklické skupiny, a teda aj skupiny zahrnuté pod termín heteroarylové skupiny, ak spadajú do definície zvyšku Het pokial ide o počet členov kruhu a počet heteroatómov; zvyšok Het však ďalej zahŕňa aj nearomatické heterocykly, ktoré sú úplne nasýtené alebo ktoré v kruhovom systéme obsahujú jednu alebo viacero dvojitých väzieb. Zvyšok Het môže byť na atómoch dusíka alebo/a na atómoch uhlíka substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, napríklad alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovou skupinou s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanou arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanou arylalklyovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylovou skupinou, a heteroarylalkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, dialkyiaminoskupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, metyléndioxyskupinou, etyléndioxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a vo všeobecnosti esterovými skupinami, acylovými skupinami, skupinami (R8o)2P(O), (R80)2?(0)-0-, oxoskupinou alebo tioxoskupinou, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru.

Heterocyklické zvyšky vo význame zvyšku päť- až dvanásťčlenného mono- alebo bicyklického heterocyklického kruhu môžu byť aromatické alebo čiastočne, prípadne úplne nasýtené a môžu byť substituované na atóme dusíka najmä alkylovou skupinou s 1 až 7 atómami uhlíka, napríklad metylovou alebo etylovou skupinou, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, napríklad benzylovou skupinou, alebo/a na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinou, fenylaikoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad benzyloxyskupinou, alebo oxoskupinou.

Príkladmi heterocyklov, od ktorých možno odvodiť heteroarylovú skupinu, skupinu Het alebo zvyšok päť- až dvanásťčlenného mono- alebo bicyklického heterocyklického kruhu, sú pyrol, furán, tiofén, imidazol·, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, pyridín, pyrazín, pyrimidín, indol, izoindol, indazol, ftalazín, chinolín, izochinolín, chinoxalín, cinolín, β-karbolín alebo benzo-, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cykloheptaanelované deriváty týchto heterocyklov. Dusíkaté heterocykly sa môžu vyskytovať aj vo forme N-oxidov.

Zvyšky, ktoré môžu byť prítomné vo význame heteroarylovej skupiny, skupiny Het alebo zvyšku päť- až dvanásťčlenného monoalebo bicyklického heterocyklického kruhu sú napríklad 2- alebo

3-pyrolylová, fenylpyrolylová, napríklad 4- alebo 5-fenyl-2-pyrolylová, 2-furylová, 2-tienylová, 4-imidazolylová, metylimidazolylová, napríklad l-metyl-2-, -4- alebo -5-imidazolylová, 1,3-tiazol-2-ylová, 2-, 3- alebo 4-pyridylová, 2-, 3- alebo 4pyridyl-N-oxidová, 2-pyrazinylová, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- alebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, napríklad 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlór alebo 4,5-dimetyl-2-indolylová skupina, 1-benzyl-2- alebo -3-indolylová, 4,5,6, 7-tetrahydro-2-indolylová, cyklohepta[b]pyrol-5-ylová, 2-, 3- alebo 4-chinolylová, 1-, 3alebo 4-izochinolylová, 1-oxo-l, 2-dihydro-3-izochinolylová, 2-chinoxalinylová, 2-benzofuranylová, 2-benzotienylová, 2-benzoxazolylová alebo 2-benzotiazolylová skupina, alebo, ako zvyšky čiastočne alebo úplne hydrogenovaných heterocyklických kruhov, napríklad aj dihydropyridinylová, pyrolidinylová, 2- alebo 3- (N-metylpyrolidinylová), piperazinylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, tetrahydrotienylová alebo benzodioxolanylová skupina.

Príkladmi ďalších zvyškov, ktoré môžu byť prítomné najmä vo význame symbolu Het a substituenta Rl sú zvyšky nasledovných vzorcov:

,33

kde

Y' predstavuje skupinu NR35, atóm kyslíka alebo atóm síry,

Y'' znamená skupinu NH, atóm kyslíka alebo atóm síry, symboly R31, r32, r33 _a r34 nezávisle od seba predstavujú vždy alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metyléndioxyskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituovanú fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), (R⁸0)2P(0)-0-, oxoskupinu alebo tioxoskupinu, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r35 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, aminoskupinu, karbamoylovú skupinu, formylovú skupinu, skupinu R³⁶C(O)-, r36o-C(O)~ alebo skupinu alkyl-O-C(O)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, _R36 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, a symbol q má hodnotu 0 alebo 1

Atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najmä atóm fluóru alebo chlóru.

Prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny môžu byť v prípade, že sú chirálne, v D- alebo L-forme. Výhodné sú a-aminokyseliny. Ako príklady možno uviesť (porovnaj Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974):

AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, 3Ala, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet,

hPhe, hPro, hSer, hľhr, hTrp, hTyr,	Hyl, Hyp,	3Hyp,	íle,	Ise,
Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys,	PLys, ALys,	Met,	Mim,	Min,
nArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec,	Pen, Phe,	Phg,	Pic,	Pro,
APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros,	Sar, Sec,	Sem,	Ser,	Thi,

βΤήί, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, tercbutylglycín (Tbg), neopentylglycín (Npg), cyklohexylglycín (Chg), cyklohexylalanín (Cha), 2-tienylalanín (Thia), kyselinu 2,2-difenylaminooctovú, kyselinu 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovú a kyselinu 2-(p-chlór-fenyl)aminooctovú.

Pod pojmom bočný reťazec aminokyseliny sa rozumejú bočné reťazce prirodzených alebo neprirodzených aminokyselín. Azaaminokyselinami sú prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny, v ktorých je základná stavebná jednotka ,C

N'

H

O nahradená zoskupením

N.

Ako zvyšky iminokyselín prichádzajú do úvahy najmä zvyšky heterocyklov vybraných zo súboru zahŕňajúceho kyselinu pyrolidín-2-karboxylovú, kyselinu piperidín-2-karboxylovú, kyselinu 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylovú, kyselinu dekahydroizochinolín-3-karboxylovú, kyselinu oktahydroindol-2-karboxylovú, kyselinu dekahydrochinolín-2-karboxylovú, kyselinu oktahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylovú, kyselinu 2-azabicyklo-[2.2.2]oktán-3-karboxylovú, kyselinu 2-azabicyklo[2.2.ljheptán-3-karboxylovú, kyselinu 2-azabicyklo[3.1.0]hexán-3-karboxylovú, kyselinu 2-azaspiro[4.4]nonán-3-karboxylovú, kyselinu 2-azaspiro [4.5]dekán-3-karboxylovú, kyselinu spiro(bicyklo[2.2.1]heptán) -2,3-pyrolidín-5-karboxylovú, kyselinu spiro(bicyklo[2.2.2]-oktán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylovú, kyselinu 2-azatricyklo- [4.3.0.1θ'9]dekán-3-karboxylovú, kyselinu dekahydrocyklohepta- [b]pyrol-2-karboxylovú, kyselinu dekahydrocyklookta[c]pyrol-2-karboxylovú, kyselinu oktahydroizoindol-l-karboxylovú, kyselinu 2,3, 3a, 4, 6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylovú, kyselinu 2, 3, 3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovú, kyselinu tetrahydrotiazol-4-karboxylovú, kyselinu izoxazolidín-3-karboxylovú, kyselinu pyrazolidín-3-karboxylovú a kyselinu hydroxypyrolidín-236 karboxylovú, pričom všetky tieto kyseliny môžu byť prípadne substituované (viď nasledovné vzorce):

Heterocykly tvoriace základ vyššie uvedených zvyškov sú známe napríklad z patentových prihlášok US-A-4 344 949,

US-A-4 347 847, US-A-4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741,

EP-A 46 953, EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020,

EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341,

EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873,

EP-A 271 865 a EP-A 344 682.

Dipeptidy môžu ako stavebné kamene obsahovať prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny, iminokyseliny, ako aj azaaminokyseliny. Prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy môžu vystupovať aj vo forme esterov, prípadne amidov, ako napríklad metylesterov, etylesterov, izopropylesterov, izobutylesterov, terc-butylesterov, benzylesterov, nesubstituovaných amidov, etylamidov, semikarbazidov alebo ω-aminoalkylamidov s 2 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Funkčné skupiny aminokyselín, iminokyse.lín a dipeptidov môžu byť aj chránené. Vhodné ochranné skupiny, ako napríklad uretánové ochranné skupiny, karboxylové ochranné skupiny a ochranné skupiny bočných reťazcov sú opísané v publikáciách Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979(3), 14 - 23 a Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980(1), 23 - 35. Ako príklady možno uviesť najmä nasledovné skupiny: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NC>2), Z(hal), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, But, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Fyziologicky prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú obzvlášť farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli.

Takéto soli môžu byť, napríklad v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad karboxylové skupiny, tvorené s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, napríklad so sodíkom, draslíkom, horčíkom a vápnikom, ako aj s fyziologicky prijateľnými organickými amínmi, napríklad s trietylamínom, etanolamínom alebo tris(2-hydroxyetyl)amínom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázické skupiny, napríklad aminoskupinu alebo guanidinoskupinu, tvoria soli s anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo s kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou alebo s kyselinou p-toluénsulf ónovou.

Soli možno zo zlúčenín všeobecného vzorca I získať pomocou zvyčajných postupov, ktoré sú odborníkovi dobre známe, napríklad pôsobením anorganickej alebo organickej kyseliny alebo bázy v prostredí rozpúšťadla alebo dispergačného činidla, alebo aj výmenou aniónov alebo katiónov z iných solí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vyskytovať v stereoizomérnych formách. Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, môžu byť tieto centrá nezávisle od seba v S-konfigurácii alebo R-konfigurácii. Vynález zahŕňa všetky možné stereoizoméry, napríklad enantioméry a diastereoméry, a zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérnych foriem, napríklad zmesi enantiomérov alebo/a diastereoizomérov, vo všetkých pomeroch. Enantioméry sú teda predmetom vynálezu v enantiomérne čistej forme, vo forme tak ľavotočivého ako aj pravotočivého antipódu, vo forme racemátu a vo forme zmesí oboch enantiomérov vo všetkých pomeroch. Ak dochádza k cis/transizomérii, predmetom vynálezu sú tak cis-forma ako aj trans-forma a zmesi týchto foriem.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu môžu okrem toho obsahovať pohyblivé atómy vodíka, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych tautomérnych formách. Predmetom vynálezu sú aj všetky takéto tautoméry. Vynález ďalej zahŕňa všetky solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi, ako aj deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad estery, profarmaká a metabolity, ktoré pôsobia ako zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Jednotlivé všeobecné symboly vo všeobecnom vzorci I majú výhodne nasledovné významy:

W výhodne predstavuje skupinu r!-A-C(r13).

Y výhodne predstavuje karbonylovú skupinu.

Z výhodne znamená skupinu N(R0).

A výhodne znamená metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, metylénfenylovú, metylénfenylmetylovú, fenylénmetylovú alebo fenylénetylovú skupinu.

B výhodne predstavuje metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú alebo fenylénovú skupinu alebo substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu. Obzvlášť výhodne B predstavuje dvojväzbový metylénový zvyšok alebo etylénový zvyšok (1,2-etylénový zvyšok), pričom každý z týchto zvyškov môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný, najmä substituovaný alebo nesubstituovaný metylénový zvyšok. Obzvlášť výhodne' sú oba tieto zvyšky substituované. Ak je dvojväzbový metylénový zvyšok alebo etylénový zvyšok (1,2-etylénový zvyšok) vo význame symbolu B substituovaný, je substituovaný výhodne zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, najmä cykloalkylové skupiny s 5 a 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylové skupiny s 5 a 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylová skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, a obzvlášť výhodne je substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, teda priamym alebo rozvetveným alkylovým zvyškom s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka.

D výhodne predstavuje skupinu C(R²)(R3).

E výhodne znamená skupinu Rl^CO,

R výhodne predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu.

R0 výhodne znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvlášť výhodne alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, obzvlášť výhodne prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, a ešte výhodnejšie znamená v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti. Výhodné je najmä ak rO znamená nesubstituovaná alebo v arylovej časti jeden- alebo viackrát substituovanú bifenylmetylovú, naftylmetylovú alebo benzylovú skupinu.

Rl výhodne predstavuje jeden zo zvyškov r21o-, r24nh-,

HO-(alkyl)-N(r26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(r21)-c(0)-.

R2 výhodne predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka.

R3 výhodne znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, R4C0, C00R4, CON(CH₃)R4, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵,

CON(CH3)R¹⁵ alebo CONHR¹⁵, obzvlášť výhodne znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu RllNH-, CON(CH3)R4 alebo C0NHR4.

R4 výhodne predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná tak ako sa uvádza v definícii symbolu R⁴.

Rll výhodne znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R⁹NHS(O)2 alebo zvyšok Rl5.

r12 výhodne predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so· 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu, alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok Rl5 alebo Rl^O-.

r13 výhodne predstavuje atóm vodíka a najmä alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, pričom obzvlášť výhodným alkylovým substituentom vo význame symbolu Rl3 je metylová skupina.

r15 výhodne znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, obzvlášť výhodne skupinu RlS-alkyl s 1 atómom uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6. Ešte výhodnejšie v prípade, že R³ predstavuje skupinu COORÍ5, r15 znamená exo-2-norbornylový zvyšok, endo-2-norbornylový zvyšok alebo bicyklo[3.2.1]oktylový zvyšok, a v prípade, že R³ predstavuje skupinu C0NHR15, r15 ešte výhodnejšie znamená exo-2-norbornylový zvyšok, endo-2-norbornylový zvyšok, 3-noradamantylový zvyšok a najmä 1-adamantylový zvyšok, 2-adamantylový zvyšok, 1-adamantylmetylový zvyšok alebo 2-adamantylmetylový zvyšok.

r16 výhodne predstavuje sedem- až dvanásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok s mostíkom, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať aj jeden až štyri rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu

Symboly b, c a d nezávisle od seba majú výhodne vždy hodnotu 1.

Symboly e, g a h nezávisle od seba majú výhodne vždy hodnotu 0, 1, 2 alebo 3.

Na použitie podľa vynálezu sú výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I také zlúčeniny, v ktorých súčasne W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl³) alebo Rl-A-CH=C,

Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R0), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

D predstavuje skupinu C(R2)(r3), N(R3) alebo CH=C(R3),

E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2z

R9NHS(0)2 alebo RlOcO, symboly R a RO nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu R21-aryl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu (R21-aryl)alkyl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het-, zvyšok Hetalkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jeden zo zvyškov R21O-, r22o-NH-, R21o-N(R23)r24nh-, r25n(r25)-_z HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, r27c(O)-NH-, r21c(0)-N(R23)r21c(0)-, R2l0-C(0)-, r28n(r21)-c(O)-, r21o-N=, 0= alebo S=,

R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, R4C0, C00R4, CON(CH3)R4, C0NHR4,

CSNHR4, COOR15, CON(CH₃)Rl5 alebo C0NHRÍ5, r4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbo46 nylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarboylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R^NHS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸0)gP(0)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky r5, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok r6 alebo zvyšok R⁶C0-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 alebo R⁷S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2^-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-,

R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alky48 lovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

R9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, rIO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej častí aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo dl(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R⁹NHS(O)2 alebo zvyšok RlS,

Rl2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok Rl5 alebo zvyšok r15q-, _R13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, r15 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, r16 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže taktiež obsahovať 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, r21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok; Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, i

pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky r21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne, ^!

R22 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkyl50 alkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r24 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r25 má významy symbolu r23_z pričom zvyšky r25 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, r26 má významy symbolu R21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R27 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n(r26)-_z r21c(O)-, R21o-C(O)-, alkyl-O-C(O)-alkyl-O-C(O)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(r21)-C(0)-, r21n(r21)-C(=N(r21))- alebo R21c(0)-N(R21)-,

Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického stvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu Rl-A-CH=C, v ktorej A znamená fenylénový zvyšok alebo metylénfenylový zvyšok, alebo W predstavuje skupinu r!-A-C(r13), v ktorej A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú a metylénfenylénmetylovú skupinu,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú a fenylénovú skupinu alebo znamená substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu,

E znamená skupinu RlOco,

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl predstavuje jeden zo zvyškov R21o-, r24nh-, r25n(r25)-,

HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(R21)-C(0)-.

R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka.

R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu, skupinu RÍÍNH-, r4c0, C00R4,

C0NHR4, CSNHR4, C00R15 alebo C0NHRÍ5, _a symboly e, q, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2, alebo 3, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých

W predstavuje skupinu Rl-A-CH(RÍ3), _a

Rl3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Jednu skupinu obzvlášť výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, v ktorých r3 predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu COOR4, skupinu RllNH- alebo skupinu CONHR4, pričom zvyšok -NHR4 znamená zvyšok a-aminokyseliny, jej ω-aminoalkylamidu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jej arylalkylesteru so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli. Zvyšok a-aminokyseliny vo význame symbolu -NHR⁴ sa formálne získa odstránením jedného atómu vodíka z aminoskupiny aminokyseliny. Špeciálne výhodné je v tejto skupine zlúčenín, ak R 3 predstavuje skupinu CONHR⁴, kde zoskupenie -NHR⁴ znamená zvyšok α-aminokyseliny valínu, lyzínu, fenylglycínu, fenylalanínu alebo tryptofánu, alebo jej alkylesteru s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovéj časti alebo jej aralkylesteru so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca I patriacimi do tejto skupiny zlúčenín sú zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu Rl-A-CH(Rl3),

Y znamená karbonylovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R0),

A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový zvyšok,

D predstavuje skupinu C(r2)(r3),

E znamená skupinu Rl°CO,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl predstavuje zvyšok r28n(R21)-c(0)-.

R2 predstavuje atóm vodíka,

R 3 znamená skupinu CONHR^,

R 4 znamená metylovú skupinu, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu, alebo predstavuje metylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu,

RlO predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne alkoxyskupinu sl až 4 atómami uhlíka,

Rl3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c, a d majú vždy hodnotu 1, symboly e, f, a g majú vždy hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Ak zoskupenie -NHR4 predstavuje zvyšok alkylesteru a-aminokyseliny s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne ak R⁴ obsahuje alkoxykarbonylový zvyšok, výhodne ide o metyl-, etyl-, izopropyl-, izobutyl- alebo terc-butylester. Ak zoskupenie -NHR4 predstavuje zvyšok arylalkylesteru α-aminokyseliny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, výhodne ide o benzylester.

Ďalšiu skupinu obzvlášť výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu Rl-A-CH=C, v ktorej A znamená fenylénový zvyšok alebo metylénfenylový zvyšok, alebo W predstavuje skupinu RÍ-A-C(r13), v ktorej A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexy55 lénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú a metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú a fenylénovú skupinu alebo znamená substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu,

E znamená skupinu RIOCO,

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

R¹ predstavuje jeden zo zvyškov r21o-, r21o-N(R23)-_f r24nh-, r25n(r25)-, HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(r21)-c(0)-,

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, r3 znamená skupinu RllNH-, CONHRlS alebo C0NHR4, pričom r4 tu predstavuje nesubstituovaná alebo jedným alebo viacerými arylovými zvyškami vždy so 6 až 14 atómami uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, r15 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, pričom Rl6 predstavuje sedem- až dvanásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok s mostíkom, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže taktiež obsahovať 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, a RlS znamená najmä adamantylový alebo adamantylmetylový zvyšok, symboly θ, 2 a h nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, a symboly b, c, a d majú vždy hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca I, patriacimi do tejto skupiny sú zlúčeniny, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3),

Y znamená karbonylovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R0),

A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový zvyšok,

D predstavuje skupinu C(R2)(R3),

E znamená skupinu RIOCO,

R predstavuje .atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

RO znamená alkylovú skupinu cykloalkylovú skupinu s 3 s 1 až 8 atómami uhlíka, až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl predstavuje zvyšok r28n(r21)-c(O)-.

r2 predstavuje atóm vodíka,

R 3 znamená skupinu CONHRlS alebo CONHR⁴, pričom R⁴ tu predstavuje nesubstituovanú alebo jedným alebo viacerými arylovými zvyškami vždy so 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, r10 predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

Rl3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu,

Rl5 znamená adamantylový alebo adamantylmetylový zvyšok, symboly b, c, ad majú vždy hodnotu 1, symboly e, f, a g majú vždy hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Ďalšiu skupinu obzvlášť výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, v ktorých súčasne W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3),

Y znamená karbonylovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R0),

A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový alebo etylénový zvyšok,

D predstavuje skupinu C(R2)(R3),

E znamená skupinu RIOCO,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

R0 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl predstavuje jeden zo zvyškov r21o-, r24nh-, r25n(r25)-_a

HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(r21)-c(O)-, r2 predstavuje atóm vodíka,

R3 znamená nesubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným, dvoma alebo tromi rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, alebo znamená pyridylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 a 6 atómami uhlíka, najmä však nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, rIO predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a výhodne RlO predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

Rl3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c, ad majú vždy hodnotu 1, symboly e, f, a g majú vždy hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Konečne ďalšiu skupinu obzvlášť výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, v ktorých súčasne W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3),

Y znamená karbonylovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R0),

A znamená etylénovú, trimetylénová, tetrametylénová, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový alebo etylénový zvyšok,

D predstavuje skupinu C(R2) (r3),

E znamená skupinu RIOCO,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl predstavuje jeden zo zvyškov r21o-, r24nh-, r25n(r25)-,

HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(RŽl)-c(0)

R2 predstavuje atóm vodíka,

R 3 znamená skupinu RllNH-, rIO predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a výhodne RlO predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

Rl3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c, a d a e majú vždy hodnotu 1, symboly f a g majú vždy hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 0, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Špeciálne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých substituovaný metylénový zvyšok alebo substituovaný etylénový zvyšok vo význame symbolu B nesie ako substituenty zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, najmä cykloalkylové skupiny s 5 a 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylové skupiny s 5 a 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylove skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých B predstavuje nesubstituovaný metylénový zvyšok alebo metylénový zvyšok substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Vo všeobecnosti sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyznačujú na centrách chirality, napríklad na chirálnom atóme uhlíka v symbole D a na centre W v päťčlennom heterocykle vo všeobecnom vzorci I, jednotnou konfiguráciou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť napríklad kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca II (II)

Ο

II

Z-Y so zlúčeninou všeobecného vzorca III

II

H-(N)—(CH₂)—(C)—(CH₂)-D-(CH₂)-E (III) kde majú symboly W, Y, Z, B, D, E, R ako aj b, d, e, f, g a h vyššie definované významy a G predstavuje karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny, ako je chlorid kyseliny alebo aktívny ester, alebo izokyanátovú skupinu.

Na kondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa výhodne používajú kondenzačné postupy známe z chémie peptidov (viď napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974). Pritom je spravidla nutné počas kondenzácie chrániť prítomné aminoskupiny nezúčastňujúce sa reakcie pomocou odstránitelných ochranných skupín. To isté platí aj pre karboxylové skupiny nezúčastňujúce sa reakcie, ktoré sú výhodne chránené vo forme alkylesteru s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzylesteru alebo terc-butylesteru. Chráneniu aminoskupin sa možno vyhnúť, ak sú aminoskupiny, ktoré majú byť vytvorené, prítomné ešte vo forme nitroskupín alebo kyanoskupín, a vytvoria sa až po kondenzácii, napríklad hydrogenáciou. Po kondenzácii sa prítomné ochranné skupiny vhodným spôsobom odstránia. Nitroskupiny (chránenie guanidínovej skupiny), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny možno odstrániť napríklad hydrogenáciou. Chrániace skupiny na báze terc-butylovej skupiny sa odštiepia pôsobením kyseliny, kým 9-fluorenylmetoxykarbonylový zvyšok sa odstráni pôsobením sekundárnych amínov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť aj tak, že sa tieto zlúčeniny pomocou zvyčajných postupov postupne zostavia syntézou na tuhej fáze. Príklady takýchto reakcií sú uvedené nižšie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl³), Y znamená karbonylovú skupinu a Z predstavuje skupinu N(R0), možno pripraviť napríklad tak, že sa najskôr zlúčeniny všeobecného vzorca IV

O d X (IV)

R—A^R¹³

Buchererovou reakciou prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca V

v ktorom majú, rovnako ako vo všeobecnom vzorci IV, symboly Rl, Rl3 _a A vyššie definované významy (H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141, 5 (1934)). Zlúčeniny všeobecného vzorca VI

v ktorom majú symboly Rl, Rl3, A, B a G vyššie definované významy, možno potom získať napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca V najskôr podrobia reakcii s alkylačným činidlom, ktoré do molekuly zavedie zvyšok -B-G. Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI s druhým reakčným činidlom všeobecného vzorca RO-LG, kde má RO vyššie definovaný význam a LG znamená nukleofilne nahraditeľnú odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, najmä atóm chlóru alebo atóm brómu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovanú fenoxyskupinu alebo heterocyklickú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad imidazolylová skupina, sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca II. Tieto reakcie možno uskutočniť analogicky s postupmi opísanými v literatúre, ktoré sú odborníkovi známe. V závislosti od konkrétnych prípadov tu môže byť vhodné, rovnako ako vo všetkých stupňoch syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I, dočasné blokovanie funkčných skupín, ktoré by mohli viesť k vedľajším alebo nežiaducim reakciám, pomocou ochranných skupín spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe.

Ak W predstavuje skupinu Rl-A-CH=C, možno tento štruktúrny prvok zaviesť napríklad tak, že sa analogicky so známymi spôsobmi kondenzuje aldehyd s päťčlenným heterocyklom, ktorý obsahuje v polohe zodpovedajúcej skupine W metylénovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je päťčlenným heterocyklom dioxo- alebo tiooxosubstituovaný imidazolidínový kruh, v ktorom W predstavuje skupinu r!-A-C(R13), možno získať aj nasledujúcim spôsobom:

Reakciou α-aminokyselín alebo N-substituovaných a-aminokyselín alebo výhodne ich esteru, napríklad metyl-, etyl-, terc-butyl alebo benzylesteru, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca VII

R—A—C(R¹³)— COOCH₃ (vil)

I

R^UNH v ktorom majú symboly RO, Rl, Rl3 a A vyššie definované významy, s izokyanátom alebo izotiokyanátom napríklad všeobecného vzorca VIII u—(B)—(O—(N)—(CH₂)—(O—(CH₂)-D-(CH₂)-E (VI11) v ktorom majú symboly B, D, E a R, ako aj b, c, d, e, f, g a h vyššie definované významy a U predstavuje izokyanátovú alebo izotiokyanátovú skupinu, sa získajú deriváty močoviny alebo tiomočoviny, napríklad všeobecného vzorca IX

H.

_ _zN-(B)_r(C)—(C)—(Chy—D—(CH₂)pj-E V—c }n—C(R¹³)—A—R¹

COOCH₃ (IX) v ktorom majú jednotlivé všeobecné symboly vyššie definované významy a V predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry. Tieto zlúčeniny sa zohriatím s kyselinou, pričom dochádza k zmydelneniu esterovej všeobecného vzorca la funkcie, cyklizujú na zlúčeniny

O

II

x.

! ΊΜ—(B)—(C)-(N)_d-(CH₂)—(C)—(CH₂)-D-(CH₂)0_zN-<

^{R V} (la) v ktorom V predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry, W znamená skupinu R1-A-C(R13) a ostatné všeobecné symboly majú vyššie definované významy. Cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca IX na zlúčeniny všeobecného vzorca la možno uskutočniť aj reakciou s bázami v prostredí inertného rozpúšťadla, napríklad reakciou s hydridom sodným v prostredí aprotického rozpúšťadla ako je dimetylformamid.

Počas cyklizácie možno guanidínové skupiny blokovať pomocou ochranných skupín, napríklad nitroskupiny. Aminoskupiny môžu byť prítomné v chránenej forme alebo ešte vo forme nitro- alebo kyanoskupiny, ktorá sa neskôr zredukuje na aminoskupinu alebo ju možno v prípade kyanoskupiny previesť na formamidínovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je päťčlenným heterocyklom dioxo- alebo tiooxosubstituovaný imidazolidínový kruh, v ktorom W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) a c má hodnotu 1, možno získať aj tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VII podrobí reakcii s izokyanátom alebo izotiokyanátom všeobecného vzorca X

II u—(B)—C—Q (X) b

v ktorom majú symboly B, U a b významy definované vyššie v prípade všeobecného vzorca VIII a Q predstavuje alkoxyskupinu, napríklad alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina alebo terc-butoxyskupina, aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, napríklad fenoxyskupinu, alebo arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, napríklad benzyloxyskupinu. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca XI μ ⁰ \ II

N—(B)—C—Q

V=C ^D (XI) \ 13 d _OzN—C(R)—A—R^{1 R} COOCHg v ktorej majú symboly A, B, V, Q, RO, Rl, Rl3 _a b významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov IX a X, a táto zlúčenina sa následne cyklizuje pôsobením kyseliny alebo bázy, ako sa opisuje vyššie pre cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca IX, na zlúčeninu všeobecného vzorca XII

W

O

II .c.

N— (B)— C—Q < ^b v (XII) v ktorom majú symboly B, Q, V, W, RO a b významy definované vyššie v prípade všeobecných vzorcov la a X. Zo zlúčenín všeobecného vzorca XII sa potom hydrolýzou skupiny -CO-Q na karboxylovú skupinu -COOH a následnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III, ako sa opisuje vyššie pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca II a III, získa zlúčenina všeobecného vzorca la. Aj v tomto prípade môžu byť funkčné skupiny počas cyklizácie prítomné v chránenej forme alebo vo forme ich prekurzorov, napríklad guanidínové skupiny sa môžu blokovať pomocou nitroskupiny a aminoskupiny môžu byť prítomné v chránenej forme alebo ešte vo forme nitro- alebo kyanofunkcie, ktorá sa neskôr redukuje na aminoskupinu, alebo ju v prípade kyanoskupiny možno previesť aj na formamidínovú skupinu.

Ďalším spôsobom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca la je napríklad reakcia zlúčenín všeobecného vzorca XIII

O

II OR O

W ^N-(B)—(C)-(N)—(CH₂)—(C)—(CH₂)-D-(CH₂)-E οΛ ^H

R H (XIII) v ktorom W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) a ostatné všeobecné symboly majú vyššie definované významy, s fosgénom, tiofosgénom alebo s ich zodpovedajúcimi ekvivalentmi analogicky ako opísali

S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 1952, 575 a C. Tropp, Chem. Ber. 61, 1431 - 1439 (1928).

Aminoskupinu možno previesť na guanidínovú skupinu pomocou nasledovných reakčných činidiel:

1. O-metylizomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung

98, 617 - 618 (1974) ) ,

2. S-metylizotiomočoviny (R. F. Borne, M. L. Forrester a I. W.

Waters, J. Med. Chem. 20, 771 - 776 (1977)),

3. nitro-S-metylizotiomočoviny (L. S. Hafner a R. E. Evans, J.

Org. Chem. 24, 57 (1959)),

4. kyseliny formamidínosulfónovej (K. Kim, Y.-T. Lin a H. S.

Mosher, Tetrahedron Lett. 29, 3183 - 3186 (1988)),

5. 3,5-dimetyl-l-pyrazolylformamidínium-nitrátu (F. L. Scott,

D. G. O'Donovan a J. Reilly, J.Amer. Chem. Soc. 75, 4053 4054 (1953)),

6. N,N'-diterc-butoxykarbonyl-S-metylizotiomočoviny (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52, 1700 - 1703 (1987)) ,

7. Ν-alkoxykarbonyl-, N,N'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyla N,N'-dialkylkarbonyl-S-metylizotiomočoviny (H. Wolweber, H. Kólling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34, 531 - 542 (1984)).

Amidy možno pripraviť zo zodpovedajúcich nitrilov (kyanozlúčenín) napríklad parciálnou hydrolýzou v kyslých alebo bázických podmienkach pomocou postupov známych z literatúry.

Pokiaľ ide o prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, možno sa ďalej úplne odvolať na patentovú prihlášku WO-A-95/14008 a nemeckú patentovú prihlášku 19635522.2 a jej zodpovedajúce patentové prihlášky, napríklad európsku patentovú prihlášku 97103712.2 a patentovú prihlášku USA 08/821253, ako aj WO-A-96/33976.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonistami adhézneho receptora VLA-4. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú schopnosťou inhibovať interakčné procesy bunka-bunka a bunka-matrix, pri ktorých zohrávajú úlohu vzájomné pôsobenia medzi VLA-4 a jeho ligandami. Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I možno preukázať napríklad v teste, pri ktorom sa meria väzba buniek, ktoré sa vyznačujú prítomnosťou receptorov VLA-4, napríklad leukocytov, na ligandy tohto receptora, napríklad na VCAM-1, ktorý možno na tento účel výhodne pripraviť aj využitím poznatkov génového inžinierstva. Podrobnosti týkajúce sa takéhoto testu sa opisujú nižšie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I umožňujú najmä inhibíciu adhézie a migrácie leukocytov, a snáď prichytenie leukocytov na endoteliálne bunky, ktoré je - ako sa vysvetľuje vyššie - riadené pomocou adhézneho mechanizmu VCAM-1/VLA-4.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sú teda vhodné na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení medzi receptorom VLA-4 a jeho ligandami, alebo ktoré možno ovplyvniť inhibíciou tohto vzájomného pôsobenia, a sú vhodné najmä na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú aspoň čiastočne spôsobené nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov alebo/a migrácie leukocytov, na zabránenie, zmiernenie alebo liečenie ktorého má byť znížená adhézia alebo/a migrácia leukocytov. Možno ich teda použiť napríklad ako látky inhibujúce zápaly pri zápalových stavoch najrozličnejších príčin. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu nachádzajú využitie napríklad pri liečení alebo profylaxii reumatickej artritídy, zápalového ochorenia čriev (ulceratívnej kolitídy), systémového lupus erythematosus alebo na liečenie alebo profylaxiu zápalových ochorení centrálneho nervového systému, ako napríklad roztrúsenej sklerózy, na liečenie alebo profylaxiu astmy alebo alergií, napríklad (alergií typu IV) , ďalej na kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenózy, na liečenie alebo profylaxiu diabetes, na zabránenie poškodenia transplantovaných orgánov, na zabránenie rastu nádorov alebo metastázovaní nádorov pri rôznych malígnych nádoroch, na terapiu malárie, ako aj ďalších ochorení, na zabránenie, zmiernenie ktorých sa považuje alebo/a ovplyvnenie

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli možno ďalej použiť na diagnostické účely, napríklad pri diagnózach in vitro, a ako alergií oneskoreného typu liečenie alebo profylaxiu alebo liečenie integrínu VLA-4 za vhodné aktivity blokovanie leukocytov.

piluliek, tabliet, tvrdých a mäkkých pomocné činidlá pri biochemickom výskume, kedy je žiaduce blokovanie VLA-4 alebo ovplyvnenie interakcií bunka-bunka alebo bunka-matrix.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli možno podľa vynálezu použiť ako terapeutické alebo profylaktické liečivo pre zvieratá, výhodne Cicavce a najmä ľudí. Tieto zlúčeniny možno podávať samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, vhodných na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu, ktoré okrem zvyčajných farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok ako účinnú zložku obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli. Predmetom vynálezu je aj použitie farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí, na vyššie uvedené použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu. Farmaceutické prípravky obsahujú normálne zhruba 0,5 až 90 hmotnostných % terapeuticky účinných zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí.

Tieto liečivá možno podávať orálne, napríklad vo forme poťahovaných tabliet, želatínových kapsulí, emulzií alebo suspenzií. Možno ich však podávať aj rektálne, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných alebo infúznych roztokov, mikrokapsulí alebo tyčiniek, alebo perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tinktúr, alebo iným spôsobom, napríklad vo forme nosného spreja alebo aerosólových zmesí.

Príprava farmaceutických prípravkov používaných podľa vynálezu sa uskutočňuje známym spôsobom, pričom sa okrem zlúčeniny alebo zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí používajú farmaceutický inertné alebo organické nosné látky. Na prípravu piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsulí možno použiť napríklad laktózu, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselinu dražé, granulátov, roztokov, sirupov, stearovú alebo jej soli atď. Nosnými látkami pre mäkké želatínové kapsule a čapíky sú napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje atď. Ako nosné látky na prípravu roztokov, napríklad injekčných roztokov, alebo emulzií alebo sirupov sú vhodné napríklad voda, alkoholy, glycerín, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje atď. Ako nosné látky pre mikrokapsule, implantáty alebo tyčinky sú vhodné napríklad zmesné polymerizáty z kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej.

Farmaceutické prípravky môžu okrem účinných a nosných látok obsahovať ešte pomocné látky ako napríklad plnivá, kypridlá, spojivá, klzné prostriedky, zmáčadlá, stabilizátory, emulgátory, konzervačné činidlá, sladidlá, farbivá, chuťové alebo aromatické prísady, zahusťovadlá, riedidlá, pufračné látky, ďalej rozpúšťadlá alebo solubilizačné prísady alebo činidlá na dosiahnutie postupného uvoľňovania účinnej látky, ako aj soli na zmenu osmotického tlaku, činidlá tvoriace povlaky alebo antioxidanty. Môžu obsahovať aj dve alebo viacero zlúčenín všeobecného vzorca I alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí. Ďalej môžu tieto prípravky okrem aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli obsahovať ešte jednu alebo viacero iných terapeuticky alebo profylaktický účinných látok, napríklad látok pôsobiacich inhibičné na zápaly.

Dávka sa môže pohybovať v širokom rozsahu a v každom jednotlivom prípade sa musí prispôsobiť konkrétnym okolnostiam. Vo všeobecnosti sa pri orálnom podaní na dosiahnutie účinných výsledkov podáva denná dávka zhruba 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg, najmä 0,3 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri intravenóznej aplikácii denná dávka predstavuje vo všeobecnosti zhruba 0,01 až 50 mg/kg, výhodne 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Dennú dávku možno, najmä pri aplikácii väčších množstiev, rozdeliť do niekoľkých, napríklad dvoch, troch alebo štyroch, čiastkových dávok. Od vyššie uvedených denných dávok sa možno odchýliť smerom nahor alebo nadol, vždy podľa individuálneho stavu. Farmaceutické preparáty zvyčajne obsahujú 0,2 až

500 mg, výhodne 1 až 100 mg účinnej látky všeobecného vzorca I alebo/a jej fyziologicky prijateľnej soli v jednej dávke.

Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú v doterajšom stave techniky vyslovene opísané a predstavujú výber zo širokého rozsahu zlúčenín zahrnutých v nemeckej patentovej prihláške 19635522.2 a jej zodpovedajúcich patentových prihláškach. Predmetom vynálezu sú aj tieto nové zlúčeniny ako také. Vynález sa teda týka aj zlúčenín všeobecného vzorca Ib ₀,NN-(B)£-(C)—(Ň)_d— (CH₂)—(C)—(CH₂)-D-(CH₂) Y (Ib)

v ktorom

W predstavuje skupinu r!-A-C(R13) alebo Rl-A-CH=C,

Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

D predstavuje skupinu C(R²)(R3), N(r3) alebo CH=C(R3),

E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2<

R9NHS(0)2 alebo RlOco, symboly R a R⁸ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

Rl znamená zvyšok r28n(R21)-c(O)

R² predstavuje atóm -vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skúpi73 nu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, r4cO, COOR4, CON(CH3)R4, C0NHR4, CSNHR4, COORlS, CON(CH₃)Rl5 alebo CONHR15, r4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka skupiny HOS(O)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R9NHS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R8o)2?(0)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky r5, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok R6 alebo zvyšok R6co-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

R6 predstavuje skupinu r7r8n, r7o alebo r7s alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2“,

R 8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atóma - mi uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

R9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R⁹NHS(O)2 alebo zvyšok RÍ5_z r!2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok RlS, zvyšok Rl^o-, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok R15NH-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok RÍ5nH-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

RlS znamená skupinu RÍ6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu RÍ6, r16 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklícký zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže taktiež obsahovať 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky R21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R26 _má významy symbolu R21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n(r26)-, r21c(0)-, r21o-C(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(r21)-C(0)-, r21n(r21)-C(=N(r21))- alebo r21c(0)-N(R21)-,

Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického štvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje l, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, ako takých.

Všetky vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad pokiaľ ide o alkylové zvyšky, arylové zvyšky atď, platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre zlúčeniny všeobecného vzorca Ib. Takisto všetky vyššie uvedené výhodné významy platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre zlúčeniny všeobecného vzorca Ib. Okrem toho je obzvlášť výhodné, ak v zlúčeninách všeobecného vzorca Ib nezávisle od seba má b hodnotu 1, c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly e a h majú nezávisle od seba obzvlášť výhodne vždy hodnotu 0 alebo 1. Obzvlášť výhodné je aj ak Y znamená karbonylovú skupinu. Rll obzvlášť výhodne znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(O)2 alebo zvyšok Rl5, pričom Rl2 tu predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok Rl5 alebo zvyšok Rl5o-.

Vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich použitia platia práve tak pre zlúčeniny všeobecného vzorca lb. Aj tieto zlúčeniny sú prirodzene inhibítormi adhézie leukocytov alebo/a antagonistami receptora VLA-4 a sú vhodné na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov alebo/a migrácie leukocytov alebo sú spojené s nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov, alebo pri ktorých zohrávajú úlohu interakcie bunka-bunka alebo bunka-matrix, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov VLA-4 s ich ligandami, napríklad zápalových procesov. Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca lb na použitie ako liečivo, ako aj farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú okrem farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca Ib alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí.

V stave techniky sa neopisujú určité zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých skupina Rl-A, obsiahnutá v skupine W neobsahuje kruh, ale len acyklické štruktúrne prvky. Predmetom vynálezu sú aj tieto nové zlúčeniny ako také. Vynález sa teda týka aj zlúčenín všeobecného vzorca lc

O

II OR O

W^C^N-(B)—(C)—(N)—(CH₂)—(C)—(CH₂)-D-(CH₂)-E Z-Y (lc) v ktorom

W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) alebo Rl-A-CH=C,

Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R0), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu

A znamená dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

D predstavuje skupinu C(R²)(r3), n(R³) alebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R8o)2P(O), HOS(O)2<

R9NHS(O)₂ alebo RlOcO, symboly R a RO nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru alebo jeden zo zvyškov r41o-, r41o-N(r42)r42n(r42)-, HO-(alkyl)-N(R43)_s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, HC(O)-NH-, r41c(O)-, N(R42)- r41c(O)-, R41o-C(O)-, r44n(r41)-c(O)-, R41o-N=, 0= alebo S=,

R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 ató- mami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skúpi- nu, skupinu RllNH-, r4cO, COOR⁴, CON(CH3)R4, C0NHR4, CSNHR⁴, COORlS, CON(CH₃)r15 alebo C0NHR15,

R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka skupiny HOS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R^NHS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸0)2?(0)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R$, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok r6 alebo zvyšok R6C0-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, r6 predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 alebo R⁷S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2^-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-, r8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, r9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(O)2 alebo zvyšok RÍ5, r!2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Rl5, zvyšok Rl5o-, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok r15nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Rl^NH-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

Rl5 znamená skupinu RÍ6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, r!6 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť taktiež substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, r41 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky R41, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R42 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky r42, _ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R43 _má význam symbolu R41 alebo znamená hydroxyalkýlovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r44 predstavuje jeden zo zvyškov R41, r41o-, r43n(r43)~,

R41C(0)-, R41O-C(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r41n (r41)-c(0)-, r41n(r41)~ C(=N(r41)- alebo R41c(0)-N(R41) symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo

1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, ako takých.

Všetky vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad pokiaľ ide o alkylové zvyšky, arylové zvyšky atď, platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre zlúčeniny všeobecného vzorca lc. Takisto všetky vyššie uvedené výhodné významy platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre zlúčeniny všeobecného vzorca lc. Okrem toho je obzvlášť výhodné, ak v zlúčeninách všeobecného vzorca lc nezávisle od seba má b hodnotu 1, c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly e a h majú nezávisle od seba obzvlášť výhodne vždy hodnotu 0 alebo 1. Obzvlášť výhodné je aj ak Y znamená karbonylovú skupinu. Rl! výhodne znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(0)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(O)2 alebo zvyšok Rl5, pričom RÍ2 tu predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti taktiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu, monoalebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok Rl5 alebo zvyšok Rl5o-.

Vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich použitia platí práve tak pre zlúčeniny všeobecného vzorca Ic. Aj tieto zlúčeniny sú prirodzene inhibítormi adhézie leukocytov alebo/a antagonistami receptora VLA-4 a sú vhodné na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov alebo/a migrácie leukocytov alebo sú spojené s nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov, alebo pri ktorých zohrávajú úlohu interakcie bunka-bunka alebo bunka-matrix, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov VLA-4 s ich ligandami, napríklad zápalových procesov. Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca Ic na použitie ako liečivo, ako aj farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú okrem farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca Ic alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli.

Ďalej sa v doterajšom stave techniky neopisujú ani zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých b má hodnotu 1 a B predstavuje substituovaný alkylový zvyšok. Predmetom vynálezu sú teda aj zlúčeniny všeobecného vzorca Id

II OR O

W^^N-B-tC)—(N)—(CH₂)-(Č)_f-(CH₂)~D-(CH₂)-E Z-Y (Id) v ktorom

W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) alebo Rl-A-CH=C,

Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(RO), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

B znamená dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

D predstavuje skupinu C(R2)(r3), n(R3) alebo CH=C(R3),

E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (r8o>2P(O), HOS(O)2r

R^NHS(O)2 alebo RIOCO,

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R0 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbo91 nylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkyl-aikylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej skupine substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cyklo-alkylalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicyklo-alkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkylS(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(O)_n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu hetero-arylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovou skupinou s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu R21-aryl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti substituovanú skupinu (R21-aryl)alkyl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jeden zo zvyškov r21o-, r21oNH-, R21o-N(R23)r24nh-, r25n(r25)-, HO-(alkyl)-N(R26)- _s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R27c(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, R21c(O)-, r21o-C(O)-, r28n(R21)-c(0)-, r21o-N=, 0= alebo S=,

R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, R4CO, C00R4, CON(CH₃)R4, C0NHR4, CSNHR4, C00R15, CON(CH₃)Rl5 alebo CONHR15, r4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viac93 krát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti taktiež substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylová skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka časti, skupiny R⁹NHS(0)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸0)2?(0)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R$, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok R⁶ alebo zvyšok R^CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, r6 predstavuje skupinu r7r8n, R^o alebo R^S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto volných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom volné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 aJómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2, r8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, r9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(0)2 alebo zvyšok RlS,

RÍ2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Rl5, zvyšok Rl5o-, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok R15NH-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok r15nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

RlS znamená skupinu RlS-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, r!6 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky r21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R22 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s o 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru

R.23 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s o 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Hetalkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru

R24 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s o 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru

R25 má význam symbolu R23, pričom zvyšky R25 môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R26 má význam symbolu R21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R27 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n(r26)~, r21c(0)-, r21o-c(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(r21)-c(0)-, r21n(R21)-C(=N(r21))- alebo R21c(0)-N(R21)

Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického štvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, symboly c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo. 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, ako takých.

Všetky vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad pokiaľ ide o alkylové zvyšky, arylové zvyšky atď, platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre zlúčeniny všeobecného vzorca Id. Takisto všetky vyššie uvedené výhodné významy platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre zlúčeniny všeobecného vzorca Id. Okrem toho je obzvlášť výhodné, ak v zlúčeninách všeobecného vzorca Id nezávisle od seba má c hodnotu 1, d hodnotu 1, f hodnotu 0 a g hodnotu 0. Symboly e a h majú nezávisle od seba obzvlášť výhodne vždy hodnotu 0 alebo 1. Obzvlášť výhodné je aj ak Y znamená karbonylovú skupinu. Okrem toho platí v prípade zlúčenín všeobecného vzorca Id, pokiaľ ide o skupinu B, nasledovné:

Alkylénovým zvyškom s 1 až 6 atómami uhlíka vo význame skupiny B je v zlúčeninách všeobecného vzorca Id výhodne alkylénový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä výhodne metylénový zvyšok alebo etylénový zvyšok (1,2-etylénový zvyšok),

100 obzvlášť výhodne metylénový zvyšok. Substituent skupiny B môže jednak obsahovať cyklus, pričom ide o substituent vybraný zo súboru zahŕňajúceho cykloalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylová skupiny a v heteroarylovej časti substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a jednak môže byť acyklický, pričom ide o substituent vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka. Tieto acyklické substituenty môžu obsahovať vždy 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka alebo v prípade nasýteného alkylového zvyšku môžu obsahovať aj 1 atóm uhlíka. V prípade alkenylových zvyškov a alkinylových zvyškov sa dvojitá väzba alebo trojitá väzba môže nachádzať v ľubovoľnej polohe, a v prípade dvojitej väzby môže byť táto väzba v cis-konfigurácii alebo trans-konfigurácii. Ako sa uvádza vyššie, môžu byť tieto alkylové zvyšky, alkenylové zvyšky a alkinylové zvyšky s priamym reťazcom alebo rozvetvené.

Ako príklady substituentov, ktoré môže niesť alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka vo význame symbolu B, možno uviesť metylovú, etylovú, n-propylovú, n-butylovú, n-pentylovú, n-hexylovú, n-heptylovú, n-oktylovú, izopropylovú, izobutylovú, izopentylovú, izohexylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, terc-pentylovú, neopentylovú, neohexylovú, 3-metylpentylovú, 2-etylbutylovú, vinylovú, alylovú, 1-propenylovú, 2-butenylovú, 3-butenylovú, 3-metyl-2-butenylovú, etinylovú, 1-propinylovú, 2-propinylovú, 6-hexinylovú, fenylovú, benzylovú, 1-fenyletylovú, 2-fenyletylovú, 3-fenylpropylovú, 4-bifenylmetylovú, cyklopropylovú, cyklopropylmetylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cyklohexylmetylovú, 2-cyklohexyletylovú, 2-cyklooktylpropylovú,

101

2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, 4-pyridylmetylovú, 2-(4-pyridyl)etylovú, 2-furylmetylovú, 2-tienylmetylovú, 3-tienylmetylovú alebo 2-(3-indolyl)etylovú skupinu. Výhodne je substituentom, ktorý nesie alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka vo význame symbolu B, alkylový zvyšok s 1 až 8 atómami uhlíka.

Výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca Id, v ktorých súčasne

W predstavuje skupinu Rl-A-C(RÍ3),

Y znamená karbonylovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(r0),

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho cykloalkylénové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päťalebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

B znamená dvojväzbový metylénový alebo etylénový zvyšok substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

102

D predstavuje skupinu C(R²)(R3),

E znamená tetrazolylovú skupinu alebo skupinu RlOco,

R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

R0 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti

103 prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyi-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl—S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)_n alebo v heteroarylovej skupine substituovanú skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

Rl predstavuje jeden zo zvyškov r21o-, r24nh-, r25n(r25)-,

HO-(alkyl)-N{R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(r21)-c(0)-,

R² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej

104 časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, CON(CH₃)R⁴, CONHR⁴, CON(CH₃)Rl5 alebo C0NHR15,

R⁴ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a Ν,Ν-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

R⁵ znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo zvyšok R⁶CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka,

105 alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

R 6 predstavuje zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

Rll znamená skupinu Rl2co, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka,

Rl2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok RlS alebo zvyšok RlSo-, r13 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, _R15 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu RlS,

106

Rl6 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, symboly c a d majú vždy hodnotu 1, symbol f má hodnotu 0 symboly e a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0 alebo 1, a symbol g má hodnotu 0, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca Id, v ktorých je zvyškom, ktorým je substituovaná skupina B, alkylový zvyšok s 1 až 8 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli. Ďalej sú obzvlášť výhodné tie zlúčeniny všeobecného vzorca Id, v ktorých zvyšok Rl predstavuje skupinu r28n(R21)-c(o)-, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.

Vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich použitia platí práve tak pre zlúčeniny všeobecného vzorca Id. Aj tieto zlúčeniny sú prirodzene inhibítormi adhézie leukocytov alebo/a antagonistami receptora VLA-4 a sú vhodné na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov alebo/a migrácie leukocytov alebo sú spojené s nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov, alebo pri ktorých zohrávajú úlohu interakcie bunka-bunka alebo bunka-matrix, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov VLA-4 s ich ligandami, napríklad zápalových procesov. Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca Id na použitie ako liečivo, ako aj

107 farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú okrem farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca Id alebo/a ich fyziologicky prijatelné soli, pričom aj pre tieto farmaceutické prípravky opäť platia vyššie uvedené vysvetlenia.

V doterajšom stave techniky sa neopisujú ani žiadne zlúčeniny všeobecného vzorca, v ktorých RO predstavuje sulfonylový alebo sulfinylový zvyšok, alebo v ktorých RO znamená acylový zvyšok obsahujúci heteroarylový zvyšok. Predmetom vynálezu sú teda ďalej aj zlúčeniny všeobecného vzorca Ie

O

II OR O

W^C^N-(B)_r(C)-(N)—(CH₂)—(C)_f—(CH₂)-D-(CH₂)-E Z-Y (Ie) v ktorom

W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) alebo Rl-A-CH=C,

Y znamená karbonylovú, tiokarbonylbvú alebo metylénovú skupinu,

Z predstavuje skupinu N(R0), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť

108 jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

D predstavuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R³O)2P(O), HOS(O)2,

R9NHS(O)2 alebo RlOco,

R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

RO znamená prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej skupine substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v

109 bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)_n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

Rl predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovou skupinou s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu R21-aryl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti substituovanú skupinu (R21-aryl)alkyl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het-, zvyšok Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jeden zo zvyškov r21o-, R22O-NH-, R2l0-N(R23)r24nh-, r25n(r25)-,

HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R27c(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, r21<;(0)-, r21o-C(O)-, r28n(r21)-c(O)-, r21o-N=, 0= alebo S=,

R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

110

R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, r4co, COOR4, CON(CH₃)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH₃)Rl5 alebo CONHR15,

R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylová skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R^NHS(O)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,

111 skupiny (R⁸0)2P(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

R5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok r6 alebo zvyšok RÔCO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, r6 predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷O alebo R⁷S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

112

R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-,

R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

R9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarb113 amoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S (O) 2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R^NHS(0)2 alebo zvyšok Rl5,

Rl2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti taktiež substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Rl5, zvyšok Rl5o-, aminoskupinu, mono- alebo di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 r

atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Rl^NH-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6

114 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

Rl2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok RÍ5nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, r13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

RlS znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, r16 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže taktiež obsahovať 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňa115 júceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, r21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky R21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R22 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s o 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát

substituované	atómom fluóru
r23 predstavuje alkylovú	skupinu	s 1 až 8	atómami	uhlíka,
cykloalkylovú	skupinu	s 3 až	12 atómami	uhlíka,	cyklo-
alkylalkylovú	skupinu	s 3 až	12 atómami	uhlíka v	cyklo-

alkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s o 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru

R24 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti

116 a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-aikyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru r25 _má význam symbolu R23, pričom zvyšky r25 môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

R26 má význam symbolu R21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

R27 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n(r26)-_z r21c(O)-, r21o-C(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(R21)-c(0)-, R2lN(R21)-C(=N(R21))- alebo R21c(0)-N(R21)-,

Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického štvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 alebo 6,

117 vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných soli, ako takých.

Všetky vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad pokial ide o alkylové zvyšky, arylové zvyšky atď, platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre zlúčeniny všeobecného vzorca Ie. Takisto všetky vyššie uvedené výhodné významy platia zodpovedajúcim spôsobom aj pre zlúčeniny všeobecného vzorca Ie.

Vyššie uvedené vysvetlenia týkajúce sa prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich použitia platia práve tak pre zlúčeniny všeobecného vzorca Ie. Aj tieto zlúčeniny sú prirodzene inhibítormi adhézie leukocytov alebo/a antagonistami receptora VLA-4 a sú vhodné na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú spôsobené nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov alebo/a migrácie leukocytov alebo sú spojené s nežiaducim rozsahom adhézie leukocytov, alebo pri ktorých zohráva úlohu interakcia bunka-bunka alebo bunka-matrix, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov VLA-4 s ich ligandami, napríklad zápalových procesov. Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca Ib na použitie ako liečivo, ako aj farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú okrem farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca Ib alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli, pričom aj pre tieto farmaceutické prípravky opäť platia vyššie uvedené vysvetlenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Produkty sa identifikujú pomocou hmotnostných spektier (MS) alebo/a NMR-spektier. Zlúčeniny, ktoré sa čistia chromatograficky, pričom sa na elúciu použije činidlo, ktoré obsahuje kyselinu, napríklad kyselinu octovú alebo kyselinu trifluóroctovú, a následne sa sušia vymrazením, obsahujú aj po uskutoč118 není vysušenia vymrazením časť kyseliny pochádzajúcej z elučného činidla, a získajú sa teda sčasti alebo úplne vo forme soli s použitou kyselinou, napríklad vo forme soli s kyselinou octovou alebo kyselinou trifluóroctovou.

Príklad 1 [(R,S)-4-(4-karbamoylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

la) (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidín g (138 mmol) p-acetylbenzonitrilu, 115,6 g (1,21 mol) uhličitanu amónneho a 11,6 g (178 mmol) kyanidu draselného sa rozpustí v 600 ml zmesi obsahujúcej 50 % etanolu a 50 % vody. Zmes sa mieša pri teplote 55° C počas 5 hodín a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. pH roztoku upraví pomocou 6 N kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 6,3 a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vysokom vákuu nad oxidom fosforečným. Výťažok produktu je 22,33 g (75 %).

Hmotnostná spektrometria (ionizácia rýchlymi neutrálnymi časticami, FAB): 216,1 (M + H)⁺ lb) Metylester kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej

119

1,068 g (46,47 mmol) sodíka sa v dusíkovej atmosfére rozpustí v 110 ml absolútneho metanolu. K číremu roztoku sa pridá 10 g (46,47 mmol) (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidínu a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 2 hodín. Pridá sa 7,75 g (46,68 mmol) jodidu draselného a počas 1 hodiny sa prikvapká roztok 4,53 ml (51,3 mmol) metylesteru kyseliny chlóroctovej v 5 ml metanolu. Zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 6 hodín a po celonočnom státí pri teplote miestnosti sa zahustí. Olej ovitý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9:1. Výťažok produktu je 8,81 g (66 %)

Hmotnostná spektrometria (FAB): 288 (M + H)⁺ lc) Metylester kyseliny [ (R,S)-4-(4-kyanofenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej g (17,4 mmol) metylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl) -4-metyl-2, 5-dioxoimidazolidin-l-yl] octovej sa v argónovej atmosfére rozpustí v 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu. V argónovej atmosfére sa pridá 920 mg (19,14 mmol) disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút. Potom sa pridá roztok 3,27 g (19,14 mmol) benzylbromidu v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa zahustí. Látka sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9,75 : 0,25. Frakcie obsahujúce čistú látku sa zahustia. Výťažok je 4,28 g (72 %) .

Hmotnostná spektrometria (FAB): 378 (M + H) ⁺ ld) Kyselina [(R,S)-4-(4-karbamoylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octová

120

2,77 g (7,34 mmol) metylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej sa mieša počas 5 hodín pri teplote 40° C v 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a po filtrácii sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije najskôr dichlórmetán, potom zmes dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9,9 : 0,2 a potom zmes dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 9 : 1. Získa sa 460 mg zmesi kyseliny [(R,S)-4-(4-karbamoylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] octovej a metylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4karbamoylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl]octovej, ku ktorej sa pridá 120 ml zmesi trietylamínu, vody a dioxánu v pomere 1:1:1a výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa viackrát vysuší vymrazením so zriedenou kyselinou octovou. Výťažok produktu je 407 mg (16,8 %)

Hmotnostná spektrometria (elektrosprejová ionizácia, ESI): 382,1 (M + H) ⁺ le) Diterc-butylester [(R,S)-4-(4-karbamoylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazoli-din-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu

K roztoku 200 mg (0,52 mmol) kyseliny [ (R,S)-4-(4-karbamoylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej, 215,8 mg (0,52 mmol) H-Asp(OBu^)-Phg-OBut-hydrochloridu a 71 mg (0,52 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) v 5 ml N,N-dimetylformamiču sa pri teplote 0° C pridá 114 mg (0,52 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC). Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri' teplote 0° C a počas 3 hodín pri teplote’ miestnosti. Po celonočnom státí pri teplote miestnosti sa vylúčená zrazenina odsaje a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes

121 dichlórmetánu, metanolu, Iadovej kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1. Výťažok produktu je 90 mg (23,3 %) . Hmotnostná spektrometria (ESI): 742,4 (M + H)⁺ lf) [(R,S)-4-(4-karbamoylfenyl)-3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín 90 mg (0,12 mmol) diterc-butylesteru [(R,S)-4-(4-karbamoylfenyl) -3-benzyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu sa rozpustí v zmesi 2,25 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,25 ml vody. Po 1 hodinovom státí pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí vo vákuu vytvorenom vodnou vývevou. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu, Iadovej kyseliny octovej a vody najskôr v pomere 7 : 3 : 0,3 : 0,3a potom v pomere 8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15 a zvyšok po odparení sa vysuší vymrazením. Výťažok produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky je 17 mg (22,5 %) .

Hmotnostná spektrometria (FAB): 630,2 (M + H)⁺

Príklad 2 { (R, S) -4-[4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl)-3-(2-naftylmetyl)4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

OH

122

2a) Hydrochlorid metylesteru kyseliny {(R,S)-4-[4-(etoxyiminometyl) fenyl]-3-(2-naftylmetyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl Joctovej

Suspenzia 4 g (9,37 mmol) metylesteru kyseliny [(R,S)—4—

-(4-kyanofenyl)-3-(2-naftylmetyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl]octovej, pripraveného reakciou metylesteru kyseliny [(R,S)-4-(4-kyanofenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-lyl]octovej s 2-brómmetylnaftalénom analogicky ako v príklade lc) v 40 ml absolútneho etanolu sa ochladí na teplotu 0° C. Do tejto suspenzie sa zavádza suchý plynný chlorovodík, pričom sa teplota stále udržiava, pod 10° C, až kým sa pomocou infračervenej spektrometrie už nezistí prítomnosť nitrilového pásu. Potom sa k alkoholickému roztoku pridáva dietyléter až do okamihu, kedy dôjde k vytvoreniu zákalu. Po celonočnom státí pri teplote 4° C sa vylúčená zrazenina odsaje. Získa sa 4,2 g (88 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky.

2b) Hydrochlorid kyseliny { (R,S)-4-[4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl]-3-(2-naftylmetyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-ylloctovej

K suspenzii 2,2 g (4,3 mmol) hydrochloridu metylesteru kyseliny {(R,S)-4-[4-(etoxyiminometyl)fenyl]-3-(2-naftylmetyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl}octovej v 20 ml izopropanolu sa pridá 4,75 ml etyléndiamínu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Dietyléter sa oddekantuje, zvyšok sa vysuší vo vákuu a potom sa počas 2 hodín zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu so 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje a premyje sa vodou. Získa sa 1,5 g (71 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky.

123

2c) Hydrochlorid diterc-butylesteru {(R,S)-4-[4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl]-3-(2-naftylmetyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl}acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu

K roztoku 493 mg (1 mmol) hydrochloridu kyseliny {(R, S)-4- [4- (4,5-dihydro-2-imidazoly.l) fenyl] -3- (2-naftylmetyl) -4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl}octovej v 10 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu sa pridá 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a potom pri teplote 0° C 220 mg (1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Po 60 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 414 mg (1 mmol) H-Asp (OBu¹³) -Phg-OBu^t-hydrochloridu a potom 0,1 ml N-etylmorfolínu. Po celonočnom státí pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Fázy sa oddelia a organická fáza sa postupne premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom zmesi hydrogénsíranu draselného a síranu draselného a vodou a vysuší sa nad síranom sodným. Síran sodný sa odfiltruje, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1. Po zahustení frakcií obsahujúcich produkt sa získa 430 mg (50 %) titulnej zlúčeniny.

2d) {(R,S)-4-[4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl]-3-(2-naftylmetyl) -4-mety1-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl}acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín

K 430 mg (0,5 mmol) hydrochloridu diterc-butylesteru { (R, S) -4-[4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl]-3-(2-naftylmetyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl}acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu sa pridá 5 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Po 1 hodinovom státí pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na Sephadexe LH20, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5. Po vysušení frakcií

124 obsahujúcich produkt vymrazením sa získa 92 mg (26 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Hmotnostná spektrometria (ES(+)): 705,2 (M + H)⁺

Príklad 3

Kyselina (S)-3-<{ (R, S)-4-[4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl]-3-(2-naftylmetyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl}acetylamino>-2-(1-adamantylmetoxykarbonylamino)propiónová

3a) Terc-butylester kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej g (42 mmol) kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej v zmesi 100 ml dioxánu, 100 ml izobutylénu a 8 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa trepe v autokláve pri tlaku dusíka 2 MPa počas 3 hodín. Prebytočný izobutylén sa vyfúka a k zvyšnému roztoku sa pridá 150 ml dietyléteru a 150 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 100 ml dietyléteru. Organické fázy sa spoja, premyjú sa dvakrát vždy 100 ml vody a vysušia sa nad síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla vo

125 vákuu sa získa 9,58 g (78 %) titulnej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja.

3b) Hydrochlorid terc-butylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej

K roztoku 10 g (34 mmol) terc-butylesteru kyseliny (S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminópropiónovej v 600 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 2 : 1 sa pri teplote 0° C pridá

8,9 g (40,8 mmol) diterc-butyldikarbonátu a po častiach 1 N roztok hydroxidu sodného, až kým sa pH roztoku nezvýši na hodnotu 9 až 10 (spotreba 1 N roztoku hydroxidu sodného je 32 ml) . Po 3 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá 1 1 vody a zmes sa trikrát extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným, síran sodný sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom ako elučné činidlo sa použije zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1. Získa sa 13,19 g (98 %) terc-butylesteru kyseliny (S)-benzyloxy-karbonylamino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej. 13,1 g terc-butylesteru kyseliny (S)-benzyloxy-karbonylamino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej sa hydrogenuje v metanolickej kyseline chlorovodíkovej v prítomnosti 10 % paládia na uhlí ako katalyzátora. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes prefiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 9,77 g (99 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky.

3c) Terc-butylester kyseliny (S)-2-(1-adamantylmetoxykarbonylamino)-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej

Roztok 10,9 g (65,4 mmol) 1-(hydroxymetyl)adamantánu a 10,6 g (65,4 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 60 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote 50° C počas 1,5 hodiny. Potom sa pridá roztok 9,7 g (32,7 mmol) hydrochloridu terc-butylesteru kyseliny (S)-2-amino-3-terc-butoxykarbonylamiopropiónovej v 25

126 ml tetrahydrofuránu a 5,6 ml (32,7 mmol) N,N-diizopropyletylamínu a zmes sa mieša pri teplote 60° C počas 4 hodín a nechá sa stáť pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes heptánu a etylacetátu v pomere 7 : 3. Získa sa 8,7 g (59 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

3d) Terc-butylester kyseliny (S)-2-(1-adamantylmetoxykarbonylamino)-3-aminopropiónovej

Roztok 8,7 g terc-butylesteru kyseliny (S)-2-(1-adamantylmetoxykarbonylamino)-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej v 180 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 1 : 1 sa po 1 minúte pridá do 1,5 1 roztoku hydrogénuhličitanu sodného ochladeného na teplotu 0° C. Zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 6,35 g (94 %) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej tuhej látky.

3e) Kyselina (S)-3-<{(R,S)-4-[4-(4,5-dihydro-2-imidazolyl)fenyl] -3-(2-naftylmetyl)-4-metyl-2, 5-dioxoimidazolidin-l-yl}-acetylamino>-2-(1-adamantylmetoxykarbonylamino)propiónová

Syntéza sa uskutoční analogicky ako v príklade 2c) , pričom sa však miesto H-Asp(OBu^)-Phg-OBut-hydrochloridu použije terc-butylester kyseliny (S)-2-(1-adamantylmetoxykarbonylamino)-3-aminopropiónovej. Po rozštiepení terc-butylesteru 90 % kyselinou trifluóroctovou sa surový produkt prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1.

Hmotnostná spektrometria (ES(+)): 735,3 (M + H) ⁺

127

Zlúčeniny z príkladov 5 až 17 sa pripravia pomocou syntézy na tuhej fáze podľa všeobecného postupu uvedeného v príklade 4.

Príklad 4

Syntéza na tuhej fáze (všeobecný postup)

Všeobecne

Syntézy na polymérnych nosičoch sa uskutočňujú pomocou syntetického postupu, ktorý je znázornený v schéme 1. Zvyšky r50 až R55 v schéme 1 majú významy zvyškov, ktoré sa nachádzajú vo všeobecnom vzorci I v príslušnej polohe v molekule, alebo môžu obsahovať funkčné skupiny v chránenej forme alebo vo forme prekurzorov. R50 zodpovedá zvyšku R. R^l zodpovedá zvyškom r4 a Rl5, pričom funkčné skupiny prítomné v týchto zvyškoch môžu byť v chránenej forme alebo vo forme prekurzorov (zvyšok -NHR51 môže teda predstavovať napríklad zvyšok aminokyseliny, ktorý sa formálne získa odstránením jedného atómu vodíka z aminoskupiny). r52 zodpovedá spolu so skupinou CH, na ktorú sa viaže, skupine B (R52 teda zodpovedá substituentu na metylénovej skupine vo význame symbolu B). r53 zodpovedá symbolu Rl3. r54 zodpovedá skupine Rl-A, pričom funkčné skupiny prítomné v tomto zvyšku môžu byť v chránenej forme alebo vo forme prekurzorov. r55 zodpovedá skupine RO.

128

Schéma I

129

Syntéza medziproduktov sa uskutočňuje vo väčšom meradle v zvláštnych reakčných nádobách so zabudovanými fritami na dne reakčnej nádoby; syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I sa uskutočňuje na ihlách alebo v reakčných blokoch (Act 496, MultiSynTech). Syntézy na živiciach sa sledujú pomocou analytických metód uskutočňovaných na guľôčkach (FT-IR infračervená spektrometria využívajúca Furierovu transformáciu s ATRjednotkou a MAS-NMR) a po odštiepení analytickej vzorky zo živice, pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC), hmotnostnej spektrometrie (MS) a nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR).

Príprava stavebného kameňa na báze kyseliny asparágovej FmocAsp (OH) Oalyl

K 40 g (88,7 mmol) FmocAsp(OBu^)Oalyl (Fmoc = 9-fluorenylmetoxykarbonyi) sa pridá 25 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni na rotačnej odparke a zvyšok sa vysuší vo vákuu. Získa sa 33,9 g (97 %) FmocAsp(OH)Oalyl vo forme žltého oleja. Hmotnostná spektrometria (ES(+)): 395,2 (M + H)⁺

Naviazanie na polymérny nosič (stupeň A v schéme 1) g Wang-polystyrénovej živice (1,1 mmol/g, Bachem) sa nechá pri teplote miestnosti predpučať v 20 ml N,N-dimetylformamidu počas 5 minút. Po pridaní roztoku 26,0 g (1,5 ekvivalentu) FmocAsp(OH)Oalyl, 34,3 g (1,5 ekvivalentu) 1-benzotriazolyloxytripyrolidinofosfónium-hexafluorofosfátu (PyBOP) a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) Ν,Ν-diizopropyletylamínu v 120 ml N,N-dimetylformamidu sa zmes pretrepáva pri teplote 40° C počas 10 hodín. Po skončení reakcie sa roztok odsaje a živica sa premyje päťkrát vždy 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Po pridaní roztoku 10 ml acetanhydridu a 9,3 ml (1,5 ekvivalentu) N,N-diizopropyletylamínu v 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmes znova pretrepáva

130 pri teplote miestnosti počas 30 minút. Roztok sa odsaje, živica sa postupne premyje vždy trikrát 40 ml N,N-dimetylformamidu, metanolu a dichlórmetánu a vysuší sa vo vákuu. Fmoc-metódou sa zistí naviazanie v množstve 0,6 mmol/g.

Odštiepenie alylovej skupiny na polymérnom nosiči (stupeň B)

Živica sa nechá v argónovej atmosfére predpučať v N,N-dimetylformamide počas 5 minút. Po pridaní tetrakis(trifenylfosf in) paládia (0) a N-metylpyrolidínu (10 ekvivalentov) sa zmes pretrepáva v argónovej atmosfére pri teplote 40° C počas 6 hodín. Po skončení reakcie sa roztok odsaje, živica sa postupne premyje vždy trikrát N,N-dimetylformamidom, metanolom, toluénom a dichlórmetánom a vysuší sa.

Reakcia s aminozlúčeninami na polymérnom nosiči (stupeň C)

Živica s naviazanými zlúčeninami s volnou karboxylovou skupinou sa nechá predpučať v N,N-dimetylformamide pri teplote miestnosti počas 5 minút. Po pridaní roztoku 1,2-ekvivalentu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt), 1,2-ekvivalentu 0-[kyano(etoxykarbonyl)metylamino]-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluoroborátu (TOTU) a 1,2 ekvivalentu N,N-diizopropyletylamínu v N,N-dimetylformamide sa zmes pretrepáva pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa pridá roztok 1,2-ekvivalentu aminozlúčeniny v N,N-dimetylformamide. Suspenzia sa pretrepáva pri teplote miestnosti až do úplného prebehnutia reakcie (kontrola vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, HPLC). Po skončení reakcie sa roztok odsaje, živica sa postupne premyje vždy trikrát N,N-dimetylformamidom, metanolom, toluénom a dichlórmetánom a vysuší sa.

Odštiepenie ochrannej skupiny Fmoc (9-fluorenylmetoxykarbonylovej skupiny) (stupeň D)

131

Na odštiepenie 9-fluorenylmetoxykarbonylovej (Fmoc) ochrannej skupiny sa živica nechá predpučať pri teplote miestnosti v N, N-dimetylformamide. Po pridaní zmesi Ν,Ν-dimetylformamidu a piperidínu v pomere 1 : 1 sa zmes pretrepáva pri teplote miestnosti počas 20 minút. Roztok sa odsaje a celý postup sa zopakuje. Po odštiepení analytickej vzorky sa pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) a hmotnostnej spektrometrie zistí, že došlo k úplnému prebehnutiu reakcie a tak sa živica premyje trikrát dichlórmetánom a použije sa na dalšiu reakciu.

Reakcia s α-halogénkarboxylových kyselín (stupeň E)

Živica sa nechá pri teplote miestnosti počas 5 minút predpučať v dichlórmetáne. Pridá sa roztok 1,5 ekvivalentu halogenidu α-halogénkarboxylovej kyseliny v dichlórmetáne. Po pridaní katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu a 1 ekvivalentu N,N-diizopropyletylamínu sa zmes pretrepáva pri teplote miestnosti počas 8 hodín. Po skončení reakcie sa roztok odsaje, živica sa postupne premyje vždy trikrát N,N-dimetylformamidom, toluénom a dichlórmetánom a ihned sa použije na ďalšiu reakciu.

Namiesto použitia halogenidov kyseliny je možné reakciu uskutočniť taktiež s kyselinami pomocou diizopropylkarbodiimidu (DIC). Pritom sa z 5 ekvivalentov α-halogénkarboxylových kyselín 30-minútovou reakciou s 2,4 ekvivalentami diizopropylkarbodimidu v dichlórmetáne pripravia symetrické anhydridy. Po uplynutí tohto času sa pridajú 2 ekvivalenty diizopropyletylamínu. Táto zmes sa pridá k živici a výsledná zmes sa trepe 12 hodín pri teplote miestnosti, po skončení reakcie sa roztok odsaje, živica sa postupne premyje vždy trikrát N,N-dimetylformamidom, toluénom a dichlórmetánom a potom sa ihneď podrobí ďalšej reakcii.

Reakcia α-halogénacylovaných zlúčenín s hydantoínmi (stupeň F)

132

Roztok 2 ekvivalentov 4,4-disubstituovaného hydantoínu v N,N-dimetylformamide sa pri teplote miestnosti aktivuje 2 ekvivalentami diazabicykloundecénu (DBU). Aktivovaný roztok sa po 15 minútach pridá k živici predpučanej počas 5 minút v N,Ndimetylformamide. Zmes sa pretrepáva pri teplote miestnosti počas 8 hodín. Po skončení reakcie sa roztok odsaje, živica sa postupne premyje vždy trikrát N,N-dimetylformamidom, metanolom, toluénom a dichlórmetánom a vysuší sa.

N-Alkylácia hydantoínu na polymérnom nosiči (stupeň G)

Živica sa nechá predpučať v N,N-dimetylformamide pri teplote miestnosti počas 5 minút. Po pridaní 3-ekvivalentov N'''-terc-butyl-N,N,N',N',N'',N''-hexametylfosforimidtriamidu (fosfacénová báza Pl-Bu^) sa zmes pretrepáva pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa pridá alkylačné činidlo (bromid alebo jodid) a zmes sa znova pretrepáva pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Po skončení reakcie sa roztok odsaje, živica sa postupne premyje vždy trikrát N,N-dimetylformamidom, toluénom a dichlórmetánom a vysuší sa.

Miesto fosfacénov možno pri alkylácii hydantoínu použiť aj uhličitan cézny. Pri tomto variante sa nechá živica predpučať pri teplote miestnosti v N,N-dimetylformamide počas 5 minút. Po pridaní 3 ekvivalentov uhličitanu cézneho sa zmes pretrepáva pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa pridá alkylačné činidlo (bromid alebo jodid) a zmes sa znova pretrepáva pri teplote 50° C počas 6 hodín. Po skončení reakcie sa roztok odsaje, živica sa postupne premyje vždy trikrát N,N-dimetylformamidom, zmesou metanolu, vody a N,N-dimetylformamidu v pomere 1,5 : 1,5 : 7, N,N-dimetylformamidom, toluénom a dichlórmetánom a vysuší sa.

Odštiepenie zo živice (stupeň H)

133

Na odštiepenie zlúčeniny zo živice sa k živici pridá zmes kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 1 : 1. Suspenzia sa pretrepáva pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a živica sa odfiltruje. Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu.

Podľa všeobecného postupu opísaného v príklade 4 sa pripravia zlúčeniny z príkladov 5 až 17, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu If. Významy všeobecných symbolov v jednotlivých zlúčeninách sa uvádzajú v tabuľke 1.

Jednotlivé skratky použité v tabuľke 1 majú nasledovné významy:

Bn: benzyl

3- Py: 3-pyridylmetyl

Et: etyl iBu: izobutyl

MS: hmotnostná spektrometria

2-Py 2-pyridylmetyl

4- Py: 4-pyridylmetyl

Me: metyl nBu: n-butyl

Phg predstavuje L-fenylglycínový zvyšok, teda zvyšok aminokyseliny L-fenylglycínu, ktorý zodpovedá zvyšku -NHR.51 vo

134 všeobecnom vzorci If, a formálne sa získa odstránením jedného atómu vodíka z aminoskupiny fenylglycínu.

Phg

Tabulka 1

príklad	r50	-NH-R51	R52	r53	r54	r55	MS (ES ( + ) )
5	H	Phg	H	Me	Me	Bn	525, 5
6	H	Phg	nBu	Me	Me	Bn	581, 6
7	H	Phg	nBu	Me	Me	2-Py	582, 6
8	H	Phg	nBu	Me	Me	3-Py	582, 6
9	H	Phg	nBu	Me	Me	4-Py	582, 6
10	H	Phg	ÍBu	Me	Me	Bn	581, 6
11	H	Phg	iBu	Me	Me	2-Py	582, 6
12	H	Phg	ÍBu	Me	Me	3-Py	582, 6
13	H	Phg	iBu	Me	Me	4-Py	582, 6
14	H	Phg	H	Me	Me	2-Py	526, 5
15	H	Phg	H	Me	Me	3-Py	526, 5
16	H	Phg	H	Me	Me	4-Py	526,5
17	H	Phg	Et	Me	Me	Bn	553, 6

Skúmanie biologickej aktivity

Ako testovacia metóda na stanovenie účinnosti zlúčenín všeobecného vzorca I na interakciu medzi VCAM-1 a VLA-4 sa

135 použije test, ktorý je pre túto interakciu špecifický. Bunkoví väzboví partneri, teda integríny VLA-4, sa použijú v ich prirodzenej forme ako povrchové molekuly na ľudských bunkách U937 (Americká zbierka typových kultúr, ATCC CRL 1593), ktoré patria do skupiny leukocytov. Ako špecifickí väzboví partneri sa použijú rekombinantné rozpustné fúzne proteiny pripravené pomocou postupov génového inžinierstva, zložené z extracytoplazmatickej domény ľudského VCAM-1 a konštantnej oblasti ľudského imunoglobulínu podskupiny IgGl.

Testovacia metóda:

Test na meranie adhézie buniek U937 (Americká zbierka typových kultúr, ATCC CRL 1593) na ľudský VCAM-1(1-3)-IgG (hVCAM-1(1-3)-igG)

1. Príprava ľudského VCAM-1(1-3)-IgG a ľudského CD4-IgG

Na expresiu extracelulárnej domény ľudského VCAM-1 sa použije genetický konštrukt, spojený s génovou sekvenciou ťažkého reťazca ľudského imunoglobulínu IgGl (pántová oblasť a oblasti CH2 a CH3), ktorú dodal Dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, USA. Rozpustný fúzny proteín hVCAM-1(1-3)-IgG obsahuje tri N-koncové extracelulárne imunoglobulínom podobné domény ľudského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 6403 (1991)). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Celí Biology 9, 347 (1990)) slúžia ako fúzny proteín na negatívne kontroly. Tieto rekombinantné proteiny sa exprimujú ako rozpustné proteiny v COS-bunkách (Americká zbierka typových kultúr, ATCC CRL 1651) po DNA-transfekcii sprostredkovanej DEAE/dextránom pomocou štandardných postupov (Ausubel a kol., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., New York 1994).

2.

Test na meranie adhézie buniek U937 na hVCAM-1(1-3)-IgG

136

2.1 Mikrotitračné dosky s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 1 hodiny so 100 μΐ/jamku roztoku kozích protilátok proti ľudskému IgG (10 μς/πιΐ v 50 mM Tris, pH 9,5). Po odstránení roztoku protilátok sa dosky jedenkrát premyjú PBS (fosfátom pufrovaný roztok chloridu sodného).

2.2 Dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 0,5 hodiny so 150 μΐ/jamku blokovacieho pufra (1 % BSA (albumín hovädzieho séra) v PBS). Po odstránení blokovacieho pufra sa dosky jedenkrát premyjú PBS.

2.3 Dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny so 100 μΐ/jamku média z bunkovej kultúry transfektovaných COS-buniek. COS-bunky sa transfektovali plazmidom, ktorý kóduje tri N-koncové imunoglobulínom podobné domény VCAM-1, napojené na Fc-časť ľudského IgGl (hVCAM-1(1-3)-IgG). Obsah hVCAM-1(1-3)-IgG je zhruba 0,5 až 1 μς/πιΐ. Po odstránení kultivačného média sa dosky jedenkrát premyjú PBS.

2.4 Dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 20 minút so 100 μΐ/jamku Fc-receptorového blokovacieho pufra (1 mg/ml γ-globulínu, 100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES (kyselina 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetánsulfónová), pH 7,5). Po odstránení Fc-receptorového blokovacieho pufra sa dosky jedenkrát premyjú PBS.

2.5 Do jamiek sa vnesie 20 μΐ pufra pre väzbový test (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého, 1 mg/ml BSA v 50 mM HEPES, pH 7,5), pridajú sa látky, ktoré sa majú testovať, v 10 μΐ

137 pufra pre väzbový test, a uskutočňuje sa inkubácia počas 20 minút. Ako kontroly slúžia protilátky proti VCAM-1 (BBT, č. BBA6) a proti VLA-4 (Immunotech, č. 0764).

2.6 Bunky U937 sa inkubujú počas 20 minút v Fc-receptorovom blokovacom pufri a potom sa prepipetujú v koncentrácii 1 x 106/ml a v množstve 100 μΐ do každej jamky. Konečný objem je 125 μΙ/jamku.

2.7 Dosky sa pod uhlom 45° pomaly ponoria do stop-pufra (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého v 25 mM Tris, pH 7,5) a pretrepú sa. Tento postup sa opakuje.

2.8 Potom sa dosky inkubujú počas 15 minút s farbiacim roztokom (16,7 μς/ιαΐ farbiva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS) v množstve 50 μΙ/jamku.

2.9 Dosky sa pretrepú a pomaly sa ponoria pod uhlom 45° do stop-pufra (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu horečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého v 25 mM Tris, pH 7,5). Tento postup sa opakuje. Potom sa v kvapaline uskutoční meranie cytofluorimetrom (Millipore; citlivosť: 5, filter: iniciačná vlnová dĺžka 360 nm, emitovaná vlnová dĺžka 460 nm).

Intenzita svetla emitovaného vyfarbenými bunkami U 937 je mierou počtu buniek U937 adherovaných na hVCAM-1(1-3)-IgG, ktoré ostali na doske, a teda mierou schopnosti pridanej testovanej látky inhibovať túto adhéziu. Z inhibície adhézie pri rôznych koncentráciách testovanej látky sa vypočíta koncentrácia IC50, ktorá vedie k inhibícii adhézie o 50 %.

138

Získajú sa nasledujúce výsledky:

zlúčenina z	IC (M) v teste bunkovej
príkladu	adhézie U937/VCAM-1
1	7,5
2	14,5
3	40

139

P r ISJ-S'--? r

Claims (33)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I

   O

   II

   W' 'N- (B)^-(C)—(N)—(CH₂)—(C)—(CH₂)—D-(CH₂)-E ^Z—^Y v ktorom

   W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) alebo Rl-A-CH=C,

   Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

   Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

   A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť

   140 jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

   B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénová skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylová skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   D predstavuje skupinu C(R2)(R3), N(R3) alebo CH=C(r3),

   E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2/ R9NHS(O)2 alebo RIOCO,

   R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14

   141 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R° znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú

   142 skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl—S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylakyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)_n, alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkylS(0)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2

   Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami

   143 uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu R21-aryl so 6 .až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu (R21-aryl)alkyl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het-, zvyšok Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jeden zo zvyškov r21o-, R22O-NH-, R21o-N(R23)r24nH-, r25n(r25)-,

   HO-(alkyl)-N(r26)- s l až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R27c(O)-NH-, r21c(0)-N(R23)r21c(0)-, r21o-C(O)-, r28n(r21)-c(0)R2l0-N=, 0= alebo S=, r2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

   R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH, R^CO, C00R4, CON(CH₃)r4, C0NHR4, CSNHR4, C00R15, CON(CH₃)Rl5 alebo C0NHR15,

   R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami

   144 vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R^NHS(0)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸0)2?(0)-alkyl s

   1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R⁵,

   R5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1,
2. 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry,

   145 zvyšok r6 alebo zvyšok R^CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jedenalebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov,, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

   R⁶ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 alebo R⁷ S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná. skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2^-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

   R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a pričom

   146 arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-,

   R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

   R9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, rIO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka,

   147 aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

   Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu r1²C0, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(O)2 alebo zvyšok RlS, r12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Rl5, zvyšok Rl5o-, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok r15nh, prípadne substituovanú skupinu aryl-NHso 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   148

   RÍ2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok RÍ5nh, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, r13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, r!5 znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu RÍ6, r!6 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže taktiež obsahovať 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

   R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka,

   149 cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky R21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   R22 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R24 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   150 pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R25 _má významy symbolu r23_z pričom zvyšky r25 môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   R26 má významy symbolu R21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R27 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n(R26)-, r21c(O)-, r21o-C(O)-, alkyl-O-C(O)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(r21)-c(0)-, r21n(r21)-C(=N(R21))- alebo R21c(0)-N(R21)-,

   Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického štvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a

   151 symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.

   2. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podía nároku 1, v ktorých

   W predstavuje skupinu RÍ-A-C(RÍ3) alebo RÍ-A-CH=C,

   Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

   Z predstavuje skupinu N(R0), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

   A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

   B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové

   152 skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénaikylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

   D predstavuje skupinu C(R²)(r3), N(R³) alebo CH=C(R3),

   E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R3O)2P(O), HOS(O)2< R9NHS(0)2 alebo RlOcO, symboly R a RO nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

   Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu R21-aryl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu (R21-aryl)alkyl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het-, zvyšok Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo

   153 jeden zo zvyškov R21o-, r22o-NH-, r21o-N(R23)r24nh-, r25n(r25)-, HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, r27_C(_O)-NH-, r21c(O)-N(R23)r21c(0)-, r21o-C(O)-, R28N(R21)-c(O)-, R21o-N=, 0= alebo S=,

   R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

   R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH, R4C0, C00R4, CON(CH₃)R4, C0NHR4, CSNHR4, C00R15, CON(CH₃)r15 alebo C0NHR15, r4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové

   154 skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a

   1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti taktiež substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny . s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R9NHS (0) 2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R⁸0)2?(0)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky r5, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1,

   2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok r6 alebo zvyšok R^CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jedenalebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

   155

   R⁸ predstavuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 alebo R⁷S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, , alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti taktiež substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

   R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny,

   156 ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-,

   RS predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

   R9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

   RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

   Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu R12CO, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne

   157 substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R⁹NHS(O)2 alebo zvyšok RlS, r12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, zvyšok Rl⁵ alebo zvyšok Rl5o-,

   Rl3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, r15 znamená skupinu RlS-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu RÍ6,

   Rl6 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

   158 r21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky r21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   R22 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok

   Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R24 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej

   159 časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R25 _má významy symbolu R23, pričom zvyšky r25 môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

   R26 má významy symbolu r21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r27 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

   R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, R26N(R26)-_f r21c(0)-, r21o-C(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(0) - s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(R21)-C(0)-, R2lN(R21)-C(=N(R21))- alebo r21c(0)-N(R21)-,

   Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického štvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami,

   160 symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,
3. 3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.

   3. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo/a 2, v ktorých

   RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä nesubstituovanú alebo v arylovej časti jeden- alebo viackrát substituovanú bifenylmetylovú, naftylmetylovú alebo benzylovú skupinu, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
4. 4. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo/a 3, v ktorých súčasne

   161

   W predstavuje skupinu Rl-A-CH=C, v ktorej A znamená fenylénový zvyšok alebo metylénfenylový zvyšok, alebo W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl³), v ktorej A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú a metylénfenylénmetylovú skupinu,

   B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú a fenylénovú skupinu alebo znamená substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu,

   E znamená skupinu RIOCO,

   R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

   RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   Rl predstavuje jeden zo zvyškov r21o-, r24nh-, r25n(r25)-,

   HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(r21)-c(0)-.

   R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka.

   R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka,

   162 arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH, r4cO, C00R4, C0NHR4, CSNHR4, COORIS alebo CONHRlS, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2, alebo 3, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateiných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
5. 5. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 4, v ktorých W predstavuje skupinu Rl-A-CH (Rl3) , a

   Rl3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateiných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
6. 6. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podlá jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5, v ktorých R3 predstavuje prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu COOR⁴, skupinu RllNH alebo skupinu CONHR4, pričom zvyšok -NHR4 znamená zvyšok a-aminokyseliny, jej

   163 ω-aminoalkylamidu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti jej alkylesteru s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jej arylalkylesteru so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä zvyšok a-aminokyseliny valínu, lyzínu, fenylglycínu, fenylalanínu alebo tryptofánu, alebo jej alkylesteru s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jej aralkylesteru so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
7. 7. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 3 až 6, v ktorých súčasne

   W predstavuje skupinu Rl-A-CH(r13) ,

   Y znamená karbonylovú skupinu,

   Z predstavuje skupinu N(R0),

   A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

   B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový zvyšok,

   D predstavuje skupinu C(R2) (r3),

   E znamená skupinu RlOcO,

   R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

   RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne

   164 substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   Rl predstavuje zvyšok r28n(r21)-c(0)R2 predstavuje atóm vodíka,

   R 3 znamená skupinu C0NHR4, r4 znamená metylovú skupinu, ktorá je substituovaná karboxylovou skupinou a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu, alebo predstavuje metylovú skupinu, ktorá je substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, výhodne alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu a benzylovú skupinu,

   RlO predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   Rl3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c, ad majú vždy hodnotu 1, symboly e, f, a g majú vždy hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.

   165
8. 8. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 3 až 4, v ktorých súčasne

   W predstavuje skupinu Rl-A-CH=C, v ktorej A znamená fenylénový zvyšok alebo metylénfenylový zvyšok, alebo W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3), v ktorej A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú a metylénfenylmetylovú skupinu,

   B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho metylénovú, etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, vinylénovú a fenylénovú skupinu alebo znamená substituovanú metylénovú alebo etylénovú skupinu,

   E znamená skupinu RlOco,

   R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   Rl predstavuje jeden zo zvyškov r21q-, r21o-N(r23)r24nh-, r25n(r25)-_a HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(R21)-c(O)-,

   166

   R2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

   R 3 znamená skupinu C0NHRÍ5 alebo C0NHR4, pričom r4 tu predstavuje nesubstituovanú alebo jedným alebo viacerými arylovými zvyškami vždy so 6 až 14 atómami uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

   Rl5 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, pričom Rl6 predstavuje sedem- až dvanásťčlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok s mostíkom, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže taktiež obsahovať 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, a Rl5 znamená najmä adamantylový alebo adamantylmetylový zvyšok, symboly e, % a h nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, a symboly b, c, ad majú vždy hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
9. 9. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 3, 4, 5 a 8 v ktorých súčasne

   W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3),

   Y znamená karbonylovú skupinu,

   Z predstavuje skupinu N(R0),

   167

   A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

   B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový zvyšok,

   D predstavuje skupinu C(r2)(r3),

   E znamená skupinu RIOCO,

   R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

   RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

   Rl predstavuje zvyšok r28n(r21)-c(0)-.

   R2 predstavuje atóm vodíka,

   R 3 znamená skupinu CONHRlS alebo C0NHR4, pričom R4 tu predstavuje nesubstituovaná alebo jedným alebo viacerými arylovými zvyškami vždy so 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   RlO predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, výhodne alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

   Rl3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, r15 znamená adamantylový alebo adamantylmetylový zvyšok, symboly b, c, ad majú vždy hodnotu 1, symboly e, f, a 2 majú vždy hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne hodnotu 1,

   168 vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
10. 10. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 3, 4 a 5 v ktorých súčasne

    W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) ,

    Y znamená karbonylovú skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(R0),

    A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

    B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový alebo etylénový zvyšok,

    D predstavuje skupinu C(R²) (r3) ,

    E znamená skupinu RIOCO,

    R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

    R0 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    Rl predstavuje jeden zo zvyškov r21o-, r24nh-, r25n(r25)-,

    HO-(alkyl)-N(R²6)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(R21)-C(O)-,

    R2 predstavuje atóm vodíka,

    R3 znamená nesubstituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným, dvoma alebo tromi rovnakými alebo rozdielnymi

    169 zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, alebo znamená pyridylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 a 6 atómami uhlíka, najmä však nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, rIO predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a výhodne RlO predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

    Rľ3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c, ad majú vždy hodnotu 1, symboly e, f, a g majú vždy hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 1 alebo 2, výhodne hodnotu 1, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
11. 11. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1, 3, 4 a 5, v ktorých súčasne

    W predstavuje skupinu r!-A-C(R13),

    170

    Y znamená karbonylovú skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(R0),

    A znamená etylénovú, trimetylénovú, tetrametylénovú, pentametylénovú, cyklohexylénovú, fenylénovú, fenylénmetylovú, metylénfenylovú alebo metylénfenylmetylovú skupinu,

    B znamená nesubstituovaný alebo substituovaný metylénový alebo etylénový zvyšok,

    D predstavuje skupinu C(R2) (r3) ,

    E znamená skupinu RlOcO,

    R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä atóm vodíka, metylovú alebo etylovú skupinu,

    RO znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    Rl predstavuje jeden zo zvyškov r21o-, r24nh-, r25n(r25)-,

    HO-(alkyl)-N(R26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R21o-C(O)- alebo r28n(r21)-c(0)-, r2 predstavuje atóm vodíka, r3 znamená skupinu RllNH, rIO predstavuje hydroxyskupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, najmä alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a výhodne RlO predstavuje zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a izopropoxyskupinu,

    Rl3 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, symboly b, c, a d a e majú vždy hodnotu 1, symboly f a g majú vždy hodnotu 0, a symbol h má hodnotu 0,

    171 vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných soli, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
12. 12. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 3 až 11, v ktorých substituovaný metylénový zvyšok alebo substituovaný etylénový zvyšok vo význame symbolu B nesie ako substituenty zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, najmä cykloalkylové skupiny s 5 a 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylové skupiny s 5 a 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
13. 13. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 a 3 až 12, v ktorých B predstavuje nesubstituovaný metylénový zvyšok alebo metylénový zvyšok substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo

    172 všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí, na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4.
14. 14. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 13 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv na inhibíciu zápalov.
15. 15. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 13 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv na liečenie alebo profylaxiu reumatickej artritídy, zápalového ochorenia čriev, systémového lupus erythematosus alebo zápalových ochorení centrálneho nervového systému.
16. 16. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I pódia jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 13 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv na liečenie alebo profylaxiu astmy alebo alergií.
17. 17. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 13 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv na liečenie alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenózy alebo diabetes, na zabránenie poškodenia transplantovaných orgánov, na bránenie rastu nádorov alebo metastázovania nádorov alebo na terapiu malárie.

    173
18. 18. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 13 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv na inhibíciu adhézie alebo/a migrácie leukocytov alebo na inhibíciu receptora VLA-4 .
19. 19. Použitie heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 13 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiv na liečenie alebo profylaxiu ochorení, pri ktorých vykazuje adhézia leukocytov alebo/a migrácia leukocytov nežiaduci rozsah, alebo ochorení, pri ktorých zohrávajú úlohu adhézne procesy závisiace od VLA-4, na liečenie alebo profylaxiu reumatickej artritídy, zápalového ochorenia čriev, systémového lupus erythematosus, zápalových ochorení centrálneho nervového systému, astmy, alergií, kardiovaskulárnych ochorení, artériosklerózy, restenózy alebo diabetes, na zabránenie poškodenia transplantovaných orgánov, na bránenie rastu nádorov alebo metastázovania nádorov, na terapiu malárie alebo na inhibíciu zápalov.

    Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Ib ·/ 'N—(B)rI ^x 'b

    -Y

    O

    II

    -(C);

    R O (N)—(CH₂)—(C)—(CH₂)-D-(CH₂)-E 'h (Ib) v ktorom predstavuje skupinu r1-A-C(R13) alebo Rl-A-CH=C,

    174

    Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

    A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénová skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovéj časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

    B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

    D predstavuje skupinu C(R2)(R3), N (R³) alebo CH=C(R³),

    E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O)2P(O), HOS(O)2<

    R9NHS(0)2 alebo RlOco, symboly R a RÚ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v

    175 alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

    Rl znamená zvyšok r28n(r21)-C(0)-,

    R² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, R4CO, C00R4, CON(CH3)R4, C0NHR4,

    CSNHR4, C00R15, CON(CH₃)Rl5 alebo CONHRlS,

    R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy

    ΥΚ>

    s 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(0)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny r9nHS(0)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (RSo)2P(0)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky R5, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok R6 alebo zvyšok R^CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

    R6 predstavuje skupinu R⁷R8n, R⁷0 alebo R^S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je

    177 prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2“, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej

    178 časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-,

    R⁸ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

    R9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, rIO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

    Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu R12CO, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(O)2 alebo zvyšok RlS,

    Rl2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so

    179

    6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Rl5, zvyšok Rl5o-, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok r15nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    Rl2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok r15nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    Rl3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18

    180 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    Rl5 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, r16 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

    R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky R21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

    R26 _má významy symbolu r21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

    R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n(r26)-_z r21c(O)-, r21o-C(O)-, alkyl-O-C(O)-alkyl-O-C(O)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(R21)-C(O)-, r21n(r21)-C(=N(R21))- alebo r21c(0)-N(R21)-,

    Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického štvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm

    181 kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

    3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
20. 21. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Ib podľa nároku 20 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo.
21. 22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že okrem farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok obsahuje jednu alebo viacero heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca Ib podlá nároku 20 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí.
22. 23. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Ic

    O

    II OR O ^^1^1-(8)-(0)-(0)-(0^)-(0)-(0^)-0-(0¾)^

    Z-Y (Ic) v ktorom

    182

    W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) alebo Rl-A-CH=C,

    Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(RĎ), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu

    A znamená dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka

    B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

    D predstavuje skupinu C(R²)(R3), n(R³) alebo CH=C(R³),

    E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R8o>2P(O), HOS(O)2, r9nhS(O)₂ alebo RlOcO, symboly R a RO nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

    Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru alebo jeden zo zvyškov r41o-, R41o-N(R42)_R42_N(r42)-, HO-alkyl-N(R43)_s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, HC(O)-NH-, r41c(O)-N(R42) R41C(O)-, R41q-C(O)-, R44N(R41)-C(O)-, r41q-N=, 0= alebo S=,

    183 r2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, C0NHR4,

    CSNHR4, C00R15, CON(CH₃)r15 alebo C0NHR15,

    R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 .atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti

    184 aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(0)2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R9NHS(0)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (r8o)2 P(0)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky r5, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry, zvyšok r6 alebo zvyšok R⁶C0-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, r6 predstavuje skupinu R⁷r8n, R⁷0 alebo R⁷S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka . v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-, alebo ester alebo amid

    185 vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

    R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-,

    RS predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alky186 lovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

    R⁹ znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

    Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(O)2 alebo zvyšok Rl5,

    Rl2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s -2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Rl5, zvyšok r15-o-, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až

    187

    8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok rIónh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    Rl2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok R15NH-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    Rl3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    Rl5 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, r16 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne

    188 nenasýtený a môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, r41 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky R41, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

    R42 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky R42, ak _sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

    R43 má význam symbolu r41 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r44 predstavuje jeden zo zvyškov R41, r41-o-, r43n(r43)-_z

    R41c(O)-, R41-O-C(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r41n(R^l)-C(0)-,

    R41N(R41)C(=N(R41)- alebo R^lc(0)-N(R^l)-, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

    3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
23. 24. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Ic podľa nároku 23 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo.

    189
24. 25. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že okrem farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok obsahuje jednu alebo viacero heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca Ic podľa nároku 23 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí.
25. 26. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Id

    II OR 0

    W'^C^N-B-(C)—(N)—(CH₂)—(C)—(CH₂)-D-(CH₂)-E Z-Y (Id) v ktorom

    W predstavuje skupinu r!-A-C(R13) alebo RÍ-A-CH=C,

    Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(R0), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

    A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kru190 hu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

    B znamená dvojväzbový alkylénový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 1-0 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny s 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti prípadne substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    D predstavuje skupinu C(R2)(r3), N(R3) alebo CH=C(R3),

    E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸O>2P(O), HOS(O)2/

    R9NHS(O)2 alebo RIOCO,

    R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

    191

    RO predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroaryl-karbonylovú skupinu, v heteroarylovej skupine

    192 substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cyklo-alkylalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicyklo-alkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkylS(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)_n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu hetero-arylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

    Rl znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovou skupinou s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovou skupinou s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu R21-aryl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti substituovanú skupinu (R21-aryl)alkyl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het-, Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jeden zo zvyškov r21o-, r21oNH-, R21o-N(R23)-, r24_NH-, r25n(r25)-, HO-alkyl-N(R26)- _s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, r27c(O)-NH-, r21c(0)193

    N(R23)-, r21c(0)-, R2l0-C(0)-, r28n(R21)-C(O)R21o-N=, 0= alebo S=, r2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, r4cO, C00R4, CON(CH₃)r4, C0NHR4,

    CSNHR4, C00R15, CON(CH₃)Rl5 alebo C0NHR15,

    R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny

    194 so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(0)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R9NHS(0)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (R8o)2?(0)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky r5, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, zvyšok r6 alebo zvyšok R6C0-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jedenalebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

    R⁶ predstavuje skupinu R⁷r8n, r7o alebo R⁷S alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti

    195 aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom namiesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

    R⁷ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-, r8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atóma196 mi uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

    R⁹ znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

    Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu Rl2co, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu R9NHS(O)2 alebo zvyšok Rl5,

    Rl2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Rl5, zvyšok r15-o-, aminoskupinu, mono-'alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18

    197 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Rl^NH-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    Rl2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok R15NH-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, r13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, r15 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6,

    198

    R.16 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže taktiež obsahovať jeden až štyri rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

    R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky r21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

    R22 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s o 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru

    R23 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až

    199

    8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru

    R24 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru r25 _má význam symbolu r23, pričom zvyšky r25 môžu byť rovnaké alebo rozdielne,

    R26 má význam symbolu R21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

    R27 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru,

    R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n (R.26)-, r21c(0)-, r21o-c(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(0)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, R2lN(R21)-C(0)-, R2lN(R21)-C(=N(R21))- alebo R21c(0)-N(R21)-,

    Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického štvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne

    200 substituovaný jedným aleb9 viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami,''' symboly c, d./a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

    3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
26. 27. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Id podľa nároku 26, v ktorých súčasne W predstavuje skupinu r1-A-C(R13),

    Y znamená karbonylovú skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(R0),

    A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho cykloalkylénové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päťalebo šeťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

    B znamená dvojväzbový metylénový alebo etylénový zvyšok substituovaný zvyškom vybraným zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a alkinylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylalkylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituované

    201 arylalkylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylovej časti

    substituované heteroarylalkylové skupiny s uhlíka v alkylovej časti, 1 až 6 atómami D predstavuje skupinu C(R2)(r3), E znamená tetrazolylovú skupinu alebo skupinu RlOco, R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, R0 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka,

    cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, bicykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, tricykloalkylalkylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu CHO, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, bicykloalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, bicykloalkylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, tricykloalkylkarbonylovú

    202 skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, tricykloalkyl-alkylkarbonylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbonylovúskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroaryl-karbonylovú skupinu, v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(0)_n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

    Rl predstavuje jeden zo zvyškov R21o-, r24nh-, r25n(r25)-,

    HO-(alkyl)-N(r26)- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, r21q-C(O)- alebo r28n(r21)-c(0)-,

    203 r2 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, CON(CH₃)R4, CONHR4, CON(CH₃)r15 alebo CONHR15,

    R4 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky RÓ,

    R5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1,

    204

    2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo zvyšok R6co-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jeden- alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

    R 6 predstavuje zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

    RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

    Rll znamená skupinu Rl2co, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka alebo skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka,

    Rl2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti

    205 aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Rl5 alebo zvyšok Rl5o-, r13 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

    Rl5 znamená skupinu RÍ6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6, r16 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť substituovaný aj jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu, symboly c a d majú vždy hodnotu 1, symbol jč má hodnotu 0 symboly e a h majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0 alebo 1, a symbol g má hodnotu 0, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
27. 28. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Id podía nároku 26 alebo/a 27, v ktorých je zvyškom, ktorým je substituovaná skupina B, alkylový zvyšok s 1 až 8 atómami uhlíka, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
28. 29. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Id podía jedného alebo viacerých z nárokov 26 až 28, v ktorých zvyšok Rl predstavuje skupinu r2Sn(R21)-C(0)vo všetkých ich stereo206 izomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
29. 30. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Id podľa jedného alebo viacerých z nárokov 26 až 28 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo.
30. 31. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že okrem farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok obsahuje jednu alebo viacero heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca Id podľa jedného alebo viacerých nárokov 26 až 29 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí.
31. 32. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca Ie

    O

    II OR O

    W^C^N-(B)—(C)—(N)—(CH₂)—(C)_f— (CH₂)-D-(CH₂)-E Z-Y (Ie) v ktorom

    W predstavuje skupinu Rl-A-C(Rl3) alebo Rl-A-CH=C,

    Y znamená karbonylovú, tiokarbonylovú alebo metylénovú skupinu,

    Z predstavuje skupinu N(R0), atóm kyslíka, atóm síry alebo metylénovú skupinu,

    A znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylénové skupiny s 3 až 12 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylové sku207 piny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylénfenylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfenylaikylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylénalkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť jeden- alebo dvakrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo dvojitou väzbou naviazaným atómom kyslíka alebo síry,

    B znamená dvojväzbový zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylénové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylénové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylénfenylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti,

    D predstavuje skupinu C(R2)(R³), N(R³) alebo CH=C(R³),

    E znamená tetrazolylovú skupinu, skupinu (R⁸0)2^(0), H0S(0)2<

    R9NHS(O)₂ alebo RlOco,

    R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylaikylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru,

    208 r0 znamená prípadne substituovanú heteroarylkarbonylovú skupinu, v heteroarylovej skupine substituovanú heteroarylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-S(O)_n s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu bicykloalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti, skupinu bicykloalkylalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v bicykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu tricykloalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti, skupinu tricykloalkylalkyl-S(O)_n so 6 až 12 atómami uhlíka v tricykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti prípadne substituovanú skupinu arylalkyl-S(0)_n so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-S(O)_n alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-S(O)_n s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom n má hodnotu 1 alebo 2,

    Rl predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná atómom fluóru, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú skupinu R21-aryl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, v arylovej časti substituovanú skupinu (R21-aryl)alkyl so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het-, zvyšok Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo jeden zo zvyškov r21q-, r22q-nh-,

    209

    R21o-N(R23)r24nh-, r25n(r25)-, HO-alkyl-N(R26)- _s

    1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, R27c(O)-NH-, R21C(O)-N(R23)-, r21c(O)-, r21o-C(O)-, r28n(r21)-c(O)-, r21o-N=, 0= alebo S=,

    R2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka v alkinylovej časti, pyridylovú skupinu, skupinu RllNH-, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH₃)R⁴, CONHR⁴,

    CSNHR⁴, COOR15, CON(CH₃)Rl5 alebo CONHR15,

    R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden- alebo viackrát substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, N-alkyl- a N,N-dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, aminoalkylkarbamoylové skupiny s 2 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v druhej a tretej alkylovej časti, alkylkarbonylaminoalkylkarbamoylové skupiny s 1 až 18 ató210 mami uhlíka v prvej alkylovej časti a 2 až 18 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, arylalkoxykarbonylové skupiny z

    so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti^; a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktoré môžu byť v arylovej časti aj substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, prípadne substituované cykloalkylové skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny HOS(O)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny R9NHS(O)2^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny (r8o)2?(O)-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómy halogénov, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu a zvyšky r5, r5 znamená prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok mono- alebo bicyklického päť- až dvanásťčlenného heterocyklického kruhu, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a môže obsahovať 1, 2 alebo 3 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, zvyšok R6 alebo zvyšok R^CO-, pričom arylový zvyšok a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok môžu byť jedenalebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 18 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu,

    R⁸ predstavuje skupinu r7r8n_z r7o alebo R7s alebo bočný reťazec aminokyseliny, zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej

    211 časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu -NH-CH2-, alebo ester alebo amid vyššie uvedených zvyškov, pričom miesto voľných funkčných skupín môžu byť prípadne prítomné atómy vodíka alebo hydroxymetylové skupiny alebo/a pričom voľné skupiny môžu byť chránené ochrannými skupinami zvyčajnými v chémii peptidov,

    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxykarbonylovú . skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 18 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pričom alkylové skupiny môžu byť prípadne substituované aminoskupinou alebo/a arylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát, najmä jedenkrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, atómy halogénov, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok prirodzenej alebo neprirodzenej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná skupinou s 1 až 8 atómami uhlíka alebo N-arylalkylovaná skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo dipeptidu, pričom uvedený zvyšok môže byť v arylovej časti aj substituovaný alebo/a v ňom môže byť peptidová väzba zredukovaná na skupinu -NH-CH2-,

    212 r8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná,

    R9 znamená atóm vodíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylkarbamoylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, prípadne substituovanú arylkarbamoylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    RlO predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti,

    Rll znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, skupinu R12CO, Rl2acs, prípadne substituovanú skupinu aryl-S(O)2 so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu r9nhS(O)2 alebo zvyšok Rl5,

    Rl2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovanú arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti

    213 aj substituovaná, prípadne substituovanú aryloxyskupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok R.15, zvyšok Rl^o-, aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok r15nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, pripadne substituovanú skupinu heteroaryl-NHalebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti,

    Rl2a predstavuje aminoskupinu, mono- alebo di(alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylaminoskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylaminoskupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok r15nh-, prípadne substituovanú skupinu aryl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka, skupinu arylalkyl-NH- so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá môže byť v arylovej časti aj substituovaná, prípadne substituovanú skupinu heteroaryl-NH- alebo v heteroarylovej časti prípadne substituovanú skupinu heteroarylalkyl-NH- s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, r13 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v arylovej časti prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,

    -}

    214

    Rl5 znamená skupinu Rl6-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu Rl6,

    Rl6 predstavuje šesť- až dvadsaťštyričlenný bicyklický alebo tricyklický. zvyšok, ktorý je nasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže obsahovať aj 1 až 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy, vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť aj substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a oxoskupinu,

    R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru a zvyšky r21, ak sú prítomné viackrát, môžu byť rovnaké alebo rozdielne, r22 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s o 6 až 14 atómami uhlíka, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru

    R23 predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8

    215 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru r24 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Hetalebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru r25 _má význam symbolu r23_z pričom zvyšky R25 môžu byť rovnaké alebo rozdielne, r26 má význam symbolu r21 alebo znamená hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden- alebo viackrát substituované atómom fluóru, r27 predstavuje atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvyšok Het- alebo Het-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jedenalebo viackrát substituované atómom fluóru

    R28 znamená jeden zo zvyškov R21-, r21o-, r26n(r26)-_z r21c(O)-, r21o-C(O)-, alkyl-O-C(0)-alkyl-O-C(O)- s 1 až 18 atómami uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 6 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, r21n(R21)-C(0)-, R2lN(R21)-C(=N(R21))- alebo R21c(0)-N(R21)

    Het znamená zvyšok mono- alebo polycyklického stvor- až štrnásťčlenného aromatického alebo nearomatického kruhu, ktorý ako členy kruhu obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 rovnaké alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm

    216 kyslíka a atóm síry, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi substituentami, symboly b, c, d a f nezávisle od seba majú vždy hodnotu 0 alebo 1, pričom všetky tieto symboly naraz nemôžu mať hodnotu 0, a symboly e, g, ah majú nezávisle od seba vždy hodnotu 0, 1, 2,

    3, 4, 5 alebo 6, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
32. 33. Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca le podľa nároku 32 alebo/a ich fyziologicky prijateľné soli na použitie ako liečivo.
33. 34. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že okrem farmaceutický nezávadných nosných látok alebo/a pomocných látok obsahuje jednu alebo viacero heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca le podľa nároku 32 alebo/a ich fyziologicky prijateľných solí.