SK14842000A3 - Použitie 1'-{4-[1-(4-fluórfenyl)-1h-indol-3-yl]-1-butyl}- -spiro[izobenzo-furán-1(3h),4'-piperidín]u na liečbu záchvatov paniky - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia zlúčeniny 1'-{4-[1-(4-fluórfenyl)-1 A7-indol-3-yl]-1butyl}-spiro[izobenzo-furán-1(3H),4'-piperidín]u alebo jej farmaceutický prípustnej soli na prípravu lieku na liečbu záchvatov paniky.

Doterajší stav techniky

Prihláška medzinárodného patentu WO92/22 554 opisuje série sigma receptorových ligandov, považovaných za vhodné na liečbu radu psychických a neurologických porúch. Vzťahy štruktúry a účinnosti týchto zlúčenín ďalej študoval Perregaard J. a ďalší, J. Med. Chem. 38(11), 1998 až 2008 (1995).

V patentovom spise WO92/22 554 sa medzi ďalšími zlúčeninami opisuje zlúčenina 1 '-{4-[ 1 -(4-fl uórfeny I)-1 H-indol-3-y I]-1 -butyl}-spiro[izobenzo-furán-1 (3/7),4piperidín]

F ktorá je podstatou tohto vynálezu. V práci Perregaarda J. a ďalších, J. Med. Chem. 38(11), 1998 až 2008 (1995) sa ukázalo, že táto zlúčenina je účinným a selektívnym sigma ligandom, najmä sigma2 ligandom. Ďalej, anxiolytický potenciál tejto zlúčeniny sa skúšal čierno/bielymi prieskumným skúškami na potkanoch, ktoré sú živočíšnym modelom prediktívnym pre účinok liečby všeobecne stavov úzkosti. Zistilo sa, že táto zlúčenina je účinná v širokom rozmedzí dávok. Výsledky ďalších skúšok na modeloch všeobecných stavov úzkosti sa opisujú v J. Pharmacol. Exp.

Ther. č. 2, 283(1997).

-2Závislá prihláška 0071/98 dánskeho patentu opisuje vplyv uvedenej zlúčeniny v liečbe závislosti na drogách a ďalších návykových látkach.

Štúdiá biológie a funkcie sigma receptorov poskytli dôkazy, že sigma receptorové ligandy môžu byť užitočné na liečbu radu psychických a neurologických porúch, vrátane psychóz a kinetóz (movement disorders), ako je dystónia a tardívna dyskinéza, motorické poruchy spojené s Huntingtonovou choreou alebo Touretteho syndrómom a Parkinsonovej choroby (Walker J., M., a ďalší, Pharmacological Reviews 42, 355 (1990)). V klinických skúškach má známy sigma receptorový ligand, rimcazol, kladné účinky v liečbe psychózy (Snyder S., H., Largent B., L., J. Neuropsychiatry 1, 7 (1989)) a o skupine sigma receptorových ligandov sa uviedlo, že na zvieracom modeli majú tieto látky antihalucinačný účinok (patentový spis WO 91/03 243).

O sigma receptorových ligandoch sa uvádza, že sú zapojené v modulácii NMDA receptorom sprostredkovaných príhod v mozgu a že pôsobia ako antiischémické látky v skúškach in vivo (Rao T., S., a ďalší, Molecular Pharmacology 37, 978 (1990). Sigma receptorové ligandy môžu byť popri ischémii užitočné v liečbe aj ďalších NMDA receptorom sprostredkovaných príhod, napríklad epilepsie a kŕča.

U niektorých sigma receptorov sa na zvieracom modeli tiež zistilo, že majú anti-amnestické účinky (Early a ďalší, Brain Research 546, 281 až 286 (1991). Na zvieracom modeli sa ďalej zistilo, že sigma ligandy vplývajú na centrálne acetylcholínové hladiny (Matsuno a ďalší, Braun Research, 575, 315 až 319 (1992); Junien a ďalší, Eur. J. Pharm. 200, 343 až 345 (1991)) a môžu preto mať potenciálne uplatnenie v liečbe senilnej demencie Alzheimerovho typu.

Zistilo sa tiež, že niektoré guanidínové preparáty so sigma receptorovou aktivitou sú užitočné ako anxiolytiká (patentový spis WO90/14 067); ďalej sa zistilo, že niektoré sigma receptorové ligandy sa viažu na kokaínové väzbové miesto na dopamínovom transportéri a ďalšie majú inhibičný účinok na zvýšenie dopamínu (Izenwasser S., a ďalší, Eur. J. Pharmacol. 242. 201 až 205 a Woodward J. J., a Harms J., Eur. J. Pharmacol. 210. 265 až 270).

Choroby spojené so záchvatmi strachu ako hlavným článkom zahŕňajú stavy paniky, špecifické fóbie a agorafóbiu. Špecifické fóbie a agorafóbia nastávajú so

-3záchvatmi alebo bez záchvatu paniky. Podľa DSM IV tvoria panická porucha, špecifické fóbie a agorafóbia určitú podskupinu psychických chorôb; táto skupina je všeobecne zisťovaná tak, že tieto poruchy možno podľa diagnostických, genetických (Kendler K., S., a ďalší, Árch. Gen. Psychiatry 52, 347 až 383 (1995)) a farmakologických kritérií odlíšiť od všeobecných anxióznych porúch.

Všeobecné anxiózne poruchy sa liečia benzodiazepínmi ako je diazepín a midazolam, ktoré sa nepoužívajú v liečbe paniky, a 5HTi_A receptorové agonisty ako je buspiron, o ktorom sa uvádza, že je neúčinný na liečbu stavov paniky (Fulton B., a Brogden R., N., Buspiron: CNS Drugs 7(1), 68 až 88 (1997)). Voľba terapií pri liečbe stavu paniky a ďalších s panikou spojených porúch zahŕňa vysoko účinné benzodiazepíny a zlúčeniny bežne spojené s liečbou depresie. Selektívne serotonínové inhibítory reabsorpcie vyvolávajú významné zníženie úpornosti symptómov spojených s panikou a sú lepšie tolerované ako alternatívne liečby (Bertani A., a ďalší, Depression and Anxiety 4, 253 (199); Sheehan a HarnettSheenan, J.Clin. Psychiatry 57(Suppl 10) 51 až 60 (1996)). Výsledkom je, že sa v súčasnosti stávajú prvoradým spôsobom liečby panických porúch. Uvedené serotonínové reasbsorpčné inhibítory nie sú vhodné na liečbu všeobecných anxióz.

V štúdiách sa preukázalo, že pacienti trpiaci záchvatmi paniky, najmä v spojení s agorafóbiou majú zníženú kvalitu života porovnateľne alebo viac ako je neschopnosť zisťovaná u pacientov s poruchami v dôsledku alkoholiznu, schizofrénie alebo osobnostných porúch. Ďalej sa uvádza, že súčasné spôsoby liečby nie sú vždy účinné alebo spôsobujú neprípustné vedľajšie účinky.

V dôsledku uvedených skutočností jestvuje potreba alternatívnych terapií v liečbe porúch spojených so záchvatmi paniky.

V súčasnosti sa neočakávane zistilo, že priaznivé účinky v liečbe záchvatov paniky má zlúčenina podľa tohto vynálezu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie ľ-{4-[1-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-1-butyl}spiro[izobenzo-furán-1 (3/7),4'-piperidín]u na prípravu lieku na liečenie záchvatov paniky.

-4Výrazom liečba záchvatov paniky sa rozumie liečba akéhokoľvek ochorenia, ktoré je spojené so záchvatom paniky, vrátane panickej poruchy, špecifických fóbií, sociálnej fóbie a agorafóbie, pri ktorých dochádza k panickému záchvatu. Tieto poruchy sa ďalej určené v DSM IV. Panický záchvat je diskrétne obdobie, v ktorom je náhly nástup intenzívneho strachu, obáv, bojazlivosti alebo hrôzy, často spojené s pocitmi odporu proti osudu. Počas záchvatu sú prítomné symptómy ako sú búšenie srdca, potenie, triaška, pocity nedostatočnosti dýchania, pocit dusenia, bolesť alebo nevoľnosti hrudníka, dávenie, pocit závratu, pocit neskutočnosti, strach zo straty ovládania sa alebo zo zbláznenia, strach zo smrti, parestézia a návaly chladu alebo horúčavy.

Panická porucha sa vyznačuje opakovanými neočakávanými panickými záchvatmi s pretrvávajúcim znepokojením. Agorafóbia je anxiózny stav z prítomnosti alebo neprítomnosti na miestach alebo v situáciách z ktorých môže byť ťažko uniknúť, alebo v ktorých, v prípade panického záchvatu, môže byť pomoc nedostupná. Špecifická fóbia a sociálna fóbia (spolu jednoducho označované ako fóbia) sa vyznačujú významným a pretrvávajúcim strachom, ktorý je zveličený alebo neodôvodnený, podnietený prítomnosťou alebo očakávaním (predpokladom) určitého objektu alebo polohy (let, výšky, zviera, pohľad na krv a ďalšie) alebo sociálnej situácie.

Uvedené poruchy, pri ktorých dochádza k panickým záchvatom sa medzi sebou rozlišujú predikciou výskytu záchvatov; napríklad u panickej poruchy sú záchvaty nepredvídateľné a nie sú spojené s nijakou určitou udalosťou, zatiaľ čo záchvaty pri špecifickej fóbii sa spúšťajú špecifickým podnetom.

Slovné spojenie liečba panických porúch znamená zníženie počtu alebo prevenciu záchvatov a/alebo zmiernenie úpornosti záchvatov.

Podľa tohto vynálezu možno zlúčeninu T-{4-[1-(4-fluórfenyl)-1/7-indol-3-yl]-1butyl}-spiro[izobenzo-furán-1(3/7).4'-piperidín] použiť vo forme bázy tejto zlúčeniny alebo ako jej farmaceutický prípustnú adičnú soľ s kyselinou, alebo ako bezvodú formu alebo hydrát uvedenej soli. Soli uvedenej zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú soli, tvorené s netoxickými organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi solí s organickými kyselinami sú soli, tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, oxálovou, bis-metylénsalicylovou, metán-5sulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, malónovou, mandelovou, škoricovou, citrakónovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, paminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínovou ako aj 8-halogénteofýlíny, napríklad 8-bróm-teofylín. Príkladmi solí s anorganickými kyselinami sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou. Uvedená zlúčenina sa výhodne použije vo forme voľnej zásady alebo ako fumarát.

Na modeli ultrazvukom vyvolaného obranného správania sa potkanov (Lister hooded rats) sa zistilo, že zlúčenina podľa tohto vynálezu inhibuje obrannú reakciu; uvedený model sa používa na skúšky pri štúdiu záchvatov paniky a na štúdium vplyvu potenciálne protipanických liečiv (Beckett a ďalší, Psychopharmcol. 127. 384 až 390(1996)).

Podľa tohto vynálezu možno zlúčeninu 1 ^,-{4-[1-(4-fluórfenyl)-1/-/-indol-3-yl]-1butyl}-spiro[izobenzo-furán-1(3/7),4'-piperidín] alebo jej farmaceutický prípustnú soľ podávať ktorýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad perorálne alebo parenterálne a možno ju podávať v akejkoľvek forme, vhodnej na daný spôsob podávania, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov alebo roztokov alebo disperzií na injekcie. Výhodne a v zhode s podstatou tohto vynálezu sa zlúčenina podľa tohto vynálezu podáva vo forme tuhej farmaceutickej entity, vhodne tablety alebo kapsuly, alebo vo forme suspenzie, roztoku alebo disperzie na injekčné podávanie.

Spôsoby prípravy tuhých farmaceutických prípravkov sú v odbore dobre známe. Tablety možno napríklad pripraviť miešaním účinných zložiek s bežnými prísadami a/alebo riedidlami a následne zmes lisovať v bežných tabletovacích zariadeniach. Príklady prísad alebo riedidiel zahŕňajú: kukuričný škrob, laktózu, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, gumy a podobné. Možno použiť tiež iné prísady alebo prímesy ako sú farbiace látky, vonné látky, konzervačné látky a ďalšie za predpokladu, že tieto sú zlučiteľné s účinnými látkami.

Najvhodnejšie podávanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu je perorálne podávanie v jednotkových dávkových formách ako sú tablety alebo kapsuly, ktoré obsahujú účinnú látku v množstve od približne 10 pg.kg¹ do 10 mg.kg'¹ telesnej

-6hmotnosti, výhodne 25 pg.kg'¹deň¹ telesnej hmotnosti až 1,0 mg. deň'¹kg'¹, najvýhodnejšie 0,1 mg. deň'¹.kg'¹ až 1,0 mg. deň'¹.kg¹ telesnej hmotnosti.

Fumarát ľ-{4-[1-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-1-butyl}-spiro[izobenzo-furán1(3H)>4^,-piperidín]u možno pripraviť spôsobom, ktorý opísal Perregaard J. a ďalší, J. Med. Chem. 38(11), 1998 až 2008 (1995) (zlúčenina 14f); voľnú zásadu a ďalšie farmaceutický prípustné soli možno získať z uvedenej zlúčeniny bežnými postupmi.

Adičné soli s kyselinami podlá tohto vynálezu možno tak získať spracovaním ľ-{4-[1-(4-fluórfenyl)-1/-/-indol-3-yl]-1-butyl}-spiro[izobenzo-furán-1(3/-/),4'-piperidín]u s kyselinou v inertnom rozpúšťadle a nasledujúcim vyzrážaním, izoláciou a voliteľne rekryštalizáciou známymi spôsobmi a ak sa vyžaduje, aj mikronizáciou kryštalického produktu mletím za vlhka alebo za sucha, alebo iným vhodným spôsobom, napríklad prípravou častíc rozpúšťadlovo-emulzným spôsobom.

Zrážanie soli sa výhodne uskutoční v inertnom rozpúšťadle, napríklad v inertnom polárnom rozpúšťadle ako je alkohol (napríklad etanol, 2-propanol a npropanol).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Farmakologické skúšky

Model ultrazvukom vyvolaného obranného správania sa potkanov

Účinnosť zlúčeniny podľa tohto vynálezu v liečbe panických porúch sa skúšala na modeli ultrazvukom vyvolaného obranného správania sa potkanov (Lister hooded rats). Uvedený model navrhol Beckett a ďalší (1996) a je založený na poznatku, že potkany vystavené nepriaznivému podnetu, napríklad prítomnosti dravca, emitujú zvuky v frekvenčnej ultrazvukovej oblasti 18 až 27 kHz. Tieto zvuky majú dorozumievajúci význam a vyjadrujú informáciu nepriaznivej podstaty podnetu iným živočíchom. Odozva zvierat, ktoré počujú uvedené zvuky zahŕňa autonómnu aktiváciu, analgéziu a reflexy v správaní sa zvierat, napríklad zmenu farby, pach, obranné reflexy, ktoré zahŕňajú stuhnutie (freezing), únik a obrannú agresiu. Obranný stav potkanov sa považuje za analógiu panického záchvatu u ľudí.

-Ί Prehrávanie umelo generovaného ultrazvuku v frekvenčnom rozsahu 20 kHz ovplyvňuje správanie sa naivných potkanov, ktoré sa prejavuje obranným pobehovaním spojeným so záchvatom paniky. Ukázalo sa, že činidlami, ktoré majú proti-panické vlastnosti sa dosiahol útlm ultrazvukom vyvolaného obranného správania sa pokusných zvierat. Ďalej sa preukázalo, že yohimbín, známy ako látka vyvolávajúca strach spôsobil zosilnenie ultrazvukovej odozvy (Beckett a ďalší (1966)). Pozoruje sa tiež bunková aktivácia v mozgových oblastiach, spojená s moduláciou odoziev na nepriaznivé podnety.

Postup skúšky

Uvedený skúšobný spôsob je podrobne opísaný v literatúre (Beckett a ďalší, Psychopharmcol. 127. 384 až 390 (1996)). V pokusoch sa použili samčeky potkana (Lister hooded rats, Charles River, 25 až 300 g). Tridsať minút pred začiatkom pokusu sa ošetrili liečivom (alebo iba nosičom) a umiestnili do skúšobného priestoru kruhového tvaru - arény (s priemerom 75 cm a výškou ohrady 46 cm). Nad skúšobným priestorom bol umiestený piezoelektrický reproduktor. Po dvojminútovom úvodnom pozorovaní sa zvieratá na jednu minútu vystavili ultrazvukovému tónu s plošnou frekvenciou 20 kHz (square wave, 85 dB) a potom bol ultrazvuk na dve minúty vypnutý. Zdrojom ultrazvuku bol viacfunkčný signálny generátor. Správanie sa zvierat sa monitorovalo pomocou videokamery, umiestenej nad skúšobným priestorom. Videozáznam sa potom analyzoval s využitím počítačového prenosového systému (Ethovision, verzia 1,9, Noldus Information Technology, Holandsko). Správanie sa zvierat bolo hodnotené podľa celkovej vzdialenosti, ktorú zvieratá absolvovali počas každého dvojminútového intervalu.

Vypočítala sa stredná hodnota všetkých úvodných (základných) meraní (30 x 2 vzoriek), čím sa získal základný priebeh pre každé zviera. Tento sa použil ako vzťažná hodnota pre porovnávanie so všetkými následnými údajmi. Úroveň základného merania bola potom odrátaná zo vzdialenosti, prebehnutej počas každých dvoch sekundových intervalov počas ozvučenia ultrazvukom. Tak sa získalo 30 hodnôt (za minútu expozície) pričom niektoré z nich boli kladné a iné záporné; všetky kladné hodnoty sa spočítali a poskytli celkovú hodnotu vzdialenosti prebehnutej zvieratami nad hodnotou základnej úrovne, to znamená stupeň

-8hyperaktivity vyvolanej ultrazvukom. Medzi základnou úrovňou aktivity potkanov a medzi ultrazvukom vyvolaným zvýšením pobehovania sa urobilo porovnávanie s cieľom vylúčiť nešpecifické účinky liečiva.

Každý pokus pozostával z dvoch kontrolných skupín (každá bola ošetrená nosičom), jedna zo skupín bola vystavená ultrazvuku a druhá sa jednoducho ponechala v aréne celých 5 minút trvania skúšky bez sonifikácie. Ďalšie skupiny, ošetrené liečivom, sa podrobili skúškam vystaveniu ultrazvukovým podnetom (sonifíkáciou).

Údaje zo skúšky sa analyzovali s použitím neparametrickej analýzy. Použil sa Mann Whitneyho skupinový test na porovnávanie dvoch kontrolných skupín (na vplyv ultrazvuku) a analýza variancie skupinových údajov na porovnávanie účinkov liečiva na odozvy vyvolané ultrazvukom. Tam kde bolo možné, nasledovalo hodnotenie post-hoc porovnávaním (Mann Whitneyho skupinový test).

Výsledky

Zlúčenina podľa tohto vynálezu neovplyvnila základnú úroveň pohybovej aktivity zvierat čo poukazuje na skutočnosť, že ďalej uvedené vplyvy nie sú spôsobené nešpecifickými vplyvmi zlúčeniny podľa tohto vynálezu na pohybovú aktivitu zvierat.

Kontrolné USV (ultrasound vocalised, vystavené účinku ultrazvuku) zvieratá vykazujú významne vyššiu hladinu aktivity v tretej minúte skúšky (v ktorej bol ultrazvuk zapnutý) ako ultrazvukom nesonifikované kontrolné zvieratá (P < 0,01 v obidvoch pokusoch; Mann Whitneyho skupinový test).

Zlúčenina podľa tohto vynálezu v dávke 0,63 mg.kg¹ telesnej hmotnosti významne znižuje (P < 0,05; Mann Whitneyho skupinový test) obranné pobehovanie.

Na porovnávanie bol do skúšok zahrnutý aj citalopram, dobre známy serotonínový reabsorpčný inhibítor.

Z hľadiska skutočnosti, že obranná odozva pobehovaním sa považuje za model záchvatov paniky, potom zníženie obranného pobehávania zvierat ošetrených zlúčeninou podľa tohto vynálezu je konzistentné s proti-panickým účinkom týchto zlúčenín.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie ľ-{4-[1-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-1-butyl}-spiro[izobenzo-furán1(3Η),4'-ρίρβπόίη]υ alebo jeho farmaceutický prípustnej soli na prípravu lieku na liečenie záchvatov paniky.
2. 2. Použitie podľa nároku l.vyznačujúce sa tým, že ľ-{4-[1-(4fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-1-butyl}-spiro[izobenzo-furán-1(3/-/),4^,-piperidín] je vo forme zásady alebo vo forme fumarátu.
3. 3. Použitie podľa nároku l.vyznačujúce sa tým, že liek je na podávanie vo forme jednotkovej dávky.
4. 4. Použitie podľa nároku l.vyznačujúce sa tým, že jednotková dávka obsahuje účinnú látku v množstve od približne 10 pg.kg¹ do 10 mg.kg¹ telesnej hmotnosti, výhodne 25 pg.deň'¹kg'¹ telesnej hmotnosti až 1,0 mg. deň'¹kg¹, najvýhodnejšie 0,1 mg. deň'¹.kg¹ až 1,0 mg. deň¹.kg¹ telesnej hmotnosti.
5. 5. Použitie podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že jednotková dávka obsahuje účinnú látku v množstve od 0,1 mg. deň¹.kg'¹ až 1,0 mg. deň'¹.kg'¹ telesnej hmotnosti.
6. 6. Použitie podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúce na liečbu panickej poruchy.
7. 7. Použitie podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúce na liečbu špecifickej fóbie.
8. 8. Použitie podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúce na liečbu sociálnej fóbie.

   sa t ý m, že liek je sa t ý m, že liek je sa t ý m, že liek je

   -109. Použitie podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že liek je na liečbu agorafóbie.