SK144997A3 - 9-n-ethenylderivatives of 9(s)-erythromycylamine - Google Patents

9-n-ethenylderivatives of 9(s)-erythromycylamine Download PDF

Info

Publication number
SK144997A3
SK144997A3 SK1449-97A SK144997A SK144997A3 SK 144997 A3 SK144997 A3 SK 144997A3 SK 144997 A SK144997 A SK 144997A SK 144997 A3 SK144997 A3 SK 144997A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound according
formula
alkyl
erythromycylamine
Prior art date
Application number
SK1449-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283535B6 (sk
Inventor
Nedjeljko Kujundzic
Dina Pavlovic
Gabrijela Kobrehel
Gorjana Lazarevski
Zeljko Kelneric
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SK144997A3 publication Critical patent/SK144997A3/sk
Publication of SK283535B6 publication Critical patent/SK283535B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález sa týka 9-N-etenylderivátov 9(S)-erytromycylamínu, nových polosyntetických antibiotík zo skupiny makrolidových antibiotík, ktoré majú antimikrobiálny účinok, všeobecného vzorca I
R1
OH.
H, C
CH
I
NH
H3C,
.^3
OH kOH ''/z OH//
CH h3q/Zí
H2CV O >í,f'
H,C
CH,
H3C\ zch3 N
0^ ? CH 3 ‘°K .λ'°Η3
H3CV'' ’OCH
OH (I)
9 v ktorom R a R majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú nitril, karboxylovú skupinu vzorca COOR3, v ktorej R3 znamená alkylskupinu C1~C4, alebo ketoskupinu COR4, v ktorej R4 znamená alkylskupinu C1~C4, ich farmaceutický prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, spôsobu ich prípravy, spôsobu prípravy farmaceutických prípravkov a tiež použitia takto získaných prípravkov pri liečbe bakteriálnych infekcií.
Doterajší stav techniky a kol., J. Crist. Mol. Struct., nové polosyntetické makrolidy,
Erytromycín A je makrolidové antibiotikum, ktorého štruktúra je charakterizovaná 14 členným makrolaktónovým kruhom s karboxylovou skupinou v polohe C-9. Táto látka bola objavená MčGuierom v roku 1952 (Antibiot. Chemother., 1952; 2:281) a už viac ako 40 rokov sa pokladá za spoľahlivú a účinnú antimikrobiálnu látku na liečbu chorôb vyvolaných grampozitívnymi a niektorými gramnegatívnymi mikroorganizmami. Bohužiaľ v kyslom prostredí ľahko prechádza na anhydroerytromycín, inaktívny C-6/C-12 metabolit spiroketálovej štruktúry (Kurath P. a kol., Experienta 1971; 27:362). Tiež je dobre známe, že spirocyklizácia aglykonového kruhu erytromycínu A je úspešne inhibovaná chemickou transformáciou ketónov v polohe C-9 alebo hydroxyskupín v polohách C-6 a/alebo C-12. Oximáciou ketónov v polohe C-9 (Djokič S. a kol., Tetrahedron Lett., 1967; 1945) a následnou modifikáciou získaného 9(E)-oximu na 9-[O-(2-metoxyetoxy)-metyloxím]erytromycín A (Roxitromycín) (Ambrieres, G. S, FR 2 473 525/1981) alebo na 9(S)-erytromycylamín (Egan R. S. a kol., J. Org. Chem., 1974; 39:2492), alebo na jeho komplexnejší oxazínový derivát, 9-deoxo-ll-deoxy-9,11-{imino[2-(2-metoxyetoxyetylidén]-oxy}-9(S)-erytromycín A (Diritromycín) (Lugar P.
1979; 9:329), sa syntetizovali ktorých zásaditý .charakter im vzhladom na erytromycín A od ktorého boli odvodené, prepožičiaval okrem väčšej stability v kyslom prostredí aj lepšie farmakokinetické vlastnosti a dlhší biologický polčas.
Prvú úspešnú syntézu erytromycylamínu katalytickou redukciou oximu erytromycínu v ľadovej kyseline octovej oxidom platiny uskutočnili Massey a kol. (Tetrahedron Lett., 1970, 157), ktorí pripravili okrem 9(S)-izoméru tiež menej aktívny 9(R)-izomér (Massey E. H. a koi., J. Med. Chem. 1974, 17, 105).
Kobrehel a koi. (J. Med. sériu N-substituovaných
Spracovaním erytromycylamínu chránenou 9(S)-aminoskupinou karbonáty (Boyarska-Dahling H
Chem., 1978, 13, 83) syntetizovali benzénsulfonylerytromycylamínov. s etylénkarbonátom s vopred sa pripravili 11,12-cyklické a koi., Pol. J. Chem., 1979, 53,
2551; Sciavolino F. C., U.S. patent 4 283 527/1982). Syntézy peptiderytromycylamínu (LeMahieu R. A. a koi., J. Antib., 1982, 35, 10631) viedli k derivátom erytromycylamínu, ktoré nevykazovali antibiotickú účinnosť. Najviac výskumných prác s erytromycylamínom zahŕňa reakciu erytromycylamínu s aldehydmi a s ketónmi, pri ktorých sa získali kondenzačné produkty (Massey E. H. a koi., J. Med. Chem., 1974, 17, 105) alebo 9-N-,
11-0-oxazínové deiváty (Maier R. a koi., U.
048 306/1977). Redukciou kondenzačného produktu vytvoria 9-N-alkyl alebo 9-N-benzylderiváty (Wildsmith E. a koi., J. Med. Chem. 1973; 16; 1059) s výnimkou 9-N, 11-O-oxazínových derivátov, ktoré nie sú redukovateľné.
V roku 1989 sa kopuláciou fotoreaktívnych skupín na erytromycylamín pripravili fotoaktívne deriváty erytromycylamínu (Arevalo M. A. a koi., J. Med. Chem., 1989, 32, 2200). Okrem toho bolo tiež pripravených mnoho Schiffových zásad erytromycylamínu (Aries R., FR prihláška 2311029-1976;
345 524/1974; Werner R. G. a koi.,
S. patent
Ewans D., GB patent Biochem. Biophys. Res.
Commun. 1978, 83, 1147)
Zo známych a zistených skutočností z doterajšieho stavu techniky vyplýva, ža dosial neboli opísané 9-N-etenylderiváty 9(S)-erytromycylamínu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými a organickými kyselinami, spôsob ich prípravy a tiež spôsoby prípravy a použitie ich farmaceutických prípravkov.
Zistilo sa, a predmetom vynálezu je, že 9-N-etenylderiváty 9(S)-erytromycylamínu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými a organickými kyselinami je možné pripraviť reakciou 9(S)-erytromycylamínu so substituovanými etoxymetylénovými derivátmi a ak je to vhodné, reakciou získaných 9-N-etenylderivátov 9(S)-erytromycylamínu s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že 9-N-etenylderiváty 9(S)-erytromycylamínu všeobecného vzorca (I) h3c\ zch3 N
(D q o v ktorom R a R majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú nitril, karboxylovú skupinu vzorca COOR3, v ktorej R3 znamená alkylskupinu C^-C^, alebo ketoskupinu COR4, v ktorej R4 znamená alkylskupinu ci-c4/ a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, sa môžu pripraviť reakciou 9(S)-erytromycylamínu vzorca II NH2
H, C
H3C\ xch3 N
OH 7^
CH*'
H3C' (II) s etoxyetylénovými derivátmi všeobecného vzorca III ,l
R1
HC = C' y
x.
'R2
OCH2CH3 (III)
Ί 0 v ktorom R a R majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú nitril, karboxylovú skupinu vzorca COOR3, v ktorej R3 znamená alkylskupinu 0χ-04, alebo ketoskupinu COR4, v ktorej R4 znamená alkylskupinu C-^-C^. Reakcia sa uskutoční v toluéne, xyléne alebo nejakom inom aprotickom rozpúšťadle pri teplote od 20 do 80 ’C.
Farmaceutický prijateľné adičné soli, ktoré sú tiež predmetom vynálezu, sa pripravia reakciou 9-N-etenylderivátu 9(S)-erytromycylamínu s ekvimolárnym množstvom príslušnej anorganickej alebo organickej chlorovodíková, j odovodíková, trifluóroctová, propiónová, metánsulfónová, laurylsulfónová, kyseliny ako je kyselina sírová, fosforečná, octová, benzoová, benzénsulfónová, stearová, palmitová, jantárová, etyljantárová, laktobiónová, štavelová, salicylová a podobné kyseliny v rozpúšťadle inertnom k reakčnej zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam vykazujú antibakteriálny účinok in vitro a ich spektrum účinkov je podobné ako spektrum erytromycínu. Môžu sa teda použiť na rovnaký účel a rovnakým spôsobom ako erytromycín A.
Vo všeobecnosti vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I in vitro účinok voči grampozitívnym mikroorganizmom ako je Streptococcus faecalis ATCC 8043, S. epidermidis ATCC 12228 a Staphylococcus aureus ATCC 6538. Ich účinok sa stanoví riedením na mikroplatniach postupom podľa National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Zo získaných výsledkov vyjadrených ako MIC v p.g/ml vyplýva možné použitie týchto látok ako sterilizačných prostriedkov napríklad na priestory a lekárske nástroje a ako mikrobiálnych látok v priemysle na ochranu stien a drevených obkladov.
Spôsob prípravy 9-N-etenylderivátov 9(S)-erytromycylamínu je demonštrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré však rozsah vynálezu žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
9(S)-N-(β,β-Dikarbetoxyetenyl)erytromycylamín
Zmes 9(S)-erytromycylamínu (1,0 g; 1,36 mmol) a dietyletoxymetylénmalonátu (3,2 ml; 16,0 mmol) sa zahrieva 90 minút pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 až 5 °C, pridá sa dietyléter (14 ml) a získaná suspenzia sa pri tejto teplote mieša 15 minút a potom pri teplote miestnosti 15 minút. Získa sa 0,480 g 9(S)-N-(β,β-dikarbetoxyetenyl)erytromycylamínu .
Vzorka na analýzu a biologické hodnotenie sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím sústavy rozpúšťadiel CHC13 : MeOH v pomere 9:1 s výťažkom 0,27 g 9(S)-N-(β,β-dikarbetoxyetenyl)erytromycylamínu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými hodnotami:
IČ (CHC13) cm 1: 3500, 2950, 1725, 1670, 1225, 1170, 1080;
1600, 1450, 1380, 1250, 1H NMR (300 MHz, CDCl-j) δ: 9,55 (1H, 9-NH-CH) , 7,79 (9-NH-CH=C),
5,09 (1H, H-ľ ' ) , 4,65 (1H, H-ľ), 4,23 (-COOCH2CH3), 4,22 (1H, H-3), 4,17 (-COOCH2CH3), 3,35 (1H, H-5), 3,34 (3H, 3''-OCH3), 3,28 (1H,
H-2'), 3,06 (1H, H-4·'), 2,65 (1H, H-9), 2,31 [6H, 3'-N(CH3)2], 2,26 (1H, H-10), 1,96 (1H,
H-8), 1,32 a 1,28 (-COOCH2CH3), 1,16 (3H,
8-CH3), 1,06 (3H, 10-CH3);
13C NMR (75 MHz,
CDC13) δ: 177, (-cooch2ch3), (9-NH-CH=C), (C-5), 79,4 (-COOCH2CH3), (C-9), 48,9 (3 (C-10), 32,3 (-cooch2ch3), (C-l), 168,7 (-COOCH2CH3), 166,7 160,2 (9-NH-CH=C), 132,2
102,2 (C-ľ), 95,7 (C-l”), 81,5 (C-3), 59,2 (-COOCHnCH-, ) , 59,1
77,3 (C-4''), 70 ' ’-OCH3), 40,0 (3 (C-8), 18,3
13,9 (-COOCH2CH3),
,5 (C-2'), 74,7
’-n(ch3)2], 32,3
(8-CH3), 14,1
13,0 (1O-CH3);
FAB-MS m/z
906 (M+H)+.
Príklad 2
9(S)-N-(β-Kyano-β-karbetoxyetenyl)erytromycylamín
Zmes 9(S)-erytromycylamínu (0,5 g; 0,68 mmol) a etyletoxymetylénkyanoacetátu (0,2 g; 1,18 mmol) v toluéne (20 ml) sa zahrieva 60 minút pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí a odparí do sucha. Získaný surový produkt (0,5 g) vo forme žltých kryštálov sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím sústavy rozpúšťadiel EtOAc : MeOH v pomere 1 : 1 s výťažkom 0,14 g 9(S)-N-(p-kyano-p-karbetoxyetenyl)erytromycylamínu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými hodnotami:
IČ (CHC13) cm 1: 3500, 2950, 2200, 1730, 1675, 1625, 1450, 1380,
1250, 1225, 1170 1070;
1H NMR ( 300 MHz, CDCl-j) δ: 9,46 (1H, 9-NH-CH), 7,05 (9-NH-CH=C),
5,07 H-3) , ( 3H,
H-ľ), 4,22 (1H, (1H, H-ľ ' ) , 4,61 (1H,
4,19 (-COOCH2CH3), 3,76 (1H,
3' '-OCH3) , 3,25 (1H, H-2 1 ) ,
3'-N(CH3)2], 2,20 (1H, H-10), 1,96
1,31 (-COOCH2CH3), 1,14 (3H, 8-CH3),
10-CH3);
H-5), .3,34 2,29 [6H, (1H, H-8),
1,05 (3H,
C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177,5 (C-l), 167,6
159,1 (9-NH-CH=C), 119,4 (9-NH-CH=C), 101,7 (C-ľ), 95,2 (C-ľ'), (C-5), 78,9 (C-3), 60,1 (-COOCH2CH3), (C-4), 70,7 (C-2), 75,5 (C-9), (3''-OCH3), 40,1 [3’-N(CH3)2],
32,7 (C-8), 18,4 (8-CH3), 14,2 (-COOCH2CH3)
13,2 (10-CH3);
(-cooch2ch3), (-CN), 117,5
80,8 77,5 49,1
32,1 (C-10),
FAB-MS m/z
858 (M+H)
Príklad 3
9(S)-N-(β,β-Diacetyletenyl)erytromycín
Postupom podía príkladu 2, reakciou 9(S)-erytromycylamínu (0,5 g; 0,68 mmol) a etoxymetylénacetylacetónu (1,0 ml;
6,88 mmol) v toluéne (20 ml) za zahrievania počas 90 minút pri teplote 50 °C sa získa 0,54 g surového produktu. Chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím sústavy rozpúšťadiel EtOAc : Me2CO v pomere 1 : 1 sa získa 0,21 g 9 (S) -N- ( β , β-diacetyletenyl)erytromycínu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými hodnotami:
IČ (CHC13) cm 1: 3500, 1170,
2950, 1725, 1610, 1080 ;
1550, 1450,
1375, 1320, 1H NMR (300
MHz, CDC13) δ: 10,89 (1H, 9-NH-CH), 5,14 (1H,
H-l ' ’ ) , 4,71 (1H, H-ľ ) , 3,84 (1H, H-3) , 3,70
(1H, H-5), 3,35 (3H, 3''-OCH3), 3,30 (1H,
H-2'), 2,31 [6H, 3 '-n(ch3 )2], 2,21 (1H, H -10) ,
1,99 (1H, H-8), 1,96 (-coch3), 1,87 (3H,
-coch3 ), 1,20 (3H, 8-CH3), 1,06 (3Η, io-ch3 )?
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 193,4 (-COCH3), 176,8 (C-l), 163,1 (9-NH-CH=C), 101,9 (C-ľ), 95,2 (C-ľ’), 79,1 (C-5), 78,2 (C-3), 77,6 (C-4’’), 70,7 (C-2'),
65,5 (C-9), 48,9 (3''-0CH3), 40,0 [3'-N(CH3)2],
32,9 (C-10), 33,4 (C-8), 28,2 (-COCH3), 19,1 (-COCH3), 18,3 (8-CH3), 12,5 (10-CH3);
Príklad 4
9(S)-N-(β,β-Dikyanoetenyl)erytromycylamín
Zmes 9(S)erytromycylamínu (0,5 g; 0,68 mmol) a etoxymetylénmalóndinitrilu (0,18 g; 1,47 mmol) v toluéne (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti asi 30 minút. Ochladená reakčná zmes sa odparí a získané žlté kryštály (0,65 g) sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím sústavy rozpúšťadiel CHC13 : MeOH v pomere 9:1a získa sa tak 0,26 g 9(S)-N-(β,β-dikyanoetenyl)erytromycylamínu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými hodnotami:
IČ (CHCI 3) cm 1: 3500, 2950, 2200, 1725, 1625, 1550, 1450 , 1375,
1320, 1175, 1050, 750;
ΧΗ NMR ( 300 MHz , CDC13) δ: 8,22 (1H, 9-NH-CH), 7,13 (1H,
9-NH-CH=), 5,04 (1H, H-ľ ' ) , 4,59 (1H, H-ľ ) ,
3,82 (1H, H-3), 3,68 (1H, H-5), 3,29 (3H,
3’'-OCH3), 3,23 (1H, H-2'), 2,31 [6H,
3 *-N(CH3)2] , 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H, H-8) ,
1,13 (3H, 8 -CH3), 1,05 (3H, 10-CH3);
13c NMR (75 MHz, CDC13) δ: 177,1 (C-l), 160,4 (9-NH -CH=), 132,2
(9-NH-CH=C) , 114,1 (-CN), 101,6 (C-ľ ) , 95,4
(C-l''), 80 ,8 (C-5), 78,9 (C-3), 7 7,3 (C -4 ) ,
70,5 (C-2') , 74,4 (C-9), 49,0 (3 ' ' -och3) , 40,0
[3’-N(CH3)2 ], 31,8 (C-10), 32,5 (C-8), 18,9
(8-CH3), 13 ,6 (10-CH3);
FAB-MS m/z 811,5 (M+H)+.
Príklad 5
9(S)-N-(β-Acetyl-B-karbetoxyetenyl)erytromycylamín
Postupom podlá príkladu 4 sa reakciou 9(S)-erytromycylamínu (0,5 g; 0,68 mmol) s etyľa-(etoxymetylén)-acetoacetátom (1,0 ml; 5,77 mmol) v toluéne (20 ml) získa 0,54 g živicového zvyšku. Chromatografiou na stĺpci silikagélu pomocou sústavy rozpúšťadiel CHC13 : MeOH v pomere 9 : 1 sa z neho získa 0,29 g 9(S)-N-(β-acetyl-B-karbetoxyetenyl)erytromycylamínu s nasledujúcimi fyzikálno-chemickými hodnotami:
IČ (CHC13) cm 1: 3500, 2950, 1725, 1680, 1250, 1170, 1080;
1640, 1570,
1450, 1380, 1H NMR (300 MHZ, CDC13) 9-NH-CH=
11,15 (1H, 9-NH-CH=),
5,11 (1H, H-l'*), 4,74
7,74 (1H, (1H, H-ľ ) ,
4,21 (1H, H-3) , 3,71 (1H, H-5), 4,18 (3H,
-cooch2ch3), 3,34 (3H, 3 ' '- OCH3), 3,24 (1H,
H-5), 2,45 (3H, - chch3), 3,23 (1H, H-2'), 2,34
[6H, 3’-N(CH3)2], 2,22 (1H, H-10), 1,94 (1H,
H-8), 1,27 (3H, cooch2ch3), 1,15 (3H, 8-CH3),
1,04 (3H, 10 -CH3);
CDCl3) S: 198,5 (-COCH 3 ' 177,1 (C-l), 167,7
(-cooch2ch3) ,
159,8 (9-NH-CH=),
132,2 (9-NH-CH=C), 101,7 (C-ľ), 95,3 (C-ľ'), (C-5), 78,8 (C-3), 58,9 (-COOCH2CH3 ) , (C-4''), 70,5 (C-2’), 75,1 (C-9), [3’-N(CH3)2], (-COCH3). 18,1 (3'’-OCH3), 39,9
33,2 (C-8), 30,4 (-COOCH2CH3), 12,9 (10-CH3);
FAB-MS m/z
875,2 (M+H)+.
80,9 77,4 48,8
32,1 (C-10), (8-CH3), 14,0

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 9-N-Etenylderiváty 9(S)-erytromycylamínu všeobecného vzorca I
    R2
    CH v ktorom R1 a R2 majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú
    O o nitril, karboxylovú skupinu vzorca COOR , v ktorej R znamena alkylskupinu C1~C4, alebo ketoskupinu COR4, v ktorej R4 znamená alkylskupinu C1-C4, ich farmaceutický prijateľné adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.
    ’ Ί 2
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R a R majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú karboxylovú skupinu vzorca COOR3.
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 2, kde R3 znamená alkylskupinu 03~04.
  4. 4. Zlúčenina podlá nároku 3, kde alkylskupina C1-C4 je etylskupina.
  5. 5. Zlúčenina podlá nároku l, kde jeden zo substituentov R1 a R2 znamená nitril a druhý zo substituentov R a R znamená karboxylovú skupinu vzorca COOR .
    , o
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 5, kde R znamena alkylskupinu C1-C4·
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 6, kde alkylskupina C^-C4 je etylskupina.
  8. 8. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 a Rz majú rovnaký význam a znamenajú ketoskupinu vzorca COR4.
  9. 9. Zlúčenina podlá nároku 8, kde R4 znamená alkylskupinu C1-C4.
  10. 10. Zlúčenina podlá nároku 9, kde uvedená alkylskupina C1-C4 je metylskupina.
  11. 11. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 a R2 majú rovnaký význam a znamenajú nitril.
  12. 12. Zlúčenina podlá nároku 1, kde jeden zo substituentov R1 a R2 , 3 znamená karboxylovú skupinu vzorca COOR a druhý zo substituentov R^ a R2 znamená ketoskupinu vzorca COR4.
    13 . Zlúčenina podlá nároku 12, kde 3 R znamei iá alkylskupinu C1-C4. 14 . Zlúčenina podlá etylskupina. nároku 13, kde uvedená alkylskupina Cj-C4 je 15. Zlúčenina podlá nároku 12, kde R4 znamená alkylskupinu C1~C4. 16. Zlúčenina podlá metylskupina. nároku 15, kde uvedená alkylskupina C1~C4 je
  13. 17. Spôsob prípravy všeobecného vzorca
    9-N-etenylderivátov
    I
    9(S)-erytromycylamínu
    Ί 9 v ktorom R a R majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú
    O o nitril, karboxylovú skupinu vzorca COOR , v ktorej RJ znamená alkylskupinu Cj-C4, alebo ketoskupinu COR4, v ktorej R4 znamená alkylskupinu C-^-C^ , ich farmaceutický prijateľných adičných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, vyznačujúci sa tým, že 9(S)-erytromycylamín všeobecného vzorca II .a'CH3
    OH
    OCH, (II) h3c\ xch3 N >*0H 'v, _ 0 H / sa podrobí reakcii s derivátmi etoxyetylénu všeobecného vzorca III >i
    R1
    HC=C
    OCH2CH3 (III)
    1 2 v ktorom R a R majú rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú
    O O nitril, karboxylovú skupinu vzorca COOR , v ktorej RJ znamená alkylskupinu ci“c4, alebo ketoskupinu COR4, v ktorej R4 znamená alkylskupinu ci-c4, v toluéne, xyléne alebo inom aprotickom rozpúšťadle pri teplote od 20 do 80 °C a potom, ak je to vhodné, sa podrobí reakcii s anorganickými alebo organickými kyselinami.
  14. 18.
    Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje farmaceutický prijatelný nosič a antibakteriálne účinné množstvo látok podlá nároku 1.
  15. 19.
    Použitie látok podlá ktoréhokoľvek prípravu farmaceutických prípravkov bakteriálnych infekcií.
    z nárokov 1 až 16 na určených na liečenie
SK1449-97A 1996-10-28 1997-10-24 9-N-Etenylderiváty 9(S)-erytromycylamínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK283535B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR960497A HRP960497B1 (en) 1996-10-28 1996-10-28 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK144997A3 true SK144997A3 (en) 1998-08-05
SK283535B6 SK283535B6 (sk) 2003-09-11

Family

ID=10946479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1449-97A SK283535B6 (sk) 1996-10-28 1997-10-24 9-N-Etenylderiváty 9(S)-erytromycylamínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5854219A (sk)
EP (1) EP0838470B1 (sk)
JP (1) JPH10182689A (sk)
CN (1) CN1059212C (sk)
AT (1) ATE229028T1 (sk)
BG (1) BG63164B1 (sk)
CA (1) CA2217417C (sk)
CZ (1) CZ293429B6 (sk)
DE (1) DE69717583T2 (sk)
ES (1) ES2188847T3 (sk)
HR (1) HRP960497B1 (sk)
HU (1) HUP9701744A1 (sk)
PL (1) PL185878B1 (sk)
PT (1) PT838470E (sk)
RU (1) RU2170739C2 (sk)
SI (1) SI9700267B (sk)
SK (1) SK283535B6 (sk)
UA (1) UA54390C2 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010083944A (ko) * 1998-11-03 2001-09-03 실버스타인 아써 에이. 신규 마크롤라이드 항생물질
KR100428703B1 (ko) * 2000-02-02 2004-04-30 한국과학기술연구원 헬리코박터 파이로리의 성장 억제 효과를 지닌 신규 마크로라이드 화합물
US20020132782A1 (en) * 2001-01-18 2002-09-19 Zhenkun Ma 9-amino erythromycin derivatives with antibacterial activity
US7582611B2 (en) * 2005-05-24 2009-09-01 Pfizer Inc. Motilide compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759251A (fr) * 1969-11-21 1971-05-21 Lilly Co Eli Derives n-arylidene de l'erythromycylamine
GB1345524A (en) * 1970-09-30 1974-01-30 Lilly Industries Ltd N-heteroarylidene erythomycylamines
DE2515076A1 (de) * 1975-04-07 1976-10-28 Thomae Gmbh Dr K Neue erythromycinderivate, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung
DE2515026C2 (de) * 1975-04-07 1982-09-23 Jordan, Alfred, 1000 Berlin Kontaktanordnung zum Einfügen einer Schmelzsicherung in eine Leitungsverbindung
JPS61132941A (ja) * 1984-12-03 1986-06-20 Ricoh Co Ltd 複写装置
ZA87591B (en) * 1986-02-03 1988-09-28 Lilly Co Eli Novel derivatives of eryhromycylamine

Also Published As

Publication number Publication date
CA2217417C (en) 2004-07-06
DE69717583T2 (de) 2003-09-25
DE69717583D1 (de) 2003-01-16
JPH10182689A (ja) 1998-07-07
HUP9701744A1 (hu) 1998-05-28
BG63164B1 (bg) 2001-05-31
ATE229028T1 (de) 2002-12-15
EP0838470A1 (en) 1998-04-29
CZ338997A3 (cs) 1998-06-17
CZ293429B6 (cs) 2004-04-14
BG101996A (en) 1998-11-30
CN1059212C (zh) 2000-12-06
HU9701744D0 (en) 1997-12-29
ES2188847T3 (es) 2003-07-01
EP0838470B1 (en) 2002-12-04
HRP960497A2 (en) 1999-02-28
UA54390C2 (uk) 2003-03-17
HRP960497B1 (en) 2003-08-31
SK283535B6 (sk) 2003-09-11
PT838470E (pt) 2003-03-31
CN1182090A (zh) 1998-05-20
US5854219A (en) 1998-12-29
SI9700267B (sl) 2002-02-28
SI9700267A (sl) 1998-04-30
PL185878B1 (pl) 2003-08-29
PL322862A1 (en) 1998-05-11
CA2217417A1 (en) 1998-04-28
RU2170739C2 (ru) 2001-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2131878C1 (ru) 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
EP1414835B1 (en) 9a-n-[n'-(phenylsulfonyl)carbamoyl] derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythromycin a and of 5-o-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerythronolide a
SK144997A3 (en) 9-n-ethenylderivatives of 9(s)-erythromycylamine
US6872707B1 (en) Halo derivatives of 9-deoxo-9a-aza-homerythromycin A
US7365056B2 (en) Substituted 9a-N-(N′-(sulfonyl)phenylcarbamoyl)derivatives of 9-deoxo-9-dihydro-9a-aza-9a-homoerithomycin A and 5-0-desosaminyl-9-deoxo-9-dihydro-9-a-aza-9a-homoerithronolide A
RU2205185C2 (ru) β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А