SK14452003A3 - Spôsob výroby pioglitazonu ako antidiabetika - Google Patents
Spôsob výroby pioglitazonu ako antidiabetika Download PDFInfo
- Publication number
- SK14452003A3 SK14452003A3 SK1445-2003A SK14452003A SK14452003A3 SK 14452003 A3 SK14452003 A3 SK 14452003A3 SK 14452003 A SK14452003 A SK 14452003A SK 14452003 A3 SK14452003 A3 SK 14452003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- carried out
- ethyl
- Prior art date
Links
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- -1 n-alkoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IDEJJBCHUQNLIB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]aniline Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC1=CC=C(N)C=C1 IDEJJBCHUQNLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- ABGJULHDDNEULW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)N=C(N)S1 ABGJULHDDNEULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WLNLMRWBMCGRKC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1=CC=C(O)C=C1 WLNLMRWBMCGRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGCCHRPMSPXKJE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]pyridine Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KGCCHRPMSPXKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- CJQRUDWOZDEKKO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC1=CC=C(CC(Br)C(=O)OC)C=C1 CJQRUDWOZDEKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOKOJAMQAAPMRF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOKOJAMQAAPMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDCUSXLXJHVOLX-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]azanium;bromide Chemical compound Br.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC1=CC=C(N)C=C1 VDCUSXLXJHVOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ONXCHMFMYVEUTI-UHFFFAOYSA-M potassium;4-acetamidophenolate Chemical compound [K+].CC(=O)NC1=CC=C([O-])C=C1 ONXCHMFMYVEUTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJMXIPHUCDRAS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=C(CCO)N=C1 OUJMXIPHUCDRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIRRGYRTKRVWEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=N)S1 RIRRGYRTKRVWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPNLBWAXOEERG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC1=CC=C(N)C=C1 ZCPNLBWAXOEERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTUJOCADSTMCL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 YNTUJOCADSTMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000007192 Meerwein reaction reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical class [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYPTZYZTDYEQR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]aniline Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCONC1=CC=CC=C1 RVYPTZYZTDYEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu výroby medziproduktu používaného na výrobu (+/-)-5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndiónu (ďalej pioglitazon) vzorca I
Pioglitazon patrí medzi antidiabetiká skupiny tiazolidíndiónov. Látka a jej antidiabetické vlastnosti boli opísané v patente EP 193 256. Neskôr sa zistilo, že jeho antidiabetický účinok spočíva v znižovaní rezistencie inzulínu, čím zlepšuje dostupnosť glukózy, bez toho, aby zvyšoval sekréciu inzulínu, čo robí väčšina iných antidiabetík. Kvôli týmto mimoriadnym vlastnostiam ide o veľmi potrebný produkt na liečenie diabetu nezávislého od inzulínu. Jeho účinok sa dá ďalej zvyšovať kombináciou s inzulínom alebo inými antidiabetikami.
Doterajší stav techniky
Syntéza tiazolidíndiónov bola opísaná v patente EP 177 353. Menovite išlo o látky vzorca VII
(VII) kde B je atóm kyslíka alebo síry, R2 je alkyl, acyl alebo hydroxyalkyl, pripravované reakciou zlúčeniny vzorca VIII
kde X je halogén, a fenoltiazolidíndiónu vzorca VI
(VI)
Reakcie prebiehajú v alkalickom prostredí v organickom rozpúšťadle (napríklad dimetylformamide).
Metóda opísaná v EP 177 353 sa nedá jednoducho použiť na syntézu pioglitazonu, pretože pri reakcii 5-etyl-2-pyridyl-etylhalogenidu s príslušným fenolom v alkalickom prostredí prevládne eliminačná reakcia za vzniku vinylpyridínu.
Preto patent EP 193 256 nasledujúcou schémou uvádza inú reakciu, ktorá sa dá opísať
Schéma 1
1) NaNO2, HBr
2) CH2=CH-COOCH3, CifcO
O
Nevýhodou tohto postupu je najmä neštandardný priebeh redukcie nitroskupiny na paládiu (reakčný čas 3 hodiny až niekoľko dní), ktorý zrejme závisí od obsahu nečistôt vo východiskovej látke i v rozpúšťadle. Nečistoty zrejme spôsobujú otravu katalyzátora; preto musí byť postupne pridávané ďalšie množstvo katalyzátora. Dlhší reakčný čas spôsobuje vznik väčšieho množstva nečistôt a nižší výťažok.
Ďalšie spôsoby riešenia boli vypracované v patente EP 257 781, v Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1440-1445 (1991) a v patentoch EP 506 273 a EP 816 340. Spoločným rysom všetkých týchto postupov je reakcia látky vzorca III
Q T · kde Zje odstupujúca skupina všeobecného vzorca R SO3, kde R je alkyl alebo aryl, s /?-hydroxybenzaldehydom alebo p-formylfenolátom alkalického kovu, teda s látkou všeobecného vzorca IX
(IX) kde M môže predstavovať alkalický kov alebo vodík.
Produkt vzorca X
(XI) ktorá je redukciou na paládiu prevedená na pioglitazón (vzorec I).
Postupy v jednotlivých patentoch sa líšia najmä prostredím, v ktorom sa uskutočňuje reakcia látky IX s látkou III. V patente EP 257 781 a v Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1440-1445 (1991) boli opísané reakcie v heterogénnom prostredí metylénchlorid-voda za prítomnosti katalyzátora fázového prestupu. V tomto uskutočnení je hlavní problém vo fázovom prestupe. V uskutočnení podFa patentu EP 506 273 bol najprv izolovaný 4-formylfenolát alkalického kovu, ktorý bol v ďalších stupňoch prípravy použitý ako vstupný materiál. Reakcia prebiehala v bezvodom prostredí, výhodne v etanole. V patente EP 816 340 je opísaná reakcia v bezvodej rozpúšťadlovej zmesi obsahujúcej nízkomolekulárňy alkohol s iným organickým rozpúšťadlom (napríklad toluénom).
Nevýhodou vyššie opísaných postupov je nutnosť tlakovej redukcie dvojitej väzby pri zlúčenine XI, to je 5-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzylidén)-2,4-tiazolidíndióne. Sú známe nasledujúce postupy:
- Podľa patentu EP 257781 sa redukcia uskutočňuje vodíkom za katalýzy nákladným paládiom za pretlaku 50 kg/cm2 a teploty 50 °C s výťažkom 64 %.
- Podľa EP 506 273 pri pretlaku 100 kg/cm2 a teplote 110 °C je výťažok 72 %. Vyšší výťažok sa dosiahne za cenu zvýšenia tlaku, čo so sebou prináša zvýšené nároky na bezpečnosť reakcie. Vyššia teplota prináša všeobecne väčšie riziko vzniku nežiaducich produktov.
- Náznak riešenia tejto problematiky bol uvedený v patentovej prihláške WO 93/13095. Išlo tu o redukciu tetrahydrogenboritanom sodným za katalýzy chloridom kobaltnatým.
Podstata vynálezu
Riešenie podľa vynálezu spočíva v kondenzácii 4-derivatizovaného fenolu alebo fenolátu s pyridínovou bázou všeobecného vzorca III
kde Zje odstupujúca skupina iná než halogén, pričom východisková zlúčenina vzorca II
kde R je organický zvyšok obsahujúci aminoskupinu, vybraný zo skupiny zahŕňajúcej zvyšok všeobecného vzorca
-NHRa kde Ra je vodík alebo ochranná skupina, ktorá sa pred ďalším spracovaním odstráni, a zvyšok všeobecného vzorca
kde Rb predstavuje karboxyskupinu buď vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme soli alebo esteru alebo iného funkčného derivátu alebo nitrilovú skupinu CN, a
M predstavuje vodíkový atóm alebo alkalický kov, sa pred alebo po uskutočnení kondenzácie podrobí nasledujúcim operáciám:
a. diazotácia aminoskupiny prítomnej v organickom zvyšku R
b. prevedenie diazotovaného zvyšku R na derivát 2-halogénpropionátu alebo 2- halogén propionitrilu vzorca kde Rb má vyššie uvedený význam a X je halogén
c. cyklizácia derivátu 2-halogénpropionátu alebo 2-halogénpropionitrilu tiomočovinou
d. hydrolýza vzniknutého imínu za vzniku tiazolidíndiónového cyklu.
Diazotácia
Diazotácia sa uskutočňuje z hydrobromidu príslušného derivátu anilínu alebo aminokyseliny, keď sa za nízkej teploty okolo 5 °C prikvapká roztok dusitanu sodného vo vode.
Prevedenie na halogénderivát všeobecného vzorca / XRb X sa uskutočňuje podľa typu východiskovej látky II buď priamo v priebehu diazotácie za prítomnosti nadbytku halogenidových iónov alebo prídavkom akrylátu alebo akrylonitrilu a oxidu meďného k roztoku hotovej diazóniovej soli.
Cyklizácia s tiomočovinou sa uskutočňuje v etanole pri bode varu s následným oddelením produktu.
Následná hydrolýza, vedúca ku vzniku tiazolidíndiónového cyklu, sa uskutočňuje kyselinou chlorovodíkovou pri bode varu.
Vlastná kondenzácia 2-(5-etyl-2-pyridyl)etyl derivátom sa uskutočňuje za prítomnosti bázy vo forme uhličitanu, hydroxidu alebo hydridu alkalického kovu v organickom rozpúšťadle, prípadne v heterogénnej zmesi organického rozpúšťadla a vody. Teplota pri uskutočnení v organickom rozpúšťadle sa pohybuje medzi 50 až 130 °C. Po ukončení reakcie môže byť rozpúšťadlo odparené, alebo ak ide o vysokovrúce rozpúšťadlo, je ku zmesi pridaná voda. Produkt sa extrahuje etylacetátom.
Ak je R zvyšok vzorca
-NHRa kde Ra má vyššie uvedený význam, potom kondenzáciou zlúčenín II a III vznikne zlúčenina vzorca V
(V)
Ak je Ra odstupujúca skupina, potom vzorec V predstavuje doteraz neopísanú zlúčeninu. Voľba odbúrateľnej skupiny Ra nie je pre ďalší postup podstatná. Je možné ju voliť napríklad zo skupín ako je acyl, n-alkyloxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 2-kyanoetoxykarbonyl, dimetylaminometylenyl alebo hexa-2,4-dién-2,5-diyl.
Prednostne môže byť Ra acylová skupina, odvodená od nižších alifatických kyselín (Ci až C4), ako je acetyl, alebo od nižších aromatických kyselín, ako je benzoyl.
Degradáciou zlúčeniny vzorca V vzniká zlúčenina vzorca IV
kde m nadobúda hodnoty 0 (pre voľný amín) alebo 1 (pre amóniovú soľ), R° je zvyšok minerálnej alebo organickej kyseliny, ako je halogén, HSO/, NO3', R^OO' alebo R’SOs, kde R1 predstavuje vodík alebo uhľovodíkový zvyšok, ktorá môže byť výhodne použitá na prípravu pioglitazonu.
Vlastná hydrolýza sa uskutočňuje buď minerálnou alebo organickou kyselinou všeobecného vzorca HR° alebo bázou.
V prípade bázickej hydrolýzy uskutočnenej napríklad zo zmesi hydroxidu draselného a etanolu pri teplote varu predstavuje zlúčenina vzorca IV
4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilín, teda voľnú bázu (m je 0).
V prípade kyslej hydrolýzy sa dá použiť napríklad halogenovodíková kyselina, ako je kyselina chlorovodíková, počas reakcie vytvorená zlúčenina vzorca IV predstavuje 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilín hydrochlorid, ktorý je pri izolácii prevedený na voľnú bázu (m=0). Z hľadiska nasledujúceho stupňa syntézy pioglitazonu (diazotácia) je pre hydrolýzu zlúčeniny vzorca V zvlášť výhodná kyselina bromovodíková, keď R° predstavuje Br a produkt vzorca IV, 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilín hydrobromid, nemusí byť izolovaný. Na hydrolýzu môžu poslúžiť aj kyslíkaté minerálne kyseliny, ako je kyselina sírová. Z organických kyselín sú použiteľné kyseliny alkyl- alebo arylsulfónové (napr. kyselina metánsulfónová). Na hydrolýzu je možné použiť celý rad karboxylových kyselín, ako kyselinu mravčiu alebo octovú.
Zlúčenina vzorca IV sa ďalej spracuje známym spôsobom, to je diazotáciou, Meerweinovou reakciou, cyklizáciou s tiomočovinou a hydrolýzou imínu. Tento postup bol opísaný v patente EP 193 256 a tu je uvedený v schéme číslo 1.
V prípade najobvyklejšej ochrannej skupiny, keď Ra je acetyl, sa na jej odbúranie použije zmes, výhodne zmes koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej a etanolu v objemovom pomere 1:3.
Ak R je zvyšok vzorca
kde Rb je karboxyl alebo nitril, je výhodné uskutočňovať stupne diazotácie, prevedenia na halogenidový zvyšok, cyklizácie a hydrolýzy pred vlastnou kondenzáciou. V tomto prípade vznikne medziprodukt vzorca VI
VI s ktorým sa potom uskutočňuje kondenzácia. V tomto prípade môže byť východiskovou látkou aminokyselina tyrozín, lacný prírodný zdroj vzorca
Kondenzáciu medziproduktu VI s bázou III je v tomto prípade možné uskutočniť v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Reakčná teplota sa volí podľa použitej bázy v rozmedzí 70 až 130 °C. Reakčný čas sa pohybuje, opäť v súvislosti so zvolenou bázou, medzi 0,5 a 3 hodinami. V obvyklom uskutočnení sa po skončení reakcie reakčná zmes schladí vodou a produkt sa extrahuje, obvykle acetónom.
Kompletnú syntézu pioglitazonu v hore opísanom špeciálnom prípade je možné schematicky znázorniť:
Schéma 2
Br (NHzhCS AcONa, EtOH
Ak R predstavuje chránený amín vzorca -NHRa, potom najvýhodnejšie zloženie predstavuje prípad, keď Ra je acetyl, a zlúčenina vzorca II je všeobecne používaný paracetamol.
Kondenzácia sa v tomto prípade prednostne uskutočňuje v etanole pri 50 °C. Po skončení reakcie sa etanol odparí a produkt sa extrahuje etylacetátom.
Kompletná schéma tohoto výhodného postupu s odkazmi na príslušné príklady uskutočnenia je uvedená v schéme 3:
Schéma 3
r?
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady vynález bližšie osvetľujú.
Referenčný príklad - príprava pioglitazonu podľa EP 193 256
a) Príprava 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)nitrobenzénu
K roztoku 2-(5-etyl-2-pyridyl)etanolu (12 g) a 4-fluórnitrobenzénu (11,2 g) v dimetylformamide (80 ml) sa po častiach za chladenia ľadom pridá hydrid sodný (3,9 g). Táto zmes sa mieša za chladenia ľadom jednu hodinu, za laboratórnej teploty tridsať minút, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Vysušením organickej vrstvy a odparením rozpúšťadla sa získa žltá pevná látka (4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)nitrobenzén, 21,4 g, 98,2 %). Rekryštalizáciou zo zmesi éteru s hexánom sa získajú svetlo žlté kryštály (b.t. 45-47 °C). NMR δ (ppm) v CDC13: 1,25 (3H, t, J=7,6), 2,65 (2H, q, J=7,6),
3,28 (2H, t, J=6,7), 4,47 (2H, t, J=6,7), 6,95 (2H, m), 7,19 (1H, d, J=7,9), 7,49 (1H, dd, J=2,4; 8,0), 8,17 (2H, m), 8,41 (1H, d, J=2,2).
b) Príprava 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilínu
Roztok 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)nitrobenzénu (23 g) v metanole sa hydrogenuje za atmosférického tlaku v prítomnosti 10 % Pd na uhlí (50 % vlhký, 2,5 g). Katalyzátor sa odstráni odfiltrovaním. Oddestilovaním rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilín ako surový olej (20 g, 98 %).
c) Príprava metyl 2-bróm-3-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)fenyl)propionátu
K roztoku 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilínu (20,4 g) v zmesi metanolu (70 ml) a acetónu (180 ml) sa pridá 47 % kyselina bromovodíková (36 ml). Zmes sa ochladí. K zmesi sa prikvapká roztok dusitanu sodného (6,12 g) vo vode (18 ml) pri teplote 0 až 5 °C. Pri tejto teplote sa zmes mieša ešte dvadsať minút, potom sa pridá metylakrylát (43,2 ml) a teplota sa zvýši na 38 °C. K zmesi sa po malých dávkach za miešania pridá oxid med’ný (0,72 g). Reakčná zmes sa mieša, pokiaľ sa uvoľňuje dusík. Potom sa za zníženého tlaku zahustí, koncentrát sa alkalizuje prídavkom koncentrovaného roztoku amoniaku (36 ml) a extrahuje sa do etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodou a suší síranom sodným. Zahustením sa získa metyl 2-bróm-3-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)fenyl)propionát ako surový olej (28,4 g; 86,2 %). NMR δ (ppm) v CDC13: 1,21 (3 H, t, J=7), 2,60 (2H, q, J=7), 3,0-3,6 (4H, m), 3,66 (3H, m), 4,30 (2H, t, J=7), 4,3 (IH, m), 6,7-7,5 (6H, m), 8,35 (IH, d, J=2).
d) Príprava 5-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2-imino-4-tiazolidinónu
Zmes metyl 2-bróm-3-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)fenyl)propionátu (28,4 g), tiomočoviny (5,5 g), octanu sodného (6 g) a etanolu (200 ml) sa za miešania tri hodiny zahrieva k refluxu. Zmes sa zahustí a koncentrát sa neutralizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Prídavkom vody (80 ml) a éteru (40 ml) sa zo zmesi vylúči pevná látka. Odfiltrovaním sa získa béžový kryštalický 5-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2-imino-4-tiazolidinón (21,4 g; 85,9 %; b.t. 178-182 °C). NMR δ (ppm) v CDC13: 1,2 (3H, t, J=7,6), 2,61 (2H, q, J=7,6), 2,85 (IH, dd, J=9,4; 14,3), 3,14 (2H, t, J=6,7), 3,31 (IH, dd, J=4,l; 14,2), 4,31 (2H, t, J=6,7), 4,52 (IH, dd J=4,l; 9,4), 6,84 (2H, m), 7,14 (2H, m), 7,27 (IH, 6d, J=7,9), 7,57 (IH, 6dd, J=2,3; 7,9), 8,38 (IH, 6d J=2,2), 8,7 (2H, 6s).
e) Príprava 5-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndiónu
Roztok 5-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2-imino-4-tiazolidinónu (21,4 g) v 2M kyseline chlorovodíkovej (200 ml) sa šesť hodín zahrieva k refluxu, potom sa zahustí za zníženého tlaku. Odparok sa zneutralizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, zo zmesi sa odfiltruje surový produkt. Rekryštalizáciou zo zmesi dimetylformamidu a vody sa získa kryštalický 5-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión (10,6 g;
56,1 %; b.t. 170-173 °C). NMR δ (ppm) v CDC13: 1,24 (3H, t, J=7,6), 2,64 (2H, q, J=7,6), 3,04 (IH, dd , >9,4; 14,3), 3,21 (2H, t, J=6,6), 3,39 (IH, dd, >4,0; 14,2), 4,33 (2H, t, > 6,6), 4,48 (IH, dd, >4,0;9,3), 6,83 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,27 (IH, d, J=8,0), 7,50 (IH, dd, >2,3; 8,0), 8,37 (IH, d, >1,9).
Príklad 1: Príprava 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilínu
Príprava 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilidu (kondenzácia - dve rôzne východiskové soli)
a) Zmes 2-(5-etyl-2-pyridyl)etylmesylátu (3,64 g) a 4-acetamidofenolátu draselného (3,32 g) v etanole (18 ml) sa mieša pri teplote 60 °C šesť hodín. Zmes sa zahustí a extrahuje etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje 3x 0,2M roztokom hydroxidu sodného a 2x vodou a vysuší sa síranom sodným. Odparením rozpúšťadla a premytím odparku éterom sa získa kryštalický
4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilid (2,32 g, 51,3 %; b.t. 85-87 °C).
b) K roztoku 2-(5-etyl-2-pyridyl)etyltosylátu (15,27 g) v etanolu (50 ml) sa pri teplote 50-60 °C počas 1,5 hodiny pridá roztok 4-acetamidofenolátu draselného (9,47 g) v etanole (40 ml). Reakčná zmes sa za tejto teploty mieša ďalších šesť. hodín, zahustí sa a extrahuje sa etylacetátom (150 ml) a vodou. Organická vrstva sa premyje 0,2M roztokom hydroxidu sodného (4 x 100 ml) a vodou (2x 100 ml) a suší sa síranom sodným. Odparením rozpúšťadla a premytím odparku éterom sa získa kryštalický 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilid (6 g,
42,3 %, b.t. 85,5-87 °C) .
Príprava 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilínu (tri rôzne uskutočnenia)
a) Roztok 4-(2-(5-etyl-2-pyridyI)etoxy)acetaniIidu (13 g) v zmesi etanolu (80 ml) a kone. kyseliny chlorovodíkovej (80 ml) sa 2,5 hodiny ohrieva k refluxu. Reakčná zmes sa neutralizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a suší síranom horečnatým. Odparením etylacetátu sa získa olejovitý 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilín (9,6 g, 88,1 %).
b) Zmes 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilidu (15,5 g), 4M hydroxidu draselného (150 ml) a etanolu (150 ml) sa 20 h zahrieva k refluxu a etanol sa odparí. Zmes sa extrahuje etylacetátom; organická vrstva sa premyje vodou a suší síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa olejovitý produkt 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilín (11,03 g, 80 %).
c) K roztoku 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilidu (6 g) v etanole (100 ml) sa pridá kone. kyselina bromovodíková (36 ml). Zmes sa 4 hodiny ohrieva k refluxu. Po odparení etanolu sa zvyšná zmes použije bez ďalšej izolácie v nasledujúcom stupni syntézy.
Príklad 2: 4-((2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilín
Príprava 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilidu
K roztoku 2-(5-etyl-2-pyridyl)etylmesylátu (1,7 g) a benzyltributylamónium chloridu (0,5 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá roztok 4-hydroxyacetanilidu (1,2 g) a uhličitanu draselného (1,1 g) vo vode (10 ml). Po 9 hodinách miešania a ohrevu na 75 °C sa oddelí organická vrstva, premyje sa vodou a suší síranom sodným. Odparením rozpúšťadla a premytím odparku éterom sa získa kryštalický 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilid (1,15 g;
54,8 %; 82-85 °C).
Príprava 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)anilínu
4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilín sa získa hydrolýzou 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilidu opísanou v príklade 1.
Príklad 3: Príprava 5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]fenyl] metyl]-2,4-tiazolidíndiónu (pioglitazonu)
Príprava 2-bróm-3-(4-hydroxyfenyl)-propiónovej kyseliny
Tyrozín (20 g) sa rozpustí v HBr (100 ml, 48 % zriedená 200 ml vody). Do ochladeného roztoku sa prikvapká NaNO2 v 30ml vody. Produkt sa vyextrahuje etylacetátom a po bežných úpravách sa získa 2-bróm-3-(4-hydroxyfenyl)-propiónová kyselina, ktorá sa bez čistenia použije do ďalšieho kroku.
Príprava 5-(4-hydroxybenzyl)-l,3-tiazolidín-2,4-diónu
2-bróm-3-(4-hydroxyfenyl)-propiónová kyselina sa refluxuje v etanole (150 ml) s tiomočovinou (14,7 g) a octanom sodným (16,32 g). Po 3,5 h sa rozpúšťadlo odparí. Zbytok sa rozmieša vo vode, odfiltruje sa a premyje éterom. Získa sa produkt (17,15 g) s bodom topenia 180,5-183,6 °C.
Získaný 5-(4-hydroxybenzyl)-2-imino-l,3-tiazolidín-4-ón (16g) sa rozpustí v metoxyetanole (150 ml) a pridá sa HCI (27 ml). Reakčná zmes sa refluxuje 4 hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa zbytok rozmieša vo vode. Z vody sa produkt extrahuje etylacetátom.
Produkt je možné rekryštalizovať zo zmesi etylacetát-heptán. Získa sa
9.5 g 5-(4-hydroxybenzyl)-l,3-tiazolidín-2,4-diónu s bodom topenia 150,9152.5 °C.
Príprava 5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndiónu
0,5 g 5-(4-hydroxybenzyl)-l,3-tiazolidín-2,4-diónu sa rozpustí v etanole (7 ml) s KOH (0,25 g) a 2 hodiny sa mieša pri laboratórnej teplote. K získanej soli sa pridá 2-(5-etyl-2-pyridyl)etyltosylát a 5 hodín sa reakčná zmes refluxuje. Po ochladení sa odfiltruje vypadnutá soľ, upraví sa pH a odparí sa rozpúšťadlo. Polotuhý zbytok sa rozmieša vo vode a pevný podiel 5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndiónu (0,18 g) sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi DMF-voda.
Príklad 4: Príprava 5-[[4-[2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndiónu (pioglitazonu) - ďalšia metóda
Príprava nitrilu kyseliny 2-bróm-3-[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)fenyl]propiónovej
K roztoku 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)fenylamónium bromidu (52,8 mmol) v kyseline bromovodíkovej (pripravené hydrolýzou 4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)acetanilidu podľa príkladu lc) sa pridá 25 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej, 50 ml metanolu, 100 ml acetónu a zmes sa ochladí na 0 °C. K zmesi sa prikvapká roztok dusitanu sodného (4,5 g) vo vode (10 ml) za teploty 0 až 5 °C. Zmes sa ešte 20 min mieša za teploty 5 °C, potom sa k nej pridá akrylonitril (16,8 ml) a teplota sa zvýši na 38 °C. Po malých dávkach sa pridá oxid meďný (0,5 g). Zmes sa mieša, pokiaľ sa neukončí uvoľňovanie dusíka, potom sa za zníženého tlaku zahustí, koncentrát sa zalkalizuje pridaním vodného roztoku amoniaku a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a vysuší síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa nitril kyseliny 2-bróm-3-[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)fenyl]-propiónovej ako surový olej (18,7 g , 99 % teórie).
Príprava 5-[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl]-2-imino-4-tiazolidinónu
Zmes nitrilu kyseliny 2-bróm-3-[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)fenyl]propiónovej (18,7 g), tiomočoviny (3,9 g), octanu sodného (4,2 g) a etanolu (110 ml) sa 6 hodín zahrieva k refluxu, potom sa zahustí za zníženého tlaku, pridá sa etylacetát (30 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa odfiltruje a éterom premyje vylúčená béžová pevná látka 5-[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl]-2-imino-4-tiazolidinón (11,2 g, 59 % teórie).
5-[4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl]-2-imino-4-tiazolidinón je potom spracovaný rovnako ako v príklade 3.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy antidiabetika vzorca I (I) vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje 4-derivatizovaný fenol alebo fenolát všeobecného vzorca II (Π) kde R je organický zvyšok obsahujúci aminoskupinu, vybraný zo skupiny zahŕňajúcej zvyšok všeobecného vzorca-NHRa kde Ra je vodík alebo ochranná skupina, ktorá sa pred ďalším spracovaním odstráni, a zvyšok všeobecného vzorca kde Rb predstavuje karboxyskupinu buď vo forme voľnej kyseliny alebo vo forme soli alebo esteru alebo iného funkčného derivátu alebo nitrilovú skupinu CN, aM predstavuje vodíkový atóm alebo alkalický kov, s pyridínovou bázou všeobecného vzorca III ^=N (III) kde Z je odstupujúca skupina iná než halogén, pričom sa pred alebo po uskutočnení kondenzácie uskutočnia nasledujúce operácie:a. diazotácia aminoskupiny prítomnej v organickom zvyšku Rb. prevedenie diazotovaného zvyšku R na derivát 2-halogénpropionátu alebo 2- halogénpropionitrilu vzorcaX kde Rb má vyššie uvedený význam a X je halogénc. cyklizácia derivátu 2-halogénpropionátu alebo 2-halogénpropionitrilu s tiomočovinoud. hydrolýza vzniknutého imínu za vzniku pioglitazonu vzorca I.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije východisková zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R je skupina vzorca -NHR“, kde R“ má význam uvedený v nároku 1, a východisková zlúčenina vzorca III, kde Z má význam uvedený v nároku 1, za vzniku zlúčeniny vzorca V (V) kde Ra má vyššie uvedený význam, ktorá sa potom hydrolyzuje na zlúčeninu vzorca IVNH2. mHR° (IV) kde m nadobúda hodnoty 0 (pre voľný amín) alebo 1 (pre amóniovú soľ), R° je zvyšok minerálnej alebo organickej kyseliny, ako je halogén, HSO4', NO3', R’COO' alebo RlSCh', kde R1 predstavuje vodík alebo alkyl.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije východisková zlúčenina vzorca II, kde R je skupina vzorca kde Rb má význam uvedený v nároku 1, pričom sa zlúčenina všeobecného vzorca II spracuje v stupňoch (a) až (d) pred kondenzáciou a vlastná kondenzácia sa potom uskutočňuje so zlúčeninou vzorca VIQ = O,NH (VI) kde Q predstavuje kyslík alebo iminoskupinu NH.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že Rb je nitrilová skupina.
- 5. Spôsob podľa nároku 1 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že Z predstavuje tosyl alebo mesyl.
- 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolýza zlúčeniny vzorca V uskutočňuje v kyslom prostredí.
- 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolýza zlúčeniny vzorca V uskutočňuje v alkalickom prostredí.
- 8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolýza uskutočňuje v zmesi etanolu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej alebo bromovodíkovej v objemovom pomere 3:1 až 1:1 za varu počas 2 až 5 hodín.
- 9. Spôsob podľa nároku 1 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia zlúčenín vzorcov II a III uskutočňuje v heterogénnej zmesi organického rozpúšťadla a vody za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v zmesi metylénchlorid-voda za prítomnosti benzyltributylamóniumchloridu.
- 11. Spôsob podľa nároku 1, 3, 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že sa kondenzácia uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle pri 50 až 130 °C v prítomnosti alkalickej látky.
- 12. Zlúčenina vzorca V (V) kde Ra je ochranná skupina vybraná zo skupín acyl, n-alkoxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetyloxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 2-kyanoetoxykarbonyl, dimetylaminometylenyl alebo hexa-2,4-dién-2,5-diyl, ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny podľa nároku 1.
- 13. Zlúčenina vzorca V kde Ra je skupina-COCH3.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20011502A CZ20011502A3 (cs) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | Způsob výroby antidiabetika |
| CZ20011501A CZ20011501A3 (cs) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika |
| PCT/CZ2002/000024 WO2002088120A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14452003A3 true SK14452003A3 (sk) | 2004-04-06 |
Family
ID=25746959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1445-2003A SK14452003A3 (sk) | 2001-04-26 | 2002-04-25 | Spôsob výroby pioglitazonu ako antidiabetika |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7009057B2 (sk) |
| EP (1) | EP1387843B1 (sk) |
| AT (1) | ATE355286T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002311057A1 (sk) |
| DE (1) | DE60218449D1 (sk) |
| EE (1) | EE200300519A (sk) |
| HU (1) | HUP0400091A2 (sk) |
| PL (1) | PL363738A1 (sk) |
| RU (1) | RU2281285C2 (sk) |
| SK (1) | SK14452003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002088120A1 (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8993773B2 (en) | 2002-07-16 | 2015-03-31 | Cadila Healthcare Limited | Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates |
| US7465801B2 (en) | 2002-07-16 | 2008-12-16 | Cadila Healthcare Limited | Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates |
| WO2004108721A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione |
| ES2219180B1 (es) | 2003-05-09 | 2006-03-01 | Medichem, S.A. | Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona. |
| US20050059708A1 (en) * | 2003-05-13 | 2005-03-17 | Karel Pospisilik | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof |
| US7230016B2 (en) | 2003-05-13 | 2007-06-12 | Synthon Ip Inc. | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same |
| WO2005021542A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pioglitazone |
| CN1319956C (zh) * | 2003-09-12 | 2007-06-06 | 深圳市海粤门生物科技开发有限公司 | 一种噻唑烷二酮的衍生物及其药用制剂的制备方法和应用 |
| EP1716144A2 (en) | 2004-02-20 | 2006-11-02 | Synthon B.V. | Processes for making pioglitazone and compounds of the processes |
| US7402713B2 (en) * | 2006-03-07 | 2008-07-22 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Processes for conversion of tyrosine to p-hydroxystyrene and p-acetoxystyrene |
| CN101454006B (zh) | 2006-03-16 | 2012-12-26 | 新陈代谢解决方案开发公司 | 用于治疗高血压以及用于降低血脂的噻唑烷二酮类似物 |
| AU2007227581B2 (en) | 2006-03-16 | 2012-11-08 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease |
| KR100791400B1 (ko) | 2006-09-06 | 2008-01-07 | 동우신테크 주식회사 | 티아졸리딘디온 유도체의 제조방법 |
| US8304441B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-11-06 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases |
| RU2486179C2 (ru) | 2007-09-14 | 2013-06-27 | МЕТАБОЛИК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНИ, ЭлЭлСи | Аналоги тиазолидиндиона для лечения диабета и дислипидемии |
| WO2009148195A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Daebong Ls, Ltd. | 5-(4-hydroxybenzyl)thiazolidine-2,4-dione as intermediate for synthesis of thiazolidinedione based compounds and process for preparing the same |
| CN102753539B (zh) | 2009-12-15 | 2015-09-09 | 新陈代谢解决方案开发公司 | 治疗代谢性疾病的ppar-节制的噻唑烷二酮盐 |
| CN108003090A (zh) * | 2018-01-05 | 2018-05-08 | 白银亿尔精细化工有限公司 | 一种制备4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]硝基苯的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57209274A (en) * | 1981-06-16 | 1982-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Urea derivative, its preparation and its use |
| AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| JPS62205054A (ja) * | 1986-03-05 | 1987-09-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 尿素誘導体 |
| US5952509A (en) * | 1996-06-27 | 1999-09-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of benzaldehyde compounds |
| JP4316787B2 (ja) | 2000-01-11 | 2009-08-19 | 壽製薬株式会社 | エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、 |
-
2002
- 2002-04-25 EP EP02734989A patent/EP1387843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 US US10/475,099 patent/US7009057B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-25 WO PCT/CZ2002/000024 patent/WO2002088120A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-25 HU HU0400091A patent/HUP0400091A2/hu unknown
- 2002-04-25 PL PL02363738A patent/PL363738A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-25 EE EEP200300519A patent/EE200300519A/xx unknown
- 2002-04-25 DE DE60218449T patent/DE60218449D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-25 SK SK1445-2003A patent/SK14452003A3/sk unknown
- 2002-04-25 AT AT02734989T patent/ATE355286T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 RU RU2003134542/04A patent/RU2281285C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-25 AU AU2002311057A patent/AU2002311057A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE355286T1 (de) | 2006-03-15 |
| HUP0400091A2 (hu) | 2004-06-28 |
| AU2002311057A1 (en) | 2002-11-11 |
| EP1387843A1 (en) | 2004-02-11 |
| RU2003134542A (ru) | 2005-06-10 |
| EP1387843B1 (en) | 2007-02-28 |
| EE200300519A (et) | 2004-02-16 |
| WO2002088120A1 (en) | 2002-11-07 |
| WO2002088120B1 (en) | 2004-02-26 |
| PL363738A1 (en) | 2004-11-29 |
| US7009057B2 (en) | 2006-03-07 |
| US20050043360A1 (en) | 2005-02-24 |
| RU2281285C2 (ru) | 2006-08-10 |
| DE60218449D1 (de) | 2007-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK14452003A3 (sk) | Spôsob výroby pioglitazonu ako antidiabetika | |
| Gupta et al. | Drugs acting on the central nervous system. Syntheses of substituted quinazolinones and quinazolines and triazepino-and triazocinoquinazolinones | |
| US4450167A (en) | 3-Quinoline carboxamides having anxiolytic activity | |
| US8263780B2 (en) | Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives | |
| EP0590793B1 (en) | Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses | |
| Toja et al. | 3-Alkyl-2-aryl-3H-naphth [1, 2-d] imidazoles, a novel class of nonacidic antiinflammatory agents | |
| IE50080B1 (en) | 4-benzyl-and 4-benzoylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JPH06779B2 (ja) | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| SK109993A3 (en) | Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof | |
| SK285233B6 (sk) | Spôsob výroby tiazolidíndiónových derivátov | |
| KR100712747B1 (ko) | 치환된 벤조싸이아졸 유도체의 환화방법 | |
| OA11340A (en) | Method for the synthesis of quinoline derivatives. | |
| US5086052A (en) | Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity | |
| US4970210A (en) | Triazinone lipoxygenase compounds | |
| EP0409692B1 (fr) | Dérivés d'imino-2 hétérocyclylalkyl-3 benzothiazoline, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| CZ290353B6 (cs) | Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika | |
| IL93393A (en) | Process for the preparation of -0-carboxypyridyl and 0-carboxyquinolylimidazolinones | |
| Smicius et al. | Reactions of 5-(6-Methyl-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-3-pyrimidinyl)-methyl-1, 3, 4-oxadiazole-2-thione with Electrophiles | |
| US6555694B1 (en) | Method for production of pyrrolidinone derivatives | |
| CZ291364B6 (cs) | Způsob výroby antidiabetika | |
| HU218662B (hu) | Tiazolidin-2,4-dion-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| Zidar et al. | A Convenient Synthesis of 4-Benzyl-2-(2-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidene) ethyl)-2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H)-ones and 5-(2-(4-Benzyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin-2-yl) ethylidene) thiazolidine-2, 4-diones. | |
| US4390697A (en) | Process for the preparation of triazoloquinazolinones | |
| JPH0539276A (ja) | イミノチアゾリン誘導体の製造法 | |
| US20040059122A1 (en) | Cyanothioacetamide derivative and process for producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |