SK142399A3 - Indazole amide compounds as serotoninergic agents - Google Patents

Indazole amide compounds as serotoninergic agents Download PDF

Info

Publication number
SK142399A3
SK142399A3 SK1423-99A SK142399A SK142399A3 SK 142399 A3 SK142399 A3 SK 142399A3 SK 142399 A SK142399 A SK 142399A SK 142399 A3 SK142399 A3 SK 142399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
isopropyl
pharmaceutically acceptable
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1423-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284731B6 (sk
Inventor
Alessandra Alisi
Mario Brufani
Nicola Cazzolla
Marilena Giannangeli
Mario Pinza
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Publication of SK142399A3 publication Critical patent/SK142399A3/sk
Publication of SK284731B6 publication Critical patent/SK284731B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Description

NÁHRADNÁ STRANA
INDAZOLAMIDOVÉ ZLÚČENINY AKO SEROTONÍNERGNÉ PRÍPRAVKY
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka zlúčenín indazolamidu, ktoré vykazujú serotonínergné pôsobenie, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Medzi radom známych tried serotonínových receptorov boli až v poslednom čase v močovom mechúre, hladkom a srdcovom svale a určitých oblastiach centrálnej nervovej sústavy identifikované receptory 5HT4. Zlúčeniny vykazujúce agonistické, čiastočne agonistické a antagonistické pôsobenie na takéto receptory sú možným záujmom pri farmakologickej liečbe porúch gastrointestinálnej pohyblivosti, porúch centrálnej nervovej sústavy, neschopnosti udržať moč a srdcovej arytmie. Pôsobenie takýchto zlúčenín v skutočnosti prebieha napodobňovaním alebo antagonizovaním schopnosti serotonínu stimulovať intestinálnu pohyblivosť aktivovaním enterických neurónov, modulovaním dôležitých mozgových procesov ako sú výcvik, pamäť a strach, vyvolaním relaxácie močového mechúra a zvýšením početnosti sieňových kontrakcií.
V súčasnosti sa našla trieda indazolamidových zlúčenín vykazujúcich afinitu k receptorom 5HT4 a ktoré pôsobia ako čiastoční agonisti alebo antagonisti serotonínu.
Podstata vynáiezu
Prvým predmetom tohto vynálezu je preto poskytnutie indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca I
NÁHRADNÁ STRANA
(I) v ktorom
R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 členov, v ktorom 1 až 4 členy sú heteroatómy, rovnaké alebo rozdielne, vybrané zo súboru zahrňujúceho dusík, kyslík a síru, dimetylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, metoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-fenylamidovú skupinu, aminosulfonylmetylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a ich farmaceutický prijateľné kvartérne soli.
Výhodnými príkladmi arylových skupín sú fenylová skupina, naftylová skupina a bifenylová skupina.
Výhodnými príkladmi heterocyklických kruhov sú tienyl, furanyl, pyranyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyi, izoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furazanyl, pyrolinyl, imidazolinyl, pyrazolidyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazinyl, tiazolyl, tetrazolyl a tiadiazolyl. Typickými príkladmi R6 sú cyklopropyl, cyklohexyl, pyridyl, tetrazolyl, morfolinyl, metoxymetyl, metoxypropyl, hydroxyfenyl, dimetylaminometyl a aminosulfonylmetyl.
NÄHRADNÄ strana
Druhým predmetom uvedeného vynálezu je poskytnutie spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej adičných solí s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a farmaceutický prijateľných kvartérnych solí, zahrňujúceho:
a) acyláciu 4-aminometylpiperidinu všeobecného vzorca II
(II) v ktorom
P je vhodná chrániaca skupina, halogenidom kyseliny 1-alkylindazol-3-karboxylovej všeobecného vzorca III
v ktorom
X je halogén, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV)
NÁHRADNÁ STRANA
b) odobratie chrániacej skupiny zo skupiny všeobecného vzorca (IV) za zisku zlúčeniny vzorca V
(V)
c) alkyláciu zlúčeniny vzorca (V) zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa ďalej uvedenej reakčnej schémy:
M (VI) v ktorom
R6 má význam uvedený vyššie a Y je atóm halogénu,
d) prípadne tvorbu adičnej soli indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľnou organickou alebo anorganickou kyselinou alebo farmaceutický prijateľné kvartérne soli indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
NÁHRADNÁ STRANA
Typickými príkladmi chrániacich skupín (P) sú skupina benzyloxykarbonylová, skupina benzylová, skupina terc.-butoxykarbonylová a skupina trimetylsilyletoxykarbonylová.
Krok a) sa s výhodou vykonáva reagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom X je chlór, za prítomnosti vhodného riedidla a pri teplote od 0 “C do 140 °C, po dobu od 0,5 do 20 hodín.
S výhodou je riedidlo aprotické, polárne alebo nepoláme. Výhodnejšie je riedidlo aprotické nepoláme. Príkladmi vhodných aprotických nepolárnych riedidiel sú aromatické uhľovodíky, ako sú napríklad benzén, toluén a xylény. Príkladmi vhodných aprotických polárnych riedidiel sú dimetylformamid a dimetylsulfoxid.
Ešte výhodnejšie sa reakcia vykonáva pri teplote od 15 °C do 40 °C po dobu od 1 do 14 hodín.
Naopak, krok b) sa vykonáva v zhode s postupmi známymi odborníkovi v odbore chrániacich skupín (Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, str. 309 až 406, John Willey and Sons, Inc., (1991)). V prípade benzylu a benzyloxykarbonylu sa odobratie chrániacej skupiny s výhodou vykonáva pomocou katalytickej hydrogenácie. Príkladom vhodného katalyzátora je paládium na aktívnom uhlí. S výhodou sa odobratie chrániacej skupiny vykonáva hydrogenáciou v prítomnosti vhodného riedidla ako je napríklad alifatický alkohol s malým počtom uhlíkových atómov v reťazci, alifatická kyselina s malým počtom uhlíkových atómov v reťazci a ich zmesi. Príkladom výhodného riedidla je zmes etylalkoholu a kyseliny octovej.
Krok c) sa s výhodou vykonáva so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorom Y je chlór alebo bróm, za prítomnosti vhodného akceptora kyselín, ako sú napríklad alkalické uhličitany a hydrogénuhličitany, trialkylamíny s malým počtom uhlíkových atómov a vhodného riedidla, ako sú napríklad aromatické uhľovodíky, dimetylformamid a alifatické alkoholy s malým počtom uhlíkových atómov v reťazci.
Typickými príkladmi výhodných organických a anorganických kyselín pre tvorbu adičných solí podľa tohto vynálezu (krok d) sú kyselina etándiová, kyselina maleinová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková a kyselina chlorovodíková.
Metyljodid je typickým príkladom výhodnej zlúčeniny tvoriacej farmaceutický prijateľnú kvartému soľ podľa tohto vynálezu.
Príprava vyššie uvedených solí zahrňuje pridanie (krok d) farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej kyseliny alebo metyljodidu k indazolamidovej zlúčenine všeobecného vzorca (I) získanej v kroku c).
Medziprodukty všeobecných vzorcov (IV) a (V) sú nové. Sú teda ďalším predmetom uvedeného vynálezu.
Alternatívne môže byť imidazolamidová zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripravená acyláciou vhodného 4-aminometylpiperidínu zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Typickými príkladmi chorobných stavov, ktoré by mohli mať prospech z liečenia farmaceutickým prostriedkom podľa tohto vynálezu, sú všetky chorobné stavy, ktoré reagujú na liečenie antagonistami 5-HT4 receptoru, ako sú napríklad poruchy tráviaceho traktu spojené s intestinálnou pohyblivosťou, ako je IBS (dráždivý črevný syndróm), neschopnosť udržať moč a srdcová arytmia ako je sieňová fibrilácia.
Výhodne sa farmaceutické prostriedky podľa uvedeného vynálezu pripravia vo vhodných dávkových formách tvorených účinnou dávkou najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej kvartérnej soli a najmenej jednou farmaceutický prijateľnou inertnou prísadou.
Príkladmi vhodných dávkových foriem sú tabletky, kapsule, poťahované tabletky, granule, roztoky a sirupy na orálne použitie, krémy, masti a lepivé prúžky s obsahom lieku pre povrchové použitie, čipky na rektálne podávanie a sterilné roztoky pre injekčné, aerosólové alebo oftalmické podávanie.
Dávkové formy môžu tiež obsahovať iné bežné zložky, ako sú stabilizačné činidlá, konzervačné činidlá, povrchovo aktívne činidlá, pufre, soli na nastavenie osmotického tlaku, emulgátory, sladidlá, farbiace činidlá, ochucovadlá a podobne.
Farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu môže, ak sa tak vyžaduje pre jednotlivé terapie, obsahovať iné farmakologicky aktívne zložky, ktorých sprievodné podávanie je terapeuticky vhodné.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli sa môže meniť v širokom rozsahu v závislosti od známych faktorov ako sú napríklad typ liečenej choroby, vážnosť choroby, telesná hmotnosť pacienta, dávková forma, zvolená cesta podávania, počet dávkových foriem podávaných za deň a efektivita zvolenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Avšak optimálne množstvo môže byť ľahko a bežne určené odborníkom v danom odbore.
Bežne bude množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli vo farmaceutickom prostriedku podľa tohto vynálezu také, aby sa zaistila úroveň podávaného dávkovania od 0,001 do 50 mg/kg za deň.
NÁHRADNÁ STRANA
Dávkové formy farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi známymi farmaceutickým chemikom a zahrňujú miešanie, granuláciu, stlačenie, rozpúšťanie, sterilizáciu a podobne.
Nasledujúce príklady sa zamýšľajú ako ilustrácia uvedeného vynálezu bez jeho obmedzovania v akomkoľvek smere.,
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 1-izopropyl-1 Η-3-indazolkarbonylchloridu (III: X = Cl)
a) Metylpropyl-1-izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxylát
Do roztoku 2-metylpropyl-1H-3-indazolkarboxylátu (50 g, 0,24 mól) v 1,2dimetoxy-etáne (300 ml) sa pridal roztok izopropylbromidu (27,5 ml, 0,29 mmól) v 1,2-dimetoxyetáne (100 ml) a hydroxid draselný (13,5 g, 0,24 mól) a zmes bola pod spätným chladičom zahrievaná po dobu 8 hodín. Po odparení rozpúšťadla bol odparok rozpustený v toluéne (300 ml), takto získaný roztok bol premytý 1N roztokom hydroxidu sodného (100 ml), vodou (2 x 100 ml) a potom vysušený a odparený vo vákuu. Odparok bol očistený od izoméru 2-metylpropyl-2-izopropyl-2H3-indazolkarboxylátu pomocou rýchlej chromatografie (eluent hexán : etylacetátu v pomere 95 : 5) za zisku zlúčeniny pomenovanej v nadpise (23 g) vo forme oleja.
1H NMR (CDCI3i delta): 1,07 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,66 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,95-2,48 (m, 1 H), 4,26 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,96 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,15 - 7,70 (m, 3H), 8,03 8,33 (m, 1H).
b) Kyselina 1-izopropyl-1H-3-indazolkarboxylová
Suspenzia zlúčeniny z príkladu 1a) (10 g, 0,04 mól) v 0,75N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) bola zahrievaná pod spätným chladičom po dobu 12 hodín. Roztok bol potom ochladený, okyslený pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej (40 m), pevná zrazenina bola odfiltrovaná a rekryštalizovaná zo zmesi hexánu a etylacetátu
NÁHRADNÁ STRANA v pomere 1 : i za zisku zlúčeniny uvedenej v nadpise (5,5 g), teplota topenia 162 až 163 °C (Harada, H. a kol., Chem. Pharm. Bull., 43, 11, 1912- 1930 (1995)).
’H NMR (DMSO, delta): 1,54 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,13 (hept, J = 7 Hz, 1 H). 7,20 - 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 13,08 (široký s, 1H).
c) 1-izopropyl-1H-3-indazolkarbonylchlorid
Do miešaného roztoku zlúčeniny príkladu 1b) sa pridal tionylchlorid (4 ml, 0,054 mól) a zmes sa miešala pod spätným chladičom po dobu 2 hodiny. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu bol odparok rekryštalizovaný z hexánu za zisku 3,5 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, teplota topenia 63 až 64 °C.
Elementárna analýza pre C11H11CIN2O:
% nájdené: C 59,29 H 5,20 N 12,76 % vypočítané: C 59,33 H 4,98 N 12,58 1H NMR (CDCb, delta): 1,69 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,00 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,20 - 7,70 (m, 3H), 8,03-8,33 (m, 1H).
Príklad 2
Príprava hydrochloridu N3-{[1-(2-fenyletyl)-4-piperidiny!]-metyl}1-izopropyl-1H-3-indazolkarboxamidu (AFR 306) (I: R6 = C6H5)
Roztok [1-(2-fenetyl)-1-piperidinyl]metylamínu (3 g, 0,014 mól), pripraveného podľa popisu v EP-A-0 343 307 v toluéne (30 ml) bol prikvapkaný do suspenzie zlúčeniny z príkladu 1c) (3 g, 0,014 mól) v toluéne (30 ml). Po 3 hodinách pri teplote miestnosti bol pevný podiel odfiltrovaný, rozpustený vo vode, zalkalizovaný 6N roztokom hydroxidu sodného a extrahovaný dichlórmetánom (2 x 200 ml). Rozpúšťadlo bolo odparené, odparok bol čistený na stĺpci S1O2 (eluent zmes trichlórmetánu a metylalkoholu v pomere 95 : 5) a prevedený na príslušný hydrochlorid. Získaný produkt (2 g ) mal teplotu topenia pri 211 až 212 °C.
NÁHRADNÁ STRANA
Elementárna analýza pre C25H33CIN4O:
% nájdené: C 68,13 H 7,52 N 12,78 Cľ 8,03 % vypočítané: C 68,09 H 7,54 N 12,70 ď 8,04 1H NMR (DMSO, delta): 1,56 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,50 - 2,30 (m, 5H), 2,70 - 3,90 (m,
10H), 5,10 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,05 - 7,63 (m, 7H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (d,
J = 8 Hz, 1 H), 8,47 (t, J = 6 Hz, 1 H), 11,05 (široký s, 1 H).
IČ (KBr): Vc0 1 652 cm'1.
Príklad 3
Príprava N3-{[1-(2-fenylmetyl)-4-piperidinyl]-metyl}1-izopropyl-1H-3-indazolkarboxamidu (IV: P = -CH2C6H5)
Do miešaného roztoku chloridu 1-izopropyl-1H-3-indazolkarbonylu (52 g, 0,234 mól) v toluéne (300 ml) sa prikvapkal roztok [1-(fenylmetyl)-4piperidinyl]metylamínu, pripravený podľa popisu vo WO 94/10 174 (47,7 g, 0,234 mól) v toluéne (200 ml). Po 5 hodinách sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku odparilo. Reakčná zmes bola spracovaná s 2N roztokom hydroxidu sodného, extrahovaná dichlórmetánom a odparená vo vákuu. Pevný odparok (95 g) bol rekryštalizovaný zo zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 7 : 3 za zisku zlúčeniny pomenovanej v nadpise vo forme bielej pevnej látky (45 g), teplota topenia 72 až 74 °C. Elementárna analýza pre C24H30CIN4O:
% nájdené: C 73,78 H 7,87 N 14,35 % vypočítané: C 73,81 H 7,74 N 14,35 1H NMR (CDCI3, delta): 1,59 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,10 - 2,25 (m, 7H), 2,80 - 3,15 (m,
2H), 3,27 - 3,60 (m, 4H), 4,86 (hept., J =7 Hz, 1H), 7,00 - 7,60 (m, 9H), 8,27 - 8,52 (m, 1H).
IČ (KBr): Vc0 1 641 cm'1.
NÁHRADNÁ STRANA
Príklad 4
Príprava hydrochloridu N3-(4-piperidinylmetyl)-1-izopropyl1 Η-3-indazolkarboxamidu
Suspenzia produktu z príkladu 3 (28 g, 0,076 mól) v etylalkohole (1 500 ml) a ľadovej kyseline octovej (66 ml) bola hydrogenovaná na 10 % Pd-C (13,4 g) pri tlaku 241,32 kPa (35 psí) po dobu 24 hodín. Zmes bola filtrovaná a filtrát bol odparený vo vákuu. Odparok bol rozpustený vo vode, spracovaný s 5N roztokom hydroxidu sodného a 2 hodiny miešaný pri teplote miestnosti. Pevný podiel bol odfiltrovaný (16,6 g) a prevedený na príslušný hydrochlorid (9,5 g), teplota topenia 211 až 214 °C (rozklad).
Elementárna analýza pre C17H25CIN4O . 1/2H2O:
% nájdené: C 58,82 H 7,68 N 16,36 % vypočítané: C 59,03 H 7,58 N 16,20 1H NMR (DMSO, delta): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,31 - 2,18 (m, 5H), 2,58 - 3,64 (m,
7H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12 - 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1 H), 8,82 - 9,60 (m, 2H).
IČ (KBr): Vco 1 658 cm'1
Príklad 5
Príprava oxalátu N3-{[1-(4-fenylbutyl)-4-piperidinyl]-metyl}1-izopropyl-1H-3-indazolkarboxamidu (AFR 603) (I: R6 = -CH2CH2C6H5)
Do miešanej suspenzie produktu z príkladu 4 vo forme voľnej bázy (5,27 g, 15,6 mmól) v etylalkohole (20 ml) sa pridal uhličitan draselný (6,5 g, 50 mmól) a 4fenylbrómbután (Braun, B-44, 2872 (1911)), (3,6 g, 17,1 mmól). Reakčná zmes bola pod spätným chladičom miešaná po dobu 10 hodín. Po odparení rozpúšťadla bol odparok rozdelený medzi etylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovú. Vodná vrstva bola
NÁHRADNÁ STRANA zalkalizovaná 2N roztokom hydroxidu sodného, extrahovaná etylacetátom a odparená vo vákuu. Pevný podiel bol prevedený na zodpovedajúcu soľ kyseliny oxalovej (2 g), teplota topenia 154 až 155 °C.
Elementárna analýza pre C29H38CIN4O5.1/2H2O:
% nájdené: C 65,87 H 7,47 N 10,62 % vypočítané: C 65,52 H 7,39 N 10,54 1H NMR (DMSO, delta): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,31 - 2,18 (m, 5H), 2,30 - 3,64 (m,
14H), 5,08 (hept., J = 7 Hz, 1 H), 7,12 - 7,60 (m, 7H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d,
J = 8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1 H).
Príklad 6
Príprava hydrochloridu N 3-{[1 -(2-cykIoh exy lety l)-4-piperid i ny I]-mety I }1-izopropyl-1H-3-indazolkarboxamidu (AFR 604) (l:R6 = C6Hn)
Podľa postupu v príklade 5 poskytli N3-(4-piperidinylmetyl)-1-izopropyl-1H-3indazol-karboxamid (4,42 g) a (2-brómetyl)cyklohexán (J. A. C. S., 48, 1089 - 1093 (1926)) zlúčeninu pomenovanú v nadpise tohto príkladu (2,5 g), teplota topenia 244 až 246 °C (rozklad).
Elementárna analýza pre C25H39N4O . 1/2H2O:
% nájdené: C 65,51 H 9,05 N 12,54 CI7.89 % vypočítané: C 65,83 H 8,84 N 12,28 Cl 7,77 1H NMR (DMSO, delta): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,68 - 2,18 (m, 17H), 2,63 - 3,70 (m, 10H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12 - 7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,70 (široký s, 1H).
IČ (KBr): Vco 1 656 cm’1
Príklad 7
NÁHRADNÁ STRANA
Príprava dimaleátu N3-{{1-[3-(dimetylamino)propyl]-4-piperidinyl}-metyl}1 -izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxamidu (AFR 606) (I: R6 = -CH2NC2H6)
Podľa postupu v príklade 5 poskytli N3-(4-piperidinylmetyl)-1-izopropyl-1 H-3indazolkarboxamid (3 g) a hydrochlorid N-(3-chlórpropyl)-N,N-dimetylamínu (580 mg) zlúčeninu pomenovanú v nadpise tohto príkladu (950 mg), teplota topenia 155 až 156 °C.
Elementárna analýza pre C30H43N5O9.1/2H2O:
% nájdené: C 57,83 H 7,01 N 11,11 % vypočítané: C 57,50 H 7,08 N 11,18 1H NMR (DMSO, delta): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,68 - 2,28 (m, 7H), 2,81 (s, 6H), 2,75 - 3,75 (m, 11 H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 6,09 (s, 4H), 7,12 - 7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1H).
Príklad 8
Príprava dihydrochloridu N3-{ {1 -[2-(4-morfolinyl)etyl]-4-piperidinyl}-mety!}1-izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxamidu (AFR 607) (I: R6 = -C4H4NO)
Podľa postupu v príklade 5 poskytli N3-(4-piperidinylmetyl)-1 -izopropyl-1 H-3indazolkarboxamid (3 g) a 4-(2-chlóretyl)morfolín (3,42 g) zlúčeninu pomenovanú v nadpise tohto príkladu (3,2 g), teplota topenia 266 až 267 °C (rozklad).
Elementárna analýza pre C23H37CI2NsO2.1/2H2O:
% nájdené: C 55,74 H 7,61 N 13,96 Cl 14,12 % vypočítané: C 55,75 H 7,73 N 14,13 Cl 14,31 1H NMR (DMSO, delta): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,30 - 2,25 (m, 5H), 2,75 - 4,30 (m,
19H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12 - 7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,20 (d,
J = 8 Hz, 1 H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1 H), 10,80 (široký s, 1 H), 10,60 (široký s, 1 H).
NÁHRADNÁ STRANA
IČ (KBr): Vco i 652 cm’1.
Príklad 9
Príprava hydrochloridu N3-{{1-[2-[(metylsulfonyl)-amino]-etyl]-4-piperidinyl}-metyl}-1 -izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxamidu (AFR 703) (I: R6 = CH3SO2NH-)
Podľa postupu v príklade 5 poskytli N3-(4-piperidinylmetyl)-1 -izopropyl-1 H-3indazol-karboxamid (5 g) a sulfónamid N-(brómetyl)metánu (WO 93/18036) (3 g) zlúčeninu pomenovanú v nadpise tohto príkladu (1,5 g), teplota topenia 186 až 187 °C (rozklad).
Elementárna analýza pre C20H32CIN5O3S:
% nájdené: C 52,15 H 7,22 N 15,30 S 6,98 CI 7,77 % vypočítané: C 52,45 H 7,04 N 15,29 S 7,00 CI 7,74 1H NMR (DMSO, delta): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,40 - 2,30 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,75 - 3,80 (m, 10H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12 - 7,70 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,73 (široký s, 1H).
IČ (KBr): Vco 1 651 cm'1
Príklad 10
Príprava hydrochloridu N3-{ {1 -[2-(2-pyridinyl)etyl]-4-piperidinyl}-metyl}1-izopropyl-1 Η-3-indazolkarboxamidu (AFR 605) (I: R6 = -C5H4N)
Do miešanej suspenzie produktu z príkladu 4 vo forme voľnej bázy (10 g, 33,3 mmól) sa pridal 2-vinylpyridín (3,6 g, 34 mmól), ľadová kyselina octová (2 ml) a voda (2,5 ml). Po 16 hodinách pri teplote 95 °C bola reakčná zmes zalkalizovaná pomocou 2N roztoku hydroxidu sodného, extrahovaná etylacetátom a odparená vo vákuu. Odparok bol čistený rýchlou chromatografiou na silikageli pomocou zmesi
NÁHRADNÁ STRANA trichlórmetánu a metanolu v.pomere 97 : 3 ako eluentu, za zisku pevnej látky, ktorá bola prevedená na zodpovedajúci hydrochlorid (5 g) s teplotou topenia 122 až 123 °C (rozklad).
Elementárna analýza pre C24H32CIN5O3. H2O:
% nájdené: C 62,80 H 7,42 N 15,18 Cl 7,78 % vypočítané: C 62,66 H 7,45 N 15,22 Cl 7,71 1H NMR (DMSO, delta): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,68 - 2,30 (m, 5H), 2,80 - 3,78 (m,
12H), 5,10 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12 - 7,60 (m, 4H), 7,68 - 8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8,33 - 8,70 (m, 2H), 11,05 (široký s, 1 H).
IČ (KBr): Vco 1 644 cm’1
Test 1
Antagonistické pôsobenie na receptor 5-HT4
Antagonistické pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) bolo zhodnotené testovaním vplyvu zlúčeniny počas hodnotenia na serotonínom vyvolané uvoľnenie pažerákového obalu prekontrahovaného karbacholom podľa spôsobu, ktorý popísal J. D. Gale a koľ, v Br. J. Pharmacol., 111, 332 - 338 (1994).
Všetky testované zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazovali pA2 > 8. Konkrétne hodnoty pre AFR 603, AFR 604, AFR 605 a AFR 306 sú ukázané v tabuľke 1 ďalej.
NÁHRADNÁ STRANA
Tabuľka 1
Zlúčenina pA2 Smerodajná chyba
AFR 603 9,12 1,42
AFR 604 8,19 0,99
AFR 605 10,8 1,90
AFR 306 9,36 0,38
NÁH RANÁ STRANA
ČLÁNOK 19

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY 1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
    Ri je atóm vodíka,
    R2 je izopropyl,
    R3 a R'3 sú atómy vodíka,
    R4 a R5 sú atómy vodíka,
    R6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocyklický kruh majúci 5 alebo 6 členov, v ktorom 1 až 4 členy sú heteroatómy, rovnaké alebo rozdielne, vybrané zo súboru zahrňujúceho dusík, kyslík a síru, dimetylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, metoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-fenylamidovú skupinu, aminosulfonylmetylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceutický prijateľné kvartérne soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde heterocyklickými kruhmi sú tienyl, furanyl, pyranyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furazanyl, pyrolinyl, imidazolinyl, pyrazolidyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazinyl, tiazolyl, tetrazolyl a tiadiazolyl.
    NÄHRANÁ STRANA
    ČLÁNOK 19
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Re je vybraný zo skupiny, zahrňujúcej cyklopropyl, cyklohexyl, pyridyl, tetrazolyl, morfolinyl, metoxymetyl, metoxypropyl, hydroxyfenyl, dimetylaminometyl a aminosulfonylmetyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri izopropyl a R6 je cyklohexyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri izopropyl a Re je pyridyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri izopropyl a Re je dimetylaminometyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri izopropyl a R6 je morfolinyl.
    R3, R'3, R4 a R5 sú atómy vodíka, R2 je
    R3, R'3. R4 a Rs sú atómy vodíka, R2 je
    R3, R'3. R4 a R5 sú atómy vodíka, R2 je
    R3. R'3. R4 a R5 sú atómy vodíka, R2 je
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ri, R3i R'3, R4 a R5 sú atómy vodíka, R2 je izopropyl a R6 je aminosulfonylmetyl.
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej adičných solí s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceutický prijateľných kvartérnych solí, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:
    a) acyláciu 4-aminometylpiperidínu všeobecného vzorca (II)
    NH2 r;
    (II)
    NÄHRANÁ strana
    ČLÁNOK 19 v ktorom
    R3, R'3, R4 a Rs majú významy uvedené vyššie a P je vhodná chrániaca skupina, halogenidom kyseliny 1-alkylindazol-3-karboxylovej všeobecného vzorca (III) (III, v ktorom
    R1 a R2 majú význam uvedený vyššie a X je atóm halogénu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v ktorom
    Ri, R2, R3, R'3, R4, R5 a P majú významy uvedené vyššie
    NÁHRANÁ STRANA
    ČLÁNOK 19
    b) odobratie chrániacej skúpiny zo skupiny všeobecného vzorca (IV) za zisku zlúčeniny vzorca (V) v ktorom
    Ri, R2, R3, R'3, R4 a R5 majú významy uvedené vyššie,
    c) alkyláciu zlúčeniny vzorca (V) zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) za zisku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
    v ktorom
    R1, R2, R3, R'3, R4, Rs a R6 majú významy uvedené vyššie a Y je atóm halogénu,
    NÁHRANÁ STRANA
    ČLÁNOK 19
    d) pripadne tvorbu adičnej soli indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľnou organickou alebo anorganickou kyselinou alebo farmaceutický prijateľné kvartérne soli indazolamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že P je vybraný zo súboru zahrňujúceho skupinu benzyloxykarbonylovú, skupinu benzylovú, skupinu terc.butoxykarbonylovú a skupinu trimetylsilyletoxykarbonylovú.
  11. 11. Spôsob podľa nárokov 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že krok a) sa s výhodou vykonáva reagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom X je chlór, za prítomnosti vhodného riedidla a pri teplote od 0 °C do 140 °C, po dobu od 0,5 do 20 hodín.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že keď P je skupina benzylová alebo skupina benzyloxykarbonylová, krok b) sa vykonáva katalytickou hydrogenáciou.
  13. 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že pokiaľ v zlúčenine všeobecného vzorca (VI) je Y chlór alebo bróm, krok c) sa vykonáva za prítomnosti akceptora kyselín a za prítomnosti riedidla.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že metyljodid tvorí farmaceutický prijateľnú kvartérnu soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), krok d).
  15. 15. Medziprodukt tvorený zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV)
    NÁHRANÁ STRANA
    ČLÁNOK 19 v ktorom
    Rí je atóm vodíka,
    R2 je izopropyl,
    R3 a R'3 sú atómy vodíka,
    R4 a R5 sú atómy vodíka a
    P je vybraný zo súboru zahrňujúceho skupinu benzyloxykarbonylovú, skupinu terc.-butoxykarbonylovú a skupinu trimetylsilyletoxykarbonylovú.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde Ri, R3, R'3l R4 a R5 sú atómy vodíka a R2 je izopropyl.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje účinnú dávku najmenej jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 je atóm vodíka,
    R2 je izopropyl,
    R3 a R'3 sú atómy vodíka, R4 a R5 sú atómy vodíka,
    NÄHRANÁ STRANA
    ČLÁNOK 19 r6 je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocyklickýkruh majúci 5 alebo 6 členov, v ktorom 1 až 3 členy sú heteroatómy, rovnaké alebo rozdielne, vybrané zo súboru zahrňujúceho dusík, kyslík a síru, dimetylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, metoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-fenylamidovú skupinu, aminosulfonylmetylovú skupinu, dihydroxyalkylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka, arylovú skupinu a arylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami a jej farmaceutický prijateľné kvartérne soli.
SK1423-99A 1997-04-15 1998-04-02 Indazolamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukt na jej prípravu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom SK284731B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI000867A IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1997-04-15 Indazolammidi come agenti serotoninergici
PCT/EP1998/002129 WO1998046589A2 (en) 1997-04-15 1998-04-02 Indazole amide compounds as serotoninergic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK142399A3 true SK142399A3 (en) 2000-08-14
SK284731B6 SK284731B6 (sk) 2005-10-06

Family

ID=11376888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1423-99A SK284731B6 (sk) 1997-04-15 1998-04-02 Indazolamidová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukt na jej prípravu a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6197769B1 (sk)
EP (1) EP0975623B1 (sk)
JP (2) JP4578581B2 (sk)
KR (1) KR100563867B1 (sk)
CN (1) CN1318416C (sk)
AR (1) AR012426A1 (sk)
AT (1) ATE219490T1 (sk)
AU (1) AU740360B2 (sk)
BG (1) BG64006B1 (sk)
CA (1) CA2286870C (sk)
CZ (1) CZ295190B6 (sk)
DE (1) DE69806141T2 (sk)
DK (1) DK0975623T3 (sk)
EA (1) EA002352B1 (sk)
ES (1) ES2178205T3 (sk)
GE (1) GEP20022654B (sk)
HK (1) HK1027811A1 (sk)
HU (1) HU227973B1 (sk)
IL (1) IL132127A (sk)
IT (1) IT1291569B1 (sk)
PL (1) PL193308B1 (sk)
PT (1) PT975623E (sk)
SK (1) SK284731B6 (sk)
TR (1) TR199902546T2 (sk)
UA (1) UA58550C2 (sk)
WO (1) WO1998046589A2 (sk)
ZA (1) ZA982926B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
EP1379520B2 (en) 2001-02-23 2014-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
AU2002338334B8 (en) * 2001-04-03 2008-09-18 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ITMI20030972A1 (it) 2003-05-15 2004-11-16 Acraf Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende.
ITMI20031468A1 (it) 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7396933B2 (en) * 2004-11-05 2008-07-08 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
EP1807422B1 (en) * 2004-11-05 2009-09-02 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
ATE469897T1 (de) * 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
JP2008530225A (ja) * 2005-02-17 2008-08-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド インダゾール−カルボキサミド化合物の結晶型
BRPI0608392A2 (pt) * 2005-03-02 2009-12-29 Theravance Inc compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
UA99927C2 (uk) * 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, який є активним при невропатичному болі
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
KR20140041519A (ko) * 2011-06-07 2014-04-04 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 인다졸-유도체 및 피롤로피리딘-유도체 및 그의 약제학적 용도
US9611249B2 (en) * 2012-02-12 2017-04-04 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. 1H-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
SI2817301T1 (sl) * 2012-02-21 2016-03-31 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. - S.P.A Uporaba 1H-indazol-3-karboksamidnih spojin kot inhibitorjev glikogen sintaza-kinaze-3beta
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
NZ243993A (en) * 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1996038420A1 (fr) * 1995-05-31 1996-12-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Derives de l'indazole a groupe amino monocyclique
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici

Also Published As

Publication number Publication date
CA2286870A1 (en) 1998-10-22
HK1027811A1 (en) 2001-01-23
AR012426A1 (es) 2000-10-18
JP5237324B2 (ja) 2013-07-17
IL132127A (en) 2005-06-19
CZ295190B6 (cs) 2005-06-15
DE69806141T2 (de) 2003-01-30
IT1291569B1 (it) 1999-01-11
HUP0002057A2 (hu) 2001-04-28
UA58550C2 (uk) 2003-08-15
CN1252798A (zh) 2000-05-10
SK284731B6 (sk) 2005-10-06
EP0975623B1 (en) 2002-06-19
GEP20022654B (en) 2002-03-25
DE69806141D1 (de) 2002-07-25
BG103863A (en) 2000-07-31
BG64006B1 (bg) 2003-09-30
ZA982926B (en) 1998-10-09
EA002352B1 (ru) 2002-04-25
PL336348A1 (en) 2000-06-19
WO1998046589A3 (en) 1999-01-28
TR199902546T2 (xx) 2000-05-22
US6197769B1 (en) 2001-03-06
CN1318416C (zh) 2007-05-30
ITMI970867A1 (it) 1998-10-15
AU740360B2 (en) 2001-11-01
CA2286870C (en) 2007-05-22
ATE219490T1 (de) 2002-07-15
DK0975623T3 (da) 2002-10-14
PT975623E (pt) 2002-10-31
EA199900935A1 (ru) 2000-04-24
CZ362599A3 (cs) 2000-04-12
PL193308B1 (pl) 2007-01-31
JP2010195813A (ja) 2010-09-09
EP0975623A2 (en) 2000-02-02
IL132127A0 (en) 2001-03-19
AU7215998A (en) 1998-11-11
ES2178205T3 (es) 2002-12-16
HU227973B1 (hu) 2012-07-30
HUP0002057A3 (en) 2002-01-28
KR100563867B1 (ko) 2006-03-24
KR20010006120A (ko) 2001-01-26
JP2001518906A (ja) 2001-10-16
WO1998046589A2 (en) 1998-10-22
JP4578581B2 (ja) 2010-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK142399A3 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
US6288068B1 (en) Muscarinic antagonists
FI114795B (fi) Aroyylipiperidiinijohdannaiset
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
EP1076055B1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
SK281418B6 (sk) Deriváty piperazínu, spôsob ich prípravy, medziprodukt na ich prípravu, ich použitie ako 5ht1a antagonistov a farmaceutický prípravok s ich obsahom
SK121397A3 (en) Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use
SK48696A3 (en) Benzofuran derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
JP2005517723A (ja) 炎症性疾患の治療用ケモカイン受容体阻害剤としてのピペリジン−４−イル尿素誘導体及び関連化合物
KR20010053254A (ko) 무스카린성 길항제
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
US5556860A (en) Quinazolinone derivatives possessing calcium uptake inhibiting activity
EP1870396B1 (en) Benzyloxypropylamine derivative
JP2513197B2 (ja) ピログルタミド誘導体
MXPA99009422A (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
JPH06166676A (ja) 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150402