SK128594A3 - 1,2-dihydro-2-oxopyridines - Google Patents

1,2-dihydro-2-oxopyridines Download PDF

Info

Publication number
SK128594A3
SK128594A3 SK1285-94A SK128594A SK128594A3 SK 128594 A3 SK128594 A3 SK 128594A3 SK 128594 A SK128594 A SK 128594A SK 128594 A3 SK128594 A3 SK 128594A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
dihydro
group
compound
oxo
Prior art date
Application number
SK1285-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Mathias Oswald
Werner Mederski
Dieter Dorsch
Pierre Schelling
Norbert Beier
Klaus-Otto Minck
Ingeborg Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK128594A3 publication Critical patent/SK128594A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1,2-T)ihydro-2-oxopyridiny
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 1,2-dihydro-2-oXopyridinov obecného vzorca I
R znamená skupinu vzorca
R znamená atóm vodíka, A, alkenylovú skupinu s 2 až atómami' uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, znamená skupinu vzorca -S02NH-C00R^, -S02NH-C0R?, -so2nh-so2r5, -so2nh-conr5r6, -c(nh2)=»noh,
4.5- dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, • 4,5-dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl
2-oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,
2.2- dioxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl.,
2.3- dihydro-3-oxo-1,2,4-oxadiazol-5-yl,
2.5- dihydro-2,5-dioxo-1H-imidazol-4-yl,
4.5- dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl» '
4.5- dihydro-5-thioxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl
2,3-dihydro-2-oxo-1,3,4-thiadiazol-5-yl alebo
4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl, iP znamená atóm vodíka, A, cykloalkyl-θη Η2η~ s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alebo skupinu vzorca Ar-CnH2n-, r4 znamená skupinu vzorca A-CO-, Ar’-C0-, Αγ'-Ο^^ΟΟ-, R^-SO2- alebo Ar’-S02-,
R·2 a R znamená vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej tiež methylenová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry alebo môže obsahovať dodatkovú dvojitúväzbu uhlík-uhlík, a ktorá dodatkovo môže byť substituovaná skupinou vzorca OH, OR7, Ar, Het, NR7R8, NR7-COOR8,
MR7-COO-CtH2t-Ar, NR7-COO-CtH2t-Het a/alebo COOR7, alebo označuje cykloalkylová skupinu 3 3 až 8 atómami uhlíka, Ar alebo Het,
Y P z
R a R značí vždy A, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl-C^Hg^ s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalltylovej časti alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde methylenová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry,
R^ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jeden alebo väčší počet atómov vodíka môže byť nahradený atómami fluóru,
A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar a Ar’ značí vždy nešubatituovanú fenylovú akupinu alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú alebo disubstituo vanú skupinou vzorca R9, OH, OR9, COOH, COOA, CN,NH2 NO2, NHA, N(A)2, NIICOR9, NHCOOA, NHSOgR9, Hal a/alebo 1H-5~tetrazolylom,
Het znamená päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický zbytok s 1 až 3 atómami du3.íka, kyslíka a/alebo síry, ktorý môže byť tiež kondenzovaný s benzénovým alebo pyridinovým kruhom,
Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, k znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, m a n značí vždy 1, 2 alebo 3 a t značí 1, 2, 3 alebo 4, ako i ich soli·
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny sú známe z európskeho patentu č.O 530 702 Λ2.
Podstata vynálezu
Vynález je založený na úlohe nájsť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, zvlášť takými, ktoré sa môžu použiť pre výrobu liečiv·
Bolo nájdené, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi cenné farmakolo- 4 gické vlastnosti. Zlúčeniny zvlášť prejavujú vlastnosti antagonistické angiotenzínu II a teda sa môžu používať ako liečivé účinné látky k profylaxii alebo terapii onemocnení srdca, krvného obehu a ciev, predovšetkým k ošetrovaniu hypertenzie závislej na angiotenzine II, aldosterónie, srdcovej nedostatočnosti a zvýšeného vnútorného tlaku v očiach, rovnako ako porúch centrálneho nervového systému, ďalej hypertrofie a hyperplazie ciev a srdca, angíny pectoris, srdcového infarktu, záchvatu mŕtvice, restenóz po angioplastii alebo operáciách k vytvoreniu by-passu, ischemickej poruchy periférneho prekrvenia, artériosklerózy, glaukómu, škvrnitej degenerácie, hyperurikémie, porúch funkcie obličiek, napríklad zlyhanie obličky, Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, lupienky, gastrointestinálnych onemocnení, dýchacích chorôb, pľúcnych edémov, chronickej bronchitídy, onemocnení sprostredkovaných angiotenzínom II v ženských alebo samičích rozmnožovacích orgánoch, porúch vnímania, napríklad demencie, amnézie, porúch funkcie pamäti, stavov úzkosti, depresie, epilepsie, príznakov Parkinsonovej nemoci alebo chorobne prudkého hladu.
Tieto účinky sa môžu stanoviť obvyklými spôsobmi prevádzanými in vitro alebo in vivo ako je napríklad popísané v US patentoch č. 4 880 804 a 5 036 048 v patentovom spise V/O 91/14367, a ďalej ako uvádza A.T.Chiu a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 230, 867-874 /1989/ a P.C.Wong a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 252, 719-725 /1990/ (in vivo na krysách).
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli, rovnako ako spôsob ich výroby, ktorý sa vyznačuje tým, že sa
- 5 a) zlúčenina obecného vzorca II
e-ch2-^ 0 J (II),
/ ŕ
v ktorom
z * z f
E znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo voľnu
alebo funkčne obmenenú hydroxy3kupinu a z Z
R má význam uvedený v nároku. 1 nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca III
II - R (III), v ktorom
R má význam uvedený v nároku 1 alebo
b) zlúčenina obecného vzorca I uvoľní zo svojho funkčného derivátu spracovaním so solvolyzačným aleho hydrolyzačným činidlom,
c) pre výrobu zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom p
Rc znamená skupinu vzorca -C(NHg)=NOH, zlúčenina od povedajúca zlúčenine obecného vzorca I, ktorá ale p
namiesto skupiny R nesie kyanoskupinu, nechá reago vať s hydroxylaminom alebo
- 6 Λ*.
p
d) pre výrobu zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom R znamená -SO-NH-COOR5, -SO2NH-COR5, -SO2NH-SO2R5 alebo -SOoNH-CONr5r6, zlúčenina odpovedajúca zlúčenine obecného vzorca I, ktorá však namiesto skupiny R nesie skupinu vzorca -SO2NH2, nechá reagovať s zlúčeninou obecného vzorca
E-COOR5, E-COR5, E-SO2R5, E-COHR5RÔ alebo O=C=NR5 a/alebo v zlúčenine obecného vzorca I jeden alebo väčší v počet zbytkov R a/alebo R prevedie na jeden alebo väčší po2 čet iných zbytkov R a/alebo R a/alebo báza alebo kyselina obecného vzorca I prevedie na svoju soľ.
V predchádzajúcom i v nasledujúcom texte zbytky »
alebo skupiny R, R až R7, A, Ar, Ar, Het, Hal, k, m, n, t a E majú významy uvedené u obecných vzorcov I a II, pokiaľ nie je výslovne uvedené ináč.
V predchádzajúcich vzorcoch A obsahuje 1 až 6, s výhodou 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. A s výhodou znamená methyl, ďalej ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.-butyl alebo terc'.-butyl a ďalej tiež pentyl, 1-, 2alebo 3-methylbutyl, 1,1- 1,2- alebo 2,2-dimethylpropyl,
1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-methylpentyl,
1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimethylbutyl, 1alebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methoxypropyl, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimethylpropyl. Alkenylová sku pina predstavuje s výhodou vinyl, 1- alebo 2-propenyl, 1-butenyl, ďalej 1-pentenyl alebo 1-hexenyl. Alkinylová skupina s výhodou znamená ethinyl, 1- alebo 2-propinyl, ďalej 1-butinyl, 1-pentinyl alebo 1-hexinyl. V prípade väčšieho počtu zbytkov A, alkenylových alebo alkinylových skupín prítomných v zlúčenine obecného vzorca I, môžu byť tieto zbytky alebo skupiny rovnaké alebo navzájom odlišné.
- Ί Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ale tiež znamená atóm jódu.
R je zbytok odvodený od 1,2-dihydro-2-oxopyridinu,
4 presnejšie uvedené, ide o 1,2-dihydro-2-oxo-3-(R>Rn'H-me-J thyl)-6-R -pyrid-1-yl.
A a Ar* sú každý nezávisle na sebe s výhodou nesubstituovaný fenyl, ďalej - ako je uvedené - raonosubstituovaný fenyl, jednotlivo s výhodou ide o fenyl, o-, m- alebo p-tolyl, o-, m- alebo p-ethylfenyl, o-, m- alebo p-trifluórmethylfenyl,o-, m- alebo p-methoxyfenyl, o-, m- alebo p-ethox.yfenyl, o-, m- alebo p-(difluórmethoxy)fenyl, o-, m- alebo p-(trifluórmethoxy)fenyl, o-, m- alebo p-karboxyfenyl, o-, m- alebo p-methoxykarbonylfenyl, o-, m- alebo p-ethoxykarbony*f enyl, o-, m- alebo p-kyanfenyl, o-, malebo p-nitrofenyl, o-, m- alebo p-aminofenyl, o-, m- alebo p-methylaminofenyl, o-, m- alebo p-dimethylaminofenyl, o-, m- alebo p-trifluóracetamidofenyl, o-, m- alebo p-methoxykarbonylaminoskupinu, o-, m- alebo p-ethoxykarbonylaminoskupinu, o-, m- alebo p-methylsulfónamidofenyl, o-, mz alebo p-trifluormethylsulfonamidofenyl, o-, m- alebo p-fluórfenyl, o-, m- alebo p-chlórfenyl, o-, m- alebo p-brómfenyl, o-, m- alebo p-(1Η-5-tetrazolyl)fenyl, ďalej ide s výhodou o 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimethylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dimethoxyfenyl.
Het s výhodou predstavuje 2- alebo 3-furyl, 2- alebo
3-thienyl, 1-, 2- alebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazdLyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxaZolyl, 2-, 4- alebo 5-thiazolyl,
3- , 4- alebo 5-izothiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-,
4- , 5- alebo 6-pyrimidinyl, ďalej výhodne 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo -5-yl, 1,2,4-triazol-1-, -3- alebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-yl,
1,3,4-thiadiazol-2- alebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- alebo -4-yl, 2,1,5-thiadiazol-3- alebo -4-yl, 3- alebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuryl,
2- , 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-,
5- , 6- alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-izoindolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzímidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-,
6- alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-, 4-, 5-,
6- alebo 7-benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizothiazolyl, 4-, 5-» 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ; 7- alebo 8-izochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinnolyl, j 2-, 4-s 5-» 6-, 7- alebo 8-chinazolyl, 1 H—1 —, -2-, -5-,
-6- alebo -7-imidazo [4,5-bJpyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6alebo -7-imidazo £4,5“ljpyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- alebo -7-imidazo [4,5-c] pyridyl alebo 3H-2-, -3-, -4-, -6- alebo -7-imidazo [4,5-c] pyridyl.
Skupiny vzorca -CkH2k~, -CmH2m-, ~σηΗ2η“’ a σιΗ2τ” majú s výhodou priamy reťazec a predstavujú tak s výhodou -(CII2)lr-, -(CH2)m-p -(CH2^n“’ ~(CH2)t-, zvlášť -CH2-, ďalej -CH2CH2-,-(CH2)3-, -(CH2)4~, -(CH2)5-, alebo -(CH2)6-, ale tiež napríklad -CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)- alebo -C(CH3)2-. Symbol k môže byť tiež s výhodou nula, takže skupina “CkH2k” chýba’
Zbytok R má výhodne priamy reťazec a predstavuje s výhodou A, zvlášť ethyl, propyl alebo butyl, ďalej methyl, pentyl alebo hexyl, ďalej 3 výhodou predstavuje alkenylovú skupinu, výhodne s 3 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým allyl alebo 1-propenyl, ďalej 1-butenyl, 1-pentenyl alebo
1-hexenyl, alebo alkinylovú skupinu, výhodne s 3 až 6 atómami uhlíka, predovšetkým propargyl alebo 1-propinyl, ďalej
1-butinyl, 1-pentinyl alebo 1~hexinyl.
p 5
Zbytok R je s výhodou skupina vzorca -S02NH-C00R ,
- 9 zvlášť -S02NH-C00A, -SO2NH-CO-R5, zvlášť J3O2NH-COAr, ako -SO2NH-COC6H5, -SO2NH-CONR5R6, zvlášť -SO^NH-CO-NHAr, ako -SO-NH-CO-NHCUH,. alebo -S0oNH-C0-NHCHoHet , ako -SO2NH-CO-NIiCH2-(2-pyridyl)· Zbytok R je ďalej s výhodou
4.5- dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, ďalej s výhodou
4.5- dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl, 2,2-dioxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl alebo 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl·
Zbytok R^ znamená s výhodou atóm vodíka, A, zvlášť methyl, ďalej ethyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izobutyl alebo znamená cyklopropylmethyl.
, 9
Zbytok R je s výhodou skupina vzorca R -S02-.
Zbytok R^ je s výhodou A, zvlášť methyl, ethyl, propyl alebo butyl, Ar, zvlášť fenyl, Ifet-alkyl, zvlášť 2-,
3- alebo 4-pyridylmethyl, alebo cykloalkylová skupina, zvlášť cyklopropyl.
Zbytok R^ je s výhodou atóm vodíka a ďalej A·
8
Zbytok R' a R znamenajú s výhodou každý A.
Zbytok R^ značí s výhodou A, zvlášť methyl, ďalej ethyl, propyl, izopropyl, butyl alebo izobutyl.
Veličina k je s výhodou nula alebo 1. Veličina m je s výhodou 1 alebo 2. Veličiny n a t sú s výhodou 1, ďalej výhodne 2, 3 alebo 4·
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu mať jeden alebo väčší počet chirálnych stredov a teda sú v rôznych opticky aktívnych alebo opticky neaktívnych formách. Obecný vzorec
I zahrňuje všetky tieto formy»
V tomto zmysle sú. predmetom tohoto vynálezu zvlášť také zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden z menovaných zbytkov má zhora uvedené výhodné významy. Výhodné skupiny zlúčenín sa môžu vyjadriť následujúcimi čiastočnými vzorcami la až Ic, ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I a kde bližšie neoznačené zbytky majú významy uvedené v obecnom vzorci I, kde však skupina v la R znamená A, o v Ib R znamená 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
2 vv Ic R znamená Λ a R značí 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl.
Ďalej sú výhodné:
Zlúčeniny obecného vzorca Id, rovnako ako Iad až Icd, ktoré odpovedajú zlúčeninám obecného vzorca I, rovnako ako la až Ic, kde však dodatkové znamená A alebo cyklopropylmethyl.
Zlúčeniny obecného vzorca Ie, Iae až Ide, ako 1 Iade až lode, ktoré odpovedajú zlúčeninám obecného vzorca I, la až Id, rovnako ako Iad až Icd, kde však dodatkové R^ znamená skupinu vzorca A-302Zlúčeniny obecného vzorca I a tiež východzie látky pre ich výrobu sa môžu vyrobiť obvyklými sebe známimi spôsobmi, aké sú popísané v literatúre (napríklad v základných prácach, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, zvlášť ale v európskom patente č. 0 430 709 A2 a v US patente č. 4 880 804) a síce pri reakčných podmienkách, ktoré sú známe a vhodné pre uvedené reakcie. Pritom sa môžu tiež použiť sebe známe výrobné varianty, ktoré tu nie sú bližšie uvedené.
Vychodzie látky môžu v prípade, že je to žiadúce, vznikať tiež in situ, takže sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale sa hneä áalej nechajú reagovať na zlúčeniny obecného vzorca I.
a) Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu získať, ak sa nechajú reagovať zlúčeniny obecného vzorca II s zlúčeninami obecného vzorca III.
V zlúčeninách obecného vzorca II znamená E s výhodou atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxyskupinu, ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ( s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu)·
Beakcie zlúčeniny obecného vzorca II so zlúčeninou obecného vzorca III sa účelne prevádzajú tým, že sa najprv zlúčenina obecného vzorca III prevedie spracovaním s bázou na soľ, napríklad spracovaním s alkoxidom alkalického kovu, ako methoxidom sódnym alebo terc.-butoxidom draselným, v alkohole, ako methanole alebo terc.-butanole, alebo s uhličitanom alebo hydridom alkalického kovu, ako natriumhydridom, alebo alkoxidom alkalického kovu v dimethylformamide (DMF), a táto soľ sa potom v inertnom rozpúšťadle, napríklad v amide, ako dimethylformamide N-methylpyrrolidone alebo dimethylacetamide, alebo v sulfoxide, ako dimethylsulfoxide (DMSO), nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca II, účelne pri teplote od -20 do 100 °C, s výhodou od 10 do 30 °C. Ako bázy sa hodia tiež hydrogénuhličitany alkalických kovov, ako hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný.
b) íalej sa môže zlúčenina obecného vzorca I uvoľniť zo svojich funkčných derivátov solvolýzou (napríklad hydrolýzou) alebo hydrogenolýzou.
Tak sa môžu karboxylové kyseliny obecného vzorca I, ktoré obsahujú (najmenej) jednu karboxyskupinu, získať zmýdeľnením odpovedajúceho alkj^testeru, napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vodnom roztoku s prídavkom inertného organického rozpúšťadla, ako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran alebo dioxan, alebo bez takého prídavku, pri teplotách od 0 do 100 °C, alebo hydrogenolýzou odpovedajúceho benzylesteru, napríklad, v prítomnosti palládia na uhlie pri tlaku od 0,1 do 20,0 MPa a pri teplotách od 0 do 100 °C v uvedenom inertnom rozpúšťadle.
Je tiež možno alkalický štiepiť zlúčeninu, ktorá odpovedá obecnému vzorcu ľ, ale v mieste zbytku R obsahuje 5-trichlórmethyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu (ktorú je možno získať reakciou karboxamidoxi2 iiiov obecného vzorca I, v ktorom R znamena skupinu vzorca -CÍRI^^NOH s anhydridom kyseliny trichlóroctovej) napríklad pôsobením hydroxidu sodného vo vode s dioxanom pri teplote od 0 do 10 °C, pričom sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca I, v kto rom R znamená 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-Oxadiazol-3-yl
c) Reakcia nitrilu, ktorý odpovedá obecnému vzorcu I, ale na mieste zbytku R obsahuje kyanoskupinu, s hydroxylaminom poskytuje odpovedajúci karboxamidoxim
O obecného vzorca I, v ktorom Re znamená skupinu vzorca -C(NH2)=N0H. Pri tejto reakcii sa účelne pracuje v inertnom rozpúšťadle, ako j tí tetrahydrofuran, pri tep lotách od 20 do 100 °C·
1.3
d) Zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom R“ znamená skupinu vzorca -SOgEIl-COOR^, -SO^NH-COR^f -SO2NH-SO2R5 alebo -SO2NH-CORR5R6, sa môžu získať N-acyláciou zlúčenín , ktoré odpovedajú obecnému vzorcu I, ale na mieste zbytku R obsahujú skupinu vzorca -SO2NH2· Ako acylačné činidlo sa hodia napríklad zlúčeniny obecného vzorca E-COOR^, napríklad methylester, alebo ethylester kyseliny chlórmravenčej,
C f
E-COR , napríklad acetylchlorid, cyklopropankarbonylchlorid alebo benzoylchlorid, E-SO2R , napríklad methansulfonylchlorid alebo p-toluénsulfonylchlorid, ô , *
E-CO-NR R , napríklad difenylkarbamoylchlorid, alebo c
0=C=NR , napríklad fenylizokyanát. Reakcia sa spravidla prevádza v prítomnosti bázy, s výhodou terciálneho aminu, napríklad triethylaminu, py/ridinu alebo
4-dimethylaminopyrridinu, účelne pri teplotách od 0 do 100 °Co Prebytok aminu môže slúžiť tiež ako roz5 púšťadlo. Reakcia izokyanátu obecného vzorca 0=C=Ulr na odpovedajúce sulfonylmočoviny sa s výhodou prevádza pri teplote od 50 do 100 °C, pričom prebytok izokyanátu slúži ako rozpúšťadlo.
Východzie látky, zvlášť východzie zlúčeniny obecného vzorca II, sú čiastočne známe. V prípade, že nepatria medzi známe látky, môžu sa vyrobiť podľa známych spôsobov analogicky ako známe zlúčeniny.
Ďalej je možno jednu zlúčeninu obecného vzorca I previesť na inú zlúčeninu obecného vzorca I, ak sa jeden alebo väčší počet zbytkov R a/alebo R prevedie na iné o zbytky R a/alebo R , napríklad, pokiaľ sa zlúčenina obec3 z ' z ného vzorca I (v ktorom R^ znamená atóm vodíka) nechá rea3 3 govať zo zlúčeninou obecného vzorca E-R^ ( v ktorom R7 sa líši od atómu vodíka) alebo nitroskupiny sa redukujú na amino3kupiny (napríklad hydrogenáciou na Raneyovom nikle alebo palládía na uhlie v inertnom rozpúšťadle, ako v meťhanole alebo ethanole) a/alebo sa voľné aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny funkčne obmenené a/alebo funkčne obmenené aminoskupiny a/alebo hydroxyskupiny uvoľnia solvolýzou alebo hydrogenolýzou a/alebo nitrilové skupiny 3a hydrolyžujú na karboxyskupiny a/alebo karboxyskupina sa esterifikuje, napríklad reakciou s alkoholom obecného vzorca Λ-ΟΗ a/alebo karbamidoximová skupina sa prevedie reakciou
a) s 1,1-karbonyldiimidazolom alebo alkylesterom kyseliny chlórmravenčej na 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu,
b) s 1,1-thiokarbonyldiimidazolom na 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylovú skupinu,
c) s SOClg na 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylovú skupinu alebo
d) s SOgClg na 2,2-dioxo~3II-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylovú skupinu a/alebo sa skupina vzorca -SOoNII-COOR·’ prevedie amidáciou 5 6 zlúčeninou obecného vzorca NIIErR na skupinu vzorca -SO?NH-CO-RR5R6.
Tak sa môžu zlúčeniny obecného vzorca I (v ktorých
R^ znamená atóm vodíka) alkylovať reakciou so zlúčeninami *3 O z obecného vzorca E-Ir (v ktorých ív je odlišný atóm vodíka). Pracuje sa pritom účelne v inertnom rozpúšťadle, napríklad amide kyseliny, ako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidon,
1,3-dimethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin alebo hexamethylamid kyseliny fosforečnej, v alkohole, ako je methanol alebo terc.-butanol, v éthere, ako je tetrahydrofurán alebo v halogenovanom uhľovodíku, ako diclilormethan alebo v ich zmesiach ako v rozpúšťadle a/alebo v prítomnosti alkoxidu alkalického kovu, ako methoxidu sodného alebo terc.-butoxidu draselného, hydridu alkalického kovu, ako hydridu sodného alebo draselného, uhličitanu alkalického kovu, ako uhličitanu sodného alebo draselného, hydrogénuhličitanu alkalického kovu, ako hydrogénuhličitanu sodného alebo draselného alebo terciarného aminu, ako triethylaminu alebo ethyldiizopropylaminu, pri teplotách približne od -30 do 200 °C, výhodne od 20 do 60 °C0 ííalej sa môžu voľné aminoskupiny obvyklým spôsobom acylovať chloridom alebo anhydridom kyseliny alebo alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom, účelne v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmethan alebo tetrahydrofurán a/alebo v prítomnosti bázy, ako je triethylamin alebo pyridín, pri teplotách od -60 do +30 °C.
Podľa potreby sa v zlúčenine obecného vzorca I funkčne obmenená aminoskupina a/alebo hydroxyskupina uvoľní solvolýzou alebo hydrogenolýzou prevedenou spôsobmi, ktoré sú obvyklé. Tak sa môže napríklad zlúčenina obecného vzorca I, ktorá obsahuje skupinu vzorca NHCORy alebo COOA, konvergovať na odpovedajúcu zlúčeninu obecného vzorca I, ktorá namiesto týchto skupín obsahuje aminoskupinu alebo karboxyskupinu. Skupina vzorca COOA sa môže napríklad zmýdeľniť hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, zmesi vody a tetrahydrofuranu alebo zmesi vody a dioxanu, pri teplotách od 0 do 100 °C.
Zhora zmienená konverzia karboxamídoximovej skupiny (v zlúčenine obecného vzorca I, kde R znamená skupina vzorca -CÍNHg^NOH) na rôzne zhora uvedené heterocyklické zbytky sa prevádza s výhodou v inertnom rozpúšťadle, napríklad étheroch, ako tetrahydrofuráne, uhľovodíkoch, ako toluéne, amidoch, ako dimethylformamide, halogenovaných uhľovodíkoch,ako dichlórmétha.ne alebo v bázy, ako pyridine alebo zmesi dvoch takých rozpúšťadiel, pri teplotách od 0 do 100 °C.
Báza obecného vzorca I sa môže previesť reakciou q kyselinou na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva bázy a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je ethanol a nakoniec odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, kyseliny halogénvodíkové, ako kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina orthofosforečná a kyselina sulfamová, áale j organické kyseliny, obzvlášť alifatické, alicyklické aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, napríklad kyselina mravenčia, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mliečná, kyselina vinná, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina methansulfónová, kyselina ethansulfónová, kyselinaethandisulfónová, kyselina 2-hydro xyethansulfónová, kyselina benzén.sulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naítalénmonosulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina laurylsírová. Soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu použiť k izolácii a/alebo prečisteniu zlúčeniny obecného vzorca I.
Naproti tomu sa zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré obsahujú karboxyskupiny alebo 1,2,4-oxadiazolylové skupiny, môžu previesť reakciou s bázami (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sódnym alebo draselným) na odpovedajúce kovové soli, zvlášť na soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, alebo na odpovedajúce amónne soli. Draselné soli 1,2,4-oxadiazolových derivátov sú zvlášť výhodné .
Nové zlúčeniny obecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu použiť pre výrobu farmaceutických prostriedkov, ak sa uvedú do styku dohromady s aspoň jednou nosnou alebo pomocnou látkou a pokiaľ je treba, dohromady s najmenej jednou žaľšou účinnou látkou, na vhodnú formu pre dávkovanie. Takto získané prostriedky sa môžu používať ako liečivo v humánnej alebolveterinárnej medicíne. Ako nosné látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné pre enterálnu (napríklad orálnu alebo rektálnu) alebo parenterálnu aplikáciu alebo pre aplikáciu vo forme inhalačného spreja a nereagujú s novými zlúčeninami, ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyethylénglykoly, triacetát glycerínu a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecithín, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a celulóza. K orálnemu použitiu slúžia hlavne tabletky, dražé, kapsle, sirupy, šťavy, alebo kvapky, pričom zaujímavé sú zvlášť lakované tabletky a kapsle s povlakom rezistentným pre žalúdočné šťavy, napríklad povlieknuté kapsle. K rektálnemu použitiu slúžia čipky, k parenterálnej aplikácii roztoky, s výhodou olejové alebo vodné roztoky, óalej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Pre použitie vo forme inhalačného spreja sa môžu použiť 3p.reje, ktoré obsahujú účinnú látku rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi vynášacícli plynov. Účelne sa používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom môže byť prítomné aspoň jedno dodatkové fyziologicky znášanlivé rozpúšťadlo, napríklad ethanol. Roztoky pre inhalácie sa môžu podávať pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny sa môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu používať pre výrobu injekčných preparátov. Uvedené prostriedky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú konzervačné prostriedky, stabilizátory a/alebo povrchovo aktívne látky, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufrovacie látky, farbiva a/alebo ochuťovadla. Pokiaľ je to žiadúce, prostriedky môžu obsahovať tiež jednu alebo niekoľko áaľsích účinných látok, napríklad aspoŕí jeden vitamín, diuretikum alebo protizápalový prípravok.
Využiteľnosť
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako iné prípravky vyskytujúce sa na trhu, napríklad Captopril alebo Enalapril, zvlášť sa však spracovávajú analogicky ako zlúčeniny popísané v US patente č.
880 804, s výhodou na dávky od približne 1 mg do 1 g, obzvlášť od 50 do 500 mg na dávkovú jednotku. Denná dávka je s výhodou približne od 0,1 do 50 mg/kg, obzvlášť od 1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Zvláštna dávka pre každý určitý prípravok však závisí na rožných okolnostiach, naprík lad na účinnosti jednotlivej zvláštnej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, obecnom zdravotnom stave, pohlaví, cene, časovom okamžiku a ceste podávania, rýchlosti vstrebávania, kombinácii liečiv a obtiažnosti onemocnenia, pre ktoré je určené ošetrovanie,, Orálne použitie je výhodné.
Príklady prevedenia vynálezu ,
V predchádzajúcej, rovnako ako v nasledujúcej časti sú všetky teploty uvádzané v stupňoch celzia. V dalej zaradených príkladoch “spôsob obvyklého spracovania” znamená, že sa podľa potreby pridá voda, podľa potreby sa vždy podľa konštitúcie konečnej látky upraví hodnota pH na 2 až 10, prevedie sa extrakcia ethylacetátom alebo dichlórméthanom, vrstvy sa oddelia, organická fáza sa vysuší síranom sodným, odparí a čistí chromatografiou na silikagele a/alebo kryštalizáciou. PAB označuje hmotnostnú spektroskopiu stanovenú podľa piku dosiahnutého pri metóde bombardovania rýchlym atornom” (M+ + 1).
- 19 Príklad 1
Roztok 2,72 g 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminojnethyl-6-butylpyridinu [PAB 273, možno ho získať reakciou 1,2-dihydro-2-oxo-6-butylpyridin-3-»karboxaldehydu s methylaminom a vodíkom za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3~memethylaminomethyl-6-buťylpyrid.i.nu a jeho následujúcou reakciou s methansulf onylchlóridori] v 30 ml dimethylformamidu sa uvedie do styku s 1,12 g tere.-butoxidu draselného a mieša sa pri teplote 20 °C počas jednej hodiny. Nakoniec sa pri teplote 0 °C počas miešania prikvape 3,31 g 4-brómmethyl -2’-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylu [možno ho získať reakciou 4-methyl-2-kyanbifenylu s hydroxyalaminora za vzniku 4-methyl-2-(aminooximinomethyl)bifenylu a jeho reakciou s ethylchlorformiátom za vzniku 4-methyl-2-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylu a jeho bromáciou] v 35 ml dimethylformamide, Všetko sa mieša pri teplote 20 °C po dobu 16 hodín, odparí, spracuje ako obyčajne a dostane sa 1,2-dihydro-1-/2-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin (zlúčenina Ix), teplota topenia 207 °C. K-soľ, R^ 0,27 na silikagele (ethylacetát).
Príklad 2
Počas chladenia ľadom sa prikvapká 1,5 ml 1-normálneho roztoku hydroxidu sodného k roztoku 1 g 1,2-dihydro-1-/2-( 5-trichlórniethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-me t hyl/-2-oxo-3 -N-methyl-N-me t hylsul f onylaminomet hyl-6-butylpyridinu[možno ho získať z 3-(4--b.rómmethyl-2-bifenylyl)-5“trichlórmethyl~1,2,4-oxadiazolu /EP-A2-520423 príklad 22 c)/ a 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-mechyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu analogicky ako v príklade 1) v zmesi 8 ml dioxanu a 2 ml vody, všetko sa mieša 30 minút počas chladenia ľadom, spracuje ako je obvyklé (zrie20 dená kyselina chlorovodíková, ethylacetát) a získa sa zlúčenina Ix, teplota topenia 207 °Ce
Príklad 3
a) Roztok 7,1 g hydroxylamóniumchlóridu v 30 ml dimethylsulfoxidu sa uvedie do styku s 14,4 ml triethylaminu v 40 ml tertahydrofuranu. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát odparí a odparok sa uvedie do styku s 4,63 g 1,2-dihydro-1-(2-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3~W-methyl-methylsulfonylaminomethyl -6-butylpyridinu (R^ 0,35 /zmes petrolétheru a ethylacetátu v pomere 4 : 6/, možno ho získať reakciou 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-inethylsulŕonylaminomethyl-6-butylpyridinu s 4* -brómmethyl-2-kyan-bifenylom), rovnako ako ďalšími 3,5 ml triethylaminu, Roztok sa mieša pri teplote 75 °C po dobu 16 hodín, ochladí, vyleje na vodu a vyzrážaný 1,2-dihydro-1-/2’ -(aminooximinomethyl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridín sa odfiltruje (zlúčenina Λ) a vysuší»
b) Suspenzia 4,96 g (surovej) zlúčeniny ”A” v 32 ml tetrahydrofuránu sa uvedie do styku s 2,4 g 1,1*-karbonyldiimidazolu a počas miešania varí po dobu 7 hodín· Reakčná zmes sa odparí, spracuje ako obvykle (ethylacetát, zriedená kyselina sírová) a získa sa zlúčenina Ix, teplota topenia 207 °C.
Analogicky ako pod a)'sa získa z ďalej uvedených
1,2-dihydro-1-(2*-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-R^-Nmethylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinov [ktoré je možno získať reakciou 1,2-dihydro-2-oxo-6-bytylpyridin-3-karboxo aldehydu s aminaini obecného vzorca R -NHO a vodíkom za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R -aminomethyl-6-bytylpyridinov, ich reakciou s methansulfonylchloridom v pyridine 3 pri vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N~R -N-methylsulfonylaminomethyl~6-butylpyridinov, rovnako ako reakciou týchto zlúčenín s 4* -brómmethyl-2-kyanbifenylom] :
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-izopropyls -3-N-butyl-3-N-izobutyl* -3-N-cyklopropylmethyl, s hydroxylamóniumchlóridom a triethylaminom ďalej uvedené
1,2-dihydro-1-/2' -(aminooximinomethyl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R^-R-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridiny:
-3-N-ethyl-3-W-propyl-3-N-izopropyl-3-N-butyl-3-N-izobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-,
I a z nich analogicky ako pod b) s 1,1-karbonyldiimidasolom ďalej uvedené 1,2-dibydro-1-/2.T-(4,5-dihydro-5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R'J-W-methylsulf ony1aminome t hy1-6-but y1py ridiny:
-3-R-ethyl·»
-3-N-propyl-3-N-izopropyl-3-N-butyl-3-lJ-izobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, draselná soľ, teplota topenia
203 °C.
Príklad 4
a) K roztoku 527 mg 1,2-dihydro-1-(2*-aminosulfonylbif eny lyl-4-met hyl) -2-oxo-3-hT-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu [zlúčeniny B”, možno ho získať reakciou 1,2-dihydro-2-oxo-3-U-me t hy1-N-me t hy1su1f ony1 am i n ome t hy 1 -6 -b u t y 1 py r i di nu s U -terc .-butylarnidom kyseliny 4’ -brómmethylbifenyl-2-sulfónovej pri vzniku 1,2-dihydro-1-(2’ —N—t e rc·-butylaminosulf onylbifenylyl-4-me t hyl) -2-oxo-3-N-me t hyl-lí-me t hy lsul f onylaminome t hyl-6 butylpyridinu a odštiepením terc.-butylovej skupiny pôsobením kyseliny trifluóroctovej v anizole] a 36O mg 4-dimethylaminopyridinu v 12 ml pyridinu sa pridá 550 mg ethylchlórformiátu, zmes 3a mieša pri teplote 20 °C počas 48 hodín, pridá 3a 8 ml methanolu a všetko spracuje ako je obvyklé. Získa sa 1,2-dihydro-1-/2’ -(N-ethoxykarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-K-methylsulf onylaminomethyl-ô-butylpyridin.
Analogicky sa získa zo zlúčeniny B a butylchlórformiátu 1,2-dihydro-1-/2’ -(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-metliyl/-2-oxo-3~K-niethyl-N~methylsulfonylaminomethyl-ô-butylpyridin.
Analogicky sa získajú s acetylchlóridom, propionylchlóridom, butyrylchlóridom, cyklopropylkarboňylchlóridom, cyklopropylacetylchlóridom, cyklopentylkarbonylchloridom, benzoylchlóridom, p-methoxybenzoylchlóridom, p-chlórbenzoyl chloridom, alebo 2-thienylkarbonylchlóridom namiesto ethyl’ P chlórformiátu äalej uvedené 1,2-dihydro-1-(2*-R -bifenylyl-4 -ine t hyl) -2 -ox o -3 -W -me t hyl -H-me t hylsul f ony lamin ome t hyl -6 - 23 -butylpyridiny:
-3-/21 -(acetylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2’ -(propionylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2* -(butyrylarainosulf onyl) bif enylyl-4-methyl/-3-/2' -(cyklopropylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl-3-/2*-(cyklopropylacetylaminosulfonyl)bifenylyl-4 -met hy 1-3-/2’ -(cyklopentylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl* -4-methyl/-3-/2’ -(benzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/* -3-/2’ - (p-rne thoxybenzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2’ -(p-chlórbenzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2*-(2-thienylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-,
b) Roztok 598 mg ethoxykarbonylovej zlúčeniny získanej podľa a) a 108 mg 2-aminomethylpyridinu v 30 ml toluénu sa varí 2 hodiny, ochladí a spracuje ako , je obvyklé· Získa sa 1,2-dihydro-1-/2T-N-(N-2-pyridylrae t hylkarbamoyl)amino sulf onylbifenylyl-4-me t hy1/-2-oxo-3-N-met hy1-R-me t hy1sulf ony1am inometliyl-6-butylpyridin.
Príklad 5
Zmes 527 g zlúčeniny B a 7 ml fenylizokyanátu sa ohrieva pri teplote 80 °C po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok fenylizokyanátu sa oddestiluje a po chromatografickom prečistení sa dostane 1,2-dihydro-1-/2’-K-(N-fenylkarbamoyl)aminosulfonylbifénylyl-4-methyl/-2- 24 -οχο-3-N-methyl-N-nie thylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridin.
Príklad 6
496 mg zlúčeniny A” sa suspenduje pod argónovou atmosférou v 7 ml pyridinu a pri teplote 0 °C prikvapká k roztoku 0,09 ml SOC12 v 3,5 ml dichlórmethanu. Všetko sa i mieša pri teplote 0 °C po dobu 2 hodín, vyleje na 500 ml vody, spracuje ako je’obvyklé a získa sa 1,2-dihydro-1é -/2-£-0X0-311-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)bifenylyl-4-methyl/
-2-oxo-3~N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyrie din.
Príklad 7
Analogicky ako v príklade 6 sa získa zo zlúčeniny A a SO2C12 1,2-dihydro-1-/2* -(2,2~dioxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)t>ifenylyl~4-mel;hyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Príklad 8 ŕ
Zmes 496 mg zlúčeniny A, 10 ml tetrahydrofuránu a 180 mg 1,1’ -thiokarbonyldiimidazolu sa mieša pri teplote 20 °C počas 30 minút a odparí· Odparok sa rozpustí v ethylacetáte, premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, vysuší a znova odparí· Takto získaný odparok sa rozpustí v zmesi 60 ml chloroformu a 12 ml methanolu. K tomuto roztoku sa pridá 3,5 g silikagélu, všetko sa mieša pri teplote 20 °C počas 48 hodín, filtruje, odparí a čistí chromatograficky na silikagele. Získa sa 1,2-dihydro-1-/2’ -(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin.
- 25 Príklad 9
Rozpustí sa 4,96 mg zlúčeniny A” v 50 ml dichlórmethanu, pridá 1,15 g triethylaminu a 1,15 g acetánhydridu a všetko sa mieša pri teplote 20 °C po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa odparí, spracuje ako je obvyklé (ethylacetát a voda, premýva sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného) a získaný surový acetylderivát sa rozpustí v 30 ml dimethyl fonnamidu. Najprv sa pridajú 4 g sírouhlíka, potom počas 10 minút 1,4 g natriumhydridu (60 % v oleji) a všetko sa mieša pri teplote 20 °C po dobu 2 hodín. Po obvyklom spracovaní (hodnote pH 3, ľadová voda) sa získa 1,2-dihyd.ro-1 -/2* -(4,5-diliydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bif enylyl -4-me t hy1/-2-oxo-3-N-me t hy1-N-me t hy1su1f ony1amin ome t hy1-6-butylpyridin.
Príklad 10
a) Analogicky ako v príklade 3a) sa získa z 1,2-dihydro-1-(2*-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridinu [možno ho získať reakciou 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-Nmethylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridinu s 4* -brómmethyl-2-kyanbifenylom] a hydroxylamóniumchlórida s triethylaminom 1,2-dihydro-1-/2’-(aminooximinomethyl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminornethyl-6-propylpyridin.
b) Analogicky ako v príklade 3b) sa získa zo zlúčeniny vyrobenej podľa a) s 1, 1*-karbonyldiimidazolom
1,2-dihydro-1-/2T -(4,5-dihyd.ro~5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsu 1 f ony 1 am i n ome t hy 1 -6 - pr o py 1 py r i di n .
Analogicky ako v časti a) sa získa z ďalej uvedených
1,2-dihydro-1 -(2* -kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-R^-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridinov [možno ich získať reakciou 1,2-dihydro-2-oxo~6-propylpyridin-3-kar3 boxaldehydu s aminami obecného vzorca R -NH9 a vodíkom pri vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R -aminomethyl-6-propylpyridinov, ich reakciou s methansulfonylchlóridom v pyri3 dine pri vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R -N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridinov, ako aj reakciou týchto zlúčenín s 4* -brómrnethyl-2-kyanbífenylonij :
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-izopropyl-3-N-butyl-3-N-izobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, s hydroxylamóniumchlóridom a triethylaminom óalej uvedené 1, 2-dihydro-1-/2' ~(aminooximinomethyl)bifenylyl-4-methyl/
O
-2-oxo-3-R-R -N-mathylsulfonylarninoniethyl-6-propylpyridiny:
-3-N-ethyl-3~N-propyl-3-N-izopropyl-3-N-butyl-3-N-izobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, a z nich analogicky ako v časti b) s 1,1*-karbonyldiimidazolom úalej uvedené 1,2-dihydro-1-/2’ -(4,5-dihydro-5-oxo1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3~N-R^-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridiny:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-izopropyl-3-N-butyl-3-N-izobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, olej.
Ďalej uvedené príklady sa týkajú farmaceutických • prostriedkov, ktoré obsahujú účinné látky obecného vzorca
I alebo ich soli.
s
Príklad Λ: Tabletky a dražé
O <5·
Tabletky óalej uvedeného zloženia sa bežným spôsobom zlisujú a v prípade potreby povlieknú obvyklým povla kom pre dražé na báze sacharózy.
účinná látka obecného vzorca I 100 mg
mikrokrystalická celulóza 278,8 mg
laktóza 1 10 mg
kukuričný škrob 11 mg
stearát horečnatý 5 mg
jemno rozmelnený oxid kremičitý 0,2 mg
Príklad B: Tvrdé želatínové kapsle
Bežné dvojdielné tvrdé želatínové kapsle sa plnia
óalej popísanou zmesou.
účianá látka obecného vzorca 1 100 mg
laktóza 150 mg
celulóza 50 mg
stearát horečnatý 6 mg
Príklad C: Mäkké želatínové kapsle
Obvyklé mäkké želatínové kapsle sa naplnia zmesou zloženou vždy z 50 mg účinnej látky a 250 mg olivového oleja.
Príklad D: Ampule
Roztok 200 g účinnej látky v 2 kg 1,2-propandiolu sa doplní vodou na objem 10 litrov a plní do ampulí tak, že každá ampula vždy obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad E: Vodná suspenzia pre orálnu aplikáciu
Vodná suspenzia účinnej látky sa vyrobí obvyklým spôsobom. Jednotková dávka (o objeme 5 ml.) obsahuje 100 mg účinnej látky, 100 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.

Claims (8)

  1. P A T E H 'J.' O V E N A R O K Y
    1· 1,2-Dihydro-2-oxopyridiny obecného vzorca I v ktorom
    R-chX z, (I).
    znamená skupinu vzorca c?
    ύ znamená atóm vodíka, A, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,
    R^ znamená skupinu vzorca -SC^NH-COOR5, -SC^NH-COR5, ~302NH-S02R5, -3O2RIÍ-COÍÍR5R6, -C(ííH2)=NOH,
    4.5- úihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    4.5- dihydro-5-thioxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
  2. 2-oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,
    2.2- dioxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,
    2.3- dihydro—3-0X0-1,2,4-oxadiazol-5-yl,
    2.5- dihydro-2,5-dioxo-1H-imidazol-4-yl,
    4.5- dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3~yl,
    4.5- dihydro-5-thioxo-1 H-1,2,4-triazol-3-yl,
    2.3- dihydro-2-oxo-l,3,4-thiadiazol~5-yl alebo
    4.5- dihyaro-5-oxo-,1,2,4-thiadiazol-3-yl,
    R5 znamená atóm vodíka, A, cykloalkyl-C H2n~ s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti alebo skupinu vzorca Ar-CnH2n-, znamená skupinu vzorca A-CO-, Ar’-CO-, Ar -C Jk q m 2m
    -00-, Rj-SO2- alebo Ar’-SO2-,
    6 *
    R •'a R značia vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej tiež methylenová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry alebo môže byť obsiahnutá dodatková dvojitáväzba uhlík-uhlík, a ktorá dodatkovo môže byť substituovaná skupinou vzorca OH, OR7, Ar, Het, NR7R8, NR7-C00R8, NR7-COO-G1.H2t-Ar, RR7-COO-CtH2t-IIet a/alebo COOR7, alebo značí cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, Ar alebo Het,
    7 β *
    R* a R značia vždy A, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkynilovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl-C^Ik^ s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalky lovej časti alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kde methylenová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka alebo síry,
    R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jeden alebo väčší počet atómov vodíka môže byť nahradený atómami fuóru,
    A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Ar a Ar* značí vždy nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou vzorca r\ OII, 0R^, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHA, N(A)2, NIICOR9, HHCOOA, NHSOgR9, Hal a/alebo 1H-5-teťrazolylom,
    Het znamená päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaromatický zbytok s 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry ktorý môže byť tiež kondenzovaný s benzénovým alebo
    31 pyridinovým kruhom
    Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu k znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, m a n značí vždy 1, 2 alebo 3 a t značí 1, 2, 3 alebo 4, ako i ich soli.
    2. 1, 2-D.ihydro-1-/2’ -(4,5-dihydro-5-oxo-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyT/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin a jeho draselná soľ.
  3. 3. Spôsob výroby 1,2-dihydro-2~oxopyridinov obecného vzorca I podľa nároku 1, ako i ich solí, vyznačujúci sa t ý m, že sa
    a) zlúčenina obecného vzorca II
    -x—
    O (II) v ktorom znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo voľnú alebo funkčne obmenenú hydroxyskupinu a má význam uvedený v nároku 1 nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca III
    - 32 v ktorom
    R má význam uvedený v nároke 1 alebo
    b) zlúčenina obecného vzorca I uvoľní zo svojho funkčného derivátu spracovaním s solvolýzačným alebo hydrolýzaČným činidlom,
    c) pre výrobu zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu vzorca -C(NH2)=KOH, zlúčenina odpovedajúca zlúčenine obecného vzorca I, ktorá ale namiesto skupiny R nesie kyanoskupinu, nechá reagovať s hydroxylaminom alebo
    d) pre výrobu zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom
    R2 znamená -SOgNH-COOR4 5, -SO2íffl-COR5, -SO2EH-SC>2R5 alebo -309ΝΗ-00ΝΡ?Η^, zlúčenina odpovedajúca zlúčení 4 - 2 ne obecného vzorca I, ktorá ale namiesto skupiny R nesie skupinu vzorca -SC>2NH2, nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca E-COOR^, E-COR·2, E-SOgR^, E-CONR5R6 alebo O=C=WR5 a/alebo v zlúčenine obecného vzorca I jeden alebo väčší 2 počet zbytkov R a/alebo R prevedie na jeden alebo väčší počet iných zbytkov R a/alebo R a/alebo báza alebo kyselina obecného vzorca I prevedie na svoju soľ.
  4. 4. Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina obecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo jej :fyziologicky
    - 33 nezávadné soli uvedú do vhodnej dávkovej formy dohromady s aspoň jednou tuhou, tekutou alebo polotuhou nosnou a pomocnou látkou.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo jej fyziologicky nezávadné soli.
    •
  6. 6. Zlúčenina podľa obecného vzorca I podľa nároku 1 < a jej fyziologicky nezávadné soli k potlačovaniu chorôb.
    *
  7. 7. Použitie zlúčenín obecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky nezávadných solí k výrobe liečiva.
  8. 8. Použitie zlúčenín obecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo ich fyziologicky nezávadných soli k potlačovaniu chorôb.
SK1285-94A 1993-10-22 1994-10-21 1,2-dihydro-2-oxopyridines SK128594A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4336051A DE4336051A1 (de) 1993-10-22 1993-10-22 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK128594A3 true SK128594A3 (en) 1995-05-10

Family

ID=6500753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1285-94A SK128594A3 (en) 1993-10-22 1994-10-21 1,2-dihydro-2-oxopyridines

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0657435A3 (sk)
JP (1) JPH07242664A (sk)
KR (1) KR950011409A (sk)
CN (1) CN1106388A (sk)
AU (1) AU7593294A (sk)
CA (1) CA2133939A1 (sk)
CZ (1) CZ258594A3 (sk)
DE (1) DE4336051A1 (sk)
HU (1) HU9403060D0 (sk)
NO (1) NO944024L (sk)
PL (1) PL305514A1 (sk)
RU (1) RU94037954A (sk)
SK (1) SK128594A3 (sk)
ZA (1) ZA948311B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
JP6281735B2 (ja) * 2013-03-19 2018-02-21 トーアエイヨー株式会社 急性心不全治療薬の評価方法、及び、急性心不全モデルの作製方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
CA2051705A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
IL100917A0 (en) * 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4129340A1 (de) * 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4334308A1 (de) * 1993-10-08 1995-04-13 Merck Patent Gmbh 1,2-Dihydro-2-oxo-3-methylsulfonylaminomethyl-pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
PL305514A1 (en) 1995-05-02
CN1106388A (zh) 1995-08-09
KR950011409A (ko) 1995-05-15
NO944024D0 (no) 1994-10-21
CA2133939A1 (en) 1995-04-23
AU7593294A (en) 1995-05-11
CZ258594A3 (en) 1995-07-12
RU94037954A (ru) 1996-10-27
DE4336051A1 (de) 1995-04-27
EP0657435A3 (de) 1996-03-06
JPH07242664A (ja) 1995-09-19
HU9403060D0 (en) 1994-12-28
EP0657435A2 (de) 1995-06-14
NO944024L (no) 1995-04-24
ZA948311B (en) 1995-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU669895B2 (en) Imidazopyridines
RU2271358C2 (ru) Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
KR100373972B1 (ko) 이미다조피리딘유도체
US5532276A (en) Imidazopyridines
AU2003212305B2 (en) Cyclic amides
CZ287394A3 (en) Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof
US20020133023A1 (en) Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
JP2003512375A (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としての縮合ナフチリジン
EP2875021A1 (en) Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
CZ372592A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
AU689468B2 (en) Imidazopyridine
KR20010086085A (ko) 이미다조[４,５-ｃ]-피리딘-４-온-유도체
JP2022529466A (ja) 二環式及び三環式化合物
HUT64342A (en) Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent
SK128594A3 (en) 1,2-dihydro-2-oxopyridines
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
CZ220793A3 (en) Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
MXPA00000755A (en) Benzothia(oxa)diazol derivatives and their use as endothelin-receptor antagonists
JP2002532500A (ja) １，４−ベンゾジアゼピノン誘導体並びにそれらのインテグリン拮抗薬としての使用
SK88493A3 (en) Diazinediones, especially triazinediones, process of their production and their pharmaceutical compositions