CZ258594A3 - 1,2-dihydro-2-oxopyridines - Google Patents
1,2-dihydro-2-oxopyridines Download PDFInfo
- Publication number
- CZ258594A3 CZ258594A3 CZ942585A CZ258594A CZ258594A3 CZ 258594 A3 CZ258594 A3 CZ 258594A3 CZ 942585 A CZ942585 A CZ 942585A CZ 258594 A CZ258594 A CZ 258594A CZ 258594 A3 CZ258594 A3 CZ 258594A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- group
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D419/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1,2-dihydro-2-oxopyridinů r-ch>O0
R2 ve kterém
R znamená skupinu vzorce
R1 znamená atom vodíku, A, alkenylovou skupinu se 2 až atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená skupinu vzorce -SO2NH-COOR5, -SO2NH-COR5, -so2nh-so2r5, -so2nh-conr5r6, -C(NH2)=NOH,
4.5- dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
4.5- dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,
2.2- dioxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,
2.3- dihydro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-yl,
2.5- dihydro-2,5-dioxo-lH-imidazol-4-yl,
4.5- dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl,
4.5- dihydro-5-thioxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl, líZc-Qy
2,3-dihydro-2-oxo-l, 3,4-thiadiazol-5-yl nebo
4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl,
R3 znamená atom vodíku, A, cykloalkyl-CnH2n“ se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části nebo skupinu vzorce Ar-cnH2n-,
R4 znamená skupinu vzorce A-CO-, Ar' -CO-, Ar' -CmH2ln-CO-,
R9-SO2- nebo Ar’-SO2-,
R5 a R6 značí vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které také methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo může obsahovat dodatkovou dvojnou vazbu uhlik-uhlík, a která dodatkově může být substituována skupinou vzorce OH, OR7, Ar, Het, NR7R8, NR7-COOR8,
NR7-COO-CtH2t-Ar, NR7-COO-CtH2t-Het a/nebo COOR7, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
Ar nebo Het,
R7 a R8 značí vždy A, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl-C]cH2jc se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo siry,
Q
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jeden nebo větší počet atomů vodíku může být nahrazen atomy fluoru,
A . znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, — 3 «Ζ
Ar a Ar' značí vždy nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou vzorce R9, OH, OR9, COOH, COOA, CN, N02, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR9, NHCOOA, NHSO2R9, Hal a/nebo ΙΗ-5-tetrazolylem,
Het znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který může být také kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, man značí vždy 1, 2 nebo 3 a t znáči 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich soli.
Dosavadní stav technikv
Podobné sloučeniny jsou známé z evropského patentu č
530 702 A2.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na úkolu najít nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zvláště takovými, které se mohou použít pro výrobu léčiv.
Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce
I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi cenné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny zvláště projevují vlastnosti antagonistické angiotensinu II a tudíž se mohou používat jako léčivé účinné látky k profylaxi nebo terapii onemocněni sdrce, krevního oběhu a cév, především k ošetřováni hypertense závislé na angiotensinu II, aldosteronie, srdeční nedostatečnosti a zvýšeného vnitřního tlaku v očích, stejně jako poruch centrálního nervového systému, dále hypertrofie a hyperplasie cév a srdce, angíny pectoris, srdečního infarktu, záchvatu mrtvice, restenos po angioplastii nebo operacích k vytvořeni by-passu, ischemické poruchy periferního prokrvení, arteriosklerosy, glaukomu, skvrnité degenerace, hyperurikemie, poruch funkce ledvin, například selháni ledviny, Nephropathia diabetica, Retinopathia diabetica, lupénky, gastrointestinálních onemocnění, dýchacích chorob, plicních edemů, chronické brontichidy, onemocněni zprostředkovaných angiotensinem II v ženských nebo samičích rozmnožovacích orgánech, poruch vnímání, například demence, amnesie, poruch funkce paměti, stavů úzkosti, deprese, epilepie, příznaků Parkinsonovy nemoci nebo chorobně prudkého hladu.
Tyto účinky se mohou stanovit obvyklými způsoby prováděnými in vitro nebo in vivo, jako je například popsáno v US patentech č. 4 880 804 a 5 036 048 s patentovém spisu WO 91/14367, a dále jak uvádí A. T. Chiu a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 /1989/ a P. C. Wong a kol. v J. Pharmacol. Exp. Therap. 252, 719-725 /1990/ (in vivo na krysách).
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli, stejně jako způsob jejich výroby, který se vyznačuje tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu a
R2 má význam uvedený v nároku 1 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
R má význam uvedený v nároku 1 nebo
b) sloučenina obecného vzorce I uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolýzačním nebo hydrolýzačnim činidlem,
c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce -C(NH2)=NOH, sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce I, která však na místo skupiny R2 nese kyanoskupinu, nechá reagovat se hydroxylaminem nebo •t
d) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená -SO2NH-C00R5, -SO2NH-COR5, -SO2NH-SO2R5 nebo -SO2NH-CONR5R6, sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce I, která však na místo skupiny R2 nese skupinu vzorce -SO2NH2, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
E-COOR5, E-COR5, E-SO2R5, E-CONR5R6 nebo O=C=NR5 a/nebo ve sloučenině obecného vzorce I jeden nebo větší počet zbytků R a/nebo R2 převede na jeden nebo větší počet jiných zbytků R a/nebo R2 a/nebo báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na svoji sůl.
V předcházejícím i v následujícím textu zbytky nebo skupiny R, R1 až R9, A, Ar, Ar’, Het, Hal, k, m, n, t a E mají významy uvedené u obecných vzorců I a II, pokud není výslovné uvedeno jinak. V
V předcházejících vzorcích A obsahuje 1 až 6, s výhodou
1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. A s výhodou znamená methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl nebo terč.-butyl a dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl,
1,1- 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, l-ethyl-2-methoxypropyl, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropyl. Alkenylové skupina představuje s výhodou vinyl, 1- nebo 2-propenyl, 1-butenyl, dále 1-pentenyl nebo 1-hexenyl. Alkinylová skupina s výhodou znamená ethinyl, 1- nebo 2-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl.
V případě většího zbytku počtu zbytků A, alkenylových nebo alkinylových skupin přítomných ve sloučenině obecného vzorce I, mohou být tyto zbytky nebo skupiny stejné nebo navzájem odlišné.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, ale také znamená atom jodu.
R je zbytek odvozený od 1,2-dihydro-2-oxopyridinu, přesněji uvedeno, jde o l,2-dihydro-2-oxo-3-(R3R4N-methyl)-6-R-^-pyrid-l-yl.
A a Ar' jsou každý nezávisle na sobě s výhodou nesubstituovaný fenyl, dále -jak uvedeno- monosubstituovaný fenyl, jednotlivě s výhodou jde o fenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-ethylfenyl, o-, m- nebo p-trifluromethylfenyl, o-, m- nebo p-me thoxyf eny 1, o-, m- nebo p-ethoxyf enyl, o-, mnebo p-(difluormethoxy)fenyl, o-, m- nebo p-(trifluromethoxy) fenyl, o-, m- nebo p-kar boxy fenyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo p-kyanfenyl, o-, m- nebo p-nitrofenyl, o-, mnebo p-aminofenyl, o-, m- nebo p-me thy laminof eny 1, o-, mnebo p-dimethylaminofenyl, o-, m- nebo p-trifluoracetamidofenyl, o-, m- nebo p-methoxykarbonylamino/e/?y7 -, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylamino/^ft y], o-, m- nebo p-methylsulfonamidofenyl, o-, m- nebo p-trifluorraethylsulfonamidofenyl, o-,'mnebo p-f luorf enyl, o-, m- nebo p-chlorfenyl, o-, m- nebo p-bromfenyl, o-, m- nebo p-(lH-5-tetrazolyl)fenyl, dále jde s výhodou o 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- dimethylfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- dimethoxyfenyl.
Het s výhodou představuje 2- nebo 3-f uryl, 2- nebo 3thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazo8 lyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl,
3- , 4- nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo
6- pyrimidinyl, dále výhodně 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo
-5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- nebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4nebo -5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -4-yl,
2,l,5-thiadiazol-3- nebo -4-yl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7- indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-, 2-,
4- nebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-,
4- , 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo
7- benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolyl, 4-,
5- , 6- nebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-b]pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-c]pyridyl nebo 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo[4,5-c]pyridyl.
Skupiny vzorce -CkH2k-, -C„H2n-, -cnH2n- a -ctH2tmají s výhodou přímý řetězec a představují tak s výhodou -(CH2)k-, -(CH2)m-, -(CH2)n-, -(CH2)t-, zvláště -CH2-, dále -CH2CH2·· ~ (CH2)3-, — (CH2)4-, — (CH2)g-, nebo —(CH2)g— , avšak také například -CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)- nebo -C(CH3)2-. Symbol k může být s výhodou také nula, takže skupina -CkH2kchybí.
Zbytek R1 má výhodně přímý řetězec a představuje s výhodou A, zvláště ethyl, propyl nebo butyl, dále methyl, pentyl nebo hexyl, dále s výhodou představuje alkenylovou skupinu, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku, především allyl nebo 1-propenyl, dále 1-butenyl, 1-pentenyl nebo 1-hexenyl, nebo alkinylovou skupinu, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku, především propargyl nebo 1-propinyl, dále 1-butinyl, 1-pentinyl nebo 1-hexinyl.
Zbytek R2 je s výhodou skupina vzorce -SO2NH-COOR5, zvláště -SO2NH-COOA, -SO2NH-CO-R5, zvláště -SO2NH-COAr, jako -SO2NH-COC6H5, -SO2NH-CONR5R6, zvláště -SO2NH-CO-NHAr, jako -SO2NH-CO-NHC6H5 nebo -SO2NH-CO-NHCH2Het2, jako
-SO2NH-CO-NHCH2-(2-pyridyl). Zbytek R2 je dále s výhodou
4.5- dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, dále s výhodou
4.5- dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl, 2,2-dioxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl nebo 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl.
Zbytek R3 znamená s výhodou atom vodíku, A, zvláště methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl nebo znamená cyklopropylmethyl.
Zbytek R4 je s výhodou skupina vzorce R9-SO2~.
Zbytek R5 je s výhodou A, zvláště methyl, ethyl, propyl nebo butyl, Ar, zvláště fenyl, Het-alkyl, zvláště 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, nebo cykloalkylové skupina, zvláště cyklopropyl.
Zbytek R6 je s výhodou atom vodíku a dále A.
Zbytky R7 a R8 znamenají s výhodou každý A.
Zbytek R9 značí s výhodou A, zvláště methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl nebo isobutyl.
Veličina k je s výhodou nula nebo 1. Veličina m je s výhodou 1 nebo 2. Veličiny n a t jsou s výhodou 1, dále výhodně 2, 3 nebo 4.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mit jeden nebo větší počet chirálních středů a tudíž jsou v různých opticky aktivních nebo opticky neaktivních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
V tomto smyslu jsou předmětem tohoto vynálezu zvláště takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden z jmenovaných zbytků má svrchu uvedené výhodné významy. Výhodné skupiny sloučenin se mohou vyjádřit následujícími částečnými vzorci la až Ic, které odpovídají obecnému vzorci I a kde blíže neoznačné zbytky mají významy uvedené v obecném vzorci I, kde však skupina v la R1 znamená A, v Ib R2 znamená 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, v Ic R1 znamená A a R2 značí 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl.
Dále jsou výhodné:
f
Sloučeniny obecného vzorce Id, stejně jako lad až led, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, stejné jako la až Ic, kde však dodatkové R3 znamená A nebo cyklopropylmethyl.
Sloučeniny obecného vzorce Ie, Iae až Ide, jakož i lade až lede, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce
I, la až Id, stejně jako lad až led, kde však dodatkové R4 znamená skupinu vzorce A-SO2~.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu se mohou vyrobit obvyklými o sobě známými způsoby, jaké jsou popsány v literatuře (například v základních pracech, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, zvláště však v evropském patentu č. 0 430 709 A2 a v US patentu č.
880 804) a sice za reakčních podmínek, které jsou známé a vhodné pro uvedené reakce. Přitom se mohou též použít o sobě známé výrobní varianty, které zde nejsou blíže uvedeny.
Výchozí látky mohou, v případě, že je to žádoucí, vznikat také in šitu, takže se neizolují z reakční směsi, nýbrž se hned dále nechají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
a) Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat, jestliže se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená E s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se účelně provádí tim, že se et nejprve sloučenina obecného vzorce III převede zpracováním s bázi na sůl, například zpracováním s aikoxidem alkalického kovu, jako methoxidem sodným nebo terč.-butoxidem draselným, v alkoholu, jako methanolu nebo terč.-butanolu, nebo s uhličitanem nebo hydridem alkalického kovu, jako natriumhydridem, nebo aikoxidem alkalického kovu v dimethylformamidu (DMF), a tato sůl se potom v inertním rozpouštědle, například v amidu, jako dimethylformamidu N-methylpyrrolidonu nebo dimethylacetamidu, nebo v sulfoxidu, jako dimethylsulfoxidu (DMSO), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, účelně za teploty od -20 do 100 C, s výhodou od 10 do 30 ’C. Jako báze se hodí také hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.
b) Dále se může sloučenina obecného vzorce I uvolnit ze svých funkčních derivátů solvolýzou (například hydrolýzou) nebo hydrogenolýzou.
Tak se mohou karboxylové kyseliny obecného vzorce I, které obsahují (nejméně) jednu karboxyskupinu, získat zmýdelněním odpovídajícího alkylesteru, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodném roztoku s přídavkem inertního organického rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo bez takového přídavku, při teplotách od 0 do 100 *C, nebo hydrogenolýzou odpovídajícího benzylesteru, například v přítomnosti palladia na uhlí za tlaku od 0,1 do 20,0 MPa a za teplot od 0 do 100 *C v uvedeném inertním rozpouštědle.
Je také možné alkalicky štěpit sloučeninu, která odpovídá obecnému vzorce I, avšak v místě zbytku R2 obsahuje 5-trichlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu (kterou je možné získat reakcí karboxamidoximú obecného vzorce I, ve kterém Ř2 znamená skupinu vzorce -C(NH2)=N0H s anhydrídem kyseliny trichloroctové) například působením hydroxidu sodného ve vodě s dioxanem za teploty od 0 do 10 °C, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl.
c) Reakce nitrilu, který odpovídá obecnému vzorce I, avšak na místě zbytku R2 obsahuje kyanoskupinu, s hydroxylaminem skýtá odpovídající karboxamidoxim obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce -C(NH2)=NOH. Při této reakci se účelně pracuje v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za teplot od 20 do 100 *C.
d) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená skupinu vzorce -SO2NH-COOR5, -SO2NH-COR5,
-SO2NH-SO2R5 nebo -SO2NH-CONR5R6, se mohou získat N-acylaci sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak na místě zbytku R2 obsahují skupinu vzorce -SO2NH2. Jako acylační činidlo se hodí například sloučeniny obecného vzorce E-COOR5, například methylester nebo ethylester kyseliny chlormravenčx, E-COR5, například acetylchlorid, cyklopropankarbonylchlorid nebo benzoylchlorid, E-SO2R5, například methansulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid, E-CO-NR5R6, například difenylkarbamoylchlorid, nebo O=C=NR5, například fenylisokyanát.
Reakce se zpravidla provádí v přítomnosti báze, s výhodou terciálniho aminu, například triethylaminu, pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu, účelně za teplot od 0 do 100 *C. Přebytek aminu může také sloužit jako rozpouštědlo. Reakce isokyanátu obecného vzorce O=C=NR5 na odpovídající sulfonylmočoviny se s výhodou provádí za teplot od 50 do 100 *C, přičemž přebytek isokyanátu slouží jako rozpouštědlo.
Výchozí látky, zvláště výchozí sloučeniny obecného vzorce II, jsou zčásti známé. V případě, že nepatři mezi známé látky, mohou se vyrobit podle známých způsobů analogicky jako známé sloučeniny.
Dále je možné jednu sloučeninu obecného vzorce I převést na jinou sloučeninu obecného vzorce I, jestliže se jeden nebo větší počet zbytků R a/nebo R2 převede na jiné zbytky R a/nebo R2, například, pokud se sloučenina obecného vzorce I (ve kterém R3 znamená atom vodíku) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce E-R3 (ve kterém R3 se liší od atomu vodíku) nebo nitroskupiny se redukuji na aminoskupiny (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, jako v methanolu nebo ethanol) a/nebo se volné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny funkčně obměněné a/nebo funkčně obměněné aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny uvolní solvolýzou nebo hydrogenolýzou a/nebo nitrilové skupiny se hydrolýzují na karboxyskupiny a/nebo karboxyskupina se esterifikuje, například reakcí s alkoholem obecného vzorce A-OH a/nebo karbamidoximová skupinu se převede reakcí
a) s 1,l'-karbonyldiimidazolem nebo alkylesterem kyseliny chlormravenčí na 4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu,
-· 15 *z
b) s 1,1'-thiokarbonyldiimidazolem na 4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-ylovou skupinu,
c) s SOCl2 na 2-oxo-3H-l, 2,3,5-oxathiadiazol-4-ylovou skupinu nebo
d) s SO2C12 na 2,2-dioxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-ylovou skupinu a/nebo se skupina vzorce -SO2NH-COOR5 převede amidací sloučeninou obecného vzorce NHR5R^ na skupinu vzorce -so2nh-co-nr5r6.
Tak se mohou sloučeniny obecného vzorce I (ve kterých R3 znamená atom vodíku) alkylovat reakcí se sloučeninami obecného vzorce E-RJ (ve kterých RJje odlišný atomu vodíku). Pracuje se přitom účelně v inertním rozpouštědle, například amidu kyseliny, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidon,
1,3-dimethyl-2-oxo-hexahydropyrimidin nebo hexamethylamid kyseliny fosforečné, v alkoholu, jako je methanol nebo terč.-butanol, v etheru, jako je tetrahydrofuran nebo v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethan nebo v jejich směsích jako v rozpouštědle a/nebo v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu, jako methoxidu sodného nebo terč.- butoxidu draselného, hydridu alkalického kovu, jako hydridu sodného nebo draselného,. uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného nebo terciárního aminu, jako triethylaminu nebo ethyldiisopropylaminu, za teplot od přibližně -30 do 200 *C, s výhodou od 20 do 60 *C.
Dále se mohou volné aminoskupiny obvyklým způsobem acylovat chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo et tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin, za teplot do -60 do +30 °C.
Podle potřeby se ve sloučenině obecného vzorce I funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina uvolní solvolýzou nebo hydrogenolýzou prováděnou způsoby, které jsou obvyklé. Tak se může například sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu vzorce NHCOR9 nebo COOA, konvergovat na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která namísto těchto skupin obsahuje aminoskupinu nebo karboxyskupinu. Skupina vzorce COOA se může například zmýdelnit hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, směsi vody a tetrahydrofuranu nebo směsi vody a dioxanu, za teplot od 0 do 100 *C.
Svrchu zmíněná konverze karboxamidoximové skupiny (ve sloučenině obecného vzorce I, kde R2 znamená skupina vzorce -C(NH2)=NOH) na různé svrchu uvedené heterocyklické zbytky se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například etherech, jako tetrahydrofuranu, uhlovodících, jako toluenu, amidech, jako dimethylf ormamidu, halogenovaných uhlovodících, jako dichlormethanu nebo v bázi, jako pyridinu nebo směsi dvou takových rozpouštědel, za teplot od 0 do 100 °C.
Báze obecného vzorce I se může převést reakcí s kyselinou na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakci ekvivalentního množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a nakonec odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Tak se mohou používat anorganické kyseliny, například kyselina sírová, kyselina dusičná, kyseliny halogenovodikové, jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina
- 17 orthofosforečná, a kyselina sulfamová, dále organické kyseliny, obzvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sirové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonosulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina laurylsírová. Soli s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, například pikráty, se mohu použit k izolaci a/nebo přečištění sloučeniny obecného vzorce I.
Naproti tomu se sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxyskupiny nebo 1,2,4-oxadiazolylové skupiny, mo hou převést reakcí s bázemi (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na sóli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo na odpovídající amonné soli. Draselné soli 1,2,4-oxadiazolových derivátů jsou zvláště výhodně.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou použít pro výrobu farmaceutických prostředků, jestliže se uvedou do styku dohromady s alespoň jednou nosnou nebo pomocnou látkou a pokud je zapotřebí, dohromady s nejméně jednou další účinnou látkou, na vhodnou formu pro dávkování. Takto získané prostředky se mohou používat jako léčivo v humánní nebo rt veterinární medicíně. Jako nosné látky přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě inhalačního spreje a nereagují s novými sloučeninami, jako je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, triacetát glycerinu a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a celulóza. K orálnímu použití slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, přičemž zajímavé jsou zvláštní lakované tablety a kapsle s povlakem resistentním pro žaludeční šťávy, například povlečené kapsle. K rektálnímu použití slouží čípky, k parenterláni aplikaci roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro použití ve formě inhalačního spreje se mohou použít spreje, které obsahuji účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi vynášecích plynu. Účelně se používá účinná látka v mikronizované formě, přičemž může být přítomno alespoň jedno dodatkové fyziologicky snášenlivé rozpouštědlo, například ethanol. Roztoky pro inhalace se mohou podávat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny se mohou lyofilizovat a získané lyofilizáty se mohou používat pro výrobu injekčních preparátů. Uvedené prostředky se mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační prostředky, stabilizátory a/nebo povrchově aktivní látky, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufrovaci látky, barviva a/nebo ochucovadla. Pokud je to žádoucí, prostředky mohou obsahovat také jednu nebo několik dalších účinných látek, například alespoň jeden vitamin, diuretikum nebo protizánétlivý přípravek.
Využitelnost
4/
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se zpravidla podávají obdobně jako jiné přípravky vyskytující se na trhu, například Captopril nebo Enalapril, zvláště se však zpracovávají analogicky jako sloučeniny popsané v US patentu č.
880 804, s výhodou na dávky od přibližně 1 mg do 1 g, obzvláště od 50 do 500 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně od 0,1 do 50 mg/kg, obzvláště od 1 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Zvláštní dávka pro každý určitý přípravek však závisí na různých okolnostech, například na účinnosti jednotlivé zvláštní sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, ceně, časovém okamžiku a cestě podávání, rychlosti vstřebávání, kombinaci léčiv a obtížnosti onemocnění, pro které je určeno ošetřování. Orální použití je výhodné.
Příklady provedeni vynálezu
V předcházející, stejně jako následující části jsou všechny teploty uváděny ve stupních celsia. V dále zařazených příkladech způsob obvyklého zpracování znamená, že se podle potřeby přidá voda, podle potřeby se vždy podle konstituce konečné látky upraví hodnota pH na 2 až 10, provede se extrakce ethylacetátem nebo dichlormethanem, vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. FAB označuje hmotnostní spektroskopii stanovenou podle píku dosaženého při metodě bombardování rychlým atomem (M+ + 1).
Přiklad 1
Roztok 2,72 g 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu [FAB 273, lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-6-butylpyridin-3-karboxaldehydu s methylaminem a vodíkem za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-methylaminomethyl-6-butylpyridinu a jeho následující reakcí s methansulfonylchloridem] ve 30 ml dimethylformamidu se uvede do styku s 1,12 g terc.-butoxidu draselného a míchá se při teplotě 20 °C během 1 hodiny. Nakonéc se při teplotě O °C za míchání přikape 3,31 g 4-brommethyl-21-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylJbifenylu [lze je získat reakcí 4-methyl -21-kyanbifenylu s hydroxylaminem za vzniku 4-methyl-2'-(aminooximinomethyl)bifenylu a jeho reakcí s ethylchlorformiátem za vzniku 4-methyl-2’-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylu a jeho bromací] ve 35 ml dimethylformamidu.
Vše se míchá za teploty 20 °C po dobu 16 hodin, odpaří, zpracuje jak obvyklé a dostane se l,2-dihydro-l-/2’-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methy 1-N-me thylsulf onylaminome thyl-6-buty lpyridin (sloučenina ”Ix), teplota tání 207 °C. K-sůl, Rf 0,27 na silikagelu (ethylacetát).
Příklad 2
Za chlazení ledem se přikape 1,5 ml 1-normálniho roztoku hydroxidu sodného k roztoku 1 g l,2-dihydro-l-/2’-(5-tri chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu [lze je získat z 3-(4’-brommethyl-2-bifenylyl)-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazolu /EP-A2-520 423, přikládá 22 c)/ a 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminome thyl-6-butylpyridinu analogicky jako v příkladu 1) ve směsi 8 ml dioxanu a 2 ml vody, vše se míchá 30 minut za chlazeni ledem, zpracuje jak je obvyklé (zředěná kyselina chlorovodíková, ethylacetát) a získá se sloučenina lx”, teplota tání 207 °C.
Příklad 3
a) Roztok 7,1 g hydroxylamoniumchloridu ve 30 ml dimethylsulfoxidu se uvede do styku se 14,4 ml triethylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se filtruje, filtrát odpaří a odparek se uvede do styku s 4,63 g 1,2-dihydro-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu (Rf 0,35 /směs petroletheru a ethylacetátu v poměru 4:6/, lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf ony laminome thyl-6-butylpyridinu s 4'-brommethyl-2-kyan- bifenylem), stejně jako dalšími 3,5 ml triethylaminu. Roztok se míchá za teploty 75 °C po dobu 16 hodin, ochladí, vylije na vodu a vysrážený 1,2-dihydro-l-/2'-(aminooximinomethyl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin se odfiltruje (sloučenina A”) a Vysuší.
b) Suspenze 4,96 g (surové) sloučeniny A ve 32 ml tetrahydrofuranu se uvede do styku s 2,4 g 1,1'-karbonyldiimidazolu a za mícháni vaří po dobu 7 hodin.
Reakční směs se odpaří, zpracuje jak je obvyklé (ethylacetát, zředěná kyselina sírová) a získá se sloučenina Ix, teplota tání 207 °C.
Analogicky jako pod a) se získá z dále uvedených
1,2-dihydro-l-(2' -kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinů [které lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-6-butylpyridin-3-karboxaldehydu s aminy obecného vzorce R3-NH2 a vodíkem za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R3-aminomethyl-6-butylpyridinů, jejich reakcí s methansulfonylchloridem v pyridinu za vzniku 1,2-di22 tt hydro-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethy1-6-butylpyridinů, stejně jako reakcí těchto sloučenin s 4'-brommethyl-2-kyanbifenylem]:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, s hydroxylamoniumchloridem a triethylaminem dále uvedené
1,2-dihydro-l-/2' - (aminooximinomethyl) bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridiny:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, a z nich analogicky jako pod b) s 1,1'-karbonyldiimidazolem dále uvedené l,2-dihydro-l-/2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridiny:
3-N-ethyl3-N-propyl3-N-isopropyl3-N-butyl3-N-isobutyl3-N-cyklopropylmethyl-, draselná sůl, teplota tání •Z
203 °C.
Příklad 4
a) K roztoku 527 mg 1,2-dihydro-l-(2’-aminosulfonylbi f enylyl-4-methyl) -2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridinu [sloučeniny ”B, lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu s N -terc.-butylamidem kyseliny 4'-brommethylbifenyl-2-sulfonové za vzniku 1,2-dihydro-l-(21-N-terc.-butylaminosulfonylbi fenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridinu a odštěpením terc.-butylové skupiny působením kyseliny trifluoroctové v anisoluj a 360 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 12 ml pyridinu se přidá 550 mg ethylchlorformiátu, směs se míchá za teploty 20 °C během 48 hodin, přidá se 8 ml methanolu a vše zpracuje, jak je obvyklé. Získá se
1,2-dihydro-l-/2'-(N-ethoxykarbonylaminosulfonyl) bifenyly 1-4-methy l/-2-oxo-3-N-me thyl-N-me thylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridin.
Analogicky se získá ze sloučeniny B a butylchlorformiátu 1,2-dihydro-l-/2 '-(N-butoxykarbonylaminosulfonyl)bi fenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Analogicky se získají s acetylchloridem, propionylchloridem, butyrylchloridem, cyklopropylkarbonylchloridem, cyklopropylacetylchlorid, cyklopentylkarbonylchloridem, benz oylchloridem, p-methoxybenzoylchloridem, p-chlorbenzoylchloridem nebo 2-thienylkarbonylchloridem na místo ethylchlorformiátu dále uvedené l,2-dihydro-l-(2'-R2-bifenylyl24
-4-methyl)-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridiny:
-3-/2’-(acetylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/21 -(propionylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2'-(butyrylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methy1/-3-/2'-(cyklopropylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methy1/-3-/2'-(cyklopropylacetylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methy1/-3-/2’-(cyklopentylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methy1/-3-/2'-(benzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2'-(p-methoxybenzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2' -(p-chlorbenzoylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-3-/2'-(2-thienylkarbonylaminosulfonyl)bifenylyl-4-methyl/-.
b) Roztok 598 mg ethoxykarbonylové sloučeniny získané podle a) a 108 mg 2-aminomethylpyridinu ve 30 ml toluenu se vaří 2 hodiny, ochladí a zpracuje jak je obvyklé. Získá se l,2-dihydro-l-/2’-N-(N-2-pyridylmethylkarbamoyl)aminosulfonylbifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethy1-6-butylpyridin.
Příklad 5
Směs 527 g sloučeniny B a 7 ml fenylisokyanátu se zahřívá za teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se chladí, přebytek fenylisokyanátu se oddestiluje a po rt chromatografickém přečištění se dostane l,2-dihydro-l-/2'-N-(N-fenylkarbamoyl)aminosulfonylbifenylyl-4-methyl/-2-OXO-3-N-methyl-N-methy lsulf ony laminome thy 1-6-butylpyridin.
Příklad 6
496 mg sloučeniny A se suspenduje pod argonovou atmosférou v 7 ml pyridinu a za teploty 0 °C přikape k roztoku 0,09 ml SOCl2 ve 3,5 ml dichlormethanu. Vše se míchá za teploty O °C po dobu 2 hodin, vylije na 500 ml vody zpracuje jak je obvyklé a získá se 1,2-dihydro-l-/2'-(2-oxo-3H-1,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethyl-6-butylpyridin.
Příklad 7
Analogicky jako v příkladu 6 se získá ze sloučeniny A a SO2C12 1,2-dihydro-l-/2'-(2,2-dioxo-3H-l,2,3,5-oxathia diazol-4-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsul fonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Přiklad 8
Směs 496 mg sloučeniny A, 10 ml tetrahydrofuranu a 180 mg 1,11 -thiokarbonyldiimidazolu se míchá za teploty 20 °C během 30 minut a odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, vysuší a znovu odpaří. Takto získaný odparek se rozpustí ve směsi 60 ml chloroformu a 12 ml methanólu.
K tomuto roztoku se přidá 3,5 g silikagelu, vše se míchá za teploty 20 °C během 48 hodin, filtruje, odpaří a čistí chromatograficky na silikagelu. Získá se 1,2-dihydro-l-/2·-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4,-thiadiazol-3-yl)bifenylyl-4-me26 thyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Přiklad 9
Rozpustí se 4,96 mg sloučeniny A v 50 ml dichlormethanu, přidá 1,15 g triethylaminu a 1,15 g acetanhydridu a vše míchá za teploty 20 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří, zpracuje jak je obvyklé (ethylacetát a voda, promývá se roztokem hydrogenuhličitanu sodného) a získaný surový acetylderivát se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu. Nejprve se přidají 4 g sirouhliku, potom během 10 minut 1,4 g natriumhydridu (60 % v oleji) a vše se míchá za teploty 20 °C po dobu 2 hodin. Po obvyklém zpracování (hodnota pH 3, ledová voda) se získá l,2-dihydro-l-/2’-(4,5-dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-butylpyridin.
Příklad 10
a) Analogicky jako v příkladu 3a) se získá z 1,2-dihydro-1- (2' -kyanbif enyly 1-4-methyl) -2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminoraethyl-6-propylpyridinu [lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulf onylaminomethyl-6-propylpyridinu s 4 ’ -brommethyl-2-kyanbif eny lem ] a hydroxylamoniumchloridu s triethy laminem
1,2-dihydro-l-/21 - (aminooximinomethyl) bif enylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridin.
b) Analogicky jako v příkladu 3b) se získá ze součeniny vyrobené podle a) s l,l'-karbonyldiimidazolem
1,2-dihydro-l-/21 - (4,5-dihydro-5-oxo-l, 2,4-oxadiazol-· 27
-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-methyl-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridin.
Analogicky jako v části a) se získá z dále uvedených
1.2- dihydro-l-(21-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridinů [lze je získat reakcí 1,2-dihydro-2-oxo-6-propylpyridin-3-karboxaldehydu , o s aminy obecného vzorce R -NH2 a vodíkem za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R3-aminomethyl-6-propylpyridinů, jejich reakcí s methansulfonylchloridem v pyridinu za vzniku 1,2-dihydro-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethy1-6-propylpyridinů, jakož i reakcí těchto sloučenin s 4’-brommethyl-2-kyanbifenylem]:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, s hydroxylamoniumchloridem a triethylaminem dále uvedené
1.2- dihydro-l-/21-(aminooximinomethyl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyridiny;
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, a z nich analogicky jako v části b) s 1,11-karbonyldiimidazo •z lem dále uvedené l,2-dihydro-l-/2’-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenylyl-4-methyl/-2-oxo-3-N-R3-N-methylsulfonylaminomethyl-6-propylpyr idiny:
-3-N-ethyl-3-N-propyl-3-N-isopropyl-3-N-butyl-3-N-isobutyl-3-N-cyklopropylmethyl-, olej.
Dále uvedené příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.
Přiklad A: Tablety a dražé
Tablety dále uvedeného složení se běžným způsobem slisují a v případě potřeby povléknou obvyklým povlakem pro dražé na bázi sacharózy.
účinná látka obecného vzorce I | 100 | mg |
mikrokrystalická celulóza | 278,8 | mg |
laktóza | 110 | mg |
kukuřičný škrob | 11 | mg |
stearát hořečnatý | 5 | mg |
jemně rozmělněný oxid křemičitý | 0,2 | mg |
Příklad B: Tvrdé želatinové kapsle
Běžné dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se plni dále popsanou směsí.
účinná látka obecného vzorce I laktóza celulóza stearát hořečnatý
100 mg 150 mg mg mg
Přiklad C: Měkké želatinové kapsle
Obvyklé měkké želatinové kapsle se naplní směsí sestávající vždy z 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.
Příklad D: Ampule
Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na objem 10 litrů a plní do ampuli tak, že každá ampule vždy obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad E: Vodná suspenze pro orální aplikaci
Vodná suspenze účinné látky se vyrobí obvyklým způsobem. Jednotková dávka (o objemu 5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg natriumkarboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného a 100 mg sorbitu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 1,2-Dihydro-2-oxopyridiny obecného vzorce I ve kterémR znamená skupinu vzorceRi-^N^oR1 znamená atom vodíku, A, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,R2 znamená skupinu vzorce -SO2NH-COOR5, -SO2NH-COR5, -so2nh-so2r5, -so2nh-conr5r6 , -C(NH2)=NOH,4.5- dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl,4.5- dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl,
- 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,2.2- dioxo-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-4-yl,2.3- dihydro-3-oxo-l,2,4-oxadiazol-5-yl,2.5- dihydro-2,5-dioxo-lH-imidazol-4-yl,4.5- dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl,4.5- dihydro-5-thioxo-lH-l,2,4-triazol-3-yl,2.3- dihydro-2-oxo-l,3,4-thiadiazol-5-yl nebo4.5- dihydro-5-oxo-1,2,4-thiadiazol-3-yl,R3 znamená atom vodíku, A, cykloalkyl-CnH2n- se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo skupinu vzorce Ar cnH2n'R4 znamená skupinu vzorce A-CO-, Ar'-CO-, Ar'-CmH2m-CO-,R9-SO2- nebo Ar'-SO2-,R5 a R6 značí vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které také methylenová skupina může r být nahrazena atomem kyslíku nebo síry nebo může být obsažena dodatková dvojná vazba uhlik-uhlik, a která dodatkově může být substituována skupinou vzorce OH, OR7, Ar, Het, NR7R8, NR7-COOR8, NR7-COO-CtH2t-Ar, NR7-COO-CtH2t“Het a/nebo COOR7, nebo značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,Ar nebo Het,R7 a R8 značí vždy A, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl-C^H^ se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku nebo síry,R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jeden nebo větší počet atomů vodíku může být nahrazen atomy fluoru,A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Ar a Ar' značí vždy nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou vzorce R, OH, OR, COOH,COOA, CN, NO2, NH2, NHA, N(A)2, NHCOR9, NHCOOA,NHSO2R9, Hal a/nebo ΙΗ-5-tetrazolylem,Het znamená pětičlenný nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo siry, který může být také kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem,Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, man značí vždy 1, 2 nebo 3 a t značí 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich solí.2. 1,2-Dihydro-l-/2'-(4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl) bif enylyl“4-methyl/“2-oxo-3-N-inethyl-N-methylsulf o nylaminomethyl-6-butylpyridin a jeho draselná sůl.
- 3. Způsob výroby l,2-dihydro-2-oxopyridinů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznaču jící se t i m, že sea) sloučenina obecného vzorce II ve kterémE znamená atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo funkčně obměněnou hydroxyskupinu aR2 má význam uvedený v nároku 1 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIH - R (III) , ve kterémR má význam uvedený v nároku 1 nebob) sloučenina obecného vzorce I uvolní ze svého funkčního derivátu zpracováním se solvolýzačním nebo hydrolýzačním činidlem,c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R znamená skupinu vzorce -C(NH2)=NOH, sloučenina odpovídající sloučenině obecného vzorce I, která však na místo skupiny R2 * nese kyanoskupinu, nechá reagovat se hydroxylaminem nebod) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená -SO2NH-COOR5, -SO2NH-COR5, -SO2NH-SO2R5 nebo-SO2NH-CONR5R6, sloučenina odpovídající sloučenině * · 2 obecného vzorce I, která však na místo skupiny R nese skupinu vzorce -SO2NH2, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce atE-COOR5, E-COR5, E-SO2R5, E-CONR5R6 nebo O=C=NR5 a/nebo ve sloučenině obecného vzorce I jeden nebo větší počet ozbytků R a/nebo R převede na jeden nebo větší počet jiných o zbytků R a/nebo R a/nebo báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na svoji sůl.
- 4. Způsob výroby farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky nezávadné soli uvedou do vhodné dávkové formy dohromady s alespoň jednou tuhou, tekutou nebo polotuhou nosnou a pomocnou látkou.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky nezávadné soli.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky nezávadné soli k potlačování nemocí.
- 7. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky nezávadných solí k výrobě léčiva.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4336051A DE4336051A1 (de) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ258594A3 true CZ258594A3 (en) | 1995-07-12 |
Family
ID=6500753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ942585A CZ258594A3 (en) | 1993-10-22 | 1994-10-20 | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0657435A3 (cs) |
JP (1) | JPH07242664A (cs) |
KR (1) | KR950011409A (cs) |
CN (1) | CN1106388A (cs) |
AU (1) | AU7593294A (cs) |
CA (1) | CA2133939A1 (cs) |
CZ (1) | CZ258594A3 (cs) |
DE (1) | DE4336051A1 (cs) |
HU (1) | HU9403060D0 (cs) |
NO (1) | NO944024L (cs) |
PL (1) | PL305514A1 (cs) |
RU (1) | RU94037954A (cs) |
SK (1) | SK128594A3 (cs) |
ZA (1) | ZA948311B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0100873D0 (sv) * | 2001-03-13 | 2001-03-13 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
JP6281735B2 (ja) * | 2013-03-19 | 2018-02-21 | トーアエイヨー株式会社 | 急性心不全治療薬の評価方法、及び、急性心不全モデルの作製方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2037630C (en) * | 1990-03-07 | 2001-07-03 | Akira Morimoto | Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use |
CA2051705A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-20 | Kiyoaki Katano | Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism |
IL100917A0 (en) * | 1991-02-16 | 1992-11-15 | Fisons Plc | Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE4129340A1 (de) * | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
DE4334308A1 (de) * | 1993-10-08 | 1995-04-13 | Merck Patent Gmbh | 1,2-Dihydro-2-oxo-3-methylsulfonylaminomethyl-pyridine |
-
1993
- 1993-10-22 DE DE4336051A patent/DE4336051A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-10-10 EP EP94115937A patent/EP0657435A3/de not_active Withdrawn
- 1994-10-19 AU AU75932/94A patent/AU7593294A/en not_active Abandoned
- 1994-10-20 CN CN94117572A patent/CN1106388A/zh active Pending
- 1994-10-20 CA CA002133939A patent/CA2133939A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-20 PL PL94305514A patent/PL305514A1/xx unknown
- 1994-10-20 CZ CZ942585A patent/CZ258594A3/cs unknown
- 1994-10-20 JP JP6255555A patent/JPH07242664A/ja active Pending
- 1994-10-21 KR KR1019940026911A patent/KR950011409A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-10-21 NO NO944024A patent/NO944024L/no unknown
- 1994-10-21 RU RU94037954/04A patent/RU94037954A/ru unknown
- 1994-10-21 ZA ZA948311A patent/ZA948311B/xx unknown
- 1994-10-21 SK SK1285-94A patent/SK128594A3/sk unknown
- 1994-10-21 HU HU9403060A patent/HU9403060D0/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9403060D0 (en) | 1994-12-28 |
KR950011409A (ko) | 1995-05-15 |
JPH07242664A (ja) | 1995-09-19 |
CA2133939A1 (en) | 1995-04-23 |
SK128594A3 (en) | 1995-05-10 |
ZA948311B (en) | 1995-06-14 |
RU94037954A (ru) | 1996-10-27 |
EP0657435A3 (de) | 1996-03-06 |
AU7593294A (en) | 1995-05-11 |
NO944024L (no) | 1995-04-24 |
DE4336051A1 (de) | 1995-04-27 |
EP0657435A2 (de) | 1995-06-14 |
CN1106388A (zh) | 1995-08-09 |
PL305514A1 (en) | 1995-05-02 |
NO944024D0 (no) | 1994-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7816376B2 (en) | Cyclic amides | |
SK282338B6 (sk) | N-Heteroarylpyridínsulfónamidové deriváty, spôsob prípravy, medziprodukty a použitie týchto derivátov ako antagonistov endotelínu | |
CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
CA2693552A1 (en) | Pyridone compound | |
SK57893A3 (en) | Imidazopyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
WO2019101086A1 (zh) | 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用 | |
CZ304694A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
JPH10503487A (ja) | 疼痛寛解剤としての芳香族アミノエーテル | |
CZ291851B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
CZ286739B6 (en) | Imidazopyridine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
KR20230019881A (ko) | Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도 | |
EP2875021A1 (en) | Beta amino acid derivatives as integrin antagonists | |
CZ372592A3 (en) | Imidazopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
KR0148389B1 (ko) | 융합된 벤젠옥시아세트산 유도체 | |
JP2021176894A (ja) | アシルスルホンアミドの多形体 | |
US5438063A (en) | Imidazopyridines as angiotensin II antagonists | |
WO2010096722A1 (en) | 3-oxo-2, 3-dihydro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pyridines as soluble epoxide hydrolase (seh) inhibitors | |
EP2059503A1 (en) | Aminopyrazole derivatives, process for the preparation thereof, and composition for preventing or treating ischemic diseases containing the same | |
KR20010086085A (ko) | 이미다조[4,5-c]-피리딘-4-온-유도체 | |
CZ258594A3 (en) | 1,2-dihydro-2-oxopyridines | |
HUT64342A (en) | Methods for producing imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them as active agent | |
CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
CZ220793A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
JP2001525398A (ja) | 選択的β3アドレナリン作動性アゴニスト | |
AU594428B2 (en) | Hydroxyindolester |