SK116494A3 - Bis-arylcarbinol derivatives, pharmaceutical preparations and their use - Google Patents

Bis-arylcarbinol derivatives, pharmaceutical preparations and their use Download PDF

Info

Publication number
SK116494A3
SK116494A3 SK1164-94A SK116494A SK116494A3 SK 116494 A3 SK116494 A3 SK 116494A3 SK 116494 A SK116494 A SK 116494A SK 116494 A3 SK116494 A3 SK 116494A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
group
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
SK1164-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Jesse Wong
John J Piwinski
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK116494A3 publication Critical patent/SK116494A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa zaoberá bis-arylkarbinolovými derivátmi, farmaceutickými prípravkami a spôsobmi použitia takýchto derivátov.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná publikácia číslo WO 89/10369 opisuje zlúčeniny, ktoré majú vzorec
kde jeden z a,b,c a d predstavuje dusík alebo -NR11, kde R11 znamená O” a ostatné a,b,c a d skupiny znamenajú CH, T predstavuje uhlík alebo dusík s prerušovanou čiarou pripojenou k T, predstavujúcou poprípade dvojitú väzbu. Ak m plus n je rovné 1 alebo 2, znamená X -O- alebo -S(O)e-, kde e znamená 0, 1 alebo 2, ak m plus n znamená 0, môže byť X akýkoľvek substituent pre m plus n rovné 1, a X môže takisto znamenať priamu väzbu alebo propylén, ak m plus n znamená 3, potom X znamená priamu väzbu, Ra znamená vodík, Z znamená =0
kde Z znamená N alebo NR11, ak
Z znamená =S, R znamená okrem vyššie uvedených
WO 89/10369 skupín R aryloxy alebo alkoxy. genericky opisuje zlúčeniny, ktoré môžu mat vzorec
kde Z môže byť O a R môže byť
kde Y môže byť NR11 a R11 môže byť -O“; nie sú však opísané zlúčeniny s touto štruktúrou.
US patent č. 4 826 853, Piwinski a kol., 2. mája 1989 je prioritný dokument pre WO 88/03138, ktorý bol publikovaný 5. mája 1988. WO 88/03138 opisuje zlúčeniny,ktoré majú vzorec
kde jeden z a,b,c a d predstavujú N alebo NR9, kde R9 znamená 0 a ostatné a,b,c a d skupiny znamenajú CH, X znamená N alebo C, kde C môže obsahovať poprípade dvojitú väzbu na atóme uhlíka 11, Z znamená O, S alebo H2 tak, že ak Z znamená 0, R môže byt
ak Z znamená S, R predstavuje okrem vyššie uvedených R skupín aryloxy alebo alkoxy a ak Z znamená H2, R môže byt
Tieto zlúčeniny sú opísané ako účinné proti alergii a proti zápalom.
WO 88/03138 opisuje medziprodukty, ktoré majú vzorce
alkyl
XXII- viz. str. 29
XXVI- viz. str.32
Ο
alkyl ·
Počas výzkumu zlúčenín opísaných v WO 88/03138 bolo obecne zistené, že zlúčeniny, ktoré majú karbonylovú skupinu (Z=0) pripojenú k piperidylovému, piperidylidénylovému alebo piperazinylovému atómu dusíka sú ovela silnejšie antagonisty faktora aktivujúceho doštičky (PAF) ako zlúčeniny, ktoré majú skupinu CH2 skupinu (Z=H2) pripojenú k tomuto atómu.
WO 90/13458 publikovaná 15.novembra 1990 na PCT/US90/02251, ktorá bola podaná 30. apríla 1990 a nárokuje prioritu US prihlášky č. 345604 podanej 1. mája 1989 opisuje zlúčeniny podobnej štruktúry ako sú zlúčeniny opísané v WO 88/03138 s tým rozdielom, že R skupina predstavuje N-oxidovú heterocyklickú skupinu so vzorcom (i), (ii), (iii) alebo (iv):
kde R9, R10 a R11 môžu byt okrem iných skupín, H.
Európska patentová prihláška č. 0 371 805, publikovaná 6. júna 1990, priorita založená na japonských prihláškach č. 303461/88 (30. novembra 1988) a 64059/89 (16. marca 1989) opisuje zlúčeniny používané ako hypotenzíva, a ktoré majú vzorec
v ktorom X znamená aralkylová alebo aryl obsahujúca skupina s 6 až 30 atómami uhlíka, Y znamená heteroatóm alebo poprípade substituovaný alkylénový reťazec, kde alkylénový reťazec prípadne obsahuje heteroatómy alebo nenasýtené väzby a A znamená prípadne substituovaný kondenzovaný aromatický alebo heterocyklický kruh. Rovnako sa tu uvádza, že ak je prítomný, aromatický kruh v význame X alebo A znamená mimo iné benzén, pyridín, pyridazín alebo pyrazín. Medzi špecifické zlúčeniny tu opísané patria (1) 4-(5H-dibenzo[a,d]cykloheptén5-ylidén)-l-(2-pikolyl)piperidín, (2) 4-(5H-dibenzo[a,dJcykloheptén-5-ylidén)-1-(3-pikolyl)piperidín a (3) 4-(5H-dibenzo[a,d]cykloheptén-5-ylidén)-l-(4-pikolyl)piperidín.
Predpokladá sa, že štruktúry týchto zlúčenín sú nasledujúce:
(1)
Galanty a kol. , Journal of Medicinal Chemistry, 1974, dieľ 17, č. 12, str. 1316 až 1327 opisuje oxazolové a tiazolové analógy amitriptylínu. Popisovaný medziprodukt má vzorec:
US patent č.
659 716 opisuje medziprodukt, ktorý má vzorec:
X
X- viz. stĺpec 3
N
I alkyl
PCT/US89/01689, medzinárodná prihláška č. WO 89/10363, publikovaná 2.novembra 1989, ktorá tohto vynálezu, opisuje obecne opisuje zlúčeniny ktoré majú vzorec:
zlúčeniny,
kde T znamená =0 alebo
Q znamená CH, N alebo N --> 0, kruh A znamená definované heterocyklické aromatické kruhy (viz. napr. str 3 a 4), U znamená -H alebo -OH keď väzba medzi W a cykloheptánovým kruhom je jednoduchá väzba (viz. napr. zlúčeninu 17 v reakcii f na str. 17), W znamená C, N alebo N —> O a prerušovaná čiara k W od cykloheptanového kruhu predstavuje prípadne dvojitú
é väzbu N —> keď W znamená C alebo nie je prítomná keď N znamená
0 a X môže byt okrem iného:
4 \ / N ... 1 \ / \ Z
N 'l N
. zC^R1 1 H .o, I Rx
kde Z znamená O alebo S, R1 môže byt okrem iného H, alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (definícia heteroatómu zahrňuje N —> O) a Rx môže byt alkyl, aralkyl alebo aryl.
Podstata vynálezu
Teraz sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny, ktoré majú -OH skupinu viazanú na atóm uhlíka tricyklického kruhového systému, ku ktorému je pripojený piperidínový kruh, a ktoré majú pyridín N-oxidovú skupinu viazanú k piperidínovému dusíku cez skupinu C=Z, vykazujú prekvapivo dobrú aktivitu ako PAF antagonisti. Tieto zlúčeniny, ako i ich redukované pyridínové deriváty (t.j. L znamená N), sú taktiež dobré ako antihistamíny.
Tieto charakteristické vlastnosti boli predovšetkým objavené u zlúčenín, ktoré majú obecný vzorcec I:
alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov, kde jeden zô symbolov a,b,c a d predstavuje N alebo NO a zostávajúce ostatné (t.j. zostávajúce a,b,c a d) sú atómy uhlíka alebo všetky symboly a,b,c a d predstavujú atómy uhlíka,
L znamená N alebo N+0~,
R1, R2,R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -CF3, -OR11, -(ľ(O)R11, -SR11, -S(O)eR12, kde e znamená 1 alebo 2, -N(R11)2, -N02, -OCÍOJR11, -CO^11, -OCOZR12, -CON(R11)2, -NR11C(=O)R11, -CN, alkyl, alkenyl a alkinyl a uvedená alkylová skupina je prípadne substituovaná -OR11, -SR11, -N(R11)2 alebo -COjR11 a uvedená alkenylová
skupina je prípadne substitovaná halogénom , -OR12 alebo
-CO2R3 1 ,
R1 a R2 môžu prípadne spolu tvoriť benzénový kruh
kondenzovaný k kruhu s, t
R3 a R4 môžu prípadne spolu tvoriť benzénový kruh
kondenzovaný k kruhu t,
R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, alkyl a aryl alebo R5 môže byť spojený s R6 tak, že tvorí =0 alebo =S,
R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -CF3, -OR11, -CÍOJR11, -SR11, -S(0)eR12, kde e znamená 1 alebo 2, -N(R11)2, -N02, -CN, -COjjR11,
-OCO2R12, -OCÍOJR11, -C0N(R11)z, -NR11C(0)R11, alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, pričom uvedená alkylová skupina je prípadne substituovaná -OR11, -SR11, -N(R11)Z alebo -CO^11 a uvedená alkenylová skupina je prípadne substituovaná halogénom -OR12 alebo -CO 2RX1,
Q je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje -0-, -S-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -N/R10/-, -CH2N/R10/-, -NR1oCH2- a
kde prerušovaná čiara medzi atómami uhlíka 5a 6 predstavuje prípadne dvojitú väzbu, takže ak sa dvojitá väzba vyskytuje, predstavuje každé A a B nezávisle od seba -R11, -OR12, halogén a -OCÍOJR11 a ak dvojitá väzba sa nevyskytuje, každé
A a B predstavuje nezávisle H2, -(OR12)2, (alkyl a H), (alkyl) 2, (-H a -OCÍOJR11), (H a -OR11), =0 a =NOR10,
R10 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje H alebo alkyl,
R11 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje H, alkyl a aryl,
R12 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje alkyl a aryl a
Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje 0 a S alebo
Z prípadne predstavuje H a R10.
Výhodne sú v zlúčeninách, ktoré majú vzorec I, R1, R2, R3,í
Λ · ·' a R vybrané nezávisle zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén,
-OR11 a alkyl, pričom najvýhodnejšie sú s H, R5 a R6 súj nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H a alkyl, pričom najvýhodnejšie sú s H, R7,R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -OR11 a alkyl, pričom najvýhodnejšie sú s H, Q je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje
-0-, -S-, NR10, kde R10 je najvýhodnejšie H alebo metyl,
Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje znamená výhodne H a L znamená N+0~.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami
O a H a R10, kde R10 podlá vynálezu sú zlúčeniny, ktoré majú vzorec IA :
(IA) kde substituenty sú definované vyššie pre zlúčeniny, ktoré majú vzorec I.
Výhodné sú najmä tie zlúčeniny so vzorcom ΙΆ, u ktorých sú R1, R2, R3 a R4 nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -OR11 a alkyl, pričom najvýhodnejšie sú s H, R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuáje H, halogén, -OR11 a alkyl, pričom najvýhodnejšie sú s H, Q je vybrané zo skupiny,ktorá obsahuje -0-, -S-, -N/R10/-, /Š~®\ a ///Αχ ; I u
Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje 0, H a R10, kde R10 znamená výhodne H a L znamená N+0“.
Mimoriadne sú výhodné najmä tie zlúčeniny so vzorcom IA, kde vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje -0-, -S-, -N/R10/- (kde R10 znamená výhodne metyl) a nie sú na ne
Reprezentatívne zlúčeniny podlá vynálezu obmedzené nasledujúce zlúčeniny:
zahrňujú, pričom
t
O
I ch3
Vynález sa taktiež zaoberá farmaceutickými prostriedkami, ktoré obsahujú účinné množstvo zlúčeniny, ktorá má vzorec I v kombinácii s farmaceutický použiteľným nosičom.
Vynález se ďalej týka spôsobu liečby alergickej reakcie cicavcov, ktorý zahrňuje podanie tomuto cicavcovi účinné antialergické množstvo zlúčeniny, ktorá má vzorec I.
Nakoniec sa vynález zaoberá spôsobom liečenia zápalov cicavcov, ktorý zahrňuje podanie tomuto cicavcovi účinné protizápalové množstvo zlúčeniny, ktorá má vzorec I.
Pokiaľ nie je uvedené inakšie, majú použité výrazy nasledujúci význam:
alkyl - (vrátane alkylových častí v alkoxy, alkylamino a dialkylamino) - predstavuje lineárne alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré obsahujú jeden až dvadsať atómov uhlíka, výhodne jeden až šesť atómov uhlíka, alkenyl - predstavuje lineárne alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré majú aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, a ktoré obsahujú 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka, alkinyl - predstavuje lineárne alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré majú aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, a ktoré obsahujú 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka, aryl - predstavuje karbocyklickú skupinu (výhodne fenyl alebo substituovaný fenyl), ktorá obsahuje 6 až 14 atómov uhlíka, a ktorá má aspoň jeden fenylový alebo kondenzovaný fenylový kruh, pričom všetky dostupné substituovatelné atómy uhlíka karbocyklickej skupiny sú považované ako možné body pripojenia, uvedená karbocyklická skupina je výhodne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, ktoré zahrňujú halogén, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, kyáno, cykloalkyl, alkenyloxy, alkinyloxy, -SH, -S(O)eR12 (kde e znamená 1 alebo 2a R12 znamená alkyl alebo aryl), -CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR12 alebo -NO? a halogén - znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Ďalej, pokiaľ nie je uvedené inakšie, majú použité skratky nasledujúci význam:
CDI - N,N'-karbonyldiimidazol,
DCC - N,N'-dicyklohexylkarbodiimid,
DEC - 1,-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid, ekv - ekvivalenty
HOBT - 1-hydroxybenzotriazolhydrát a
ZHF - tetrahydrofurán
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v rôznych izomerných (napr. enantiomérnych alebo diastereomérnych) ako i konformačných formách. Vynález zahrňuje všetky takéto izoméry, ako v čistej forme a vo zmesi, tak i v racemických zmesiach. Rovnako zahrňuje enol formy. Napr. pyridinylové skupiny substituované hydroxylom môžu taktiež existovať vo svojej ketoforme:
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú vzorec I môžu existovať v nesolvatovaných ako i v solvatovaných formách, zahrňujúcich hydratované formy, napr. hemi-hydrát. Obecne sú solvatované formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda a etanol a podobne, ekvivalentné nesolvatovaným formám pre účely vynálezu.
Ako je uvedené vyššie, pyridínový a benzénový kruh štruktúry so vzorcom I môže obsahovať jeden alebo viacej substituentov R1, R2, R3 a R4 a pyridínový kruh, obsahujúci L môže obsahovať jeden alebo viacej substituentov R7, R8 a R9. V zlúčeninách, kde je na kruhu viacej ako jeden substituent, môžu byť substituenty tie isté alebo rozdielne. Zlúčeniny, ktoré majú kombináciu takýchto substituentov sú rovnako v rozsahu vynálezu. Čiary na kruhoch pre skupiny R1, R2, R3,R4, R7, R® a R9 znamenajú, že tieto skupiny môžu byť pripojené v ktorejkoľvek vhodnej polohe. Napríklad R1 a R2 skupiny môžu byť pripojené k atómu uhlíka v polohe a,b,c alebo d.
R5 a R6 sú pripojené k piperidylovému kruhu, môžu byť tie isté alebo rozdielne. Rôzne R5 a R6 iné ako H môžu byť pripojené k tým istým alebo rôznym atómam uhlíka v uvedenom kruhu. Napríklad, ak R5 a R6 sú spojené a znamenajú =0 alebo =S, sú pripojené k tomu istému atómu uhlíka.
N-oxidy sú tu ilustrované použitím výrazov NO, N --> O, N-0 a N+0_. Tieto výrazy sú tu vzájomne ekvivalentné.
Čiary vedené do kruhového systému znamenajú, že uvedené väzby môžu byť pripojené k akémukoľvek substituovatelnému atómu uhlíka kruhu.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať kyslý charakter, napr. zlúčeniny,ktoré vykazujú karboxylovú alebo hydroxylovú fenolickú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Príklady takých solí zahrňujú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a strieborné soli. Také sú vhodné soli vytvorené s farmaceutický prijatelnými amínami ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglutamín a podobne.
Určité zásadité zlúčeniny podľa vynálezu taktiež môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli, napr. adičné soli s kyselinami. Napríklad pyrido-dusíkové atómy môžu tvoriť soli so silnou kyselinou, zatiaľ čo zlúčeniny, ktoré majú zásadité substituenty ako sú aminoskupiny tvoria také soli so slabšími kyselinami. Príklady vhodných kyselín pre tvorbu solí sú chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, jabíčna, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny, ktoré sú v obore dobre známe. Soli sa pripravia kontaktom voľnej zásady s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny za vzniku soli obvyklým spôsobom. Voľné formy zásady môžu byt regenerované opracovaním soli s vhodne zriedeným roztokom vodnej zásady, ako je zriedený vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogénuhličitan sodný. Formy voľných zásad sa lišia od svojich solí v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale pre účely predloženého vynálezu sú v skutočnosti kyslé a zásadité soli ekvivalentné svojim voľným zásadám.
Všetky kyslé a zásadité soli sú považované ako soli farmaceutický prijateľné v rozsahu vynálezu a všetky kyslé a zásadité soli sú pokladané za ekvivalentné voľným formám odpovedajúcich zlúčenín pre účely predloženého vynálezu.
Nasledujúce postupy môžu byt použité pre prípravu zlúčenín, ktoré majú vzorec I (t.j. IA-IF). Odborníkom bude zrejmé, že reakcie sú uskutočnené za podmienok, napr. pri teplote, umožňujúcej dokončiť reakciu pri primeraných pomeroch. Pokiaľ nie je uvedené inakšie, majú substituenty pre zlúčeniny uvedené d'alej ten istý význam ako u zlúčeniny, ktorá má vzorec
I.
Postup A - zlúčenina, ktorá má vzorec I, kde Z znamená 0 (kyslík) (t.j. IB)
Zlúčenina,ktorá má vzorec II reaguje so zlúčeninou, ktorá má vzorec III za vzniku zlúčeniny vzorca IB, kde Z znamená O. Vo výhodnom spôsobe B znamená hydroxy a kondenzačné činidlo sa použije za účelom získania zlúčeniny vzorca IB. Reakcia sa realizuje v inertnom rozpúšťadle, ako je THF alebo metylénchlorid (obvykle sa výhodne používa metylénchlorid) pri teplote od -15 °C do refluxu. Príklady kondenzačných činidiel sú DCC, DEC a CDI.
Ak B predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu inú ako hydroxy, napr. halogén (ako je C1, Br alebo I) alebo -OCOR12, potom je obvykle prítomná vhodná zásada. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo metylénchlorid pri vhodnej teplote ako je teplota -15 °C do refluxu. Vhodné zásady sú pyridín a trietylamín. Použitie zásady môže byť vynechané v tých prípadoch, kedy zlúčenina, ktorá má vzorec II obsahuje funkčnú skupinu zásaditého amínu (napr. jeden zo symbolov a,b,c alebo d znamená dusík).
Ak B znamená alkoxy (-0R12), zlúčeniny, ktoré majú vzorec IB sa pripravia refluxovaním zlúčeniny, ktorá má vzorec II s prebytkom zlúčeniny, ktorá má vzorec III v inertnom rozpúšťadle, ako THF, metylénchlorid alebo toluén.
Postup B - zlúčeniny, ktoré majú vzorec I, kde Z znamená II a
R10 (t.j. IC)
Vo výhodnom spôsobe reaguje zlúčenina, ktorá má vzorec II so zlúčeninou IIIA v prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny IC, kde Z znamená H a R10. Reakcia sa obvykle realizuje v inertnom rozpúšťadle ako je THF alebo metylénchlorid pri vhodnej teplote, obvykle refluxu, i keď môže byť použitá nižšia teplota napr. 0 C do refluxu. Vhodné zásady zahrňujú pyridín a trietylamín. Použitie zásady môže byť vynechané v prípadoch, kedy zlúčenina, ktorá má vzorec II obsahuje funkčnú skupinu zásaditého aminu (napr. jeden zo symbolov a,b,c alebo d znamená dusík). B znamená vhodnú odchádzajúcu skupinu, ako je halogén (napr. Br alebo C1), mesyl, tosyl alebo podobne.
Alternatívne, zlúčeniny,ktoré majú vzorec IC sa pripravia redukčnou amináciou zlúčeniny, ktorá má vzorec II pyridínkarboxyaldehydom, ktorý má vzorec IV:
Reakcia sa realizuje v polárnom rozpúšťadle, ako je alkohol (napr. metanol alebo etanol), poprípade v prítomnosti lapača vody, ako sú napr. molekulárne sitá 3A-. Vznikajúci medziprodukt Schiffovej zásady sa redukuje H2 v prítomnosti katalyzátora Pd/C alebo redukčného činidla, ako je kyánborohydrid sodný (NaCNBH3). Reakcia sa realizuje pri teplote od 0 do 100 ’C, v závislosti od použitého rozpúšťadla.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec IC, kde R10 znamená H sa pripravia redukciou odpovedajúcich amidov, ktoré majú vzorec IB. Pôsobenie lítiumalumíniumhydridu (LiAlH4) alebo podobného známeho redukčného činidla na zlúčeninu IB znižuje obsah karbonylskupiny v zlúčenine, ktorá má vzorec IB, následkom čoho vznikajú zlúčeniny, ktoré majú vzorec IC, kde R10 znamená H. Reakcia sa obvykle realizuje pri teplote od 0 °C do refluxu. Obvykle sa používa éterické rozpúšťadlo, ako je THF alebo dietyléter. Tento spôsob je obmedzený na prípady, kedy redukčné činidlo nespôsobí redukciu ostatných funkčných skupín, ako napr. esterov alebo ketónov.
Postup C - zlúčeniny, ktoré majú vzorec I, kde Z znamená
O a L znamená N (t.j. ID)
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec ID, kde L znamená dusík sa pripravia priamo reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec VIII so zlúčeninou, ktorá má vzorec IIIB. Výhodne sa reakcia uskutoční v prítomnosti vhodného nukleofila (napr. Lil a pod.) v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, dioxan alebo xylény. B vo vzorci IIIB znamená vhodnú odchádzajúcu skupinu, ako je halogén (napr. Br alebo Cl) alebo skupinu -OCOR12. Obvykle sa pridá za zahrievania vhodná zásada (napr. K2C03 alebo Cs2CO3). Obvykle sa reakcia realizuje pri teplote 50 až 300 °C (výhodne pri teplote 100 až 175 °C), v závislosti na teplote varu rozpúšťadla.
Postup D - zlúčeniny, ktoré majú vzorec I, kde Z znamená S a L znamená N (t.j. IE)
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec IE sa pripravia reakciou zlúčeniny IB s P2S5, Lawessonovým činidlom alebo iným známym činidlom používaným pre zavedenie síry miesto kyslíka. Reakcia sa obvykle realizuje pri zvýšenej teplote, ako je 80 až 150 ’C, v rozpúšťadlách ako je pyridín, toluén (výhodne) alebo xylén.
Postup E - Zlúčeniny, ktoré majú vzorec I, kde Z znamená 0 (kyslík) znamená NO (t.j. IF)
Reakcia sa realizuje vhodným oxidačným činidlom v inertnom rozpúšťadle, ako je m-chlórperbenzoová kyselina (MCPBA) v metylénchloride alebo peroxid Reakcia sa obvykle realizuje pri Pri tomto spôsobe môže dochádzať aminoskupín, pokiaľ sú prítomné vodíka v kyseline octovej, teplote -15 “C do refluxu. k oxidácii iných zásaditých v molekule (napr. -NH2,
-N(CH3)2 a pod.). Predsa však v takých prípadoch pri prebytku reakčného činidla môžu vznikať N-oxidy, ktoré majú vzorec IF.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec ID, kde L znamená dusík (L - N) sa pripravia podľa spôsobov, ktoré sú opísané v postupoch A a C.
Príprava medziproduktov
ktoré majú vzorec II sa 3), kde R13 znamená napr. alkyl, aryl (napr. trichlóretyl) z odpovedajúceho vzorec V buď kyslou alebo zásaditou hydrolýzou. Reakcia sa ’C do refluxu, v závislosti od pripravia odstránením (napr.
(napr. obvykle
Zlúčeniny, karbamoylovej časti (COOR1 alebo halogénovaný alkyl karbamátu, ktorý má HC1/H 2O/zahrievanie)
KOH/etanol/H 2O/zahrievan.ie) realizuje pri teplote od 80 použitého rozpúšťadla.
Alternatívne, v závislosti od povahy R13, ako je známe odborníkom v obore, zlúčenina, ktorá má vzorec V sa opracuje organokovovým činidlom (napr. CH3Li pre R13 = CH 3) , s redukčným činidlom (napr. Zn v kyseline pre R13 = CH2CC13), s alkoholom alebo vodou (napr. pre R13 = CHC1CH3) alebo s vodíkom a katalyzátorom na báze vzácneho kovu, ako je palládium na uhlíku (napr. Pd/C a H2 pre R13 = aralkyl, ako benzyl a pod.) za vzniku zlúčenín, ktoré majú vzorec II.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec II sa môžu taktiež získať z odpovedajúceho nitrilu, ktorý má vzorec IV :
alebo kyslou hydrolýzou (napr. HC1/H2O/zahrievanie na teplotu 90 až 100 ’C) alebo zásaditou hydrolýzou (napr. KOH/etanol/H2O,zahrievanie na teplotu 90 až 100 ’C). Reakcia sa môže uskutočniť pri refluxe.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec II sa môžu taktiež pripraviť zo zlúčenín, ktoré majú vzorec VIIA, kde Q znamená 0 alebo S a R14 znamená alkoxykarbonyl (napr. -COOR15, kde R15 znamená alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka). Zlúčeniny, ktoré majú vzorec II sa taktiež môžu pripraviť zo zlúčenín, ktoré majú vzorec VIIB, kde Q znamená O alebo Sa R14 znamená -C(O)I1. Obidve reakcie sa realizujú reakciou zlúčenín, ktoré majú vzorec VIIA alebo VIIB s koncentrovanou HC1 a vodou pri refluxe.
R4
HCI, H2O
Δ
II
(VIIA a/alebo VIIB)
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec V sa pripravia z N-alkyl (výhodne N-metyl) zlúčenín, ktoré majú vzorec VIII:
reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec VIII s vhodným alkyl, aryl alebo halogénalkyl (napr. trichlóretyl)formiátom za vzniku žiadaného karbamátu (napr. etylchlórformiátu, použitím teploty od 50 ’C do refluxu, obvykle pri teplote od 50 do 90 ’C, v inertnom rozpúšťadle ako je toluén alebo benzén). Postup je opísaný v US patentoch č. 4 282 233 a 4 355 036 a v WO 88/03138. Tieto publikácie sú tu uvádzané ako odkaz.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec V sa taktiež pripravia
Na nh3 >- V alkyláciou ketónu, ktorý má vzorec IX so zlúčeninou, ktorá má vzorec X, kde R12 znamená alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne etylskupinu alebo arylskupinu. Reakcia sa realizuje v inertnom rozpúšťadle ako je THF alebo dietyléter s kvapalným čpavkom ako ďalším rozpúšťadlom v prítomnosti 2 ekvivalentov kovového sodíka.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec X sa pripravia z l-metyl-4-chlórpiperidínu, ktorý má vzorec XI:
reakciou s vhodným alkyl alebo arylchlórformiátom v inertnom rozpúšťadle (napr. toluéne) pri teplote 50 až 120 C. Tento postup je opísaný v US patentoch č. 4 282 233 a 4 355 036 a v WO 88/03138. Tieto publikácie sú tu uvádzané ako odkaz.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec VI sa pripravia zo zlúčenín, ktoré majú vzorec VIII dobre známou Braunovou reakciou (napr. J.V. Braun, Ber. 44, 1250 (1911)). Napr. reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec VIII s brómkyánom (BrCN) v inertnom rozpúšťadle (napr. toluéne alebo benzéne) pri teplote 50 až 120 ’C vznikne nitril, ktorý má vzorec VI.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec VIIA, kde Q znamená O alebo Sa R14 predstavuje alkoxykarbonyl (napr. -CO2C2H5 alebo CO2CH2CC13) sa pripraví zo zlúčenín, ktoré majú vzorec XII:
VIIA a/aleboVIIB kde R10 znamená alkylskupinu, výhodne metylskupinu, použitím spôsobu, ktorý je opísaný vyššie pre prípravu zlúčenín, ktoré majú vzorec V zo zlúčeniny, ktorá má vzorec VIII.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec VIIB, kde Q znamená O alebo S a R14 znamená formylskupinu (-CHO) sa pripravia opracovaním zlúčenín, ktoré majú vzorec XII, kde R10 znamená H, etylformiátom ako rozpúšťadlom pod refluxom. Výhodne sa reakcia realizuje cez noc.
Zlúčenina, ktorá má vzorec XII
R4
ACjO, AcOH
--i------xn
AcCI Δ
N (VIII)
Alkyl sa pripraví refluxovaním zlúčeniny, ktorá má vzorec VIII v kyseline octovej za prítomnosti acetanhydridu a acetylchloridu počas 10 až 24 hodín.
Zlúčeniny, ktoré majú vzorec VIII sa pripravia opracovaním ketónu, ktorý má vzorec IX Grignardovým činidlom, ktorý má vzorec XIII:
kde M znamená MgCl alebo Na v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, benzén alebo THF. Výhodne N-alkylskupina je metylskupina. Reakcia sa realizuje pri teplote od O ’C do teploty miestnosti v atmosfére argóna. Reakčná zmes sa môže ochladiť NH4C1 za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec VIII. V prípade, že sa použi je'· kovový sodík, použije sa ako ďalšie rozpúšťadlo kvapalný amoniak.
Zlúčenina, ktorá má vzorec XIII sa pripraví postupmi známymi v stave techniky z horčíka a 4-chlór N-substituovaného (výhodne N-metyl)-piperidínu.
Odborníkom bude zrejmé, že mnoho zo substituentov (R1 -R9, A a B) prítomných v rôznych meziproduktoch sekvencií syntézy opísanej vyššie, môže byť použitých na prípravu rôznych substituentov metódami, ktoré sú odborníkom zrejmé. Napríklad ketón môže byť prevedený na tioketón opracovaním s P2S5 alebo Lawessonovým činidlom. Tieto činidlá zavádzajú síru namiesto kyslíka. Reakcia sa realizuje pri teplote miestnosti alebo vyššej v pyridíne, toluéne alebo iných vhodných rozpúšťadlách. Ketón môže byť takisto prevedený na alkylovú alebo arylovú skupinu. Toto sa dosiahne opracovaním ketónu Wittigovým činidlom alebo iným organokovovým činidlom (napr. Grignardovým činidlom), za vzniku odpovedajúceho olefinu alebo alkoholu. Tieto deriváty môžu byť prevedené na alkylové alebo arylové zlúčeniny.
Ve vyššie uvedených postupoch, v súlade s postupmi známymi v obore, je niekedy žiaduce a/alebo nevyhnutné chrániť niektoré skupiny počas reakcií. Niektoré chrániace skupiny sú uvedené vo vyššie uvedených postupoch, ale odborníkom bude známo, že miesto nich môžu byť použité iné chrániace skupiny. Sú použiteľné konvenčné chrániace skupiny, ako je opísané v Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981; publikácia je tu citovaná ako odkaz. Po reakcii alebo reakciách sa chrániace skupiny odstránia štandartnými postupmi.
Zlúčniny podľa vynálezu majú antagonistické vlastnosti k faktoru aktivujúcemu doštičky (PAF) a histamínu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné a použiteľné ak PAF a/alebo histamín sú faktormi choroby alebo poruchy. Tieto zahrňujú alergické choroby ako je astma, alergická nádcha, syndróm respiračného stresu u dospelých, žihlavka a zápalové choroby, ako sú reumatoidná arthritis a osteoarthritis. Napríklad PAF je dôležitým doštičiek, chemotaxia mediátorom takých procesov ako je agregácia kŕče hladkého svalstva (najmä pľúcnom tkanive) eozinofilov, vaskulárna permeabilita a aktivácia neutrofilov. Je známe, že PAF je faktor nežiaduci pri hyperaktivite dýchacích ciest.
PAF antagonistické vlastnosti týchto zlúčenín môžu byť demonštrované použitím ďalej opísaných farmakologických testov. Tieto postupy sú štandartnými testami, ktoré sa používajú na stanovenie PAF antagonistickej aktivity a k hodnoteniu vhodnosti uvedených zlúčenín na biologické účinky na PAF. In vitro skúška je jednoduchý screeningový test, zatiaľ čo in vivo test znázorňuje klinické použitie PAF antagonistov k získaniu údajov, ktoré simulujú klinické použitie tu opísaných zlúčenín.
A. In vitro štúdia - skúška agregácie doštičiek
Faktor aktivujúci doštičky (PAF) vyvoláva agregáciu doštičiek receptormi sprostredkovaným mechanizmom. Preto PAF-indukovaná agregácia doštičiek dáva jednoduchú a vhodnú skúšku pre vyhľadávanie zlúčenín s PAF antagonizmom.
Ľudská krv (50 ml) sa odoberie od zdravých dárcov mužského pohlavia do antikoagulačného roztoku (5 ml), obsahujúceho citrát sodný (3,8 %) a dextrózu (2 %). Krv sa odstredí pri 110 x g po 15 minút a supernatant - plazma bohatá na doštičky (PRP) sa starostlivo prenesie do polypropylénovej skúmavky. Na doštičky chudá plazma (PPP) sa pripraví odstredením PRP pri
000 x g po 2 min. (Beckman Microfuge B). PRP sa použije počas 3 hodín od odobrania krvi.
PAF sa rozpustí v zmesi chloroform:metanol (1:1, obj./obj.) v koncentrácii 2 mg/ml a uchováva sa pri -70 ”C. Časť tohto roztoku sa prevedie do polypropylénovej skúmavky a suší sa pod prúdom dusíka. K usušenej vzorke sa pridá Hepes-salinický-BSA (BSA = hovädzí sérový albumín), pufr (25 mM Hepes, pH 7,4, 1524 mM NaCl, 0,7 mM MgCl 2 a 0,1 % BSA). Získaný lmM roztok sa opracováva ultrazvukom 5 minút v ultrazvukovom kúpeli. Tento zásobný roztok sa ďalej riedi na vhodné koncentrácie v Hepes-salinickom-BSA pufru. Kolagén (Sigma) adenosín difosfát (ADP) (Sigma) boli zakúpené ako roztoky. Testované zlúčeniny boli najskôr rozpustené v dimetylsulfoxide (DMSO) na koncentráciu 50 mM a potom ďalej riedené v Hepes-salinickom-BSA pufre na požadované koncentrácie.
Keď sa k PRP pridá agregačné činidlo ako je PAF, doštičky agregujú. Agregometrom sa kvantifikuje táto agregácia meraním a porovnaním svetelnej (infračervenej) tranzmisie PPP a PRP. Skúška agregácie sa robí dvojkanálkovým agregometrom (Model 440, Chrono-Log. Corp., Hawertown, PA). PRP (0,45 ml) sa v kyvete agregometra kontinuálne mieša (37 °c). K PRP sa pridajú roztoky (50 ul) testovaných zlúčenín alebo vehicula a po 2min. inkubácie sa pridajú 10 až 15 ul podiely roztoku PAF na dosiahnutie konečnej koncentrácie 1-5 x 108M. V rôznych pokusoch bola udržovaná agregačná odpoveď v limite zmenou koncentrácie PAF. Inkubácie boli robené do dosiahnutia maxima svetelnej svetelnej prenášané AGRO/LINK.
tranzmisie (obvykle 2 min.). Toto zvyšovanie tranzmisie spôsobené agregáciou doštičiek je do počítača zariadením Chrono-Log model 810 AGRO/LINK vypočítavá strmosť zmeny tranzmisie a udáva tak rýchlosť agregácie. Hodnoty inhibície sa vypočítajú porovnaním rýchlostí agregácie získaných za neprítomnosti a za prítomnosti zlúčeniny. Pre každý pokus bola ako pozitívna kontrola použitý štandartný antagonista PAF ako je 8-chlór
-6,11-dihydro-ll- (l-acetyl-4-piperidylidén) -51-I-benzo [5,6 ]cyklohepta [1,2-b]pyridín.
Zlúčeniny, ktoré inhibujú PAF-vyvolanú agregáciu boli testované proti niekoľkým iným agregačným činidlám, obsahujúcim kolagén (0,2 mg/ml) a ADP (2 ul). Zlúčeniny, ktoré nevykazujú žiadnu aktivitu voči týmto uvedeným činidlám boli považované za špecifické PAF antagonisty. Výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke 1.
B. In vivo štúdia: Agonistom vyvolené odpovede - Spasmogénom indukované odpovede morčiat
Saraci morčiat I-Iartley (450 až 550 g) pochádzali z Charles River Breeding Laboratories. Zvieratá boli cez noc zatvorené a nasledujúci deň boli anestetizované 0,9 ml/kg i.p. dilauretánu (obsahujúci 0,1 g/ml dialkylbarbiturovej kyseliny, 0,4 g/ml etylmočoviny a 0,4 g/ml močoviny). Ľavá jugulárna cieva sa pri podaniu zlúčenín kanyľuje. Trachea sa kanyľuje a zvieratá sa ventilujú respirátorom pre hlodavce pri 55 zdvyhoch/min. s objemom zdvyhu 4 ml. Vedľajšie rameno tracheálnej kanyly sa spojí s tlakovým prevodom, aby sa získalo kontinuálne meranie inflácie tlaku. Bronchokonštrukcia sa meria ako percento zvýšenia inflačného tlaku počas 5 minút po podnetu spazmogénom. Zvieratá sa podnetujú i.v. alebo histamínom (10 ug/kg), metacholínom (10 ug/kg), 5-hydroxytriptamínom (10 mg/kg) alebo PAF (0,4 ug/kg v izotonickom salinickom roztoku obsahujúcom 0,23 % BSA). Každé zviera bolo podneťované iba jedným spazmogénom. Účinok zlúčeniny na bronchospazmus je vyjadrený ako percento inhibície zvýšenia inflačného tlaku v porovnaní so zvýšením kontrolnej skupiny. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1 d'ale
Tabuľka 1
Zlúč.
č.
PAF Antagonizmus (in vitro)
IC50(uM)
Agonista bronchospazmov(in vivo)-oral
PAF Histamín
Dávka % Inhibícia Dávka % Inhibícia
IA-1 5,0 — — — —
IA-2 5,0 - - - -
IA-3 2,0 3 mg/kg 97 3 mg/kg 0
IA-4 0,8 - - - -
IA-5 5,0 3 mg/kg 7 - -
IA-6 1,5 3 mg/kg 20 - -
IA-8 2,0 3 mg/kg 25 -
IA-9 >10 - - - -
IA-10 10 - - - -
IA-11 5,0 - - - -
IA-.12 3,0 3 mg/kg 42 3 mg/kg 0
IA-14 1,75 - - - -
Na prípravu farmaceutických prípravkov zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byt použité farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú alebo tuhé alebo kvapalné. Tuhé formy prípravkov zahrňujú prášky,tablety, dispergovateľné granule, kapsule, sáčky alebo čapíky. Prášky a tablety môžu obsahovať 5 až 70 percent aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče sú známe v obore, napr. uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza.
Tablety, prášky, sáčky a kapsule môžu byt použité ako tuhé dávkové formy vhodné pre orálne podávanie.
Na prípravu čapíkov sa najskôr roztaví nízkotopiaci vosk ako zmes glycerídov mastných kyselín alebo kakaové maslo a v ňom sa disperguje aktívna zložka homogénne, napríklad miešaním.
Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti, nechá sa vychladnúť a tým stuhnúť.
Kvapalné formy prípravkov zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklady je možno uviesť vodu alebo vodné propylénglykolové roztoky pre parenterálne injekcie.
Kvapalné formy prípravkov môžu zahrňovať taktiež roztoky pre intranasálne podanie
Aerosólové prípravky vhodné pre inhaláciu môžu zahrňovať roztoky a tuhé látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom ako je inertný stlačený plyn.
Takisto sem patria tuhé formy prípravkov, ktoré môžu byť prevedené krátko pred použitím na kvapalné formy prípravkov alebo pre orálne alebo parenterálne podanie. Také kvapalné formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu takisto byť podávané transdermálne. Transdermálne prípravky môžu mať formu krémov, lotion, aerosólov a/alebo emulzií a môžu byť obsiahnuté v transdermálnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu ako je to v obore pre tieto účely bežné.
Výhodne sa zlúčenina podáva orálne.
Výhodne je farmaceutickým prípravkom jednotková dávková forma. V tomto prípade je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo aktívnej zložky, napr. účinné množstvo pre dosiahnutie požadovaného účelu.
Množstvo účinnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť albo byť upravené na 0,1 mg až 1000 mg, výhodnejšie 1 mg až 300 mg, podľa jednotlivej aplikácie. Vhodná dávka môže byť stanovená porovnaním účinnosti zlúčeniny s účinnosťou známeho PAF a antagonistom histamínu, ako je 8-chlór-6,11-dihydro-ll-(l-acetyl-4-piperidylidén)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridín, zlúčenina opísaná v US patente č. 4 826 853.
Aktuálna dávka, ktorá sa použije, sa môže meniť v závislosti od požiadaviek pacienta a zložitosti liečenia choroby. Stanovenie aktuálnej dávky je pre danú situáciu v rukách lekára. Obecne sa liečba začína menšími dávkami ako je optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka postupne zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku za stávajúcich podmienok. Obvykle môže byt daná dávka rozdelená a podávaná po častiach v priebehu dňa, ak je to žiaduce.
Množstvo a početnosť podania zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí sa bude regulovať podľa úvahy lekára v závislosti od takých faktorov, ako je vek, stav a veľkosť pacienta i obtiažnosť liečených syndrómov. Typická doporučená dávka je pre orálne podanie 10 mg až 1500 mg/deň, výhodne 10 až 100 mg/deň v dvoch až štyroch rozdelených dávkach pre dosiahnutie zmiernení symptómov. Zlúčeniny sú netoxické, ak sa podávajú v tomto dávkovom rozsahu.
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, v žiadnom prípade však vôbec jeho rozsah neobmedzujú. Alternatívne spôsoby a štruktúry analogické štruktúram podľa vynálezu budú odborníkom zrejmé.
Príklady realizácie vynálezu
Preparatívny príklad 1
A.
CH3
K ochladenému (ľad, H20) roztoku ml), ktorý má vzorec
N-metyl-4-piperidyl-magnéziumchloridu mieša 1 hodinu pri zahrievaní
Načervenalá reakčná zmes
1.0 sa a potom ochladí nasýteným zrazenina sa filtruje a zlúčeniny, ktorá má vzorec 2.0. B.
xantónu pridá (20 ml).
sa potom roztokom (4,0 g v
1,2 M
Reakčná
THF, 60 roztok zmes sa na teplotu miestnosti, vleje do ľadovej vody chloridu amónneho. Biela získa
(výťažok 83 %)
K horúcemu roztoku (v 80-90 ’C olejovom kúpeli) zlúčeniny, ktorá má vzorec 2.0 (2,2 g) a trietylamínu (3,12 ml, 3,0 ekv.) v toluéne (35 m) sa pridá etylchlorformiát (3,57 ml, 50 ekv.) po kvapkách počas 20 minút. Reakčná zmes sa zahrieva pri tejto teplote 1,5 hodiny alebo pokiaľ nie je zistená žiadna východisková látka metódou chromatografie na tenkej vrstve (vyvíjačie rozpúšťadlo: 50% etylacetát v hexáne).
Reakčná zmes sa potom ochladí a zriedi etylacetátom. Vytvorená reakčná zmes sa potom premyje lx vodou, lx soľankou a potom sa suší (Na2SO4). Reakčná zmes sa potom filtruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu na rotačnej odparke. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéle (elúcia 25% etylacetátom v hexáne) a potom sa rekryštalizuje z acetónu a pentánu, pričom sa získa zlúčenina, ktorá má vzorec 3.0, 1,71 g (66% výťažok), teplota topenia 142-144 C, ako biela kryštalická tuhá látka.
C.
Zlúčenina, ktorá má vzorec 3.0 (0,55 g) sa hydrolyzuje v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej a vode (70:30 obj., 50 ml) zahrievaním roztoku v olejovom kúpeli (100 ’C) počas 8 hodín a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ladu a vody a pH sa upraví 25% roztokom NaOH na hodnotu 8 až 9. Reakčná zmes sa potom extrahuje CH2C12, suší (Na2SO4) a filtruje. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu v rotačnej odparke a produkt sa rekryštalizuje z metanole a CHzC12 a získa sa zlúčenina 4.0, 0,223 g (51% výťažok), teplota topenia 237-238 ’C, ako nie celkom biela tuhá látka.
Použitím východiskových látok zlúčenín, ktoré majú vzorce 5.0, 7.0 a 9.0 uvedených v tabulke 2 nižšie a pomocou postupov podobných postupom opísaných v stupni A až C preparatívneho príkladu 1 sa pripravia zlúčeniny 6.0, 8.0 a 10.0.
Preparatívny príklad 2
K chladnému (kúpeľ ľad/H2O) roztoku tioxantén-9-ónu, ktorý má vzorec 11.0, (4,0 g) v THF sa pridá 1,2 M roztok
N-metyl-4-piperidylmagnéziumchloridu (40 ml). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes ochladí sa extrahuje etylacetátom suší (Na 2SO4). sa odparí vo produkt
Reakčná zmes a potom sa rozpúšťadlo Surový a diizopropyléteru vzorec 12.0, 4,35 g,
B.
(12.0) sa (80:20) ako tuhá látka.
roztokom NH4C1. a premyje lx soľankou Reakčná zmes sa potom filtruje, vákuu a získa sa surový produkt, rekryštalizuje z etylacetátu a získa sa zlúčenina, ktorá má
K horúcemu roztoku (v 95 °C olejovom kúpeli) zlúčenina, ktorá má vzorec 12.0 (2,0 g) a trietylamínu (2,52 ml, 2,8 ekv.) v toluéne (40 ml) sa pridá 2,2,2-trichlóretylchlórformiát (6,6 ml, 7,5 ekv.) po kvapkách počas 25 minút. Reakčná zmes sa zahrieva pri tejto teplote 1 hodinu a potom sa ochladí a zriedi etylacetátom. Reakčná zmes sa potom premyje lx vodou, lx solankou a potom sa suší (Na2SO4).
Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Ziská sa zlúčenina 13.0, 1,64 g, ako prášok.
C.
Zmes zlúčeniny, ktorá má vzorec 13.0 (0,56 g) a zinkového • prášku (1,5 g) v ľadovej kyseline octovej (22 ml) sa zahrieva v olejovom kúpeli (70 ’C) 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí ’ a filtruje. Kyselina octová sa odparí v rotačnej odparke s mechanickým čerpadlom a v zvyšku sa upraví pH 6N roztokom NaOH na hodnotu 8. Zmes sa extrahuje CH2C12 a roztok CH2C12 sa potom premyje lx solankou a potom sa suší (Na2SO4). Zmes sa potom filtruje a rozpúšťadlo sa odparí v rotačnej odparke vo vákuu a získa sa zlúčenina, ktorá má vzorec 14.0, 238 mg, ako tuhá látka.
Zlúčenina, ktorá má vzorec 15.0 sa použije v postupoch podobných postupom, ktoré sú opísané v stupňoch A až C preparatívneho príkladu 2 a získa sa zlúčenina, ktorá má vzorec 16.0:
Preparatívny príklad 3
K roztoku kovového sodíka (3,0 g) v 500 ml bezvodého * kvapalného čpavku sa pridá suspenzia zlúčeniny, ktorá má vzorec
17.0 (11,8 g) v THF (250 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu a potom sa po kvapkách pridá roztok N-metyl-4-chlórpiperidínu (8,0 g) v THF (250 ml). Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny. K reakčnej zmesi sa postupne pridá pomaly tuhý NH4C1 a voda. Zmes sa extrahuje CHCI3. Extrakt (vrstva CHCI3) sa premyje vodou a suší (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu v rotačnej odparke a získaný produkt sa rekryštalizuje z CI-I3CN, pričom sa získa zlúčenina, ktorá má vzorec 18.0, 12,3 g, teplota topenia 155-157 °C.
K horúcemu roztoku (v 90 ’C olejovom kúpeli) zlúčeniny, ktorá má vzorec 18.0 (3,0 g) a trietylamínu (3,82 ml) v suchom toluéne (50 ml) sa po kvapkách a počas 40 minút pridá etylchlórformiát (9,56 ml). Reakčná zmes teplote 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom etylacetátom. Potom sa premyje lx 0,5 N sa mieša pri tejto ochladí a zriedi sa NaOH a lx solankou a suší sa (Na2SO4). Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vyrobený produkt sa chromatografuje na silikagéle (elúcia 50% etylacetátom v hexáne) a získa sa zlúčenina, ktorá má vzorec 19.0, 2,2 g, ako nie celkom biely produkt.
c.
(19.0)
K roztoku zlúčeniny, ktorá má vzorec 19.0 (1,01 g) v etanole (30 ml) sa pridá roztok KOH (1,5 g) vo vode (30 ml). Reakčná zmes sa refluxuje 21 hodín. Po ochladení sa zriedi CH2C12, premyje vodou a potom sa suší (Na2SO4). Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí ve vákuu v rotačnej odparke a získa sa zlúčenina, ktorá má vzorec 20.0, 0,643 g, teplota topenia 233-236 “C.
Preparatívny príklad 4
A.
Zlúčenina, ktorá má vzorec 22.0 sa získa zo zlúčeniny 21.0 postupom podobným postupu, ktorý je opísaný v stupni A preparatívneho príkladu 3.
B.
K roztoku BrCN (12,4 g) v CH 2C1 2 (50 ml) sa pridá zlúčenina, ktorá má vzorec 22.0 (20,0 g v 200 ml metylénchloride). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyje 10% roztokom HC1. Kyslá vodná vrstva sa oddelí a alkalizuje sa 50% roztokom NaOH. Alkalická vodná vrstva sa extrahuje CHCI3, suší (MgSO4), filtruje a po odparení rozpúšťadla sa získa 11,3 g (tuhá forma) zlúčeniny 23.0.
C.
Zlúčenina, ktorá má vzorec 23.0 postupom podobným postupu, C preparatívneho príkladu 3.
24.0 sa získa zo zlúčeniny ktorý je opísaný v stupni
Príklad 1
K zmesi 190 mg (0,68 mmol) zlúčeniny, ktorá má vzorec 20.0 a 113 mg (0,81 mmol) N-oxidu kyseliny izonikotínovej v 25 ml suchého metylénchloridu sa pri teplote ľadového kúpeľa a pod atmosférou argóna pridá 197 mg (1,02 mmol) DEC a 138 mg (1,02 mmol) HOBT. Po 15 minútach sa odstráni ľadový kúpeľ a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom a premyje lx vodným NaHCO3 (0,5 M) a lx solankou a potom sa suší Na2SO4. Reakčná zmes sa potom filtruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéle (230-240 mesh), eluovanie 5% metanolom nasýteným amoniakom v metylénchloride a získa sa 147 mg zlúčeniny IA-1 ako biela tuhá látka, teplota topenia 249-250 ’C, MS (FAB) M/Z 404 (M++l).
Podobným spôsobom sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 ďalej, použitím uvedených východiskových zlúčenín.
Tabuľka 3
Pr. č. 2 východisková látka konečný produkt fyzikálné údaje
OCO JroH 1 H Γ J (IA-2) N Ό MS(FAB) M/Z 403 (M++1)
3 OCO POH 1 H fOH Γ J (IA-3) N MS (FAB) M/Z 404 (M++1)
4 Jc°H ^NT 1 H Γοη ľj (IA-4) 0 t.topenia 230233°C; MS (FAB) M/Z 404 (M++1)
ár
Tabuľka 3-pokračovanie
Pr. č. východisková .... látka konečný produkt fyzikálne údaje
5 CHj CHa
C CO Joh y Ϊ <0 Joh J (IA-5) MS (FAB) M/Z 416 (M++1)
1 N λ
H o
6 γ sn
O Jr°H JľOH J (IA-6) N X MS (FAB) M/Z 419 (M++1)
1
H d 1O
7 ΟΝ oy J\dh C oy JoH J (IA-7) ΙΨ | MS (FAB) M/Z 450 (M++1)
H ó
v.„
Tabulka 3-pokračovanie
Pr. č. východisková látka konečný produkt l'yzikálné údaje
8 N Jk0H H N (f J(IA-8) -¾. MS (FAB) M/Z 416 (M++1)
Príklad 9
K roztoku bromidu uhličitého (319 mg, 0,96 mmol) a 4-pyridylkarbinol N-oxidu (119 mg, 0,96 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridá trifenylfosfín, 252 mg (0,96 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti jednu hodinu a potom sa pridá 160 mg (0,57 mmol) zlúčeniny, ktorá má vzorec 20.0 a potom 0,134 ml (0,96 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti a pod atmosférou argóna 2 hodiny. Potom sa zriedi 300 ml metylénchloridu a premyje lx vodným K2CO3 (0,5 M), lx soľankou a potom sa suší Na2SO4. Po filtrácii sa odparí vo vákuu rozpúšťadlo a surový produkt sa chromatografuje na silikagéle (230-240 mesh), eluované 5% metanolom nasýteným amoniakom v CH2C12 a získa sa 167 mg zlúčeniny, ktorá má vzorec IA-9, ako nie celkom biela sklovitá tuhá látka. MS (FAB) M/Z 390 (M++l).
Podobným spôsobom sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke 4 ďalej použitím uvedených východiskových zlúčenín.
Tabuľka 4
Tabuľka 4 - pokračovvanie
Ďalej sú uvedené príklady farmaceutických dávkových foriem, ktoré obsahujú zlúčeniny podlá vynálezu. Tu použitý výraz aktívna zlúčenina znamená zlúčeninu
Uvedené farmaceutické prípravky vôbec neobmedzujú rozsah vynálezu, pretože akákoľvek zo zlúčenín, ktorá má obecný vzorec I môže nahradit zlúčeniny používané v príkladoch farmaceutických prípravkov.
Príklady farmaceutických dávkových foriem
Príklad A
Tablety
Č. Zložky mg/tableta mg/tableta
1. aktívna zlúčenina 100 500
2. laktóza USP 122 113
3 . kukuričný škrob, potravinový,
ako 10% pasta v čistenej vode 30 40
4. kukuričný škrob, potravinový 45 40
5. stearát horečnatý 3 7
celkom 300 700
Spôsob prípravy
Miesi sa č. 1 a 2 vo vhodnom mixére počas 10-15 minút. Zmes sa granuluje s č.3. Vlhké granule sa rozdrtia cez hrubé sito (napr. 0,63 cm), ak je to nevyhnutné. Vlhké granule sa sušia. Suché granule sa prešejú a ak je to nevyhnutné, miesia sa s č. 4 počas 10-15 minút. Pridá sa 5 a miesi sa 1-3 minúty. Zmes sa nalisuje na vhodnú veľkosť a hmotnosť na vhodnom tabletovaciom zariadení.
Príklad B
Kapsule
Č. Zložka mg/kapsula mg/kapsula
1. aktívna zložka 100 500
2. laktóza USP 106 123
3 . kukuričný škrob, potravinový 40 70
4. stearát horečnatý NF 7 7
celkom 253 700
Spôsob prípravy
Miesi sa č. 1, 2 a 3 vo vhodnom mixére počas 10-15 minút. Pridá sa č. 4a miesi sa ďalšie 1-3 minúty. Zmes sa naplní do vhodných dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl nä vhodnej kapslovacej aparatúre.
Vynález je popísaný pomocou konkrétnych príkladov realizácie a odborníkom bude zrejmé, že existuje mnoho alternatív, modifikácií a variácií uvedených realizácií. Všetky tieto alternatívy, modifikácie a variácie spadajú do rozsahu vynálezu.

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina, ktorá má vzorec I (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde jeden zo symbolov a,b,c a d predstavuje N alebo NO a zostávajúce ostatné a,b,c a d sú atómy uhlíka alebo všetky symboly a,b,c a d predstavujú atómy uhlíka,
    L znamená N alebo N+O”,
    R1, R2,R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -CF3/ -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR12, kde e znamená 1 alebo 2, -N(R11)2, -NO 2, -OC(O)R11, -CO^11, -OCO2R12, -CON(R11)2, -NR11C(=O)R11, -CN, alkyl, aryl, alkenyl a alkinyl a uvedená alkylová skupina je prípadne substituovaná -OR11, -SR11, -N(RX1)2 alebo -CO2R11 a uvedená alkenylová skupina je prípadne substitovaná halogénom, -OR12 alebo -CO 2Rx1,
    R1 a R2 môžu prípadne spolu tvoriť benzénový kruh kondenzovaný ku kruhu s, R3 a R4 môžu prípadne spolu tvoriť benzénový kruh kondenzovaný ku kruhu t,
    R5 a R6 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, alkyl a aryl alebo R5 môže byt spojený s R6 tak, že tvorí =0 alebo =S,
    R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -CF3, -OR11, -C/OJR11, -SR11, -s(O)eR12, kde e znamená 1 alebo 2, -N(R11)Z, -NO2, -CN, -COjR11, -OCO2R12, -OCtOJR11, -CONÍR11),, -NR11C(0)R11, alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, pričom uvedená alkylová skupina je prípadne substituovaná -OR11, -SR11, -N(R11)2 alebo -CO2R1X a uvedená alkenylová skupina je prípadne substituovaná halogénom -OR12 alebo -CO^11,
    Q je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje -0-, -S-, -CH20-,
    -OCH2-, -CH 2S-, -SCH2-, -N/R10/-, -CHZN/R10/-, -NR1oCH2- a kde prerušovaná čiara medzi atómami uhlíka 5a 6 predstavuje prípadne dvojitú väzbu, takže ak je dvojitá väzba prítomná, predstavuje každé A a B nezávisle od seba -R11, -OR12, halogén a —0C(0)R11 a ak dvojitá väzba nie je prítomná, každé A a B predstavuje nezávisle H2, ~(OR12)2, (alkyl a H), (alkyl)2, (-H a -0C(0)RJ1), (H a -OR11), =0 a =NOR10,
    R10 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuj je H alebo alkyl,
    R11 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje H, alkyl a aryl,
    R12 je vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje alkyl a aryl a
    Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje O a S alebo Z prípadne predstavuje H a R10.
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Q znamená
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde Q je vybrané zo skupiny,ktorá
    Obsahuje -0-, -S-, -CH20-, -0CH2-, -CH2S, -SCH2-, -N/R10/-,
    -CH2/N/R10- a -NRl0CH2_.
  4. 4. Zlúčenina podlá nároku 1, kde jeden zo symbolov a,b,c alebo d znamená dusík a zostávajúce symboly a,b,c alebo d znamenajú atómy uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde symboly a,b,c a d znamenajú atómy uhlíka.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde L znamená N + O_ .
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -OR11 a alkyl.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R5 a Rs znamenajú vodík.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R7, R8 a R8 sú vybrané nezávisle zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -OR11 a alkyl.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje 0 a (H a R10), kde R10 znamená H.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá má vzorec IA:
    (IA)
  12. 12. Zlúčenina podlá nároku 11, kde L znamená N+0~, symboly R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -OR11 a alkyl, symboly R5 a R6 znamenajú H, symboly R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -OR11 a alkyl a Q je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje:
    Z/5_6\ a /5 6\ ;a
    Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje O a (H a R10), kde R10 znamená H.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 11, kde L znamená N+0, symboly R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -OR11 a alkyl, symboly R5 a R6 znamenajú H, symboly R7, R8 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, halogén, -OR11 a alkyl a Q je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje -0-, -S- a -N/R10/- a Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje O, a (H a R10), kde R10 znamená II.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 12, kde R1, R2, R3, R4, R7, R8 a R9 sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H a C1 a R5 a R6 znamenajú H.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 13, kde R1, R2, R3, R4, R7, R8 a R9 sú vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H a C1 a R5 a R6 znamenajú! H.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku c alebo d znamená dusík a d znamenajú atómy uhlíka.
    14, kde jeden zo symbolov a,b, zostávajúce symboly a,b,c alebo
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 14, atómy uhlíka.
    kde symboly a,b,c a d znamenajú
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 15, kde jeden zo symbolov a,b, c alebo d znamená dusík a zostávajúce symboly a,b,c alebo d znamenajú atómy uhlíka.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 15, kde symboly a,b,c a d znamenajú atómy uhlíka.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 1, majúca vzorec vybraný zo skupiny vzorcov, ktorá obsahuje:
    CH3
    I »
    CH3
  21. 21. Zlúčenina podlá nároku 1, majúca vzorec vybraný zo skupiny vzorcov, ktorá obsahuje:
    t I >
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 21, ktorá má vzorec:
  23. 23. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  24. 24. Spôsob liečby astmy, vyznačujúci sa tým,že sa podá cicavcovi v prípade potreby tejto liečby antiastmaticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1.
  25. 25. Spôsob liečby zápalov, vyznačujúci sa tým, že sa podá cicavcovi v prípade potreby tejto liečby protizápalové účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  26. 26. Spôsob liečby alergie, vyznačujúci sa tým, že sa podá cicavcovi v prípade potreby tejto liečby antialergicky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
  27. 27. Použitie zlúčeniny, ktorá má vzorec I, definovanej v nároku 1 na prípravu liečiv používaných k liečbe astmy, zápalu alebo alergie.
  28. 28. Použitie zlúčeniny, ktorá má vzorec I, definovanej v nároku
    1 na liečenie astmy, zápalu alebo alergie.
  29. 29. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku, vyznačujúci sa tým, že sa zmiesi zlúčenina, ktorá má vzorec I podľa nároku 1 s farmaceutický prijateľným nosičom.
  30. 30. Spôsob prípravy zlúčeniny, ktorá má vzorec I, definovanej € v nároku 1 vyznačujúci sa tým,, že sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má vzorec II so zlúčeninou, ktorá má * vzorec III, kde B znamená hydroxyskupinu a kondenzačným činidlom za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec IB alebo sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má vzorec II so zlúčeninou, ktorá má vzorec III, kde B znamená odchádzajúcu skupinu inú ako je hydroxyskupina, v prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec IB alebo sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má vzorec II so zlúčeninou, ktorá má vzorec IIIA za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec IC alebo sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má vzorec II so zlúčeninou, ktorá má vzorec IV a zlúčeniny, ktorá má vzoprec IC redukčným činidlom za vzniku alebo sa nechá reagovať. zlúčenina, ktorá má vzorec IB s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec ic, kde R10 znamená vodík alebo sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má vzorec VIII s zlúčeninou, ktorá má vzorec IIIB za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec ID alebo sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má vzorec IB s sulfuračným činidlom za vzniku zlúčeniny, ktorá má vzorec IE alebo sa nechá reagovať zlúčenina, ktorá má vzorec ID s oxidačným činidlom za vzniku zlúčeniny, ktorá vzorec IF.
SK1164-94A 1992-03-27 1993-03-24 Bis-arylcarbinol derivatives, pharmaceutical preparations and their use SK116494A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85891592A 1992-03-27 1992-03-27
PCT/US1993/002418 WO1993020080A1 (en) 1992-03-27 1993-03-24 Bridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK116494A3 true SK116494A3 (en) 1995-06-07

Family

ID=25329492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1164-94A SK116494A3 (en) 1992-03-27 1993-03-24 Bis-arylcarbinol derivatives, pharmaceutical preparations and their use

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5561117A (sk)
EP (1) EP0642514B1 (sk)
JP (1) JPH07505394A (sk)
KR (1) KR950700913A (sk)
AT (1) ATE153336T1 (sk)
AU (1) AU3921493A (sk)
CA (1) CA2132849A1 (sk)
CZ (1) CZ236294A3 (sk)
DE (1) DE69310904T2 (sk)
ES (1) ES2102026T3 (sk)
FI (1) FI944468A (sk)
HU (1) HUT71132A (sk)
MX (1) MX9301723A (sk)
NO (1) NO943567L (sk)
NZ (1) NZ251540A (sk)
SK (1) SK116494A3 (sk)
WO (1) WO1993020080A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
CN1047774C (zh) * 1996-09-10 1999-12-29 上海华联制药有限公司 氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法
US6689789B2 (en) 1997-06-17 2004-02-10 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
WO1998057944A1 (en) * 1997-06-17 1998-12-23 Schering Corporation Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6239140B1 (en) 1997-06-17 2001-05-29 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6593337B1 (en) 1999-10-19 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
CN1649591A (zh) 2001-04-19 2005-08-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可用作hiv逆转录酶抑制剂的三环化合物
CN110386946A (zh) * 2018-04-19 2019-10-29 江苏三月光电科技有限公司 一种以酮为核心的化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA780443A (en) * 1968-03-12 Sandoz Patents Limited 10 h-(1) benzothiopyrano (3,2-b) pyridine derivatives
NL88063C (sk) * 1950-12-05
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
GB1046543A (en) * 1963-02-22 1966-10-26 Sandoz Ag Improvements in or relating to azathiaxanthene derivatives
NL132137C (sk) * 1963-04-24
BE638971A (sk) * 1963-10-21
US3325501A (en) * 1964-02-18 1967-06-13 Sandoz Ltd 9-[piperidylidene(4')]-1-aza-thiaxanthene-10-oxides and derivatives
US3803154A (en) * 1969-08-07 1974-04-09 Colgate Palmolive Co 11-cyclicaminoalkylidenemorphanthridines
US3803153A (en) * 1970-11-16 1974-04-09 Schering Corp Benzopyrano pyridines
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
US4105849A (en) * 1974-09-30 1978-08-08 G. D. Searle & Co. [(Substituted )phenyl]phenylmethyl-1-(dialkylaminoalkyl)piperidines
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4032642A (en) * 1974-12-11 1977-06-28 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3966944A (en) * 1975-05-19 1976-06-29 Abbott Laboratories 10 (N-methyl-4-piperidylidene)-10H[1]-benzopyrano[3,2-b]-pyridine as an analgesic, anti-inflammatory and agent against type III hypersensitivity disease
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
ATE13297T1 (de) * 1980-09-02 1985-06-15 Sandoz Ag Piperidyliden-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
US4540780A (en) * 1983-06-02 1985-09-10 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines
HU194864B (en) * 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
EP0228893A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
IL78939A (en) * 1986-01-17 1990-04-29 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4797489A (en) * 1987-12-02 1989-01-10 American Home Products Corp. Adamantyl- and fluorenyl-arylpiperazines and -arylpiperidines
US4835157A (en) * 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
CA1341370C (en) * 1988-04-28 2002-06-18 John J. Powinski Fused polycyclic compounds, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
WO1989010369A1 (en) * 1988-04-28 1989-11-02 Schering Corporation Novel benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US5104876A (en) * 1988-04-28 1992-04-14 Schering Corporation Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
CA2004211A1 (en) * 1988-11-30 1990-05-31 Masataka Syoji Piperidine derivatives and hyportensives containing the same
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA2093646A1 (en) * 1990-10-10 1992-04-11 Jesse K. Wong Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CZ236294A3 (en) 1995-07-12
DE69310904T2 (de) 1997-08-28
MX9301723A (es) 1994-01-31
FI944468A0 (fi) 1994-09-27
JPH07505394A (ja) 1995-06-15
NZ251540A (en) 1996-09-25
US5561117A (en) 1996-10-01
HUT71132A (en) 1995-11-28
AU3921493A (en) 1993-11-08
ATE153336T1 (de) 1997-06-15
WO1993020080A1 (en) 1993-10-14
EP0642514B1 (en) 1997-05-21
KR950700913A (ko) 1995-02-20
FI944468A (fi) 1994-09-27
CA2132849A1 (en) 1993-10-14
HU9402761D0 (en) 1995-02-28
EP0642514A1 (en) 1995-03-15
ES2102026T3 (es) 1997-07-16
NO943567L (no) 1994-11-25
DE69310904D1 (de) 1997-06-26
NO943567D0 (no) 1994-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
KR930002489B1 (ko) 벤조[5, 6]사이클로헵타피리딘 및 이의 제조방법
DE69532195T2 (de) Benzamidverbindung und ihre medizinische verwendung
RU2086549C1 (ru) Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе
CZ280532B6 (cs) Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující
JPH04504724A (ja) 置換ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジンの複素環式ｎ―オキシド誘導体、組成物およびその使用法
CZ280769B6 (cs) Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5514687A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and method of use
JP3498849B2 (ja) ニューロキニンａ拮抗剤としての二環式複素環化合物
US6150524A (en) Morphine derivatives with analgesic activity
SK116494A3 (en) Bis-arylcarbinol derivatives, pharmaceutical preparations and their use
DE69828284T2 (de) Naphthyridinderivate oder salze davon
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
JPH05506249A (ja) ビスーベンゾシクロヘプタピペリジリデン、ピペリジンおよびピペラジン化合物、組成物および使用法
WO1992015592A1 (en) TETRAHYDROTHIENO(2,3-c)PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION
EP0635012B1 (en) Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
EP0101162B1 (en) Novel 3-(2-(azabicyclo) ethyl)1,2,3,4-tetrahydro-5h(1)benzopyrano(3,4-c)pyridin-5-ones, pharmaceutical compositions containing them and processes for their production
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
KR850000126B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
EP0601184A1 (en) Fused pyridazine compound and pharmaceutical use thereof
CS226200B2 (cs) Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů