HUT71132A - Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing - Google Patents

Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing Download PDF

Info

Publication number
HUT71132A
HUT71132A HU9402761A HU9402761A HUT71132A HU T71132 A HUT71132 A HU T71132A HU 9402761 A HU9402761 A HU 9402761A HU 9402761 A HU9402761 A HU 9402761A HU T71132 A HUT71132 A HU T71132A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9402761A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402761D0 (en
Inventor
John J Piwinski
Jesse K Wong
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HU9402761D0 publication Critical patent/HU9402761D0/hu
Publication of HUT71132A publication Critical patent/HUT71132A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát bisz-aril-karbinol-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és az ilyen származékok felhasználásának módszerei képezik.
A WO 89/10369 számú szabadalmi iratban ismertetik az (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom vagy -NR11 általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése egyebek között oxigénatom, és a fennmaradó a, b, c és d csoport jelentése metincsoport ;
T jelentése szénatom vagy nitrogénatom, ahol a T-hez kapcsolódó szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jelent, ha T jelentése szénatom;
X jelentése, ha m + n értéke 1 vagy 2, akkor egyebek között oxigénatom vagy -S(O)e- általános képletű csoport, aho.1 e értéke 0, 1 vagy 2;
ha m + n értéke 0, akkor X jelentése, egyebek között lehet bármely szubsztituens;
ha m + n értéke 1, akkor X jelentése közvetlen kötés vagy propeniléncsoport;
ha m + n értéke 3, akkor X jelentése közvetlen kötés; minden egyes Ra jelentése egyebek között hidrogénatom;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, úgy hogy, ha Z oxigénatomot jelent, akkor R jelentése egyebek között (a) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése nitrogénatom vagy -NR11 általános képletű csoport; ha
Z kénatomot jelent, akkor R jelentése a fenti R csoporton kívül aril-oxi- vagy alkoxicsoport is lehet.
A WO 89/10369 számú szabadalmi iratban generikusan ismertetik a (B) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése lehet oxigénatom, és
R jelentése lehet (b) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése lehet -NR11 általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése lehet -0 (szemipoláris oxigén);
bár speciálisan ilyen szerkezetű vegyületeket nem ismertetnek.
Az 1989. május 2-án megadott 4,826,853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a WO 88/03138 számú szabadalmi irat (közzétéve 1988. május 5-én) elsőbbségi dokumentuma. A WO 88/03138 számú szabadalmi irat tárgyalja a (C) általános képletű vegyületeket — a képletben a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom vagy -NR9 általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése egyebek között oxigénatom, és a fennmaradó a, b, c és d csoportok jelentése metincsoport;
X jelentése nitrogénatom vagy szénatom, amely szénatomot adott esetben kettős kötés kapcsolhat a 11-helyzetű szénatomhoz ;
Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy két hidrogénatom, úgy hogy, ha Z oxigénatomot jelent, akkor R jelentése egyebek között lehet (b) általános képletű csoport;
ha Z kénatomot jelent, akkor R a fenti R-csoporton kívül aril-oxi- vagy alkoxicsoportot is jelenthet; és ha Z két hidrogénatomot jelent, akkor R jelentése egyebek között lehet (b) általános képletű csoport.
Ezekről a vegyületekről azt közük, hogy felhasználhatók allergia és gyulladásos betegségek kezelésében.
Különösen a WO 88/03138 számú szabadalmi iratban ismertetik a (D), (E), (F), (G), (H) és (J) általános képletű intermediereket .
A WO 88/03138 számú szabadalmi iratban ismertetett vegyületekkel kapcsolatos kutatásaink során általában úgy találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyek tartalmaznak egy, a piperidil-, piperidilidén- vagy piperazinilcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó karbonilcsoportot (Z jelentése oxigénatom), sokkal erősebb antagonistái a vérlemezkét aktiváló faktornak (piatelet activating factor = PAF), mint azok a vegyületek, amelyek a fenti nitrogénatomhoz kapcsolódó metiléncsoportot (Z jelentése két hidrogénatom) tartalmaznak.
Az 1990. november 15-én közzétett WO 90/13548 számú szabadalmi irat az 1990. április 30-án benyújtott PCT/US90/02251 számú szabadalmi bejelentés közzététele, amelynek elsőbbsége az 1989. május 1-én benyújtott 345,604 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésen alapul, szerkezetileg a WO 88/03138 számú szabadalmi iratban közölt vegyületekhez hasonló vegyületeket ismertet, azzal az eltéréssel, hogy az R szubsztituens egy (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű csoportot jelent, ahol
R9, R10 és R11 jelentése egyebek között hidrogénatom lehet.
A 0 371 805 számú, 1990. június 6-n nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés, amelynek elsőbbsége a 303461/88 (1988. november 30.) és a 64059/89 (1989. március 16.) számú japán szabadalmi bejelentéseken alapul, hipotenzív anyagokként használható (K) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyek képletében
X jelentése 6-30 szénatomos aralkil- vagy arilcsportot tartalmazó csoport;
Y jelentése heteroatom vagy adott esetben szubsztituált alkilénlánc, amely alkilénlánc adott esetben heteroatomo(ka)t vagy telítetlen kötés(eke)t tartalmaz;
A jelentése adott esetben szubszituált kondenzált aromás vagy heterociklusos gyűrű.
Azt is közlik, hogy — amennyiben jelen van — X vagy A aromás gyűrűje egyebek között benzol-, piridin-, piridazinvagy pirazingyúrú. Az ismertetett speciális vegyületek között szerepel az (1) képletű 4-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-1-(2-pikolil)-piperidin; a (2) képletű 4-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-1-(3-pikolil)-piperidin és a (3) képletű 4-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-1-(4-pikolil)-piperidin.
Galantay és munkatársai ismertetik [Journal of Medicinái Chemistry, 17 (12), 1316-1327 (1974)] az amitriptyline oxazolés tiazol-analógjait. Egy közölt intermedier szerkezete az -(L) képletnek felel meg.
A 4,659,716 számú amerikai egyesült államokbeli szabadal • · · mi leírásban, ismertetik az (M) általános képletű intermediereket, ahol X jelentését lásd a 3. oszlopban.
A WO 89/10363 számon 1989. november 2-án közzétett PCT/US89/01689 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, amely generikusan ismerteti a találmány szerinti vegyületeket, ismerteti az (N) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
T jelentése oxigénatom vagy (c) általános képletű csoport;
Q jelentése metincsoport, nitrogénatom vagy nitroxilcsoport (N —v 0)
A gyűrű jelentése meghatározott heterociklusos aromás gyűrű (lásd például a (C) és (D) általános képletű vegyületekben) ;
U jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, ha W és a cikloheptángyűrű közötti kötés egyszeres kötés [lásd például a (17) vegyületet az (f) reakcióban a 17. oldalon];
W jelentése szénatom, nitrogénatom vagy nitroxilcsoport (N —> 0), és a cikloheptángyúrútől W-hez húzott szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jelent, ha W jelentése szénatom; vagy hiányzik, ha W jelentése nitroxilcsoport ;
X jelentése egyebek között (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport lehet, ahol
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R1 jelentése egyebek között hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril- vagy heteroarilcsoport lehet (ahol a heteroatom fogalmába beleértjük a nitroxilcsoportot is) ;
• · · iRx jelentése lehet alkil-, aralkil- vagy arilcsoport.
Kísérleteink eredményeként most úgy találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyek tartalmaznak egy, a triciklusos gyúrúrendszer azon szénatomjához kapcsolódó hidroxicsoportot, amelyhez a piperidingyűrú is kapcsolódik, és tartalmaznak egy C=Z csoporton keresztül nitrogénatomjához kötött piridin-N-oxid-csoportot is, PAF-antagonistaként meglepően jó aktivitást mutatnak. Úgy véljük, hogy sok ilyen vegyület, redukált piridin párjaikkal együtt (azaz, amikor L jelentése nitrogénatom), egyúttal jó hisztaminhatást gátló szer is.
Ezeket a tulajdonságokat különösen az (I) általános képletú vegyületeknél — a képletben a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom vagy nitroxilcsoport (NO), és a fennmaradó többi (vagyis a, b, c és d közül a fennmaradók) jelentése szénatom; vagy a, b, c és d mindegyike szénatomot jelent;
L jelentése nitrogénatom vagy nitroxilcsoport (N+0_);
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, -0R11,
-C(O)R31, -SR11, -S(O)eR12 általános képletű csoport, ahol e értéke 1 vagy 2;
-N(R11)2 általános képletű csoport, nitrocsoport, -OC(O)R11, -C02R11, -OCO2R12, -CON(R11)2, -NR1XC(=0)R11 általános képletű csoport, cianocsoport, alkil-, aril-, alkenil- és alkinilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva van -0R11, -SR11, -N(R1:1)2 vagy » ·
-CC^R11 általános képletú csoporttal, és az alkenilcsoport adott esetben szubsztituálva van halogénatommal, -OR12 vagy -CC^R11 általános képletú csoporttal;
a szomszédos R1 és R2 csoportok adott esetben együttesen egy, az S-gyűrúvel kondenzált benzolgyúrút alkothatnak;
a szomszédos R3 és R4 csoportok adott esetben együttesen egy, a T-gyűrűvel kondenzált benzolgyűrűt alkothatnak;
r5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport; vagy R^ és R^ együttesen oxocsoportot vagy tioxocsoportot képezhet;
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, -OR11, -CÍOjR11,
-SR11, -S(O)eR12 általános képletú csoport, ahol e értéke 1 vagy 2;
-N(R11)2 általános képletű csoport, nitrocsoport, cianocsoport, -C02R11, -OCO2R12, -OC(O)R1:L, -CON(R11)2,
-NRÍÍCÍOÍR11 általános képletú csoport, alkil-, aril-, alkenil- és alkinilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva van -OR11, -SR11, -N(R11)2 vagy
-CO2R11 általános képletú csoporttal; és az alkenilcsoport adott esetben szubsztituálva van halogénatommal, -OR12 vagy -CO2R11 általános képletű csoporttal;
Q jelentése oxigénatom, kénatom, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-,
-SCH2- képletú csoport, =NR19, -CH2NR13, -NR19CH2- és '(g) általános képletű csoport, ahol az 5- és 6-számú szénatom közötti szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jelent, úgy hogy, ha a kettős kötés jelen van, akkor A és B • · « jelentése egymástól függetlenül -R3-3-, -OR3·2 általános képletű csoport, halogénatom, -OC(O)R13- általános képletű csoport; és ha kettős kötés nincs jelen, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül két hidrogénatom, -(OR12)2 általános képletű csoport, (alkilcsoport és hidrogénatom), (alkilcsoport) 2 , [hidrogénatom és -OC(O)R13általános képletű csoport] , (hidrogénatom és -OR3-3- általános képletű csoport) , oxigénatom, =NOR3-0 általános képletű csoport; ahol
R3-9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R3-3- jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport; R12 jelentése alkilcsoport vagy arilcsoport;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy adott esetben Z jelentése hidrogénatom és R3-9 csoport — vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinál vagy szolvátjainál találtuk meg.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületeknél
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haiogénatom, -OR3-3- általános képletű csoport vagy alkilcsoport, amelyek közül a legelőnyösebb a hidrogénatom;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, amelyek közül a legelőnyösebb a hidrogénatom;
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR3-3- általános képletű csoport vagy alkilcsoport, amelyek közül a legelőnyösebb a hidrogénatom;.
♦ a
Q jelentése oxigénatom, kénatom, =NR10 általános képletű csoport (ahol R10 jelentése legelőnyösebben hidrogénatom vagy metilcsoport), (h) vagy (i) képletű csoport;
Z jelentése oxigénatom vagy (hidrogénatom és R10 csoport) (ahol R19 jelentése előnyösen hidrogénatom);
L jelentése nitroxilcsoport (N+0_).
A találmány szerinti még előnyösebb vegyületek az (IA) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal.
Még előnyösebbek azok az (IA) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R1, R2, R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR11 általános képletű csoport vagy alkilcsoport, amelyek közül a legelőnyösebb a hidrogénatom;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, amelyek közül a legelőnyösebb a hidrogénatom;
R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR-'··'- általános képletű csoport vagy alkilcsoport, amelyek közül a legelőnyösebb a hidrogénatom;
Q jelentése oxigénatom, kénatom, =NR10 általános képletű csoport, (h) vagy (i) képletű csoport;
Z jelentése oxigénatom, kénatom, (hidrogénatom és R10 csoport) , ahol R10 jelentése előnyösen hidrogénatom; és
L jelentése nitroxilcsoport (N+0_).
Még ezeknél is előnyösebbek azok az (IA) általános
képletű vegyületek, amelyeknél
Q jelentése oxigénatom, kénatom, =NR10 általános képletű csoport (ahol R-^-θ jelentése a legelőnyösebben metilcsoport) vagy (h) képletű csoport.
A találmány szerinti jellegzetes vegyületek az (IA-1), (IA-2), (IA-3), (IA-4), (IA-5), (IA-6), (IA-7), (IA-8), (IA-9), (IA-10), (IA-11), (IA-12), (IA-13) és (IA-14) képletű vegyületek, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csak ezekre .
A találmány gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítményt is rendelkezésre bocsát.
A találmány módszert szolgáltat továbbá emlősök allergiás reakciójának kezelésére, amely abból áll, hogy az emlősnél egy (I) általános képletű vegyület antiallergiásan hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
Ezenkívül módszert nyújt a találmány emlősök gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére, amely abból áll, hogy az emlősnél egy (I) általános képletű vegyület gyulladás ellen hatásos mennyiségét alkalmazzuk.
Az itteni használatban a következő kifejezéseket az alábbi értelemben alkalmazzuk, hacsak másképpen nem adjuk meg:
- alkilcsoport - (beleértve az alkoxi-, alkil-amino- és dialkil-amino-csoportok alkil-részeit is) olyan egyenes vagy elágazó szénláncokat jelent, amelyek 1 és 20 közötti, előnyösen 1 és 6 közötti számú szénatomot tartalmaznak;
- alkenilcsoport - olyan egyenes vagy elágazó szénláncokat je-
• · • · ··♦ · • · • · ♦· lent, amelyek legalább egy szén-szén kettős kötést és 2 és 12 közötti, előnyösen 2 és 6 közötti számú szénatomot tartalmaznak;
- alkinilcsoport - olyan egyenes vagy elágazó szénláncokat jelent, amelyek legalább egy szén-szén hármas kötést és 2 és 12 közötti, előnyösen 2 és 6 közötti számú szénatomot tartalmaznak ;
- arilcsoport - olyan (előnyösen fenil- vagy szubsztituált fenil-) karbociklusos csoportot jelent, amely 6-14 szénatomot és legalább egy fenil- vagy kondenzált feniléncsoportot tartalmaz, ahol a karbociklusos csoport rendelkezésre álló össszes szubsztituálható szénatomját lehetséges csatlakozási pontként tekintjük, és ez a karbociklusos csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, alkil-, hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, ciano-, cikloalkil-, alkenil-oxi-, alkinil-oxi-, merkaptocsoporttal, -S(O)eR12 általános képletű csoporttal (ahol e értéke 1 vagy 2, és R12 alkil- vagy árucsoportot jelent), trifluor-metil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoporttal, -COOR12 általános képletű csoporttal vagy nitrocsoporttal; és
- halogénatom - fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Úgyszintén, hacsak másként nem adjuk meg, az itt használt alábbi rövidítések jelentése a következő:
CDI - Ν,Ν'-karbonil-diimidazol;
DCC - Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid;
DEC - 1-[(3-dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid;
··♦
- 13 eq - ekvivalens;
HOBT - 1-hidroxi-benzo-triazol-hidrát; és
THF - tetrahidrofurán.
A találmány szerinti egyes vegyületek különböző izomer (például enantiomer vagy diasztereoizomer), valamint konformációs formákban létezhetnek. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az összes ilyen izomereket, akár tisztán, akár keverékekben, beleértve a racém elegyeket is, fordulnak elő. Ide tartozónak tekintjük az enolformákat is. így például az [A] reakcióvázlat szerint a hidroxi-szubsztituált piridilcsoportok ketoformában is előfordulhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek szolvatálatlan és szolvatált, köztük hidratált formában, így hemihidrát alakjában is létezhetnek. A gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal képzett szolvatált formák a találmány céljai szempontjából általában egyenértékűek a nem szolvatált formákkal.
Miként a fentiekben említettük, az (I) általános képl-etű vegyületek piridin- és benzolgyűrűs szerkezetei tartalmazhatnak egy vagy több R1, R2, R3 és R4, szubsztituenst, és az L csoportot tartalmazó piridingyúrű tartalmazhat egy vagy több R7, R8 és R9 szubsztituenst. Azokban a vegyületekben, amelyekben egy gyűrűn egynél több szubsztituens van jelen, a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözők. így azok a vegyületek, amelyek az ilyen szubsztituensek kombinációit tartalmazzák, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Úgyszintén az R1, R2, R3, R4, R7, R8 és R9 szubsztituensektől a gyű9 *·4 ** « «
V *
• 9 • · • 9 • ♦ • «« rúkbe húzott vonalak azt jelentik, hogy ezek a csoportok kapcsolhatók bármely rendelkezésre álló helyzetben. így például az R1 és R2 csoportok csatlakoztathatók az a, b, c vagy d helyzet bármelyikének szénatomjához.
Az r5 és csoportok a piperidingyúrúhöz kapcsolódnak. Mint ilyenek, lehetnek azonosak vagy különbözők. Az és szubsztituensek, azonfelül, hogy jelenthetnek hidrogénatomokat is, jelenthetik az említett gyűrű azonos vagy különböző szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituenseket. Például, ha és együttesen oxigén- vagy kénatomot jelent, akkor azok ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódnak.
A leírás során az N-oxidokat (nitroxil-csoportot) az NO, N —7 0, N-0 és N+0” szimbólumokkal jelöljük. Ezek a jelzések az itt használt értelemben egyenértékűeknek tekintendők.
A gyűrűrendszerekbe húzott vonalak azt jelzik, hogy az illető kötés kapcsolódhat bármelyik szubsztituálható gyúrú-szénatomhoz.
A találmány szerinti egyes vegyületek savas természetűek, például azok a vegyületek, amelyek karboxi- vagy fenolos hidroxicsoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek képezhetnek gyógyászatilag elfogadható sókat. Az ilyen sók példái között szerepelhetnek a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, aranyés ezüstsók. Úgyszintén ide tartoznak a gyógyászatilag elfogadható aminokkal, így az ammóniával, alkil-aminokkal, hidroxi-alkil-aminokkal, N-metil-glükaminnal és hasonlókkal képezett sók.
A találmány szerinti egyes bázisos vegyületek is képez15 nek gyógyászatilag elfogadható sókat, például savaddídiós sókat. így a piridin nitrogénatomja erős savakkal sókat képezhet, míg a bázisos szubsztituenseket, például aminocsoportokat tartalmazó vegyületek is képeznek sókat gyenge savakkal. A sóképzésre alkalmas savak példái közül megemlítjük a sósavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, citromsavat, oxálsavat, malonsavat, szalicilsavat, almasavat, fumársavat, borostyánkősavat, aszkorbinsavat, maleinsavat, metánszulfonsavat és más ásványi és karbonsavakat, amelyek jól ismertek a szakterületen járatosak előtt. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis-formát a szokásos módon érintkezésbe hozzuk a kívánt sav elegendő mennyiségével. A szabad bázis formákat regenerálhatjuk úgy, hogy a sót valamilyen megfelelő híg vizes bázisoldattal, így híg vizes nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük. A szabad bázis-formák bizonyos fizikai tulajdonságok, így poláros oldószerekben való oldékonyság tekintetében némileg különböznek a megfelelő sóformáktól, de a savakkal és bázisokkal képezett sók a találmány céljai tekintetében egyébként egyenértékűek a megfelelő szabad bázis-formákkal.
A savakkal vagy bázisokkal képezett valamennyi ilyen sót a találmány oltalmi körén belüli, gyógyászatilag elfogadható sónak szánjuk, és a savakkal és bázisokkal képezett valamennyi ilyen sót a találmány céljai szempontjából egyenértékűnek tekintjük a megfelelő vegyületek szabad formáival.
Az alábbi eljárások felhasználhatók az (I) általános képletű vegyületek [vagyis az (IA) - (IF) általános képletű ··« • « ·♦· * ·♦ «· · · ♦ ·9 • ♦· ·*··· vegyületek] előállítására. A szaktudományban járatosak nyilván felismerik, hogy a reakciókat olyan körülmények (például hőmérséklet) között hajtjuk végre, amelyek lehetővé teszik, hogy a reakció ésszerű sebességgel teljessé váljék. Úgyszintén, hacsak másként nem jelezzük, az itt következő általános képletek szubsztituenseinek jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal.
(A)-eljárás az (IB) általános képletű, vagyis az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom.
A [B] reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletű vegyületet reagáltathatunk egy (III) általános képletű vegyülettel, és így egy (IB) általános képletű vegyületet kapunk, amelynél Z jelentése oxigénatom. Az előnyös eljárásnál B jelentése hidroxicsoport, és az (IB) általános képletű vegyület előállításához kapcsolóreagenst is használunk. A reakciót inért oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metilén-dikloridban hajthatjuk végre (amikor is általában a metilén-diklorid az előnyös), körülbelül -15 °C és a visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten. A kapcsoló ágensek példái közül megemlítjük a DCC-t, DEC-t és CDI-t.
Ha B hidroxicsoporttól eltérő megfelelő kilépőcsoportot, például valamilyen halogénatomot (így klór-, bróm- vagy jódatomot), vagy -O(CO)R12 általános képletű csoportot jelent, akkor általában valamilyen megfelelő bázist is alkalmazunk. A reakciót általában valamilyen inért oldószerben, így tetrahid··· ο
- 17 rofuránban (THF) vagy metilén-dikloridban, és megfelelő hőmérsékleten, így körülbelül -15 °C és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a forrás közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkalmas bázisok között szerepel a piridin és trietil-amin. A bázis alkalmazását gyakran elhagyhatjuk, ha a (II) általános képletű vegyület tartalmaz valamilyen bázisos amin-funkciót (például, ha a, b, c és d valamilyike nitrogénatom).
Ha B alkoxicsoportot (-0H12 általános képletű csoportot) jelent, akkor az (IB) általános képletú vegyületeket úgy -állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletú vegyületet visszafolyató hűtő alkalmazásával inért oldószerben, így THFben, metilén-dikloridban vagy toluolban egy (III) általános képletű vegyület feleslegével forralunk.
(B)-eljárás az (IC) általános képletű, vagyis az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése hidrogénatom és R10 csoport.
Az előnyös eljárásnál a [C] reakcióvázlat szerint egy (II) általános képletú vegyületet valamilyen bázis jelenlétében egy (IIIA) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; így kapunk egy (IC) általános képletű vegyületet, amelynél Z jelentése hidrogénatom és R10 csoport. A reakciót általában inért oldószerben, így THF-ben vagy metilén-dikloridban vezetjük, megfelelő hőmérsékleten, általában visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás hőmérsékletén, bár alacsonyabb hőmérsékleteket is alkalmazhatunk, például körülbelül 0 °C és visszafolyató hűtő mellett a forrás közötti hőmérsékletet. Az alkalmas bázisok közé tartozik a piridin és a trietil-amin. A bázis *9 9 «·« ** használatát elhagyhatjuk, ha a (II) általános képletű vegyület tartalmaz valamilyen bázisos amin-funkcionalitást (például, ha a, b, c és d valamelyikének jelentése nitrogénatom) . B alkalmas kilépócsoportot, így valamilyen halogénatomot (így bróm- vagy klóratomot), mezil-, tozilcsoportot, vagy hasonlót jelent.
Más módszer szerint, az (IC) általános képletű vegyületek egy (II)általános képletű vegyületnek egy (IV) általános képletű piridin-karboxaldehiddel végzett reduktív aminálásával is előállíthatok.
A reakciót poláros oldószerben, így valamilyen alkoholban (például metanolban vagy etanolban) hajthatjuk végre, adott esetben valamilyen vízeltávolító műgyanta, például egy 3xl0-8 o
cm (3 A) lyukméretú molekulaszita alkalmazásával. A képződött intermedier Schiff-bázist szénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy valamilyen más redukálószerrel, így nátrium-[ciano-tetrahidro-borát(III)]-tál (NaCNBH3) redukáljuk. A reakció az alkalmazott oldószertől függően körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten megy végbe.
Azok az (IC) általános képletű vegyületek, amelyekben R10 jelentése hidrogénatom, előállíthatok a megfelelő (IB) általános képletű amidok redukálásával. Az (IB) általános képletű vegyületnek lítium-[tetrahidro-aluminát (III)]-tál vagy hasonló inért redukálószerrel való kezelésével redukáljuk az (IB) általános képletű vegyület karbonilcsoportját; így olyan (IC) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R10 hid-
rogénatomot jelent. A reakciót tipikusan inért oldószerben hajtjuk végre, körülbelül 0 °C és visszafolyató hűtő alkalmazásával a forrás közötti hőmérsékleten. Általában valamilyen éter-természetű oldószert, így THF-et vagy dietil-étert használunk. Ez az eljárás korlátozódik azokra az esetekre, amikor a redukálószer nem eredményezi más funkciós csoportoknak, így észtereknek és ketonoknak a redukálását is.
(C)-eljárás az (ID) általános képletű, vagyis olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom és L jelentése nitrogénatom.
A [D] reakcióvázlat szerint az (ID) általános képletű vegyületek, amelyeknél L nitrogénatomot jelent, közvetlenül előállíthatok egy (VIII) általános képletű vegyületnek egy (IIIB) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával. A reakciót előnyösen valamilyen alkalmas nukleofil ágens (így lítium-jodid és hasonlók) jelenlétében, inért oldószerben, így toluolban, dioxánban vagy xilolokban hajthatjuk végre. A (IIIB) általános képletben B valamilyen alkalmas kilépőcsoportot, így halogénatomot (például bróm- vagy klóratomot) , vagy -OCÍCOR·1-2 általános képletű csoportot jelent. A reakcióelegyhez adhatunk valamilyen megfelelő bázist (így kálium-karbonátot vagy cézium-karbonátot) és általában melegítés is szükséges. Az alkalmazott oldószer forráspontjától függően tipikusan körülbelül 50 °C és körülbelül 300 °C (előnyösen körülbelül 100 °C és 175 °C) közötti hőmérsékletet alkalmazunk.
(D)-eljárás az (IE) általános képletű, vagyis az olyan
• « (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése kénatom és L jelentése nitrogénatom.
Az (IE) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (IB) általános képletű vegyületet difoszfor-pentaszulfiddal, Lawesson-reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfatán-2,4-diszulfid-dal], vagy a szaktudományban a kénatomnak az oxigénatom helyébe való bevitelére alkalmasnak ismert más reagenssel reagáltatunk. A reakciót általában magasabb hőmérsékleten, így körülbelül 80 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen oldószerben, így piridinben, toluolban (ez az előnyös) vagy xilolban hajthatjuk végre.
(E)-eljárás az (IF) általános képletű, vagyis az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom és L jelentése nitroxilcsoport.
Az eljárás során egy (ID) általános képletű vegyületnek megfelelő oxidálószerrel, így meta-klór-perbenzoesavval me.tilén-dikloridban, vagy hidrogén-peroxiddal ecetsavban való oxidálásával kapjuk a megfelelő (IF) általános képletű vegyületet. A reakciót általában körülbelül -15 °C és visszafolyató hűtő alkalmazásával a forráspont közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a molekulában más bázisos aminocsoportok (így amino-, dimetil-amino-csoportok és hasonlók) is vannak jelen, akkor ezzel a módszerrel azok oxidálása is megtörténhet; azonban ilyen esetekben fölös mennyiségű reagenssel az ♦ ···
- 21 (IF) általános képletű vegyületek N-oxidjait kaphatjuk. Az (ID) általános képletű vegyűleteket, ahol L jelentése nitrogénatom, az (A) - és (C)-éljárásnál leírt módszerekkel állítjuk elő.
Az intermedier vegyületek előállítása:
A (II) általános képletű vegyűleteket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (V) általános képletű karbamátról vagy savas (például sósav/víz/hő) vagy lúgos (például kálium-hidroxid/etnol/víz/hő) hidrolízissel eltávolítjuk a -0001¼2 általános képletű csoportot, ahol R12 jelentése lehet például alkil-, aril- vagy halogénezett alkilcsoport (például triklór-etil-csoport). A reakciót az alkalmazott oldószertől függően általában körülbelül 80 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten végezzük.
Más módszer szerint a (II) általános képletű vegyületek előállításához, R12 természetétől függően, a szaktudományban járatos személy által megítélt módon, az (V) általános képletű vegyületet kezelhetjük valamilyen fémorganikus reagenssel (így metil-lítiummal, ha R12 jelentése metilcsoport), valamilyen redukáló reagenssel (így fémcinkkel savban, ha R12 jelentése triklór-etil-csoport), valamilyen alkohollal vagy vízzel (ha R-'-2 jelentése 1-klór-etil-csoport) vagy hidrogéngázzal és valamilyen nemesfém-katalizátorral, így hidrogéngázzal és szénre lecsapott palládiummal, ha R12 jelentése aralkilcsoport, például benzilcsoport és hasonlók.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (VI)általános képletű nitrilszármazékokból is vagy sa-
vas hidrolízissel [így sósav/víz/hő (körülbelül 90 °C és kö rülbelül 100 °C között) alkalmazásával], vagy lúgos hidrolízissel (így kálium-hidroxid/etanol/víz/hő (körülbelül 90 °C és körülbelül 100 °C között) alkalmazásával]. A reakciót végrehajthatjuk a forrás hőmérsékletén visszafolyató hűtő alkalmazásával .
A (II) általános képletű vegyületeket a (VIIA) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, ahol Q jelentése oxigénatom vagy kénatom és R^·4 jelentése alkoxi-karbonil-csoport [például -C(O)R15 általános képletű csoport, ahol R15 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent]. A (II) általános képletű vegyületek előállíthatok a (VIIB) általános képletű vegyületekből is, ahol Q jelentése oxigénatom vagy kénaom, és R^4 jelentése formilcsoport. Mindkét reakciót végrehajthatjuk úgy, hogy a (VIIA) vagy (VIIB) általános képletű vegyületeket vi'szszafolyató hűtő alkalmazásával koncentrált sósavval és vízzel forraljuk.
Az (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VIII) általános képletű N-alkil- (előnyösen N-metil-) származékokból úgy, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet egy megfelelő alkil-, aril- vagy halogénezett alkil- (például triklór-etil-) -klór-formiáttal reagáltatjuk a kívánt karbaminátszármazékká [például etil-(klór-formiáttal), körülbelül 50 °C és visszafolyató hűtő alkalmazásával a forráspont közötti, általában körülbelül 50 °C és körülbelül 90 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, így toluolban vagy benzolban. Az eljárást közük a 4,282,233 és 4,355,036 számú amerikai egyesült
♦·· • · államokbeli szabadalmi leírásban és a WO 88/03138 számú szabadalmi iratban, amelyeket itt referenciaként megemlítünk.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IX) általános képletű ketonszármazékoknak egy (X) általános képletű vegyülettel történő alkilezésével is, ahol R12 árucsoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amelyek közül előnyös az etilcsoport. A reakciót végrehajthatjuk valamilyen inért oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, társoldószerként cseppfolyós ammóniával, 2 ekvivalens fémnátrium jelenlétében.
A (X) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (XI) általános képletű 4-klór-l-metil-piperidin-származékot a megfelelő alkil- vagy aril-(klór-formiáttal) inért oldószerben (például toluolban), körülbelül 50 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Ezt az eljárást közük a 4,282,233 és 4,355,036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a WO 88/03138 számú szabadalmi iratban, amelyeket referenciaként már megemlítettünk.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok a (VIII) általános képletű vegyületekből a jól ismert von Braun-reakcióval [lásd például J.V.Braun, Bér., 44., 1250 (1911)] . így például egy (VIII) általános képletű vegyületet inért oldószerben (így toluolban vagy benzolban), körülbelül 50 °C és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten cianogén-bromiddal kezelve a (VI) általános képletű nitrilszármazékot kapjuk.
Az olyan (VIIA) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q jelentése oxigénatom vagy kénatom, és R14 jelentése al24 koxi-karbonil-csoport (így etoxi-karbonil- vagy triklór-etoxi-karbonil-csoport) előállíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületekből, ahol R10 jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, az (V) általános képletű vegyületeknek a (VIII) általános képletű vegyületekből történő előállításánál alkalmazott eljárás felhasználásával.
Az olyan (VIIB) általános képletű vegyületeket, amelyekben Q jelentése oxigénatom vagy kénatom, és R14 jelentése formilcsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (XII) általános képletű vegyületet, amelyben R3·9 jelentése hidrogénatom, visszafolyató hűtő alkalmazásával etil-formiáttal (mint oldószerrel is) forralunk. A reakciót előnyösen egy éjszakán át folytatjuk.
A (XII) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy a (VIII) általános képletű vegyületeket ecetsavanhidrid és acetil-klorid jelenlétében, ecetsavban, visszafolyató hűtő alkalmazásával 10-24 órán keresztül forraljuk.
A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IX) általános képletű ketonszármazéknak egy (XIII) általános képletű Grignard-reagenssel (ahol M jelentése magnézium-klorid vagy nátriumatom), inért oldószerben, így dietil-éterben, benzolban vagy THF-ben való reagáltatásával. Az N-alkil-csoport előnyösen N-metil-csoport. A reakciót végrehajthatjuk körülbelül 0 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, argonatmoszférában. A (VIII) általános képletű vegyület képzéséhez vezető reakciót leállíthatjuk ammónium-klorid hozzáadásával. Ha fémnátriumot alkalmazunk, akkor társoldószerként • · · cseppfolyós ammóniát használunk.
A (XIII) általános képletű vegyületek előállíthatok a szakterületén ismeretes eljárásokkal magnéziumból és 4-klór-N-szubsztituált- (előnyösen N-metil-) -piperidinből.
A szakterületen járatosak számára nyilvánvaló, hogy a fent leírt szintézis-sorrend különböző intermedierjeiben jelenlévő számos szubsztituens (R1 - R9, A és B) felhasználható arra, hogy a szakterületen járatosak előtt ismert módszerekkel különböző más szubsztituenseket hozzunk létre. így például egy keton átalakítható tioketonná difoszfor-pentaszulfiddal vagy Lawesson-reagenssel való kezeléssel. Ezek a reagensek kénatomot visznek be az oxigénatom helyére. A reakció végbemegy szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, piridinben, toluolban vagy más alkalmas oldószerben. A ketoncsoport konvertálható alkil- vagy arilcsoporttá is. Ezt végrehajthatjuk a ketonnak Wittig-reagenssel vagy más fémorganikus vegyülettel (például Grignard-reagenssel) való kezelésével, hogy így a megfelelő olefint, illetőleg alkoholt kapjuk. Ezek a származékok viszont átalakíthatok a megfelelő alkil- vagy arilvegyületté.
A fenti eljárásoknál, egyezésben a szakterületen járatosak előtt ismert módszerekkel, néha kívánatos és/vagy szükséges bizonyos csoportokat megvédeni a reakciók folyamán. A fenti eljárásoknál alkalmazunk bizonyos védőcsoportokat, de — miként a szakterületen járatosak nyilván felismerik — ezek helyett más védőcsoportokat is lehet alkalmazni. A szokásos védőcsoportok alkalmazhatók, miként azt T.W.Greene leírja a ··· (John meg- 26 Protective Groups In Organic Synthesis című könyvében Wiley & Sons, New York, 1981), amelyet itt referenciaként említünk. A reakció vagy reakciók után a védőcsoportok standard eljárásokkal eltávolíthatók.
A találmány szerinti vegyületek vérlemezkét aktiváló faktor [platelet-activating factor (PAF)] -antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, és úgy véljük, hogy hisztamin-antagonista tulajdonságaik is vannak. A találmány szerinti vegyületek ezért hasznosak ott, ahol a PAF és/vagy hisztamin szerepet játszik a betegségben vagy rendellenességben. Ide tartoznak az allergiás megfetegedések, így az asztma, allergiás rhinitis, felnőttek felnőttek légzészavari tünetegyüttese, a csalánkiütés és a gyulladásos megbetegedések, így a reumatoid arthritis és osteoarthritis. A PAF például fontos közvetítő anyaga az olyan folyamatoknak, mint a vérlemezkék aggregációja, a simaizom kontrakciója (különösen a tüdőszövetekben), eozinofil kemotaxis, érrendszeri peremeábilitás és neutrofil aktiválás. A legújabb eredmények azt igazolják, hogy a PAF a légúti hiperaktivitásban szerepet játszó alapvető tényező.
E vegyületek PAF-antagonista tulajdonságait az alább leírt standard farmakolóiai teszt-eljárásokkal mutathatjuk be. Ezek a teszt-módszerek a PAF-antagonista aktivitás meghatározására és az említett vegyületeknek a PAF biológiai hatásai ellensúlyozásában való felhasználhatóságának kiértékelésére használt standard tesztek. Az in vitro vizsgálat egyszerű szűrővizsgálat, míg az in vivő vizsgálat a PAF-antagonisták klinikai felhasználását utánozza, hogy így az itt leírt vegyüle• · · ·
- 27 tek klinikai használhatóságát utánzó adatokat kapjunk.
A. In vitro vizsgálatok - Vérlemezke-agqreqációs vizsgálat
A vérlemezkéket aktiváló faktor (PAF) a vérlemezkék öszszetömörülését (aggregációját) okozza receptor által közvetített mechanizmus útján. Ezért a PAF által kiváltott vérlemezke-aggregáció egyszerű és alkalmas vizsgálati módszert szolgáltat vegyületek PAF-antagonista hatásának kiszűrésére.
Egészséges férfi donoroktól 50 ml emberi vért 3,8 % nátrium-citrátot és 2 % glükózt tartalmazó 5 ml alvadásgátló oldatba fejtünk le. A vért 110 x g-vel 15 percig centrifugáljuk és a felülúszó, vérlemezkékben gazdag plazmát [platelet-rich plasma (PRP)] gondosan átvisszük egy polipropilén-csőbe. A vérlemezkékben szegény plazmát [platelet-poor plasma (PPP)] úgy nyerjük, hogy a PRP-t 12000 x g-vel 2 percig centrifugáljuk (Beckman Microfuge B). A PRP-t a vér vétele után 3 órán belül fel kell használni.
A PAF-t 2 mg/ml koncentrációban oldjuk kloroform:metanol (1:1, térfogat/térfogat) elegyben és -70 °C-on tároljuk. Ennek az oldatnak egy alikvot részét polipropiléncsőbe visszük át, és nitrogénáramban szárazra pároljuk.
A száraz mintához 25 mM HEPES, 1254 mM nátrium-klorid, 0,7 mM magnézium-klorid és 0,1 % BSA-ból álló pH 7,4 puffért [HEPES = 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazin-etánszulfonsav; BSA bovine serum albumin = szarvasmarha szérum-albumin] adunk, hogy 1 mM-os oldatot kapjunk, és az oldatot szonikátor-fürdőben 5 percig ultrahangos kezelésnek vetjük alá. Ezt a törzsol• · · • ···· · ·· •· · ·· · · • · · · · • · · · ·
- 28 datot HEPES-nátrium-klorid-BSA pufferoldattal tovább hígítjuk a megfelelő koncentrációkra. Kolagént és adenozin-difoszfátot (ADP) oldatok formájában a Sigma cégtől vásárolunk. A vizsgálandó vegyületeket először dimetil-szulfoxidban (DMSO-ban) oldjuk 50 mM koncentrációban, majd HEPES-só-BSA pufferoldattal tovább hígítjuk a megfelelő koncentrációkra.
Ha a PRP-hez valamilyen aggregálószert, így PAF-t adunk, a vérlemezkék aggregálódnak. Egy aggregométer mennyiségileg meghatározza az aggregálódás mértékét oly módon, hogy méri és összehasonlítja az infravörös fényáteresztést a PPP-n és PRP-n keresztül. Az aggregációs vizsgálatokat kétcsatornás aggregométerrel (Model 440, Chromo-Log Corp., Havertown, PA) végezzük. Az aggregométer küvettáiban lévő 0,45 ml PRP-t 37 °C hőmérsékleten folyamatosan keverjük. A vizsgálandó vegyületek vagy a hordozó 50 μΐ mennyiségű oldatát a PRP-hez adjuk, és 2 percig tartó inkubáció után 10-15 μΐ alikvotokat adunk a PAF-oldatból, hogy annak végkoncentrációja 1-5 x 10M legyen. A különböző kísérletekben az aggregációs választ megadott határok között tartjuk a PAF-koncentráció változtatásával. Az inkubációkat addig folytatjuk, amíg a fényáteresztés növekedése maximumot ér el (általában 2 perc). A vérlemezkék aggregációját tükröző fényáteresztés-növekedést a Chromo-Log model 810 AGGRO/LINK interface segítségével számítógépbe tápláljuk. Az AGGRO/LINK kiszámítja a fényáteresztés-változás meredekségét, ily módon megadja az aggregáció sebességét. A gátlás értékeit úgy számítjuk ki, hogy összehasonlítjuk az illető vegyület jelenlétében és távollétében kapott aggregáció-sebességeket.
·· · ·
- 29 Minden egyes vizsgálatnál pozitív kontrollként valamilyen standard PAF-antagonistát, így például 6,ll-dihidro-8-klór-ll-(l-acetil-4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridint is alkalmazunk.
Azokat a vegyületeket, amelyek gátolják a PAF által kiváltott aggregációt, néhány más aggregáló ágenssel, köztük 0,2 mg/ml töménységű kollagénnel és 2 μΜ töménységű ADP-vel szemben is vizsgáljuk. Azokat a vegyületeket, amelyek ez utóbbi ágensekkel szemben nem mutatnak aktivitást, speciális PAF-antagonistáknak tekintjük. Az eredmények az 1. táblázatban láthatók .
B. In Vivő Vizsgálatok: Agonisták által kiváltott válaszok — Görcsokozók által kiváltott hörgőgörcs (bronchospazmus) tengerimalacoknál
450 - 550 g-os hím Hartley-tengerimalacokat a Charles
River Breeding Laboratories-től szerzünk be. Az állatokat egy éjszakán át éheztetjük, majd a következő napon intraperitoneálisan 0,9 mg/kg mennyiségű dialuretánnal (0,1 g/ml diallil-barbitursav, 0,4 g/ml N-etil-karbamid és 0,4 g/ml etil-karbamát) érzéstelenítjük. A baloldali nyaki vénába kanült vezetünk be a vizsgálandó vegyület adagolása céljából. A légcsőbe is kanült vezetünk be, és az állatokat egy 55 löket/perc, löketenként 4 ml térfogat teljesítményű rágcsálóállat-lélegeztetővei szellőztetjük. A légcső-kanülbe vezető oldalágat összekötjük egy nyomásátalakítóval·, hogy így megkapjuk a tömlőnyomás folyamatos értékét. A hörgőszűkületet a tömlőnyomás %-os növekedésével mérjük, amely a görcsöt kiváltó anyag (spazmogén)
- 30 alkalmazása után 5 percen belül maximumot ér el. Az állatoknál a görcsöt intravénásán hisztaminnal (10 ^g/kg), methacholinnal (10 μg/kg), 5-hidroxi-triptaminnal (10 μg/kg), vagy PAF-al (0,4 μ9/]<^ 0,25 % BSA-t tartalmazó izotóniás nátrium-klorid oldatban) váltjuk ki. Minden egyes állatnál csak egyféle spazmogént alkalmazunk. Az illető vegyületnek a hörgők görcsére gyakorolt hatását a tömlőnyomás (inflation pressure) növekedésének %-os gátlásaként fejezzük ki, összehasonlítva egy kontrollcsoportnál észlelt növekedéssel. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja.
4-) (C Ν '(0 ι—I Λ '05 4-) rH ra '05 ι—I
Ο tP 05 Ό fű tn Η ι—I '05
S-l Ο L 4)
Λ
Ο > •Η >
β •rH
Ε4
0)
Ν ω
Ό 4J >—I '05 > •Η X
4-) cn
Ε co 05 Λ cn Ο χ!
ο β Ο
CQ •Η £ 05 4-> Ν cn -Η κ
Εκ
CU
Εκ <
cn
β £ N
-H 0 s
β (H 3.
0 4-) —
tn H
05 >
4-) o
β β LG
05 •rí u
I
PH
0) I------1
CU •ΓΊ
4J (D ι—I =3 rH tn 0) >
<<
C0 '05 ι—I 4-> '05 tn cn
Ο
I ο\°
Cn 05 η c
CD '05 ι—I 4-> '05 tn cn Ο
I ο\° tn ol Ό
Cn
X
I I ·\ I ι ι Cn ι
3.
<η
Cn
X
I I \ I ι ι tn ι =1 cn
I > ι σ' > Ο LG I CN CN
I I CN I 11^1
tn tn tn tn tn
λ: Λί
1 x X 1 1 1 \
tn ι tn tn tn ι ι ι ι tn
n =t =L =L =1.
cn cn m cn cn
o O O 00 o LG
X X X X X X
LG LG CN o LG rH CN
ο o lg co H rH rH
LG
O O í>
rH CN CO LG <D 00 CA O rH rH rH CN rH sf< rH
1 <<
H l-H H Hl M l-H l-H l-H l-H l-H Hl l-H
A találmány szerinti vegyületekből gyógyszerkészítmények előállításához használt inért, gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek szilárd vagy folyékony anyagok. A szilárd formájú készítmények közé tartoznak a porok, tabletták, diszpeergálható granulátumok, kapszulák, ostyák és kúpok. A porok és tabletták tartalmazhatnak körülbelül 5 % és körülbelül 70 % közötti mennyiségű hatóanyagot. Az alkalmas szilárd hordozók ismeretesek a szakterületen, ilyenek lehetnek például a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz. A tablettákat, porokat, ostyákat és kapszulákat mint perorális felhasználásra alkalmas szilárd adagolási formákat használhatjuk .
Kúpok készítéséhez valamilyen alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat először megolvasztunk, és a hatóanyagot ebben például keveréssel homogénen diszpergáljuk. A megolvadt homogén keveréket ezután megfelelő méretű öntőmintákba öntjük, hagyjuk lehűlni és ezáltal megszilárdulni.
A folyékony készítmények közé tartoznak az oldatok, szuszpenziők és emulziók. Példaként megemlíthetjük a parenterális injekciók céljára szolgáló vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatokat.
A folyékony formájú készítmények közé tartozhatnak még az orron át történő alkalmazásra szánt oldatok is.
Az inhalációs célokra alkalmas aeroszol készítmények tartalmazhatnak oldatokat és por formájú szilárd anyagokat, amelyeket kombinálhatunk valamilyen gyógyászatilag elfogadható
- 33 hordozóval, így egy komprimált inért gázzal.
Úgyszintén ide tartoznak az olyan szilárd formájú készítmények is, amelyeket kevéssel a felhasználás előtt folyékony formájú készítményekké kívánunk átalakítani, akár perorális, akár parenterális alkalmazás céljaira. Az ilyen formák közé tartoznak az oldatok, szuszpenziók és emulziók.
A találmány szerinti vegyületek bőrön át (transzdermálisan) is alkalmazhatók. A transzdermális készítmények lehetnek krémek, lemosószerek, aeroszolok és/vagy emulziók, és bedolgozhatok mátrix vagy tároló típusú transzdermális tapaszba, miként az szokásos az ilyen célú készítményeknél.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen perorálisan alkalmazzuk.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységadag formában van. Az ilyen formában a készítmény egységnyi adagokra van felosztva, amelyek a hatóanyag megfelelő mennyiségeit, például a kívánt cél elérésére szolgáló hatásos mennyiséget tartalmazzák.
A készítmény egységnyi adagjában a hatóanyag mennyisége változtatható, vagy beállítható körülbelül 0,1 mg és 1000 mg, előnyösen körülbelül 1 mg és 300 mg közé, az adott alkalmazás szerint. A megfelelő adagot meghatározhatjuk úgy, hogy összehasonlítjuk az illető vegyület aktivitását valamilyen ismert PAF- és hisztamin-antagonista, így a 6,11-dihidro-8-klór-11-(l-acetil-4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin aktivitásával, amely vegyületet ismertetnek a 4,826,853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A ténylegesen alkalmazott adag változtatható a beteg igé•« ·· • · · • · · ·· • · ·* ♦ · adott szak- 34 nyeitől és a kezelendő állapot súlyosságától függően. Az helyzetben alkalmazandó helyes adagolás meghatározása a tudományban szerzett jártasságon múlik. A kezelést általában alacsonyabb adagokkal kezdjük, amelyek az illető vegyület optimális adagjánál kisebbek. Azután apróbb fokozatokban növeljük az adagot, amíg az adott körülmények közötti optimális hatást el nem érjük. A teljes napi adagot célszerűen feloszthatjuk kisebb adagokra és alkalmazhatjuk a nap folyamán, ha úgy látszik kívánatosnak.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik mennyiségét és alkalmazásuk gyakoriságát a klinikai kezelőorvos megítélése szabja meg, figyelembe véve olyan tényezőket, mint a beteg kora, állapota és termete, valamint a kezelendő tünetek súlyossága. Tipikus ajánlott adag a tünetek enyhítése céljából perorális alkalmazásnál napi 10 mg és 1500 mg között, előnyösen napi 10 mg és 1000 mg között van, 2-4 elosztott adagban. A találmány szerinti vegyületek ezen adagolási határokon belül nem toxikusak.
A találmányt az alábbi preparatív példákban mutatjuk be, amelyeket semmiképpen sem szabad a találmány oltalmi köre korlátozásának tekinteni. A szakterületen járatosak számára nyilvánvalóak lesznek az oltalmi körön belüli alernatív mechanisztikus utak és analóg szerkezetek.
1. példa
A.
4,0 g (1.0) képletű xanton 60 ml tetrahidrofuránnal ke-
- 35 szített, jeges vizes fürdőben lehűtött oldatához 20 ml 1,2 M N-metil-4-piperidil-magnézium-klorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, amely idő alatt felmelegszik szobahőmérsékletre. A vöröses színű reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A kivált fehér terméket leszűrjük, így 5,0 g (2.0) képletű vegyületet kapunk.
Kitermelés: 83 %.
B.
2,2 g (2.0) képletű vegyűlet és 3,12 ml (3,0 ekvivalens) trietil-amin 35 ml toluollal készített és 80-90 °C-os olajfürdőben felmelegített oldatához 20 perc alatt 3,57 ml (50 ekvivalens) etil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 1,5 órán keresztül, illetve addig, amíg vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálattal (a kromatogrammot kifejlesztő oldószer: 50 % etil-acetát hexánban) kiindulási anyag már nem mutatható ki. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és etil-acetáttal hígítjuk. Az így kapott elegyet ezután egyszer vízzel és egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. A reakcióelegyet ezek után leszűrjük, és az oldószert rotációs bepárlón, vákuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagélen, 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánból álló eluenssdel végzett kromatográfiával tisztítjuk, és aceton és pentán elegyéből átkristályosítjuk. így fehér, kristályos szilárd anyag alakjában 1,71 g (3.0) képletű vegyületet kapunk.
Kitermelés: 66
Olvadáspont: 142 °C - 144 °C.
C.
0,55 g (3.0) képletű vegyületet tömény sósav és víz 50 ml 70:30 térfogat arányú elegyével hidrolizálunk úgy, hogy az oldatot 100 °C hőmérsékletű olaj fürdőben 8 órán keresztül keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd 25 %-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 8-9-re meglúgosítjuk. Ezután metilén-dikloriddal extraháljuk a reakcióelegyet, az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk és szűrjük. Az oldószert rotációs bepárlón, vákuumban lepároljuk, és a terméket metanol és metilén-diklorid elegyéből átkristályosítjuk. így piszkosfehér színű szilárd anyag formájában 0,223 g (4.0) képletű vegyületet kapunk.
Kitermelés: 51 %.
Olvadáspont: 237 °C - 238 °C.
A 2. táblázatban felsorolt (5.0), (7.0) és (9.0) képletű kiindulási anyagokat felhasználva és az 1. példa Ά.-C. lépéseiben leírt eljárásokat alkalmazva kapjuk a (6.0), (8.0), illetve (10.0) képletű vegyületeket.
2. táblázat
Kiindulási anyag
Termék
Olvadáspont (5.0) (6.0)
112-114 °C (7.0) (8.0) (9.0) (10.0)
2. példa
A.
4,0 (11.0) képletű tioxantén-9-on 60 ml tetrahidrofuránnal készített, jeges vizes fürdőben lehűtött oldatához 40 ml 1,2 M N-metil-4-piperidil-magnézium-klorid oldatot adunk. A jeges vizes fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a reakciót ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megszakítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot mossuk nátrium-klorid-oldattal és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután leszűrjük a reakcióelegyet, és az oldószert vákuumban lepároljuk, így nyers terméket kapunk, amelyet etil-acetát és diizopropil-éter 80:20 arányú elegyéből átkristályosítunk. így szilárd anyag alakjában 4,35 g (12.0) képletú vegyületet kapunk.
B.
2,0 g (12.0) képletű vegyület és 2,52 ml (2,8 ekvivalens) trietil-amin 40 ml toluollal készített és 95 °C-os olaj fürdőben felmelegített oldatához 25 perc alatt 6,6 ml (7,5 ekvivalens) 2,2,2-triklór-etil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot ezután egyszer vízzel, egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. így rozsdabarna por alakjában 1,64 g (13.0) képletú vegyületet kapunk.
C.
0,56 g (13.0) képletű vegyület és 1,5 g cinkpor 22 ml e····
cetsavban szuszpendált elegyet 70 °C hőmérsékletű ólajfürdőben 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és leszűrjük. Az ecetsavat rotációs bepárlóban, mechanikus szivatytyú segítségével eltávolítjuk és a maradékot 6 M nátrium-hidroxid-oldattal 8 pH-ra meglúgosítjuk. Ezt az elegyet azután metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot mossuk nátrium-klorid-oldattal, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet szűrjük, az oldószert rotációs bepárlón, vákuumban lepároljuk. így szilárd anyag alakjában 238 mg (14.0) képletú vegyületet kapunk.
A (15.0) képletú vegyületből a 2. példa A.-C. lépéseiben leírtakhoz hasonló eljárással kapjuk a (16.0) képletú vegyületet .
3. példa
A.
3,0 g fémnátrium 500 ml vízmentes cseppfolyós ammóniával készített oldatához 11,8 g (17.0) képletű vegyület 250 ml tetrahidrofurános szuszpenzióját adjuk. Ezt az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 8,0 g N-metil-4-klór-piperidin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük, majd egymás után szilárd ammónium-kloridot és vizet adunk hozzá, és utána kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot (a kloroformos fázist) vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert rotációs bepárlón, vákuumban lepároljuk, és a kapott terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. így 12,3 g (18.0) képletű vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 155 °C - 157 °C.
B.
3,0 g (18.0) képletű vegyület és 3,82 ml trietil-amin 50 ml vízmentes toluollal készített, 90 °C-os olaj fürdőben tartott meleg oldatához 40 perc alatt 9,56 ml etil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át folyamatosan keverjük, majd lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. Egyszer mossuk 0,5 M nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott terméket szilikagélen, 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánból álló eluenssel kromatografálva tisztítjuk. így piszkosfehér szilárd anyag alakjában 2,2 g (19,0) képletű vegyületet kapunk.
C.
1,01 g (19.0) képletű vegyület 30 ml etanollal készített oldatához 1,5 g kálium-hidroxid 30 ml vizes oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 21 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után metilén-dikloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet ezután leszűrjük, az oldószert rotációs bepárlóban, vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. így 0,643 g (20.0) képletű vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 233 °C - 236 °C.
. példa
A.
A (22.0) képletú vegyületet úgy kapjuk, hogy a 3. példa
A. lépésénél leírtakhoz hasonló eljárásban a (21.0) képletú vegyületből indulunk ki.
B.
12,4 g bróm-cián 50 ml metilén-dikloridos oldatához 20,0 g (22.0) képletű vegyület 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, és azután 10 %-os sósavoldattal mossuk.
A savas vizes réteget elválasztjuk, 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. így szilárd anyag alakjában 11,3 g (23.0) képletű vegyületet kapunk.
C.
A (24.0) képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy a 3. példa C. lépésénél leírtakhoz hasonló eljárásban kiindulási anyagként a (23.0) képletú vegyületet használjuk.
5. példa
190 mg (0,68 mmol) (20.0) képletú vegyület, 113 mg (0,81 mmol) izonikotinsav-N-oxid és 25 ml száraz metilén-diklorid elegyéhez a jeges-vizes fürdő hőmérsékletén, argonatmoszférában 197 mg (1,02 mmol) DEC-t és 138 mg (1,02 mmol) HOBT-t adunk. A jeges-vizes fürdőt 15 perc elteltével eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük.
Λ ♦ · Λ
Ezután metilén-dikloriddal hígítjuk, és mossuk egyszer 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezt az elegyet azután leszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A terméket egy 0,063 mm és 0,033 mm (230 és 440 mesh) közötti részecskeméretú szilikagéllel töltött oszlopon, metilén-dikloridos ammóniával telített 5 %-os metanolból álló eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk. így fehér szilárd anyag alakjában 147 mg (IA-1) képletű vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 249 °C - 250 °C.
A tömegspektrum [gyors atomokkal bombázott = fást atomié bombed (F.A.B)]: M/Z 404 (M+ + 1).
Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban szereplő vegyületeket, a feltüntetett kiindulási anyagok felhasználásával :
3. táblázat
A példa száma Kiindulási anyag Végtermék Fizikai adatok
6. (4.0) (IA-2) MS(FAB) M/Z 403 (M+ + 1)
7. (10.0) (IA-3) MS(FAB) M/Z 404 (M+ + 1)
«...
3. táblázat - folytatás
A példa száma Kiindulási anyag Végtermék Fizikai adatok
8 . (24.0) (IA-4) O.p. 230-233 °C; MS(FAB) M/Z 404 (M+ + 1)
9 . (8.0) (IA-5) MS(FAB) M/Z 416 (M+ + 1)
10 . (14.0) (IA-6) MS(FAB) M/Z 419 (M+ + 1)
11. (16.0) (IA-7) MS(FAB) M/Z 450 (M+ + 1)
12 . (6.0) (IA-8) MS(FAB) M/Z 416 (M+ + 1)
13. példa
319 mg (0,96 mmol) szén-tetrabromid és 119 mg (0,96 mmol)
-(hidroxi-metil)-piridin-N-oxid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 252 mg (0,96 mmol) trifenil-foszfint adunk. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 160 mg (0,57 mmol) (20.0) képletű vegyületet és utána 0,134 ml (0,96 mmol) trietil-amint adunk hozzá. A re·♦
...
·· «··· . >· • ·· · · • · · · . · · · • ♦·· ♦· akcióelegyet szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 2 órán át keverjük. Ezután 300 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és mossuk egyszer 0,5 M vizes kálium-karbonát-oldattal, egyszer nátrium-klorid-oldattal, és nátrium-szulfáton megszáritjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és az így kapott nyers terméket 0,063 mm és 0,04 mm (230 és 400 mesh) közötti szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon, 5 %-nyi ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-diklorid eluenssel végzett kromatográfiával tisztítjuk. így piszkosfehér, üvegszerű szilárd anyag alakjában 167 mg (IA-9) képletű vegyületet kapunk.
A tömegspektrum (FAB) : M/Z = 390 (M+ + 1) .
Hasonló módon állítjuk elő a 4. táblázatban szereplő vegyületeket, a feltüntetett kiindulási anyagok felhasználásával .
4. táblázat
A példa száma Kiindulási anyag Végtermék Fizikai adatok
14 . (4.0) (IA-10) MS(FAB) M/Z 389 (M+ + 1)
15 . (6.0) (IA-11) MS(FAB) M/Z 390 (M+ + 1)
···· ·· · ·· « · • · ··«··
- 44 4. táblázat - folytatás
16 . (24.0) (IA-12) O.p. 201-203 °C; MS(FAB) M/Z 390 (M+ + 1)
17. (8.0) (IA-13) MS(FAB) M/Z 402 (M+ + 1)
18 . (14.0) (IA-14) MS(FAB) M/Z 405 (M+ + 1)
Az alábbiakban egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati adagolási formák példáit mutatjuk be. A hatóanyag kifejezés az itt használt értelemben az (IA-3) képletű vegyületet jelenti.
A találmány oltalmi köre a gyógyszerkészítmények tekintetében nem korlátozódik az itt megadott példákra, minthogy akármelyik (I) általános képletű vegyület behelyettesíhető a gyógyszerkészítmények példáiba.
Példák a gyógyászati adagolási formákra
19. példa
Tabletták mg/tabletta mg/tabletta
Tétel-szám Alkotórészek
1 . Hatóanyag 100 500
2 . Laktóz (USP-minőségú) 122 113
3 . Kukoricakeményítő, (élelmiszerminőségű) , tisztított vízben 10 %-os pép alakjában 30 40
4 . Kukoricakeményítő, (élelmiszerminőségű) 45 40
5 . Magnézium-sztearát 3 7
Összesen 300 700
Az elkészítés módja
Az 1. és 2. számú tételt megfelelő keverőkészülékben 15 percig keverve összekeverjük. A keveréket a 3. számú tétellel granuláljuk. A nedves granulátumot szükség esetén durva (például 1/4 = 0,63 cm lyukátméretű) szitán átpréseljük. A nedves granulátumot megszárítjuk. A megszárított granulátumot szükség esetén megszitáljuk, és összekeverjük a 4. számú tétellel és azzal 10-15 percig keverjük. Hozzáadjuk az 5. számú tételt, és azzal 1-3 percig keverjük. A keveréket alkalmas tablettázógéppel megfelelő méretűre és tömegűre sajtoljuk.
20. példa
Kapszulák
Tétel-szám Alkotórészek mg/kapszula mg/kapszula
1. Hatóanyag 100 500
2 . Laktóz (USP-minőségű) 106 123
3 . Kukoricakeményítő, (élelmiszerminőségú) 40 70
4 . Magnézium-sztearát (NF-minőségű) 7 7
Összesen 253 700
Az elkészítés módja
Az 1, 2 és 3. számú tételt megfelelő keverőben 10-15 percig keverve összekeverjük. Hozzáadjuk a 4. számú tételt, és 1-3 percig keverjük. A keveréket megfelelő kapszulázó berendezés segítségével alkalmas két részből álló keményzselatin kapszulákba töltjük.
Bár a találmány leírásában a fenti speciális megvalósításokkal kapcsolatban számos más módszer,módosítás és variáció lesz nyilvánvaló a szakterületen átlagos jártassággal bírók előtt, mindezen más módszereket, módosításokat és variációkat a találmány szellemén és oltalmi körén belülieknek tekintjük.

Claims (29)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom vagy nitroxilcsoport (NO) és a, b, c és d közül a fennmaradók jelentése szénatom; vagy a, b, c és d mindegyike szénatomot jelent ;
    L jelentése nitrogénatom vagy nitroxilcsoport (N+O~);
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, -OR11,
    -CÍOJR11, -SR11, -S(O)eR12 általános képletű csoport, ahol e értéke 1 vagy 2;
    -N(R11)2 általános képletű csoport, nitrocsoport, -OC(O)R1:1, -CO2R1X, -OCO2R12, -con(r1:1)2, -NR11C(=O)R11 általános képletű csoport, cianocsoport, alkil-, aril-, alkenil- és alkinilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva van -OR11, -SR11, -N(R11)2 vagy
    -CO-^R11 általános képletű csoporttal, és az alkenilcsoport adott esetben szubsztituálva van halogénatommal, -OR12 vagy -CO-jR11 általános képletű csoporttal;
    a szomszédos R1 és R2 csoportok adott esetben együttesen egy, az S-gyúrűvel kondenzált benzolgyűrút alkothatnak;
    a szomszédos R3 és R4 csoportok adott esetben együttesen egy, a T-gyúrűvel kondenzált benzolgyűrút alkothatnak;
    R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport; vagy és együttesen exocsopor48 tót vagy tioxocsoportot képezhet;
    R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, -OR11, -CfOjR11,
    -SR11, -S(O)eR12 általános képletű csoport, ahol e értéke 1 vagy 2;
    -N(R11)2 általános képletű csoport, nitrocsoport, cianocsoport, -CO2R11, -OC02R12, -OC(O)R1:L, -C0N(R1:l)2,
    -NR11C(O)R11 általános képletű csoport, alkil-, aril-, alkenil- és alkinilcsoport, ahol az alkilcsoport adott esetben szubsztituálva van -OR11, -SR11, -N/R11^ vagy
    -CO2R11 általános képletű csoporttal; és az alkenilcsoport adott esetben szubsztituálva van halogénatommal, -OR12 vagy -CO2R11 általános képletű csoporttal;
    Q jelentése oxigénatom, kénatom, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S-,
    -SCH2- képletű csoport, >NR10, -CH2NR10, -NR10CH2- és (g) általános képletű csoport, ahol az 5- és 6-számú szénatom közötti csoport, ahol az 5- é 6-számú szénatom közötti szaggatott vonal adott esetben kettős kötést jelent, úgy hogy, ha a kettős kötés jelen van, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül -R11, -OR12 általános képletű csoport, halogénatom, -OC/CÜR11 általános képletű csoport; és ha kettős kötés nincs jelen, akkor A és B jelentése egymástól függetlenül két hidrogénatom, -(0R12)2 általános képletű csoport, (alkilcsoport és hidrogénatom) , (alkilcsoport)2, [hidrogénatom és -OCÍOJR11 általános képletű csoport], (hidrogénatom és -OR11 általános képletű csoport), oxigénatom, =NOR10 általános képletű • * · · • · • · · csoport; ahol hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    R10 jelentése
    R11 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport;
    r12 j elentése alkilcsoport vagy arilcsoport;
    Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, vagy adott esetben Z jelentése hidrogénatom és R10 csoport — vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    Q jelentése oxigénatom, kénatom, -CH2O-, OCH2-,
    SCH2- képletű csoport, = NR10, -CH2NR10 és -NR10CH2 ál-ch2s-, talános képletű csoport.
  4. 4 . Az
    1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom, és a, b, c és d közül a többinek a jelentése szénatom.
  5. 5. Az igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében a, b, c és d jelentése szénatom.
  6. 6. Az igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén• · ·
    - 50 atom, halogénatom, -OR11 általános képletű csoport vagy alkilcsoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR11 általános képletű csoport vagy alkilcsoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    Z jelentése oxigénatom, vagy hidrogénatom éa R10 csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek .
  12. 12. A 11. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    L jelentése nitroxilcsoport (N+0“);
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR11 általános képletű csoport vagy alkilcsoport;
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom;
    R7, R8 és R9 jelentése egyástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -OR11 általános képletű csioirt vagy alkilcsoport;
    Q jelentése (h) vagy (i) képletű csoport;
    • · · · • · »
    - 51 Z jelentése oxigénatom, vagy hidrogénatom és R10 csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    L jelentése nitroxilcsoport (N+0_);
    R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, -0R11 általános képletű csoport vagy alkilcsoport;
    R5 és R8 jelentése hidrogénatom;
    R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, -0R11 általános képletű csoport vagy alkilcsoport ;
    Q jelentése oxigénatom, kénatom vagy = NR18 általános képletű csoport; és
    Z jelentése oxigénatom, vagy hidrogénatom és R10 csoport, ahol R10 jelentése hidrogénatom.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    R1, R2, R3, R4, R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; és
    R5 és R8 jelentése hidrogénatom.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében
    R1, R2, R3, R4, R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom vagy klóratom; és
    R8 és R8 jelentése hidrogénatom.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében • · * ·· · a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom, és a, b, c és d közül a többinek a jelentése szénatom.
  17. 17. A
    14. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében a, b, c és d jelentése szénatom.
  18. 18 . A
    15. igénypont szerinti olyan vegyületek.
    amelyek képletében a, b, c és d egyikének jelentése nitrogénatom, és a, b, c és d közül a többinek a jelentése szénatom.
  19. 19 . A
    15. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képletében a, b, c és d jelentése szénatom.
  20. 20. Az
    1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek képlet szemlélteti.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyek
  22. 23. Gyógyszerkészítmény, amely valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt egy 1. igénypont szerinti vegyü let hatásos mennyiségét tartalmazza.
  23. 24. Módszer az asztma kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy emlősnek az ilyen kezelés szükségessége esetén egy 1. igénypont szerinti vegyület asztma ellen hatásos mennyiségét adjuk be.
  24. 25. Módszer az asztma kezelésére, azzal jellemezve, hogy • ··«« * · • · · ·· « · · « · · * * ··« • ♦ · * · *<* * ·· · ·· ·· egy emlősnek az ilyen kezelés szükségessége esetén egy 1. igénypont szerinti vegyűlet gyulladások ellen hatásos menynyiségét adjuk be.
  25. 26. Módszer az allergia kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy emlősnek az ilyen kezelés szükségessége esetén egy 1. igénypont szerinti vegyűlet allergia ellen hatásos mennyiségét adjuk be.
  26. 27. Egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyűlet felhasználása asztma, gyulladások vagy allergia kezelésére szolgáló gyógyszer készítésére.
  27. 28. Egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyűlet felhasználása az asztma, gyulladások vagy allergia kezelésére.
  28. 29. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval keverünk össze.
  29. 30. Eljárás egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyűlet előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A. egy (II) általános képletű vegyületet valamilyen kapcsoló reagens jelenlétében reagáltatunk egy olyan (III) általános képletű vegyülettel — amelyben B jelentése hidroxicsoport egy (IB) általános képletű vegyületté; vagy
    B. egy (II) általános képletű vegyületet valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk egy olyan (III) általános képletű vegyülettel — amelyben B jelentése hidroxicsoporttól ··· · • » * · · eltérő kilépőcsoport — egy (IB) általános képletú vegyületté; vagy
    C. egy (II) általános képletú vegyületet egy (IIIA) általános képletú vegyülettel reagáltatunk egy (IC) általános képletú vegyületté; vagy
    D. egy (II) általános képletú vegyületet valamilyen redukálószer jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy (IC) általános képletú vegyületté kapunk; vagy
    E. egy (IB) általános képletú vegyületet valamilyen redukálószerrel reagáltatunk, olyan (IC) általános képletű vegyületté, amelyben R10 jelentése hidrogénatom; vagy
    F. egy (VIII) általános képletú vegyületet egy (IIIB) általános képletú vegyülettel reagáltatunk egy (ID) általános képletű vegyületté; vagy
    G. egy (IB) általános képletű vegyületet egy olyan reagenssel reagáltatunk, amely az oxigénatom helyére kénatomot visz be, egy (IE) általános képletú vegyületté; vagy
    H. egy (ID) általános képletú vegyületet valamilyen oxidálószerrel reagáltatunk egy (IF) általános képletú vegyületté.
HU9402761A 1992-03-27 1993-03-24 Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing HUT71132A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85891592A 1992-03-27 1992-03-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402761D0 HU9402761D0 (en) 1995-02-28
HUT71132A true HUT71132A (en) 1995-11-28

Family

ID=25329492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402761A HUT71132A (en) 1992-03-27 1993-03-24 Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5561117A (hu)
EP (1) EP0642514B1 (hu)
JP (1) JPH07505394A (hu)
KR (1) KR950700913A (hu)
AT (1) ATE153336T1 (hu)
AU (1) AU3921493A (hu)
CA (1) CA2132849A1 (hu)
CZ (1) CZ236294A3 (hu)
DE (1) DE69310904T2 (hu)
ES (1) ES2102026T3 (hu)
FI (1) FI944468A (hu)
HU (1) HUT71132A (hu)
MX (1) MX9301723A (hu)
NO (1) NO943567L (hu)
NZ (1) NZ251540A (hu)
SK (1) SK116494A3 (hu)
WO (1) WO1993020080A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
CN1047774C (zh) * 1996-09-10 1999-12-29 上海华联制药有限公司 氮杂二苯并环庚烯酮类化合物的制备方法
US6239140B1 (en) 1997-06-17 2001-05-29 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
US6689789B2 (en) 1997-06-17 2004-02-10 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
HUP0002863A3 (en) * 1997-06-17 2001-04-28 Schering Corp Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
US6316462B1 (en) 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
US6593337B1 (en) 1999-10-19 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tricyclic compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
WO2002085365A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
CN110386946A (zh) * 2018-04-19 2019-10-29 江苏三月光电科技有限公司 一种以酮为核心的化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA780443A (en) * 1968-03-12 Sandoz Patents Limited 10 h-(1) benzothiopyrano (3,2-b) pyridine derivatives
NL88235C (hu) * 1950-12-05
US2898339A (en) * 1957-07-29 1959-08-04 Wm S Merrell Co N-substituted benzhydrol, benzhydryl, and benzhydrylidene piperidine
GB1046543A (en) * 1963-02-22 1966-10-26 Sandoz Ag Improvements in or relating to azathiaxanthene derivatives
NL132137C (hu) * 1963-04-24
BE638971A (hu) * 1963-10-21
US3325501A (en) * 1964-02-18 1967-06-13 Sandoz Ltd 9-[piperidylidene(4')]-1-aza-thiaxanthene-10-oxides and derivatives
US3803154A (en) * 1969-08-07 1974-04-09 Colgate Palmolive Co 11-cyclicaminoalkylidenemorphanthridines
US3803153A (en) * 1970-11-16 1974-04-09 Schering Corp Benzopyrano pyridines
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
US4105849A (en) * 1974-09-30 1978-08-08 G. D. Searle & Co. [(Substituted )phenyl]phenylmethyl-1-(dialkylaminoalkyl)piperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4032642A (en) * 1974-12-11 1977-06-28 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US3922276A (en) * 1974-12-11 1975-11-25 Robins Co Inc A H 1-Substituted-4-benzylidenepiperidines
US3966944A (en) * 1975-05-19 1976-06-29 Abbott Laboratories 10 (N-methyl-4-piperidylidene)-10H[1]-benzopyrano[3,2-b]-pyridine as an analgesic, anti-inflammatory and agent against type III hypersensitivity disease
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
DE3170504D1 (en) * 1980-09-02 1985-06-20 Sandoz Ag Piperidylidene derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
US4540780A (en) * 1983-06-02 1985-09-10 Warner-Lambert Company Diphenylmethylene piperidines
AU570306B2 (en) * 1984-02-15 1988-03-10 Schering Corporation 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts.
EP0235463A3 (en) * 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
IN163948B (hu) * 1986-01-17 1988-12-10 Robins Co Inc A H
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4797489A (en) * 1987-12-02 1989-01-10 American Home Products Corp. Adamantyl- and fluorenyl-arylpiperazines and -arylpiperidines
US4835157A (en) * 1988-03-15 1989-05-30 Ortho Pharmaceutical Corporation Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents
US5104876A (en) * 1988-04-28 1992-04-14 Schering Corporation Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
ES2056214T3 (es) * 1988-04-28 1994-10-01 Schering Corp Compuestos de benzopirido-piperidina, -piperidilideno y -piperazina, composiciones, metodos de preparacion y metodos de uso.
CA1341370C (en) * 1988-04-28 2002-06-18 John J. Powinski Fused polycyclic compounds, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
CA2004211A1 (en) * 1988-11-30 1990-05-31 Masataka Syoji Piperidine derivatives and hyportensives containing the same
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0552245A1 (en) * 1990-10-10 1993-07-28 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
DE69310904D1 (de) 1997-06-26
MX9301723A (es) 1994-01-31
AU3921493A (en) 1993-11-08
ES2102026T3 (es) 1997-07-16
WO1993020080A1 (en) 1993-10-14
FI944468A0 (fi) 1994-09-27
EP0642514B1 (en) 1997-05-21
SK116494A3 (en) 1995-06-07
JPH07505394A (ja) 1995-06-15
NO943567D0 (no) 1994-09-26
NZ251540A (en) 1996-09-25
CA2132849A1 (en) 1993-10-14
NO943567L (no) 1994-11-25
HU9402761D0 (en) 1995-02-28
DE69310904T2 (de) 1997-08-28
ATE153336T1 (de) 1997-06-15
CZ236294A3 (en) 1995-07-12
FI944468A (fi) 1994-09-27
KR950700913A (ko) 1995-02-20
EP0642514A1 (en) 1995-03-15
US5561117A (en) 1996-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5231101A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-B]pyridine derivatives and antiallergic agents comprising same
RU2086549C1 (ru) Производные бис-бензо- или бензопиридо-циклогептапиперидина, пиперидилидена и пеперазина и фармацевтическая композиция на их основе
AU646519B2 (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
FI96690C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista bentsopyridopiperidiini-, piperidylideeni- ja -piperatsiiniyhdistettä
JPH04504724A (ja) 置換ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジンの複素環式ｎ―オキシド誘導体、組成物およびその使用法
US5514687A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and method of use
US5430032A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
IE63043B1 (en) Cyclic amides
EP0665840A1 (en) Dopamine receptor subtype ligands
CA2093646A1 (en) Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
JPH0321553B2 (hu)
EP0190367A1 (en) BENZO ADh BDCINNOLINE COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND MECIDINAL COMPOSITION CONTAINING THEM
HU193909B (en) Process for preparing novel 1-4-dihydropyridine-carboxamide derivatives and pharmaceutics comprising these compounds
SU867304A3 (ru) Способ получени производных N-фенил-N-(4-пиперидинил)амида или их солей
US5665735A (en) Unbridged bis-aryl carbinol derivatives compositions and methods of use
EP0093945A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
JPH07103117B2 (ja) ４―アミジノ クロマン及び４―アミジノピラノ（３，２―ｃ）ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物
JPH05247052A (ja) Ｎ−アルキルグルタールイミドの４−（４−ピペリジニル）−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体
EP0150463A1 (en) Substituted 4.5-dihydro-6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and 6-vinyl-3(2H)-pyridazinones and process for producing the same
US5047402A (en) Cyclic amides as medicaments
JPH10120632A (ja) Ｎ−シクロアルキル−〔ω−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）アルキル〕アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee