CZ236294A3

CZ236294A3 - Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use

Info

Publication number: CZ236294A3
Application number: CZ942362A
Authority: CZ
Inventors: Jesse K Wong; John J Piwinski
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1992-03-27
Filing date: 1993-03-24
Publication date: 1995-07-12
Also published as: FI944468A; MX9301723A; ES2102026T3; JPH07505394A; AU3921493A; NO943567L; KR950700913A; EP0642514A1; DE69310904D1; NO943567D0; FI944468A0; SK116494A3; NZ251540A; HU9402761D0; CA2132849A1; DE69310904T2; WO1993020080A1; HUT71132A; US5561117A; EP0642514B1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká bis-arylkarbinolových derivátů, farmaceutických přípravků a způsobů použití takových derivátů.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní publikace číslo WO 89/10369 popisuje sloučeniny vzorce

R kde jeden z a,b,c a d představuje dusík nebo -NR¹¹, kde R¹¹ znamená O“ a zbývající a,b,c a d skupiny znamenají CH, T představuje uhlík nebo dusík s přerušovanou čarou připojenou k T, představující popřípadě dvojnou vazbu. Jestliže m plus n je rovno 1 nebo 2, znamená X -O- nebo -S(0)_e~, kde e znamená 0, 1 nebo 2, jestliže m plus n znamená 0, může být X jakýkoliv substituent pro m plus n rovno 1, a X může také znamenat přímou vazbu nebo propylen,

7>l/ 2162-qif jestliže m plus n znamená 3, pak X znamená přímou vazbu, R^aznamená vodík, Z znamená =0 nebo =S, takže jestliže Z znamená O, R může znamenat

kde Z znamená N nebo NR¹¹, jestliže Z znamená =S, R znamená navíc k výše uvedeným skupinám R aryloxy nebo alkoxy.

WO 89/10369 genericky popisuje sloučeniny které mohou mít vzorec

kde Z může být O a R může být

R³ •R kde Y může být NR¹¹ a R¹¹ může být -0 ; nejsou však popsány sloučeniny s touto strukturou.

US patent č. 4 826 853, Piwinski a kol., 2. května 1989 je prioritní dokument pro WO 88/03138, který byl publikován 5. května 1988. WO 88/03138 popisuje sloučeniny vzorce

kde jeden z a,b,c a d představují N nebo NR⁹, kde R⁹ znamená 0 a zbývající a,b,c a d skupiny znamenají CH, X znamená N nebo C, kde C může obsahovat popřípadě dvojnou vazbu na atomu uhlíku 11, Z znamená O, S nebo H₂ tak, že jestliže Z znamená O, R může být

jestliže Z znamená S, R představuje navíc k výše uvedeným R skupinám aryloxy nebo alkoxy a jestliže Z znamená H₂, R může být

Tyto sloučeniny jsou popsány jako účinné proti alergii a proti zánětům.

WO 88/03138 popisuje meziprodukty vzorců

alkyl

XXVII— viz. str. 32

alkyl

alkyi

Ί

Během výzkumu sloučenin popsaných ve WO 88/03138 bylo obecně zjištěno, že sloučeniny mající karbonylovou skupinu (Z=0) připojenou k piperidylovému, piperidylidenylovému nebo piperazinylovému atomu dusíku jsou mnohem silnějšími antagonisty faktoru aktivujícího destičky (PAF) než sloučeniny mající skupinu CH₂ skupinu (Z=H₂) připojenou k tomuto atomu.

WO 90/13458 publikovaná 15. listopadu 1990 na

PCT/US90/02251, která byla podána 30. dubna 1990 a nárokuje prioritu US přihlášky č. 345604 podané 1. května 1989 popisuje sloučeniny podobné struktury jako jsou sloučeniny popsané ve WO

88/03138 s tím rozdílem, že R skupina představuje N-oxidovou heterocyklickou skupinu vzorce (i), (ii), (iii) nebo (iv):

(') (Π) (iii)

kde R⁹, R·¹-⁰ a R¹¹ mohou být mimo jiných skupin, H.

Evropská patentová přihláška č. 0 371 805, publikovaná 6.

června 1990, priorita založená na japonských přihláškách č. 303461/88 (30. listopadu 1988) a 64059/89 (16. března 1989) popisuje sloučeniny používané jako hypotensiva a které mají vzorec

X— N

ve kterém X znamená aralkylovou nebo aryl obsahující skupinu se 6 až 30 atomy uhlíku, Y znamená heteroatom nebo popřípadě substituovaný alkylenový řetězec, kde alkylenový řetězec případně obsahuje heteroatomy nebo nenasycené vazby a A znamená případně substituovaný kondenzovaný aromatický nebo heterocyklický kruh.

Také se zde uvádí, že jestliže je přítomen, aromatický kruh ve významu X nebo A znamená mimo jiné benzen, pyridin, pyridazin nebo pyrazin. Mezi specifické sloučeniny zde popsané patří (1)

4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-(2-pikolyl)piperidin, (2) 4-(5H-dibenzo[a ,d]cyklohepten-5-yliden) -1-(3-pikolyl)piperidin a (3) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1-(4-pikolyl)piperidin. Má se za to, že struktury těchto sloučenin jsou následující:

N (1) (2)

(3)

Galanty a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 1974, díl 17, č. 12, str. 1316 až 1327 popisuje oxazolové a thiazolové analogy amitriptylinu. Popisovaný meziprodukt má vzorec:

CH3

US patent č. 4 659 716 popisuje meziprodukt vzorce:

PCT/US89/01689, mezinárodní přihláška č. WO 89/10363, publikovaná 2. listopadu 1989, která obecně popisuje sloučeniny tohoto vynálezu, popisuje sloučeniny vzorce:

kde T znamená =0 nebo

Q znamená CH, N nebo N —> O, kruh A znamená definované heterocyklické aromatické kruhy (viz např. str 3 a 4), U znamená -H nebo -OH když vazba mezi W a cykloheptanovým kruhem je jednoduchá vazba (viz např. sloučeninu 17 v reakci f na str. 17), W znamená C, N nebo N —> 0 a přerušovaná čára k W od cykloheptanového kruhu představuje případně dvojnou vazbu když W znamená C nebo není přítomna když N znamená N —> O a X může být mimo jiné:

\ Z N I

H kde Z znamená O nebo S, R¹ může být mimo jiné H, alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (definice heteroatomů zahrnuje N —> O) a R^x může být alkyl, aralkyl nebo aryl.

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekáváně nalezeno, že sloučeniny, které mají -OH skupinu vázanou k atomu uhlíku tricyklického kruhového systému ke kterému je připojen piperidinový kruh a mající pyridin N-oxidovou skupinu vázanou k piperidinovému dusíku přes skupinu C=Z vykazují překvapivě dobrou aktivitu jako PAF antagonisté.

Tyto sloučeniny, jakož i jejich redukované pyridinové deriváty (tj. L znamená N), jsou také dobrými antihistaminy.

Tyto charakteristické vlastnosti byly zejména objeveny u sloučenin obecného vzorce I:

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, kde jeden ze symbolů a,b,c a d představuje N nebo NO a zbývající ostatní (tj. zbývající a,b,c a d) jsou atomy uhlíku nebo všechny symboly a,b,c a d představují atomy uhlíku,

L znamená N nebo N⁺O“,

R¹, R²,R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -CF3, -0R¹¹, -C(O)R^1:L, -SR¹¹, -S(O)eR¹², kde e znamená 1 nebo 2, -N(R^1:L)2, -N02, -OC(O)R^i:l, -CO^¹¹, -OCO2R¹²,

-CON(R¹¹)2, -NR¹¹C(=O)R¹¹, -CN, alkyl, alkenyl a alkinyl a uvedená alkylová skupina je případně substituována -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)2 nebo -CO^¹¹ a uvedená alkenylová skupina je případně substitována halogenem, -OR¹² nebo -CO-gR¹¹,

R¹ a R² mohou případně spolu tvořit benzenový kruh kondenzovaný ke kruhu s,

R³ a R⁴ mohou případně spolu tvořit benzenový kruh kondenzovaný ke kruhu t,

R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl a aryl nebo R⁵ může být spojen s R⁶ tak, že tvoří =0 nebo =S,

R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -CÍOjR¹¹, -SR¹¹, -S(O)eR¹², kde e znamená 1 nebo 2, -N(R^i:L)2, -N02, -CN, -CO^¹¹, -OCO2R¹², -OCÍOjR¹¹, -CON(R¹¹)2, -NR¹¹C(O)R¹¹, alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, přičemž uvedená alkylová skupina je případně substituována -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)2 nebo -CO^¹¹ a uvedená alkenylová skupina je případně substituována halogenem -OR¹² nebo -COjR¹¹,

Q je vybrán ze skupiny obsahující -0-, -S-, -CH₂O-, -OCH₂~, -ch₂s-, -sch₂-, -n/r¹⁰/-, -ch2n/r¹⁰/-, -nr¹⁰ch2- a

A. B

kde přerušovaná čára mezi atomy uhlíku 5 a 6 představuje případně dvojnou vazbu, takže jestliže je dvojná vazba přítomna,

-j η Ί 9 představuje každé A a B nezávisle na sobě -R , -OR , halogen a -OCÍOJR¹¹ a jestliže dvojná vazba není přítomna, každé A a B představuje nezávisle H2, -(OR¹²)2, (alkyl a Η), (alkyl)₂, (-H a -OC(O)R^1:L), (H a -OR¹¹), =0 a =NOR¹⁰,

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující H nebo alkyl,

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující H, alkyl a aryl,

R¹² je vybrán ze skupiny obsahující alkyl a aryl a

Z je vybrán ze skupiny obsahující O a S nebo Z případně představuje H a R¹⁰.

Výhodně ve sloučeninách vzorce I jsou R¹, R², R³, a R⁴vybrány nezávisle ze skupiny která obsahuje H, halogen, -OR¹¹ a alkyl, přičemž nejvýhodnější jsou s H, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H a alkyl, přičemž nejvýhodnější jsou s H, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -OR¹¹ a alkyl, přičemž nejvýhodnější jsou s H, Q je vybrán ze skupiny obsahující -0-, -S-, NR¹⁰, kde R¹⁰ je nejvýhodněji H nebo methyl, /^\ _a, ,/T7\_;

Z je vybrán ze skupiny obsahující 0 a H a R¹⁰, kde R¹⁰ znamená výhodně H a L znamená N⁺0^-.

Zvlášt výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce IA:

(IA) kde substituenty jsou definovány výše u sloučenin vzorce I.

Zejména výhodné jsou ty sloučeniny vzorce IA u kterých jsou R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -OR¹¹ a alkyl, přičemž nejvýhodnější jsou s H, R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -0R¹¹a alkyl, přičemž nej výhodnější jsou s H, Q je vybrán ze skupiny obsahující -0-, -S-, -N/R¹⁰/-,

Z je vybrán ze skupiny obsahující O, H a R¹⁰, kde R¹⁰ znamená výhodně H a L znamená N⁺0~.

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny vzorce IA, kde Q je vybrán ze skupiny obsahující -0-, -S-, -N/R¹⁰/- (kde R¹⁰ znamená výhodně methyl) a /5~6\

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu zahrnují, přičemž nejsou na ně omezeny následující sloučeniny:

O

Vznález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících účinné množství sloučenny vzorce I v kombinaci s farmaceuticky použitelným nosičem.

Vynález se dále týká způsobu léčby alergické reakce u savců, který zahrnuje podání takovému savci účinné antialergické množství sloučeniny vzorce I.

Konečně se vynález týká způsobu léčení zánětů u savců, který zahrnuje podání takovému savci účinné protizánětlivé množství sloučeniny vzorce I.

Pokud není uvedeno jinak, mají použité výrazy následující význam:

alkyl - (včetně alkylových částí v alkoxy, alkylamino a

1Ί dialkylamino) - představuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce a obsahující jeden až dvacet atomů uhlíku, výhodně jeden až šest atomů uhlíku, alkenyl - představuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce mající alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyl - představuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, aryl - představuje karbocyklickou skupinu (výhodně fenyl nebo substituovaný fenyl), obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a mající alespoň jeden fenylový nebo kondenzovaný fenylový kruh, přičemž všechny dostupné substituovatelné atomy uhlíku karbocyklické skupiny jsou míněny jako možné body připojení, uvedená karbocyklické skupina je výhodně substituována jedním nebo více substituenty zahrnující halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, kyano, cykloalkyl, alkenyloxy, alkinyloxy, -SH, -S(O)_eR¹² (kde e znamená 1 nebo 2 a R¹² znamená alkyl nebo aryl), -CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR¹² nebo -N02 a halogen - znamená fluor, chlor, brom a jod.

Dále, pokud není uvedeno jinak, mají použité zkratky následující význam:

CDI - N,N’-karbonyldiimidazol,

DCC - N,N'-dicyklohexylkarbodiimid,

DEC - l,-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid, ekv - ekvivalenty

HOBT - 1-hydroxybenzotriazolhydrát a

ZHF - tetrahydrofuran

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých isomerních (např. enantiomerních nebo diastereomerních) jakož i konformačních formách. Vynález zahrnuje všechny takové isomery, jak v čisté formě a ve směsi, včetně racemických směsí. Rovněž zahrnuje enol formy. Např. pyridinylové skupiny substituované hydroxylem mohou také existovat ve své ketoformě:

Sloučeniny podle vynálezu vzorce I mohou existovat v nesolvatovaných jakož i v solvatovaných formách, zahrnujících hydratované formy, např. hemi-hydrát. Obecně jsou solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda a ethanol a podobně, ekvivalentní nesolvatovaným formám pro účely vynálezu.

Jak je uvedeno výše, pyridinový a benzenový kruh struktury vzorce I může obsahovat jeden nebo více substituentú R¹, R², R³ a R⁴ a pyridinový kruh, obsahující L může obsahovat jeden nebo více substituentú R⁷, R⁸ a R⁹. Ve sloučeninách, kde je na kruhu více než jeden substituent, mohou být substituenty stejné nebo rozdílné. Sloučeniny, mající kombinaci takových substituentú jsou rovněž v rozsahu vynálezu. Čáry na kruzích pro skupiny R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají, že tyto skupiny mohou být připojeny v kterékoliv vhodné poloze. Například R³ a R² skupiny mohou být připojeny k atomu uhlíku v poloze a,b,c nebo d.

R⁵ a R⁶ jsou připojeny k piperidylovému kruhu, mohou být stejné nebo rozdílné. Různé R$ a R⁶ jiné než H mohou být připojeny ke stejným nebo různým atomům uhlíku v uvedeném kruhu. Například, jestliže R⁵ a R⁶ jsou spojeny a znamenají =0 nebo =S, jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku.

N-oxidy jsou zde ilustrovány použitím výrazů NO, N —> O, N-0 a N⁺0“. Tyto výrazy jsou zde vzájemně ekvivalentní.

Čáry vedené do kruhového systému znamenají, že uvedené vazby mohou být připojeny k jakémukoliv substituovatelnému atomu uhlíku kruhu.

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou být kyselého charakteru, např. sloučeniny které vykazují karboxylovou nebo hydroxylovou fenolickou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí zahrnují sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a stříbrné soli. Také jsou vhodné soli vytvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyaIkylaminy, N-methylglutamin apodobně.

Určité bázické sloučeniny podle vynálezu také mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli , např. adiční soli s kyselinami. Například pyrido-dusíkové atomy mohou tvořit soli se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny mající bázické substituenty jako jsou aminoskupiny tvoří také soli se slabšími kyselinami.

Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, štavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny, které jsou v oboru dobře známé. Soli se připraví kontaktem volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Volné formy báze mohou být regenerovány zpracováním soli se vhodně zředěným roztokem vodné báze, jako je zředěný vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Formy volných bází se liší od svých solí poněkud v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely předloženého vynálezu jsou jinak kyselé a bázické soli ekvivalentní svým volným bázím.

Všechny kyselé a bázické soli jsou míněny jako soli farmaceuticky přijatelné v rozsahu vynálezu a všechny kyselé a bázické soli jsou pokládány za ekvivalentní volným formám odpovídajících sloučenin pro účely předloženého vynálezu.

Následující postupy mohou být použity pro přípravu sloučenin vzorce I (tj. IA-IF). Odborníkům bude zřejmé, že reakce jsou prováděny za podmínek, např. při teplotě, umožňující dokončit reakci při přiměřených poměrech. Pokud není uvedeno jinak, mají substituenty pro sloučeniny uvedené dále stejný význam jako u sloučeniny vzorce I.

Postup A - slučenina vzorce I, kde Z znamená O (kyslík) (tj. IB)

Sloučenina vzorce II reaguje se sloučeninou vzorce III za vzniku sloučeniny vzorce IB, kde Z znamená O. Ve výhodném způsobu B znamená hydroxy a kondenzační činidlo se použije za účelem získání sloučeniny vzorce IB. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je THF nebo methylenchlorid (obvykle se výhodně používá methylenchlorid) při teplotě od -15 ’C do refluxu. Příklady kondenzačních činidel jsou DCC, DEC a CDI.

Jestliže B představuje vhodnou odcházející skupinu jinou než hydroxy, např. halogen (jako je Cl, Br nebo I) nebo -OCOR¹², poté je obvykle přítomna vhodná báze. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo methylenchlorid při vhodné teplotě jako je teplota -15 ‘C do refluxu. Vhodné báze jsou pyridin a triethylamin. Použití báze může být vynecháno v těch případech, kdy sloučenina vzorce II obsahuje funkční skupinu bázického aminu (např. jeden ze symbolů a,b,c nebo d znamená dusík).

Jestliže B znamená alkoxy (-0R¹²), sloučeniny vzorce IB se připraví refluxováním sloučeniny vzorce II s přebytkem sloučeniny vzorce III v inertním rozpouštědle, jako THF, methylenchlorid nebo toluen.

Postup B - sloučeniny vzorce I, kde Z znamená H a R¹⁰ (tj. IC)

Ve výhodném způsobu reaguje sloučenina vzorce II se sloučeninou IIIA v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny IC, kde Z znamená H a R¹⁰. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle jako je THF nebo methylenchlorid při vhodné teplotě, obvykle refluxu, ačkoliv může být použita nižší teplota např.

‘C do refluxu. Vhodné báze zahrnují pyridin a triethylamin.

Použití báze může být vynecháno v případech, kdy sloučenina vzorce II obsahuje funkční skupinu bázického aminu (např. jeden ze symbolů a,b,c nebo d znamená dusík). B znamená vhodnou odcházející skupinu, jako je halogen (např. Br nebo Cl), mesyl, tosyl nebo podobně.

Alternativně, sloučeniny vzorce IC se připraví redukční aminac.í sloučeniny vzorce II pyridinkarboxyaldehydem vzorce IV:

Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako je alkohol (např. methanol nebo ethanol), popřípadě v přítomnosti zachycovače vody, jako jsou např. molekulární síta 3Á. Vznikající meziprodukt Schiffovy báse se redukuje H₂ v přítomnosti katalyzátoru Pd/C nebo redukčního činidla, jako je kyanborohydrid sodný (NaCNBH₃). Reakce se provádí při teplotě od 0 do 100 °C, v závislosti na použitém rozpouštědle.

Sloučeniny vzorce IC, kde R¹⁰ znamená H se připraví redukcí odpovídajících amidů vzorce IB. Působení lithiumaluminiumhydridu (LiAlH₄) nebo podobného známého redukčního činidla na sloučeninu IB snižuje obsah karbonylskupiny ve sloučenině vzorce IB, následkem čehož vznikají sloučeniny vzorce IC, kde R¹⁰ znamená H. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 'C do refluxu. Obvykle se používá etherické rozpouštědlo, jako je THF nebo diethylether. Tento způsob je omezen na případy, kdy redukční činidlo nezpůsobí redukci ostatních funkčních skupin, jako např. esterů nebo ketonů

Postup C - sloučeniny vzorce I, kde Z znamená 0 a L znamená N (tj. ID)

Sloučeniny vzorce ID, kde L znamená dusík se připraví přímo reakcí sloučeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce IIIB. Výhodně se reakce provede v přítomnosti vhodného nukleofilu (např. Lil apod.) v inertním rozpouštědle, jako je toluen, dioxan nebo xyleny. B ve vzorci IIIB znamená vhodnou odcházející skupinu, jako je halogen (např. Br nebo Cl) nebo skupinu -OCOR¹². Obvykle se přidá za zahřívání vhodná báze (např. K₂CO₃ nebo Cs₂CO₃). Obvykle se reakce provádí při teplotě 50 až 300 °C (výhodně při teplotě 100 až 175 ’C), v závislosti na bodu varu rozpouštědla.

Postup D - sloučeniny vzorce I, kde Z znamená S a L znamená N (tj. IE)

Sloučeniny vzorce IE se připraví reakcí sloučeniny IB s P₂S₅, Lawessonovým činidlem nebo jiným známým činidlem používaným pro zavedení síry místo kyslíku. Reakce se obvykle provádí při zvýšené teplotě, jako je 80 až 150 ’C, v rozpouštědlech jako je pyridin, toluen (výhodně) nebo xylen.

Postup Ε - Sloučeniny vzorce I, kde Z znamená 0 (kyslík) a L znamená NO (tj. IF)

Reakce se provede vhodným oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle, jako je m-chlorperbenzoová kyselina (MCPBA) v methylenchloridu nebo peroxid vodíku v kyselině octové. Reakce se obvykle provádí při teplotě -15 C do refluxu. Při tomto způsobu může docházet k oxidaci jiných bázických aminoskupin, pokud jsou přítomné v molekule (např. -NH₂, -N(CH₃)₂ apod.). Nicméně v takových případech při přebytku reakčního činidla mohou vznikat N-oxidy vzorce IF. Sloučeniny vzorce ID, kde L znamená dusík (L = N) se připraví způsoby popsanými v postupech A a C.

Příprava meziproduktů

Sloučeniny vzorce II se připraví odstraněním karbamoylové části (COOR¹³), kde R¹³ znamená např. alkyl, aryl nebo halogenovaný alkyl (např. trichlorethyl) z odpovídajícího karbamátu vzorce V buď kyselou (např. HCl/H₂O/zahřívání) nebo zásaditou (např. KOH/ethanol/H₂0/zahřívání) hydrolysou. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 80 °C do refluxu, v závislosti na použitém rozpouštědle.

Alternativně, v závislosti na povaze R¹³, jak je známo odborníkům v oboru, sloučenina vzorce V se zpracuje organokovovým činidlem (např. CH3Li pro R¹³ = CH3), s redukčním činidlem (např. Zn v kyselině pro R¹³ = CH2CC13), s alkoholem nebo vodou (např. pro R¹³ = CHC1CH3) nebo s vodíkem a katalyzátorem na bázi vzácného kovu, jako je palladium na uhlíku (např. Pd/C a H₂ pro R¹³ = aralkyl, jako benzyl apod.) za vzniku sloučenin vzorce II.

Sloučeniny vzorce II se mohou také získat z odpovídajícího nitrilu vzorce VI:

buď kyselou hydrolysou (např. HCl/H₂O/zahřívání na teplotu 90 až 100 °C) nebo zásaditou hydrolysou (např. K0H/ethanol/H₂0,zahřívání na teplotu 90 až 100 °C). Reakce se může provádět při refluxu.

Sloučeniny vzorce II se mohou také připravit ze sloučenin nzorce VIIA, kde Q znamená O nebo S a R¹⁴ znamená alkoxykarbonyl (např. -COOR¹⁵, kde R¹⁵ znamená alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku). Sloučeniny vzorce II se také mohou připravit ze sloučenin vzorce VIIB, kde Q znamená O nebo S a R¹⁴ znamená -C(O)H. Obé -reakce se provádí reakcí sloučenin vzorců VIIA nebo VIIB s koncentrovanou HCl a vodou při refluxu.

N (VIIA _a/nebo VIIB) R^u

Sloučeniny vzorce V se připraví z N-alkyl (výhodně N-methyl) sloučenin vzorce VIII:

N (VIII) Alkyl reakcí sloučeniny vzorce VIII s vhodným alkyl, aryl nebo halogenalkyl (např. trichlorethyl)formiátem za vzniku žádaného karbamátu (např. ethylchlorformiátu, za použití teploty od 50 'C do refluxu, obvykle při teplotě od 50 do 90 °C, v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo benzen). Postup je popsán v US patentech č. 4 282 233 a 4 355 036 a ve WO 88/03138. Tyto publikace jsou zde uváděny jako odkaz.

Sloučeniny vzorce V se také připraví

(IX) alkylací ketonu vzorce IX se sloučeninou vzorce X kde R¹² znamená alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně ethylskupinu nebo arylskupinu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle jako je THF nebo diethylether s kapalným čpavkem jako dalším rozpouštědlem v přítomnosti 2 ekvivalentů kovového sodíku.

Sloučeniny vzorce X se připraví z l-methyl-4-chlorpiperidinu vzorce XI:

reakcí s vhodným alkyl nebo arylchlorformiátem v inertním rozpouštědle (např. toluenu) při teplotě 50 až 120 °C. Tento postup je popsán v US patentech č. 4 282 233 a 4 355 036 a ve WO 88/03138. Tyto publikace jsou zde uváděny jako odkaz.

Sloučeniny vzorce VI se připraví ze sloučenin vzorce VIII dobře známou Braunovou reakcí (např. J.V. Braun, Ber. 44, 1250 (1911)). Např. reakcí sloučeniny vzorce VIII s bromkyanem (BrCN) v inertním rozpouštědle (např. toluenu nebo benzenu) při teplotě 50 až 120 “C vznikne nitril vzorce VI.

Sloučeniny vzorce VIIA, kde Q znamená O nebo S a R¹⁴představuje alkoxykarbonyl (např. -CO₂C₂H₅ nebo CO₂CH₂CC1₃) se připraví ze sloučenin vzorce XII:

kde R¹⁰ znamená alkylskupinu, výhodně methylskupinu, za použití způsobu popsaném výše pro přípravu sloučenin vzorce V ze sloučeniny vzorce VIII.

Sloučeniny vzorce VIIB, kde Q znamená 0 nebo S a R¹⁴ znamená formylskupinu (-CHO) se připraví zpracováním sloučenin vzorce XII, kde R¹⁰ znamená H, ethylformiátem jako rozpouštědlem pod refluxem. Výhodně se reakce provádí přes noc.

Sloučenina vzorce XII

Alkyl se připraví refluxováním sloučeniny vzorce VIII v kyselině octové za přítomnosti acetanhydridu a acetylchloridu po dobu 10 až 24 hodin.

Sloučeniny vzorce VIII se připraví zpracováním ketonu vzorce IX Grignardovým činidlem vzorce XIII:

kde M znamená MgCl nebo Na v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, benzen nebo THF. Výhodně N-alkylskupina je methylskupina. Reakce se provádí při teplotě od 0 ’C do teploty místnosti v atmosféře argonu. Reakční směs se může ochladit NH₄C1 za vzniku sloučeniny vzorce VIII. Jestliže se použije kovový sodík, použije se jako další rozpouštědlo kapalný amoniak.

Sloučenina vzorce XIII se připraví postupy známými ve stavu techniky, z hořčíku a 4-chlor N-substituovaného (výhodně N-methyl)-piperidinu.

Odborníkům bude zřejmé, že mnoho ze substituentú (R¹ - R⁹, A a B) přítomných v různých meziproduktech sekvencí syntézy popsané výše, může být použito pro přípravu různých substituentú metodami, které jsou pro odborníky zřejmé. Například keton může být převeden na thioketon zpracováním s P₂ ^ss nebo Lawessonovým činidlem. Tato činidla zavádí síru místo kyslíku. Reakce se provádí při teplotě místnosti nebo vyšší v pyridinu, toluenu nebo jiných vhodných rozpouštědlech. Keton může být také převeden na alkylovou nebo arylovou skupinu. Toto se provede zpracováním ketonu Wittigovým činidlem nebo jiným organokovovým činidlem (např. Grignardovým činidlem), za vzniku odpovídajícího olefinu nebo alkoholu. Tyto deriváty mohou být převedeny na alkylové nebo arylové sloučeniny.

Ve výše uvedených postupech, v souladu s postupy známými v oboru, je někdy žádoucí a/nebo nezbytné chránit některé skupiny během reakcí. Některé chránící skupiny jsou uvedeny ve výše uvedených postupech, ale odborníkům bude známé, že místo nich mohou být použity jiné chránící skupiny. Jsou použitelné konvenční chránící skupiny, jak je popsáno v Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981; publikace je zde citována jako odkaz. Po reakci nebo reakcích se chránící skupiny odstraní standartními postupy.

Sloučeniny podle vynálezu mají antagonistické vlastnosti k faktoru aktivujícímu destičky (PAF) a histaminu. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné a použitelné jestliže PAF a/nebo histamin jsou faktory choroby nebo poruchy. Tyto zahrnují alergické choroby jako je astma, alergická rýma, syndrom respiračního stresu u dospělých, kopřivka a zánětlivé choroby, jako jsou rheumatoidní arthritis a osteoarthritis. Například PAF je důležitým mediátorem takových procesů jako je agregace destiček, křeče hladkého svalstva (zejména plicní tkáně), chemotaxe eosinophilu, vaskulární permeabilita a aktivace neutrofilů. Je známo, že PAF je faktor nežádoucí při hyperaktivitě dýchacích cest.

PAF antagonistické vlastnosti těchto sloučenin mohou být demonstrovány za použití dále popsaných farmakologických testů. Tyto postupy jsou standartními testy používanými pro stanovení PAF antagonistické aktivity a k hodnocení vhodnosti uvedených sloučenin pro biologické účinky na PAF. In vitro zkouška je jednoduchý screeningový test, zatímco in vivo test znázorňuje klinické použití PAF antagonistů pro získání dat, která simulují klinické použití zde popsaných sloučenin.

A. In vitro studie - zkouška agregace destiček

Faktor aktivující destičky (PAF) vyvolává agregaci destiček receotory zprostředkovaným mechanismem. Proto PAF-indukovaná agregace destiček poskytuje jednoduchou a vhodnou zkoušku pro vyhledávání sloučenin s PAF antagonismem.

Lidská krev (50 ml) se odebere od zdravých dárců mužského pohlaví do antikoagulačního roztoku (5 ml), obsahujícího citrát sodný (3,8 %) a dextrosu (2 %). Krev se odstředí při 110 x g po 15 minut a supernatant - plasma bohatá ne destičky (PRP) se pečlivě přenese do polypropylenové zkumavky. Na destičky chudá plasma (PPP) se připraví odstředěním PRP při 12 000 x g po 2 min. (Beckman Microfuge B). PRP se použije během 3 hodin od odebrání krve.

PAF se rozpustí ve směsi chloroform:methanol (1:1, obj./obj.) v koncentraci 2 mg/ml a uchovává se při -70 ‘C. Část tohoto roztoku se převede do polypropylenové zkumavky a suší se pod proudem dusíku. K usušenému vzorku se přidá Hepes-salinický-BSA (BSA = hovězí sérový albumin), pufr (25 mM Hepes, pH 7,4, 1524 mM NaCl, 0,7 mM MgCl₂ a 0,1 % BSA). Získaný lmM roztok se zpracovává ultrazvukem 5 minut v ultrazvukové lázni. Tento zásobní roztok se dále ředí na vhodné koncentrace v Hepes-salinickém-BSA pufru. Kolagen (Sigma) adenosin difosfát (ADP) (Sigma) byly nakoupeny jako roztoky. Testované sloučeniny byly nejdříve rozpuštěny v dimethylsulf oxidu (DMSO) na koncentraci 50 mM a pak dále ředěny v Hepes-salinickém-BSA pufru na požadované koncentrace.

Když se k PRP přidá agregační činidlo jako je PAF, destičky agregují. Agregometrem se kvantifikuje tato agregace měřením a porovnáním světelné (infračervené) transmise PPP a PRP. Zkouška agregace se provádí dvoukanálkovým agregometrem (Model 440, Chrono-Log. Corp., Hawertown, PA). PRP (0,45 ml) se v kývete agregometru kontinuálně míchá (37 °C). K PRP se přidají roztoky (50 /ul) testovaných sloučenin nebo vehicula a po 2min. inkubaci se přidají 10 až 15 ul podíly roztoku PAF pro dosažení konečné koncentrace 1-5 χ 10^-8M. V různých pokusech byla udržována agregační odezva v limitu změnou koncentrace PAF. Inkubace byly prováděny do dosažení maxima světelné transmise (obvykle 2 min.). Toto zvyšování světelné transmise způsobené agregací destiček je přenášeno do počítače zařízením Chrono-Log model 810 AGRO/LINK. AGRO/LINK vypočítává strmost změny transmise a udává tak rychlost agregace. Hodnoty inhibice se spočtou porovnáním rychlostí agregace získaných za nepřítomnosti a za přítomnosti sloučeniny. Pro každý pokus byl jako pozitivní kontrola použit standartní antagonista PAF jako je 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(1-acetyl-4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6 jcyklohepta [1,2-b]pyridin.

Sloučeniny, které inhibují PAF-vyvolanou agregaci byly testovány proti několika jiným agregačním činidlům, zahrnujícím kolagen (0,2 mg/ml) a ADP (2 pl). Sloučeniny, které nevykazují žádnou aktivitu vůči těmto uvedeným činidlům byly považovány za specifické PAF antagonisty. Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 1.

B. In vivo studie: Agonistou vyvolené odezvy - Spasmogenem indukované odezvy u morčat

Samci morčat Hartley (450 až 550 g) byli získáni z Charles River Breeding Laboratories. Zvířata byla přes noc uzavřena a následující den byla anestetizována 0,9 ml/kg i.p. dilaurethanu (obsahující 0,1 g/ml dialkylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml močoviny). Levá jugulární céva se pro podání sloučenin kanyluje. Trachea se kanyluje a zvířata se ventilují respirátorem pro hlodavce při 55 zdvizích/min. s objemem zdvihu 4 ml. Vedlejší rameno tracheální kanyly se spojí s tlakovým převodem, aby se získalo kontinuální měření inflace tlaku. Bronchokonstrikce se měří jako procento zvýšení inflačního tlaku během 5 minut po podnětu spasmogenem. Zvířata se podněcují i.v. bud histaminem (10 jug/kg), methacholinem (10/ug/kg),

5-hydroxytriptaminem (10 mg/kg) nebo PAF (0,4/ug/kg v isotonickém salinickém roztoku obsahujícím 0,23 % BSA). Každé zvíře bylo podněcováno pouze jedním spasmogenem. Účinek sloučeniny na bronchospasmus je vyjádřen jako procento inhibice zvýšení inflačního tlaku ve srovnání se zvýšením kontrolní skupiny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 dále.

Tabulka 1

PAF

Antagonismus Slouč. (in vitro)

č. IC₅₀(/iM)

Agonista bronchospasmů (in vivo)-oral PAF Histamin

Dávka % Inhibice Dávka % Inhibice

IA-1	5,0	-	—	—	—
IA-2	5,0	-	-	-	-
IA-3	2,0	3 mg/kg	97	3 mg/kg	0
IA-4	0,8	-	-	-	-
IA-5	5,0	3 mg/kg	7	-	-
IA-6	1,5	3 mg/kg	20	-	-
IA-8	2,0	3 mg/kg	25	-	-
IA-9	>10	-	-	-	-
IA-10	10	-	-	-	-
IA-11	5,0	-	-	-	-
IA-12	3,0	3 mg/kg	42	3 mg/kg	0
IA-14	1,75	-	-	-	-

Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou bud pevné nebo kapalné. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, sáčky nebo čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat 5 až 70 procent aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou známé v oboru, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktoza.

Tablety, prášky, sáčky a kapsle mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.

í Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk jako směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo a v něm se disperguje aktivní složka homogenně, například mícháním.

Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem vhodné velikosti, nechá se vychladnout a tím ztuhnout.

Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklady je možné uvést vodu nebo vodné propylenglykolové roztoky pro parenterální injekce.

Kapalné formy přípravků mohou zahrnovat také roztoky pro intranasální podání.

Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci mohou zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem jako je inertní stlačený plyn.

Také sem patří pevné formy přípravků, které mohou být převedeny krátce před použitím na kapalné formy přípravků bud pro orální nebo parenterální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také být podávány transdermálně. Transdermální přípravky mohou mít formu krémů, lotionů, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdermální náplasti matricového nebo rezervoárového typu jak je to v oboru pro tyto účely běžné.

Výhodně se sloučenina podává orálně.

Výhodně je farmaceutickým přípravkem jednotková dávková forma. V tomto případě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství aktivní složky, např. účinné množství pro dosažení požadovaného účelu.

Množství účinné sloučeniny v jednotkové dávce přípravku se může měnit nebo být upraveno na 0,1 mg až 1000 mg, výhodněji 1 mg až 300 mg, podle jednotlivé aplikace. Vhodná dávka může být stanovena porovnáním účinnosti sloučeniny s účinností známého PAF a antagonistou histaminu, jako je 8-chlor-6,ll-dihydro-ll-(l-acetyI-4-piperidyliden)-5H-benzo( 5,6 Jcyklohepta[1,2-b]pyridin, sloučenina popsaná v US patentu č. 4 826 853 .

Aktuální dávka, která se použije se může měnit v závislosti na požadavcích pacienta a obtížnosti léčení choroby. Stanovení aktuální dávky je pro danou situaci v rukách lékaře. Obecně se léčba započne menšími dávkami než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka postupně zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za stávajících podmínek. Obvykle může být daná dávka rozdělena a podávána po částech v průběhu dne, je-li to žádoucí.

Množství a četnost podání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se bude regulovat podle úvahy lékaře v závislosti na takových faktorech, jako je věk, stav a velikost pacienta i obtížnost léčených syndromů. Typická doporučená dávka je pro orální podání 10 mg až 1500 mg/den, výhodně 10 až 100 mg/den ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách pro dosažení zmírnění symptomů. Sloučeniny jsou netoxické, jestliže se podávají v tomto dávkovém rozsahu.

Následující příklady ilustrují vynález, v žádném případě však nijak jeho rozsah neomezují. Alternativní způsoby a struktury analogické strukturám podle vynálezu budou odborníkům zřejmé.

Příklady provedení vynálezu

Preparativní příklad 1

A.

CH3

K ochlazenému (led, H₂O) roztoku xanthonu (4,0 g v THF, 60 ml) vzorce 1.0 se přidá 1,2 M roztok N-methyl-4-piperidyl-magnesiumchloridu (20 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při zahřívání na teplotu místnosti. Načervenalá reakční směs se poté vlije do ledové vody a poté ochladí nasyceným roztokem chloridu amonného. Bílá sraženina se filtruje a získá se 5,0 g (výtěžek 83 %) sloučeniny vzorce 2.0.

B.

K horkému roztoku (v 80-90 °C olejové lázni) sloučeniny 2.0 (2,2 g) a triethylaminu (3,12 ml, 3,0 ekv.) v toluenu (35 m) se přidá ethylchlorformiát (3,57 ml, 50 ekv.) po kapkách během 20 minut. Reakční směs se zahřívá při této teplotě 1,5 hodiny nebo dokud není zjištěna žádná výchozí látka methodou chromatografie na tenké vrstvě (vyvíjecí rozpouštědlo: 50% ethylacetát v hexanu). Reakční směs se poté ochladí a zředí ethylacetátem. Vzniklá reakční směs se poté promyje lx vodou, lx solankou a poté susuší (Na₂SO₄). Reakční směs se poté filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu na rotační odparce. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (eluováno 25% ethylacetátem v hexanu) a poté se rekrystalizuje z acetonu a pentanu, přičemž se získá sloučenina vzorce 3.0, 1,71 g (66% výtěžek), teplota tání 142-144 ’C, jako bílá krystalická pevná látka.

C.

Η

Sloučenina vzorce 3.0 (0,55 g) se hydrolyzuje v koncentrované kyselině chlorovodíkové a vodě (70:30 obj. , 50 ml) zahříváním roztoku v olejové lázni (100 °C) po dobu 8 hodin a poté se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody a pH se upraví 25% roztokem NaOH na hodnotu 8 až 9. Reakční směs se poté extrahuje CH₂Cl₂, suší (Na₂SO₄) a filtruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu v rotační odparce a produkt se rekrystalizuje z methanolu a CH₂C1₂ a získá se sloučenina 4.0, 0,223 g (51% výtěžek), teplota tání 237-238 °C, jako ne zcela bílá pevná látka.

Za použití výchozích látek sloučenin vzorce 5.0, 7.0 a 9.0 uvedených v tabulce 2 níže a pomocí postupů podobných postupům popsaných ve stupni A až C preparativního příkladu 1 se připraví sloučeniny 6.0, 8.0 a 10.0.

Preparativní příklad 2

A.

K chladnému (lázeň led/H₂O) roztoku thioxanthen-9-onu vzorce 11.0, (4,0 g) v THF se přidá 1,2 M roztok N-methyl-4-piperidylmag nesiumchloridu (40 ml). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a poté se reakční směs ochladí roztokem NH₄C1. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a promyje lx solankou a poté se suší (Na₂S0₄). Reakční směs se poté filtruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se surový produkt. Surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu a diisopropyletheru (80:20) a získá se sloučenina vzorce 12.0, 4,35 g, jako-pevná látka.

B.

(12.0)

K horkému roztoku (v 95 °C olejové lázni) sloučeniny vzorce 12.0 (2,0 g) a triethylaminu (2,52 ml, 2,8 ekv.) v toluenu (40 ml) se přidá 2,2,2-trichlorethylchlorformiát (6,6 ml, 7,5 ekv.) po kapkách během 25 minut. Reakční směs se zahřívá při této teplotě 1 hodinu a poté se ochladí a zředí ethylacetátem. Reakční směs se poté promyje lx vodou, lx solankou a poté se suší (Na₂SO₄) Reakční směs·se filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se sloučenina 13.0, 1,64 g, jako prášek.

Směs sloučeniny vzorce 13.0 (0,56 g) a zinkového prášku (1,5 g) v ledové kyselině octové (22 ml) se zahřívá v olejové lázni (70 *C) 2 hodiny. Reakční směs se ochladí a filtruje. Kyselina octová se odpaří v rotační odparce s mechanickým čerpadlem a u zbytku se upraví ph 6 N roztokem NaOH na hodnotu 8. Směs se extrahuje CH₂C1₂ a roztok CH₂C1₂ se poté promyje lx solankou a poté se suší (Na₂SO₄). Směs se poté filtruje a rozpouštědlo se odpaří v rotační odparce ve vakuu a získá se sloučenina vzorce 14.0, 238 mg, jako pevná látka.

Sloučenina vzorce 15.0 se použije v postupech podobných postupům popsaným ve stupních A až C preparativního příkladu 2 a získá se sloučenina vzorce 16.0:

K roztoku kovového sodíku (3,0 g) v 500 ml bezvodého kapalného čpavku se přidá suspense sloučeniny vzorce 17.0 (11,8 g) v THF (250 ml). Směs se míchá 1 hodinu a poté se po kapkách přidá roztok N-methyl-4-chlorpiperidinu (8,0 g) v THF (250 ml). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny. K reakční směsi se postupně přidá pomalu pevný NH₄C1 a voda. Směs se extrahuje CHC1₃- Extrakt (vrstva CHC1₃) se promyje vodou a suší (Na₂SO₄). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu v rotační odparce a získaný produkt se rekrystalizuje z CH₃CN, přičemž se získá sloučenina vzorce 18.0, 12,3 g, teploty tání 155-157 ’C.

K horkému roztoku (v 90 'C olejové lázni) sloučeniny vzorce 18.0 (3,0 g) a triethylaminu (3,82 ml) v suchém toluenu (50 ml) se po kapkách a během 40 minut přidá ethylchlorformiát (9,56 ml). Reakční směs se míchá při této teplotě 2 hodiny. Reakční směs se poté ochladí a zředí se ethylacetátem. Poté se promyje lx 0,5 N NaOH a lx solankou a suší se (Na₂SO₄). Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý produkt se chromátografuje na silikagelu (eluováno 50% ethylacetátem v hexanu) a získá se sloučenina 19.0, 2,2 g, jako ne zcela bílý produkt.

C.

(19.0)

K roztoku sloučeniny vzorce 19.0 (1,01 g) v ethanolu (30 ml) se přidá roztok KOH (1,5 g) ve vodě (30 ml). Reakční směs se refluxuje 21 hodin. Po ochlazení se zředí CH₂C1₂, promyje vodou a poté se suší (Na₂SO₄). Směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu v rotační odparce a získá se sloučenina vzorce 20.0, 0,643 g, teploty tání 233-236 °C.

Preparativní příklad 4

Sloučenina vzorce 22.0 se získá ze sloučeniny 21.0 posupem podobným postupu popsaném ve stupni A preparativního příkladu 3.

B.

K roztoku BrCN (12,4 g) v CH₂C1₂ (50 ml) se přidá sloučenina vzorce 22.0 (20,0 g v 200 ml methylénchloridu). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se promyje 10% roztokem HCl. Kyselá vodná vrstva se oddělí a alkalizuje se 50% roztokem NaOH. Alkalická vodná vrstava se extrahuje CHC1₃, suší (MgSO₄), filtruje a po odpaření rozpouštědla se získá 11,3 g (pevná forma) sloučeniny 23.0.

CN

I

Sloučenina vzorce 24.0 se získá ze sloučeniny 23.0 postupem podobným postupu popsaném ve stupni C preparativního příkladu 3.

Příklad 1

%

Ke směsi 190 mg (0,68 mmol) sloučeniny vzorce 20.0 a 113 mg (0,81 mmol) N-oxidu kyseliny isonikotinové v 25 ml suchého methylenchloridu se při teplotě ledové lázně a pod atmosférou argonu přidá 197 mg (1,02 mmol) DEC a 138 mg (1,02 mmol) HOBT. Po 15 minutách se odstraní ledová lázeň a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje lx vodným NaHCO₃ (0,5 M) a lx solankou a poté se suší Na₂SO₄. Reakční směs se poté filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (230-240 mesh), eluování 5% methanolem nasyceným amoniakem v methylenchloridu a získá se 147 mg sloučeniny IA-1 jako bílá pevná látka, teploty tání 249-250 °C, MS (FAB) M/Z 404 (M⁺+l).

Podobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v tabulce 3 dále, za použití uvedených výchozích sloučenin.

Tabulka

Př.	výchozí látka	konečný produkt	fyzikální
č.							data
2		0^. 1 II			¥	Π
	1	II			II	Ν Λ
		J^OH			OH
					(IA-2)	MS(FAB) M/Z
					^kN^x J	403 (M++1)
		I
		H			A	H
						Ua
						0
3		\|\|			y°>	A^i
	1 ks/	L A
	N	J\>h		Γθ^Η	MS (FAB) M/Z 404
					v	(IA-3)	(M++1)
		\|
		H			A
						U*^Ns
						0
4	.N.	1 II		.N rx	JI	Ω	t.tání
		JI		k^.			. 230- 233°C;
		J>h			Χθ^Η
					^kN^x I	(IA-4)	MS (FAB)
		1				M/Z 404
		H			A		(M++1)
						k^^Ns
						0

Tabulka (

-pokračování

Př. - Π J-	výcho z í 1átka	konečný produkt	fyzikální data
5		CH3		CH3
		po		¢0 Ju^H Γ J (IA-5)	MS (FAB) M/Z 416 (M++1)
		^br 1		N J
		H		^οΛΑ

6				_Y ^SV^ li II Ί
		JUU J\)H		IzU Γόη Oj (ia-6) N	MS (FAB) M/Z 419 (M⁺+1)
		1
		H
				v.„
7	O-	py Jloh 'br	0	Cq^c' Foh 0 J (IA-7) j	MS (FAB) M/Z 450 (M++1)
		H		⁰

Tabulka 3-pokračování

Př. č^	výchozí látka	konečný produkt	fyzikální data .
8	^N		MS (FAB) M/Z 416
		Γ J (IA-8)	(M++1)
	H
		v._o

Příklad 9

K roztoku bromidu uhličitého (319 mg, 0,96 mmol) a

4-pyridylkarbinol N-oxidu (119 mg, 0,96 mmol) v 10 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin, 252 mg (0,96 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a poté se přidá 160 mg (0,57 mmol) sloučeniny vzorce 20.0 a pak 0,134 ml (0,96 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě a pod atmosférou argonu 2 hodiny. Poté se zředí 300 ml methylenchloridu a promyje lx vodným K₂CO₃ (0,5 Μ), lx solankou a poté se suší Na₂SO₄. Po filtraci se odpaří ve vakuu rozpouštědlo a surový produkt se chromatografuje na silikagelu (230-240 mesh), eluováno 5% methanolem nasyceným amoniakem v CH₂Cl₂ a získá se 167 mg sloučeniny vzorce IA-9, jako ne zcela bílá sklovitá pevná látka. MS (FAB) M/Z 390 (M⁺+l).

Podobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v tabulce 4 dále za použití uvedených výchozích sloučenin.

Tabulka 4

- pokračování

Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkových forem, které obsahují sloučeniny podle vynálezu. Zde použitý výraz aktivní sloučenina znamená sloučeninu

Uvedené farmaceutické přípravky nikterak neomezují rozsah vynálezu, protože jakákoliv ze sloučenin obecného vzorce I může nahradit sloučeniny používané v příkladech farmaceutických přípravků.

Příklady farmaceutických dávkových forem

Příklad A

Tablety

č.	Složky	mg/tableta	mg/tableta
1.	aktivní sloučenina	100	500
2.	laktosa USP	122	113
3.	kukuřičný škrob, potravinový, jako 10% pasta v čištěné vodě	30	40
4.	kukuřičný škrob, potravinový	45	40
5.	stearát hořečnatý	3	7
	celkem	300	700

Způsob přípravy

Mísí se č. 1 a 2 ve vhodném mixéru po dobu 10-15 minut. Směs se granuluje s č.3. Vlhké granule se rozdrtí přes hrubé síto (např. 0,63 cm), je-li to nezbytné. Vlhké granule se suší.

Suché granule se prosejí a je-li to nezbytné, mísí se s č. 4 po dobu 10-15 minut. Přidá se 5 a mísí se 1-3 minuty. Směs se slisuje na vhodnou velikost a hmotnost na vhodném tabletovacím zařízení.

Příklad B

Kapsle

č.	složka	mg/kapsle	mg/kapsl·
1.	aktivní.složka	100	500
2.	laktosa USP	106	123
3 .	kukuřičný škrob, potravinový	40	70
4.	stearát hořeřnatý NF	7	7
	celkem	253	700

Způsob přípravy

Mísí se č. 1, 2 a 3 ve vhodném mixéru po dobu 10-15 minut. Přidá se č. 4a mísí se další 1-3 minuty. Směs se naplní do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí na vhodné kapslovací aparatuře.

Vynález je popsán konkrétními příklady provedení a odborníkům bude zřejmé, že existuje mnoho alternativ, modifikací a variací uvedených provedení. Všechny tyto alternativy, modifikace a variace spadají do rozsahu vynálezu.

PATBNTSB

Claims

NÁROKY

PATENTOVÉ

1. Sloučenina vzorce I j Λ, i 3 í \i 1S V Ί Λ 0 H 3Λ 0' s λ'Λ 3 cid avy o

7 6 .IX ε o cn$oa s (I S 5 S ^(! nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde jeden ze symbolů a,b,c a d představuje N nebo NO a zbývající ostatní a,b,c a d jsou atomy uhlíku nebo všechny symboly a,b,c a d představují atomy uhlíku,

L znamená N nebo N⁺O“,

R¹, R²,R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -C(O)R^i:l, -SR¹¹, -S(O)eR¹², kde e znamená 1 nebo 2, -N(R¹¹)2, -NO2, -OCÍOjR¹¹, -CO2R^i:l, -OCO2R¹², -CON(R¹¹)2, -NR¹¹C(=O)R¹¹, -CN, alkyl, aryl, alkenyl a alkinyl a uvedená alkylová skupina je případně substituována -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)₂ nebo -CO^¹¹ a uvedená alkenylová skupina je případně substitována halogenem, -OR¹² nebo -COjR¹¹,

R a R mohou případně spolu tvořit benzenový kruh kondenzovaný ke kruhu s,

R³ a R^ mohou případně spolu tvořit benzenový kruh kondenzovaný ke kruhu t,

R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl a aryl nebo R⁵ může být spojen s R⁶ tak, že tvoří =0 nebo =S,

R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -CÍOjR¹¹, -SR¹¹, -S(O)eR¹², kde e znamená 1 nebo 2, -n(r^i:l)2, -no2, -CN, -co2r^1:l, -oco2r¹², -OC(O)R^i:l,

-CONÍR¹¹),, -NR¹¹C(0)R¹¹, alkyl, aryl, alkenyl, alkinyl, přičemž . π π uvedená alkylova skupina je případně substituovaná -0R^x , -SR^X , -N(R¹¹)₂ nebo -CO^¹¹ a uvedená alkenylová skupina je případně substituována halogenem -OR¹² nebo -CO-jR¹¹,

Q je vybrán ze skupiny obsahující -0-, -S-, -CH₂O-, -0CH₂-, -CH₂S-, -SCH₂-, -N/R¹⁰/-, -CH2N/R¹⁰/-, -NR¹⁰CH2- a kde přerušovaná čára mezi atomy uhlíku 5 a 6 představuje případně dvojnou vazbu, takže jestliže je dvojná vazba přítomna, představuje každé A a B nezávisle na sobě -R¹¹, -OR¹², halogen a -OCÍOjR¹¹ a jestliže dvojná vazba není přítomna, každé A a B představuje nezávisle H2, -(OR¹²)2, (alkyl a H), (alkyl)₂, (-H a -OC(O)R^1:L), (H a -OR¹¹), =0 a =NOR¹⁰,

R¹⁰ je vybrán ze skupiny obsahující H nebo alkyl,

R¹¹ je vybrán ze skupiny obsahující H, alkyl a aryl,

R¹² je vybrán ze skupiny obsahující alkyl a aryl a

Z je vybrán ze skupiny obsahující 0 a S nebo Z případně představuje H a R¹⁰.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Q znamená
3. Sloučenina podle nároku l, kde Q je vybrán ze skupiny obsahující -0-, -S-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S, -SCH₂-, -N/R¹⁰/-, -CH2/N/R¹⁰- a -NR¹⁰CH2_.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde jeden ze symbolů a,b,c nebo d znamená dusík a zbývající symboly a,b,c nebo d znamenají atomy uhlíku.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde symboly a,b,c a d znamenají atomy uhlíku.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde L znamená N⁺0~.
7. Sloučenina podle nárou 1, kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -OR¹¹ a alkyl.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁵ a R⁶ znamenají vodík.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁷, R⁸ a R⁹ jsou vybrány nezávisle ze skupiny obsahující H, halogen, -OR¹¹ a alkyl.
10. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je vybrán ze skupiny obsahující 0 a (H a R¹⁰), kde R¹⁰ znamená H.
11. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec IA:
12. Sloučenina podle nároku 11, kde L znamená N⁺0“, symboly R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -0R¹¹ a alkyl, symboly R⁵ a R⁶ znamenají H, symboly R⁷, R⁸ a R⁹ jsou nezávisle vybrány za skupiny obsahující H, halogen, -0R¹¹ a alkyl a Q jé vybrán ze skupiny obsahující:

_a./TŤ\ ₄

Z je vybrán ze skupiny obsahující O a (H a R¹⁸), kde R¹⁸ znamená

H.
13. Sloučenina podle nároku 11, kde L znamená N⁺0~, symboly R¹, R², R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, halogen, -0R¹¹ a alkyl, symboly R⁵ a R⁶ znamenají H, symboly R⁷,

Q Q

R a R jsou nezávisle vybrány za skupiny obsahující H, halogen, -OR¹¹ a alkyl a Q je vybrán ze skupiny obsahující -0-, -s- a -N/R¹⁰/- a Z je vybrán ze skupiny obsahující 0, a (H a R¹⁰), kde R¹⁰ znamená H.
14. Sloučenina podle nároku 12, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ a R⁹jsou vybrány ze skupiny obsahující H a Cl a R⁵ a R⁶ znamenají H.
15. Sloučenina podle nároku 13, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ a R⁹jsou vybrány ze skupiny obsahující H a Cl a R⁵ a R⁶ znamenají H.
16. Sloučenina podle nároku 14, kde jeden ze symbolů a,b,c nebo d znamená dusík a zbývající symboly a,b,c nebo d znamenají atomy uhlíku.
17. Sloučenina podle nároku 14, kde symboly a,b,c a d znamenají atomy uhlíku.
18. Sloučenina podle nároku 15, kde jeden ze symbolů a,b,c nebo d znamená dusík a zbývající symboly a,b,c nebo d znamenají atomy uhlíku.
19. Sloučenina podle nároku 15, kde symboly a,b,c a d znamenají atomy uhlíku.
20. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec vybraný ze skupiny vzorců obsahující:

CH₃
21. Sloučenina podle nároku 1, mající vzorec vybraný ze skupiny vzorců obsahující:
22. Sloučenina podle nároku 21, mající vzorec:

že
23. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

?\nw -^7

2*i. Použití sloučeniny vzorce I, definované v nároku 1 pro přípravu léčiv používaných k léčbě astma, zánětu nebo alergie.

2f. Způsob přípravy farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se smísí sloučenina vzorce I podle nároku 1 s farmaceuticky přijatelným nosičem.
26. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, definované v nároku 1 <

vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III, kde B znamená hydroxyskupinu _<a kondenzačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce IB ’ OV**

% U £ ⁰

nebo se nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce III, kde B znamená odcházející skupinu jinou než je hydroxyskupina, v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce IB nebo se nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce IIIA za vzniku sloučeniny vzorce IC nebo se nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce IV a redukčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce IC nebo se nechá reagovat sloučenina vzorce IB s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce IC, kde R¹⁰ znamená vodík nebo se nechá reagovat sloučenina vzorce VIII se sloučeninou vzorce IIIB za vzniku sloučeniny vzorce ID nebo se nechá reagovat sloučenina vzorce IB se sulfuračním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce IE (IE) I or nebo se nechá reagovat sloučenina vzorce ID s oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce IF.