SK106393A3 - Antibiotic compounds - Google Patents
Antibiotic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK106393A3 SK106393A3 SK1063-93A SK106393A SK106393A3 SK 106393 A3 SK106393 A3 SK 106393A3 SK 106393 A SK106393 A SK 106393A SK 106393 A3 SK106393 A3 SK 106393A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- pyrrolidin
- carboxylic acid
- carboxy
- methylcarbapenem
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 151
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 2
- -1 nitro, hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 274
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 159
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 65
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BSHRJMFSUUNQRJ-LOASFGFYSA-N (5R)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)C1[C@H]2C(C)C=C(N2C1=O)C(O)=O BSHRJMFSUUNQRJ-LOASFGFYSA-N 0.000 claims description 4
- SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N (5s)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@@H]12 SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- LUQFOWRPHOFJLT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(pyrrolidine-2-carbonylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(NC(=O)C2NCCC2)=C1 LUQFOWRPHOFJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 254
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 181
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 136
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 44
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-DYCDLGHISA-N deuterio acetate Chemical compound [2H]OC(C)=O QTBSBXVTEAMEQO-DYCDLGHISA-N 0.000 description 36
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 36
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 23
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 23
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 22
- JCDVSWJWUDLVTR-UHFFFAOYSA-N SC(=O)CC1CCNC1 Chemical compound SC(=O)CC1CCNC1 JCDVSWJWUDLVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 4
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- AKCMCFPQVUTWFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCNC1 AKCMCFPQVUTWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- MDFSGDMPHMKKGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F MDFSGDMPHMKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RECRLCHPXXOYHZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RECRLCHPXXOYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHUIBKBNBPSUTC-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C#N)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GHUIBKBNBPSUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAPRFOJQNGFJSZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 XAPRFOJQNGFJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 3
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MYFIPSUFYFSAPD-STQMWFEESA-N (2s,4s)-4-acetylsulfanyl-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](SC(=O)C)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MYFIPSUFYFSAPD-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- VANVCHUEALPLAG-AHXFUIDQSA-N 1-hydroxyethyl (5S)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound OC(C)OC(=O)C1=CC([C@H]2N1C(C2)=O)C VANVCHUEALPLAG-AHXFUIDQSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVLLYIMPDTXFNC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZVLLYIMPDTXFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SETCPKQERLTVHB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CSC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SETCPKQERLTVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVPRJKPSKHSUDO-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C([N+]([O-])=O)=C1 JVPRJKPSKHSUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOBRRNRNVCWVHD-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfinyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O QOBRRNRNVCWVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBEDCFXZESNBQA-UHFFFAOYSA-N methoxy azanylidynemethanesulfonate Chemical compound COOS(=O)(=O)C#N FBEDCFXZESNBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000002270 phosphoric acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- GVXVFYJKQOTMCX-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 3-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)OCC=C)=C1 GVXVFYJKQOTMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYFNZOKBMZKTSC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BYFNZOKBMZKTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)F ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDDHSNODMFIIRV-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC([N+]([O-])=O)=C1F PDDHSNODMFIIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VENSKZQVHFCKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-aminobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1C(O)=O VENSKZQVHFCKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F ICXSHFWYCHJILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWFHFGUOIQNJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O WWWFHFGUOIQNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O KPJXEWJRJKEOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 2516-96-3 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxycarbonyl)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZCRNIIJXDRYWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETVYNZSWPLKAO-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-aminobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 SETVYNZSWPLKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVHAQRPXAQKRU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNVHAQRPXAQKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-M 3-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VIPUIECMSDQUIK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VIPUIECMSDQUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXIIPLXNJAJOMR-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 QXIIPLXNJAJOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCLHXGXGFBBTA-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODCLHXGXGFBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHMJNHPHPGRHS-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-prop-2-enoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)OCC=C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 WLHMJNHPHPGRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086681 4-aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- BOJWTAQWPVBIPG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 BOJWTAQWPVBIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIWQSVCXANUIX-UHFFFAOYSA-N 4-methanesulfonyl-3-nitro-benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O MZIWQSVCXANUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANXBDAFDZSXOPQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O ANXBDAFDZSXOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBEWSMNRCUXQRF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O BBEWSMNRCUXQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMSYODOBBOEWCM-UHFFFAOYSA-N 40751-88-0 Chemical compound COC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O GMSYODOBBOEWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPGAZUYGRQIMD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-sulfonylcyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(=O)O)=CC(C1)=S(=O)=O SSPGAZUYGRQIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCOJWHZRPARBN-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1CC(N(C1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O Chemical compound C(C)(=O)C1CC(N(C1)C(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O TZCOJWHZRPARBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUHKKOMKSGNMRN-CQSZACIVSA-N C1(=CC=CC=C1)P(=O)(C1=CC=CC=C1)OC=1C[C@H]2N(C=1)C(C2)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(=O)(C1=CC=CC=C1)OC=1C[C@H]2N(C=1)C(C2)=O CUHKKOMKSGNMRN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- GMCVNVGHDXEVCO-UHFFFAOYSA-N C1CC(NC1)C(=O)NC2=CC(=CC(=C2)C(=O)O)C(=O)N Chemical compound C1CC(NC1)C(=O)NC2=CC(=CC(=C2)C(=O)O)C(=O)N GMCVNVGHDXEVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOVGJHCTMVFJMZ-RLIHAEJUSA-N CC(C1[C@H]2C(C=C(N2C1=O)C(=O)O)(C)SC3CCNC3)O Chemical compound CC(C1[C@H]2C(C=C(N2C1=O)C(=O)O)(C)SC3CCNC3)O JOVGJHCTMVFJMZ-RLIHAEJUSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182625 Dictamnus albus Species 0.000 description 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical group COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000360590 Erythrites Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUICOVQHLKWNIU-JZNOSYICSA-N OC(C)C1(C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O)C Chemical compound OC(C)C1(C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O)C IUICOVQHLKWNIU-JZNOSYICSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKIURJHFOOKBHO-TVDGFCLZSA-L [Na+].CC1C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)[O-].[Na+].CC2C=C(N1[C@H]2CC1=O)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].CC1C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)[O-].[Na+].CC2C=C(N1[C@H]2CC1=O)C(=O)[O-] IKIURJHFOOKBHO-TVDGFCLZSA-L 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011001 backwashing Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N distearyl thiodipropionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PDQVHYWBXXTBTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1OC PDQVHYWBXXTBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTVXCVLGHROLX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 OSTVXCVLGHROLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-AZXPZELESA-N n-methylacetamide Chemical group C[15NH]C(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-AZXPZELESA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QRBHFBLGTROTMF-UHFFFAOYSA-N octa acid cavitand Chemical compound O1C(C=2C=C3C=C(C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C4C=C(C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C(C=C5C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)OC=2C=C(C=C6C=2)OC=2C=C(C=C(C=2)C(O)=O)O3)OC(C(C2CCC(=O)O)=CC=3C(CCC(O)=O)C7=CC=8C(CCC(O)=O)C9=C%10)=CC=3OC6OC7=CC=8OC5OC9=CC3=C%10C(CCC(O)=O)C5=CC2=C1C=C5OC4O3 QRBHFBLGTROTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQPMFNHZHBLVRR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)=O KQPMFNHZHBLVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- ODSNCZIFTQVJLF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)OCC=C)=C1 ODSNCZIFTQVJLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical group CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Antibiotické zlúčeniny
Oblasť techn i ky
Vynález sa týka karbapenemov a hlavne takých zlúčenín, ktoré obsahujú karboxylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu. Vynález sa ďalej týka spôsobu ich prípravy, medziproduktov použitých pri ich príprave, ich použitia ako terapeutických činidiel a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú antibiotiká a môžu sa použiť pri liečení ľubovoľnej choroby, ktorá sa obvykle antibiotikami lieči, napríklad pri liečení bakteriálnych infekcií cicavcov, vrátane ľudí.
Karbapenemy boli prvýkrát izolované z fermentačného prostredia v roku 1974 a zistilo sa, že majú široké spektrum a n t i bakteriálneho účinku. Po tomto objave bol uskutočnený rozsiahly výskum s cieľom nájsť a pripraviť nové karbapenemové deriváty a v tejto oblasti bolo publikovaných niekoľko stoviek patentov a vedeckých prác.
Prvým a dlho jediným komerčne dostupným karbapenemovým derivátom bol imipenem (N-form i m idoy11 iénami c í n). Táto zlúčenina má široké spektrum antibakteri á 1 neho účinku.
Vynález poskytuje zlúčeniny so širokým spektrom antibakteriálneho účinku, vrátane účinku proti Gram-pozitívnym a Gram-negatívnym, aeróbnym a anaeróbnym baktériám. Tieto zlúčeniny majú dobrú stabilitu voči beta-1aktámom. Okrem toho majú reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu veľmi priaznivú dobu trvania účinku.
Karbapenemové deriváty sa tu becne prijatou sem i-systemati okou pomenúvajú v súlade so všeonomenk1atúrou:
t
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I
| v | ktorom |
| R 1 | znamená 1-hydroxyety1ovú skupinu, 1-f 1 uórety1ovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, |
| R2 | znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 a- tómam i uhlíka, |
| R3 | znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 a- |
tómami uhlíka,
R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyano-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, n itro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, am i nosu 1 fony 1ovú skupinu, a 1ky1 am i nos u 1 fony 1 ovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dia1ky1 karbamoy1ovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfó nove j , amí novú skupinu, alkylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, d ialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a 1kanoy1 am í novú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoy1 -(N-a1ky 1 ) amínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a -S(0)n-a1 k y 1 ov ú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v ktorej n znamená 0,1 alebo 2, s tou výhradou, že v polohe orto vzhľadom na väzbu k -NR3- sa nenachádza ani hydroxy-substituent, ani karboxylový substituent, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
Alkylová skupina vo významoch všeobecných substituentov všeobecného vzorca I zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu a izobutylovú skupinu.
R1 výhodne znamená 1 -hydroxyety1ovú skupinu.
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu. Výhodne R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom R2 hlavne znamená metylovú skupinu.
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu. Výhodne R3 znamená atóm vodíka.
R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, atóm brómu alebo atóm chlóru, kyano-skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo nbutylovú skupinu, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxylovú skupinu alebo etoxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metoxykarbony1ovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu a n-propoxykarbonylovú skupinu, aminosulfonylovú skupinu, a 1 ky1 am i nos u 1 fony 1 ovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylaminosulfonylovú skupinu a etyl aminosulfonylovú skupinu, dialkylaminosulfonylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad dimetylaminosulfonylovú skupinu, metyletylaminosulfonylovú skupinu a dietylaminosulfonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkyl— karbamoy1ovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylkarbamoylovú skupinu alebo ety 1 karbamoylovú skupinu, d i a 1ky1karbamoy1ovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad dimety1karbamoy1ovú skupinu alebo d iety1 karbamoy1ovú skupinu, tri f 1uórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu, napríklad metýlamínovú skupinu alebo etylamínovú skupinu, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad dimetylamínovú skupinu alebo dietylamínovú skupinu, alkanoylamí novú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad acetami dovú skupinu alebo propionamidovú skupinu, alkanoyl-(N-alkyl)amínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad N-metylacetamidovú skupinu, alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metánsu 1 fónamidovú skupinu a alkyl-S(O)n-skupinu, napríklad metyltio-skupinu, metylsulfinylovú skupinu alebo mety 1 s u 1 fony 1ovú skupinu.
V rámci jedného uskutočnenia vynálezu tvoria vhodnú skupinu zlúčenín zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, hydroxy-skupinu, karboxylovú skupinu, kyano-skupinu, n itro-skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, metoxykar bony 1ovú skupinu, karbamoylovú skupinu, mety 1 karbamoylovú skupinu, dimetylkarbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, mety 1su1 f iny1ovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, metánsulfónamidovú skupinu alebo acetamidovú skupinu.
R4 a R5 nemusia znamenať atóm vodíka, avšak je celkove výhodné, keď aspoň jeden z R4 a R5 znamená atóm vodíka.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, karboxylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, kyano-skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej alebo metoxykarbonylovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka.
Vynález ďalej zahŕňa všetky epimérne, diastereoizomérne a tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorých absolútna stereochemická konfigurácia je ilustrovaná všeobecným vzorcom I. Ak je väzba zobrazená klinom, to znamená, že v trojrozmernom priestore väzba vystupuje z roviny papiera smerom dopredu, zatiaľ čo v prípade, kedy je väzba zobrazená prerušovanou čiarou to znamená, že vystupuje z roviny papiera smerom dozadu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú množinu ďalších stereocentier, a to v skupine R1 (keď R1 znamená 1—hy— droxyetylovú skupinu alebo 1-f 1uórety1ovú skupinu), v polohe 6, v polohe 1 (keď R2 znamená alkylovú skupinu) a v polohách 2' a 4' pyro1 i d i nového kruhu:
(II)
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých protóny beta-1aktámového kruhu majú vzájomnú konfiguráciu trans. V prípade, že R1 znamená 1-hydroxyety 1 ovú skupinu alebo 1-f 1uórety 1 ovú skupinu, potom je výhodné, ak substituent 8 má konfiguráciu R. Výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu takto zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca III
a ich teľné farmaceutický prijateľné estery, pričom v uvedenom soli a ich in vivo hydrolyzovavšeobecnom vzorci III R 2 , R3,
R4 a R5 majú vyššie uvedené významy.
V prípade, že R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, potom je výhodné, ak je zlúčenina vo forme konfigurácie 1R.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých má pyrolidínový kruh nasledujúcu absolútnu stereochemiokú konfiguráciu v polohách 2' a 4';
Výhodná skupina zlúčenín ny všeobecného vzorca IV podľa vynálezu zahrňuje 2 lúčení-
ČOOH (IV) a ich farmaceutický prijateľné soli a ich in vivo hydrolyzovateľné estery, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci IV R3, R4 a R5 majú významy definované pre všeobecný vzorec I.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca IV sú zlúčeniny, v ktorých R3 znamená atóm vodíka a R4 a Rs sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, hyd roxy-skupi n u, karboxylovú skupinu, kyano-skupinu , n itro-skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, metylkarbamoylovú skupinu, d imetylkarbamoylovú skupinu, metánsulfonylovú skupinu, tri f 1uórmety1ovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, metylsulf inylovú skupinu, metánsu 1 fónamidovú skupinu alebo acetamidovú skupinu.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca IV sú zlúčeniny, v ktorých R3 a R5 znamenajú atóm vodíka a R4 znamená atóm vodíka, karboxylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, kyano-skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej alebo metoxykarbony 1ovú skupinu.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahrňujú adičné soli s kyselinami, ako sú hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát, a soli vytvorené s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. Inými výhodnými soľami sú soli vytvorené so zásadami, ako napríklad sodné alebo draselné sozemín, napríklad vápenaté a horečsú soli alkalických kovov, li, soli kovov alkalických naté soli, soli odvodené od organických amínov, napríklad od trietylamínu, morfolínu, prokaínu, dibenzylamínu,
N-metylpiperidínu, N-etylpiperidínu, N,N-dibenzy1ety1 am ínu alebo aminokyselín, napríklad od lyzínu. Tieto soli môžu obsahovať jeden, dva alebo tri soľotvorné katióny podľa počtu karboxylových skupín a mocenstva uvedených katiónov.
Výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami sú sodné a draselné soli. Avšak za účelom ľahšej izolácie týchto solí môžu byť v priebehu ich prípravy vhodnejšie soli, ktoré sú málo rozpustné v použitom rozpúšťadle, a to bez ohľadu na to, či sú alebo nie sú farmaceutický prijateľné.
In vivo hydrolyzovateľnými estermi sú také farmaceutický prijateľné estery,. ktoré sa v ľudskom tele hydrolyzujú za vzniku požadovanej cieľovej zlúčeniny. Takéto estery môžu byť identifikované podaním, napríklad intravenóznymi, skúmanej zlúčeniny pokusnému zvieraťu a následnou analýzou telesných tekutín pokusného zvieraťa. Vhodnými in vivo hydrolyzovateľnými estermi karboxylovej funkcie sú a 1koxymety1estery, v ktorých alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metoxymety 1 ester , a 1 kanoy 1 oxymety 1 estery, v ktorých alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad p iva1oy1oxymetylester, fta 1 idy1estery, cyk 1oa1koxykar bony 1oxya 1ky1estery, v ktorých cyk1oa1ky1ový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetylester, 1 ,3-dioxolén-2-onylmetylestery, napríklad 5-mety 1 - 1,3-dioxo1én-2-ony1me- tylester, a a 1koxykar bony 1 oxyety1estery, v ktorých alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-metoxykar- bony 1 oxyety 1 ester , pričom tieto estery môžu byť vytvorené esterifikáciou ľubovoľnej karboxylovej skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu. Vhodnými skupinami, tvoriacimi in vivo hydrolyzovateľné estery na hydroxy-skupine, sú acetylová skupina, p r o p i o nylová skupina, pivaloylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad etoxykarbonylová skupina a fenylacetylová skupina.
Špecifickými zlúčeninami podľa vynálezu sú:
kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,.6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-chlórfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová , kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-mety1karbapenem-3-karboxy1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxy 1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-fluórfenylkarbamoy1)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1 R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyr o 1i d í n-4 — y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxy 1 ová , kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karbairioyl-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-karbamoy1fe1 1 nylkarbamoyl)pyrol idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-karbamoylfenylkarbamoyl)pyr o 1i d í n — 4-y 11 i o ) - 6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-acetamidofenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o)- 6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-mety 1 karbapenem-3-karboxy 1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o) — 6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-karbamoylfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o ) -6-(1-hydroxyetyl )-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-dimetylaminokarbonylfenylkarbamoyl)pyroli d í n-4—y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl) 1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3~karboxyfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o) — 6-(1-hydroxyetyl)karbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metylfenylkarbamoy1)pyro1 i d í η-4-y11 i o)-6 - (1-hydroxyety1)- 1-mety 1karbape1 2 ném-3-karboxy 1ová, kyselina (1R , 5S,6S , 8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-mety1 feny 1 karbamoyl )pyrol i d í n-4-yltio)-6-( 1-hydroxyetyl )--1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-mety1 feny1karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5 S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-metoxyfenylkarbamoyl )pyrol i d í n — 4 - y 11 i o) — 6 - (1-hydroxyetyl )--1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R , 5 S,6S,8R,2 'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy 1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metoxyfenylkarbamoyl )pyrolidín-4-yltio)-6—(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-l<arboxy-4,6-dimetoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofe’nylkarbamoyl )pyroli d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-metylkarbapeném-3-karboxy1ová, · kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-trifluórme tylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4,6-difluórfe nylkarbamoyl)pyroli d í n-4 — y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy~6-metylsulfi nylfenylkarbamoyl)py ro 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfo nylkarbamoyl)pyrolidín-4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-fluórfenyl karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape nem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-kyanofenyl karbamoy1)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape ném-3-karboxy 1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-N'-metylfenyl karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape ném-3-karboxylová, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú:
kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoy1)pyro1 i d í η-4-y11 i o)-6-(1-hydroxyety1)-1-mety 1 kar bape nem-3-karboxy 1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenyl karbamoyl) py r o 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2's,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-l-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy 1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y1tio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-2(2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y1tio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxy 1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-31 5 karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyroli d ín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Za účelom použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru na liečenie cicavcov, vrátane ľudí sú uvedené zlúčeniny normálne formulované štandardnými farmaceutickými postupmi ako farmaceutické kompozície.
Predmetom vynálezu je preto aj farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo hydrolyzovaný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže byť podaná spôsobom, ktorý je obvyklý pri liečení choroby, ktorá sa má liečiť, napríklad perorálne, rektálne alebo parenterálne. Za týmto účelom sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať známym spôsobom, napríklad do formy tabliet, kapslí, vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií alebo emulzií, dispergovateľných práškov, čípkov a sterilných injikovateľných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať ako 1 i e k o v k y naplnené suchým práškom, ktoré obsahujú buď samotnú zlúčeninu podľa vynálezu, alebo vo forme suchej zmesnej kompozície, ľak napríklad zlúčenina podľa vynálezu s kyslou funkciou sa môže nasucho zmiešať s uhličitanom alebo hydrogénuh1 i č itanom alkalického kovu. ľaktiež sa môžu použiť 1 yofi 1 izované formulácie zlúčenín podľa vynálezu, a to buď samotných alebo v zmesi so štandardnými pomocnými látkami. Štandardné pomocné látky zahŕňajú štrukturotvorné látky, kryoprotekčné činidlá a modifiká1 6 tory pH, ako sú napríklad man i t, sorbit, laktóza, glukóza, chlorid sodný, dextran, sacharóza, maltóza, želatína, albumín hovädzieho séra (BSA - bovine sérum albumín), glycín, manóza, ribóza, po 1 y v iny1 p iro1 i d í n (PVP), celulózové deriváty, glutam í n, inosit, glutamát draselný, erytrit, šerí n a ostatné aminokyseliny a pufrovacie látky, napríklad hydrogénfosforečnan sodný a citran draselný.
Popri zlúčeninách podľa vynálezu môže farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahovať aj jednu alebo niekoľko známych účinných látok alebo sa môže podávať súčasne s podaním jednej alebo niekoľkých známych účinných látok, zvolených z množiny zahrňujúcej ďalšie klinicky vhodné antibakteriálne činidlá (napríklad ďalšie betalaktámy alebo am inog1 ykozidy), inhibítory beta-1aktamázy (napríklad kyselina k 1 avu1anová), blokátory reabsorpčných mechanizmov kyseliny močovej (napríklad probenecid) a inhibítory metano1 izujúci ch enzýmov (napríklad inhibítory dehydropeptidáz, napríklad Z-2-acylamino-3-substituované propenoáty, ako napríklad cilastatín) a N-acylované aminokyseliny (napríklad viď EP-A-178911), ktoré znižujú nepriaznivé účinky účinných látok na obličky.
Výhodnou farmaceutickou kompozíciou podľa vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá je vhodná pre perorálne podanie v jednotkovej dávkovacej forme, napríklad tableta alebo kapsľa, ktorá obsahuje medzi 100 mg až 1 g zlúčeniny podľa vynálezu.
Výhodnou farmaceutickou kompozíciou podľa vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá je vhodná pre intravenózne, subkutánne alebo intramus k u 1 ár ne injekcie, napríklad sterilná injikovateľná kvapalina obsahujúca od 1 do 50 % hmotnosti zlúčeniny podľa vynálezu.
Špecifickými príkladmi kompozícií, ktoré sú vytvorene ako 1 yofi 1 izovaný 1 % roztok vo vode a ktoré sa môžu pripraviť na podanie pridaním 0,9 % vodného roztoku chloridu sodného na do1 7 siahnutie požadovanej koncentrácie účinnej látky, výhodne na dosiahnutie koncentrácie 1 až 10 mg/1, sú nasledujúce kompozície:
Kompozícia 1
Zlúčeninazpríkladul 5 0 m g
Kompozícia 2
Zlúčeninazpríkladul 5 0 m g
Glycín 31mg
Ďalšími špecifickými príkladmi kompozícií podľa vynálezu sú kompozície, ktoré sú rovnaké ako vyššie uvedené kompozície, v ktorých však zlúčenina z príkladu 1 je nahradená ľubovoľnou inou zlúčeninou podľa vynálezu z príkladu 2 až 37.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa budú normálne podávať človeku na potlačenie infekcií spôsobených baktériami rovnakým spôsobom, ako sa používa pre imipenem, pretože možno pripustiť, že klinické použitie zlúčenín podľa vynálezu bude zodpovedať, pokiaľ ide o potenciu a dobu trvania účinku týchto zlúčenín, klinickej aplikácii imipenemu. Každý pacient takto príjme dennú intravenóznu, subkutánnu alebo intramuskulárnu dávku 0,05 až 5 g, výhodne 0,1 až 2,5 g zlúčeniny podľa vynálezu, pričom kompozícia sa podáva 1 až 4-krát denne, výhodne 1 alebo 2 denne. Intravenózna, subkutánna a intramusku1 ár na dávka sa môže podať zavedením bolusu. Alternatívne sa môže intravenózna dávka podať kontinuálnou infúziou počas určitej časovej periódy. Tak isto môže každý pacient dostať dennú perorálnu dávku, ktorá je približne ekvivalentná dennej parenterálnej dávke. Vhodná denná perorálna dávka zlúčeniny podľa vynálezu je 0,05 až 5 g, pričom kompozícia sa podáva 1 až 4-krát denne.
Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich in vivo spočíva v tom, že hydrolyzovateľných esterov, ktorého sa zlúčenina všeobecného vzorca V podstata
v ktorej R2, R1 a R5 majú vyššie uvedené významy (RA a R5 môžu byť prípadne chránené), -COOR6 a -COOR7 znamenajú karboxylovú skupinu alebo chránenú karboxylovú skupinu, R® znamená skupinu R3 alebo ochrannú skupinu amínovej funkcie, R9 znamená atóm vodíka alebo ochrannú amínovú skupinu a R1° znamená skupinu R', chránenú 1-hydroxyetylovú skupinu alebo chránenú hydroxymetylovú skupinu, a v ktorej sa nachádza aspoň jedna ochranná skupina, potom sa prípadne zo získanej zlúčeniny
i) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ alebo sa získaná ii) zlúčenina esterifikuje za vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru.
Ochranné skupiny sa môžu zvoliť zo skupín, ktoré sú popísané v literatúre alebo ktoré sú pre skúseného chemika známe ako vhodné skupiny na ochranu danej skupiny, pričom sa tieto ochranné skupiny môžu zaviesť konvenčnými postupmi.
Uvedené ochranné skupiny sa môžu odstrániť postupmi, ktoré sú popísané v literatúre alebo ktoré sú pre skúseného chemika známe ako vhodné postupy na odstránenie danej ochrannej skupiny, pričom sa volí taký postup, ktorým sa dosiahne účinné odstránenie uvedenej ochrannej skupiny pri minimálnom riziku ohrozenia ostatných skupín v molekule.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú nové zlúčeniny a taktiež patria do rozsahu vynálezu.
V ďalšej časti popisu sú uvedené špecifické príklady ochranných skupín, v ktorých špeci f ickáci a nižšia znamená, že takto špecifikovaná skupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. Je samozrejmé, že uvedený výpočet ochranných skupín nieje vyčerpávajúci. Rovnako nie je vyčerpávajúci ani nižšie uvedený zoznam spôsobov použiteľných na odstránenie ochranných skupín. Je teda samozrejmé, že do rozsahu vynálezu patria i ochranné skupiny a spôsoby, ktoré tu nie sú špeciálne spomenuté .
Ochrannou skupinou karboxylovej funkcie môže byť zvyšok esterotvorného alifatického alebo ara 1 i fatického alkoholu alebo esterotvorného silanolu (uvedený alkohol alebo silanol výhodne obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka).
Príklady ochranných skupín karboxylovej funkcie zahrňujú priame alebo rozvetvené alkylové skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka (napríklad izopropylovú skupinu a terc.butylovú skupinu), (nižšie a 1koxy)(n i ž š i e alkyl)ové skupiny (napríklad metoxymetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu a izobutoxymetylovú skupinu), (nižšie alifatické acy1oxy)(n i ž š i e alkyl)ové skupiny napríklad acetoxymetylovú skupinu, propionyloxymetylovú skupinu, butyr y 1oxymety1ovú skupinu a p iva1oyľoxymety1ovú skupinu), (nižšie alkoxykarbonyloxy)(nižšie alkyl)skupiny (napríklad 1-metoxykarbony1oxyety1ovú skupinu, 1-etoxykarbony1oxyetylovú skupinu), aryl(nižšie alkyl)ové skupiny (napríklad pmetoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitroben- zylová skupina, benzhydry 1ová skupina a ftalidylová skupina), tri(nižšie alkyl)silylové skupiny (napríklad tr i mety1 s i 1 y 1ová skupiny a terc.buty 1 d i mety 1 s i 1 y 1 ová skupina), tri(nižšie a 1ky1)s i 1 y 1 (n ižši e alkyl)ové skupiny (napríklad trimety1 s i 1 y 1 ety1ová skupina) a alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad alylová skupina a vinyletylová skupina).
postupy na odstránenie ochranných skupín zahrňujú napríklad hydrolýzy katalyzované kovom alebo enzymaticky.
Obzvlášť vhodné karboxylovej funkcie kyselinou, zásadou,
Príklady ochranných skupín hydroxylovej funkcie zahrňujú nižšie alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina), nižšie alkanoylové skupiny- (napr-ŕlflad acetylová skupina), nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc.butoxykarbonylová skupina), (nižšie alkeny1 )oxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbony 1ová skupina), aryl(nižšie a 1koxy)kar bony 1ové skupibenzoy1oxykar bony 1 ová skupina), p-metoxybenz y 1 skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-ni t robenzy 1oxykar bony 1ová skupina), tri(nižšie alkyl)silylové skupiny (napríklad t r i mety 1 s i 1 y 1ová skupina alebo terc.butyldimetylsilylová skupina) a aryl(nižšie alkyl)ové skupiny (napríklad benzylová skupina).
ny (napríklad oxykarbonylová
Príklady ochranných skupín aminovej funkcie zahrňujú formylovú skupinu, aralkylové skupiny (napríklad benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, napríklad p-metoxybenzylová skupina, n i t robenz y 1 ová skupina a 2,4-dimetoxybenzylová skupina, a t r i fény 1 mety 1ová skupina), d i-p-ani z y 1 met y 1ovú skupinu a fury 1 mety 1 ovú skupinu, (nižšie a 1koxy)kar bony 1ové skupiny (napríklad terc.butoxykarbonylová skupina), nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina), aryl(nižšie a 1 koxy)kar bony 1ové skupiny (napríklad benzyloxykarbony lová skupina, p-metoxybenzy1oxykar bony 1ová skupina, o-nitrobenzy1oxykarbony1ová skupina, p-nitrobenzy1oxykarbonylová skupina), tri a 1 ky1 s i 1 y 1ové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc.buty1 dimety1 s i 1 y 1ová skupina), alkyl idé — nové skupiny (napríklad metylidénové skupiny), benz y 1 idénovú skupinu a substituované benzy 1 idénové skupiny.
Vhodné postupy na odstránenie ochranných skupín hydroxylovej funkcie a am í nové funkcie zahrňujú napríklad hydro'lýzy katalyzované kyselinou, zásadou, kovom alebo enzymaticky, pričom vhodným postupom na odstránenie p-nitrobenzy1oxykarbony2 1 lovej skupiny a podobných skupín je hydrogenácia a vhodným postupom na odstránenie o-nitrobenzyloxykarbonylovej skupiny a podobných skupín je fotolytická eliminácia.
Výhodnými ochrannými skupinami karboxylovej a hydroxylovej funkcie v zlúčeninách všeobecného vzorca I sú alylová a pnitrobenzy1ová skupina. Výhodným spôsobom odstránenia alylovej ochrannej skupiny je reakcia katalyzovaná paládiom, uskutočnená za použitia tetrakis(trifenylfosfín)paládia a Meldrumovej v dipolárnej aprotickej zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej tetrahydrofurán, ako je zmes d i met y 1 s u 1 foxidu a tetrahydrofuránu alebo zmes 1,3-di mety 1-2-oxotetrahydropyr i m i d í n u a tetrahydrofuránu alebo zmes alkoholu a tetrahydrofuránu, ako je zmes izopropanolu a tetrahydrofuránu alebo zmes etanolu a tetrahydrofuránu, výhodne pri teplote okolia. Namiesto Meldrumovej kyseliny sa môže alternatívne použiť metylanilín v dichlórmetáne. Tieto podmienky umožňujú izoláciu produktu vyzrážaním sodnej soli produktu po pridaní sodnej soli, ako je 2-etylhexanoát sodný.
Výhodným spôsobom odstránenia p-ni t robenzy1ovej skupiny je hydrogenácia za použitia paládioveho katalyzátora.
Podľa iného uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a všeobecného vzorca V môžu pripraviť
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
(VII ) v ktorých R2, RZ1 a R10 majú vyššie uvedené významy a L znamená odštiepiteTnú skupinu, alebo
b) cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
(VIII) v ktorom R2, R·1 až R10 majú vyššie uvedené významy a R11 až R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxy-skupinu, d ialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a diarylamínovú skupinu alebo dva ľubovoľné z R11 až R13 znamenajú o-fenyléndioxy-skupinu alebo jeden z R11 až znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a druhé dva z R11 až R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a fenylovú skupinu,, pričom ľubovoľná fenylová skupina je pri23 padne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až '3 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, a v ktorom môže byť ľubovoľná skupina prípadne chránená ochrannou skupinou, ;
aprípadnýmnásledným
i) odstránením ochranných skupín zo získanej zlúčeniny alebo ii) vytvorením farmaceutický prijateľnej soli zo získanej zlúčeniny alebo iii) esteri f ikáciou získanej zlúčeniny za vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru.
Vhodnou odštepiteľnou skupinou L v zlúčenine všeobecného vzorca VI je reaktívna esterová skupina hydroxy-skupiny, ako je sulfonátová skupina (napríklad alkánsulfonyloxy-skupina, trifluórmetánsulfonyloxy-skupina, benzénsulfonyloxy-skupina a to 1uénsu1 fony 1oxy-skupi na), skupina esteru kyseliny fosforečnej (napríklad skupina esteru kyseliny diaryIfosforečnej, ako je skupina esteru kyseliny d i feny1 fosforečnej) alebo L znamená halogenidovú skupinu (napríklad atóm chlóru). L môže alternatívne znamenať sulfoxidovú skupinu, napríklad skupinu -SOCH=CH-NHCO-CH3, ktorá sa môže ľahko odštiepiť^ Výhodne L znamená skupinu esteru kyseliny d i fény 1 fosforečnéj (-OP(O)(OPh)2).
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI a ich príprava sú veľmi dobre známe z príslušnej literatúry týkajúcej sa karbapenemov, napríklad z patentov EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 a EP-A-343499.
Reakcia všeobecného zlúčeniny vzorca VII všeobecného vzorca VI so zlúčeninou sa typicky uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako je organický amín, napríklad d i - izopropy1ety1amín, alebo anorganická zásada, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote -25 °C až pri teplote okolia, vhodne pri teplote asi.-20 °C. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v
4 organickom rozpúšťadle, ako je acetonitril alebo dimetylformamid. Reakcia sa spravidla uskutočňuje spôsobom, ktorý je analogický so spôsobmi, ktoré sú popísané v literatúre pre podobné typy reakcií.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú nové zlúčeniny a taktiež patria do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu pripraviť odstránením ochranných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca IX /9-
COC^ (IX) v ktorom R4 až R6, Re a R3 majú vyššie uvedené významy a R14 znamená ochrannú skupinu, napríklad alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka, alebo benzoylovú skupinu. Výhodnými významami všeobecného substituenta R14 je acetylová skupina a terc.butoxykarbonylová skupina. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca VII štandardnými spôsobmi odstraňovania ochranných skupín, pričom napríklad acetylové skupiny sa môžu odstrániť zásaditou hydrolýzou vo vodnom alkanole alebo alkenole, napríklad v alylalkohole,
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú nové zlúčeniny a taktiež patria do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu pripraviť reak2 5 ciou aktivovaného derivátu ktorý môže byť vytvorený in vzorca XI zlúčeniny všeobecného vzorca X, situ, so zlúčeninou všeobecného ’\s
(XI) v ktorom R4 až R®, R® R9 a R14 majú vyššie uvedené významy. Aktivované deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca X zahrňujú halogenidy, anhydridy a aktivované estery, ako sú 1H-benzo-/1, -2,3/triazo1-1-y 1ester, pentaf 1 uórfény 1ester a 2,4,5-tri ch 1 órfenylester alebo benzi m idazo1-2-y1 ester kyseliny t iokarboxy 1ovej zodpovedajúci všeobecnému vzorcu X. Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca X a všeobecného vzorca XI sa uskutočňujú štandardnými postupmi, napríklad v prítomnosti V i 1 sme ierovho činidla (čím sa vytvorí in situ reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca X) pri teplote -30 až 25 °C, výhodne pri teplote -20 až 5 °C.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov X a XI sa môžu pripraviť známymi štandardnými postupmi, medzi ktoré patria postupy uvedené v ďalej zaradených príkladoch, postupy popísané v patente EP-A-126587 alebo postupy, ktoré sú analogické s týmito postupmi .
Všeobecné substituenty R11 až R13 v zlúčenine všeobecného vzorca VIII sú vhodne nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej alkoxylovú skupinu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, izopropoxy1ová skupina, n-propoxy1 ová skupina alebo nbutoxylová skupina, aryloxy-skupinu, ako je prípadne fenoxy26 skupina, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je dimetylamínová skupina alebo d iety1amínová skupina, d iary 1amínovú skupinu, ako je d i fény 1 am í nová skupina, alebo dva z R11 až R’3 znamenajú ofeny1éndioxy-skupinu. Výhodne má každý z R11 až R13 rovnaký význam a znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu alebo n-butoxylovú skupinu alebo fenoxy-skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa cyklizujú pri konvenčných podmienkach za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca V. Typicky sa táto cyklizácia uskutočňuje zahrievaním v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, xylén alebo etylacetát, pri teplote 60 až 150 °C. Typicky sa táto reakcia uskutočňuje pod atmosférou dusíka a v prítomnosti radikálového skevenžera, ako je napríklad hydrochinón.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa môžu pripraviť a cyklizovať in situ. môžu vhodne pripraviť XII
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca
(XII) so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII
P R 1 1 R 1 2 R 1 3 (XIII) pričom v uvedených všeobecných vzorcoch
R2 a R4 až R 1 3 majú
7 vyššie uvedené významy. Zlúčeninou všeobecného vzorca XIII je vhodne fosfit alebo funkčný ekvivalent takejto zlúčeniny.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII sa vhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je toluén, xylén, etylacetát, chloroform, dichlórmetán, acetonitril alebo dimetylformamid. Typicky sa reakcia uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 60 až 150 ’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa môžu pripraviť niekoľkými známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa môžu pripraviť napríklad acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca XIV
(XIV) v ktorom R2, R4 až R® a R® až R'° majú vyššie uvedené významy, zlúčeninou všeobecného vzorca XV
Cl-CO-COOR7 v ktorom'R7 má vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI (XVI)
v ktorom R2 a R1° majú vyššie uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI sú známe zlúčeniny a môžu sa uviesť do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca VII pri podmienkach konvenčných acylačných postupov.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VII, XII a XIV sú nové zlúčeniny a tiež patria do rozsahu vynálezu.
Ďalej uvedený test preukazuje biologickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu.
Anti bakteriálna účinnosť zlúčenín podľa vynálezu
Farmaceutický prijateľné karbapenemové zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné antibakteri álne činidlá, ktoré majú široké spektrum účinku proti štandardným laboratórnym mikroorganizmom, a to Gram-negatívnym aj Gram-ροζ i t ívnym, ktoré sa používajú na testovanie účinnosti proti patogénnym baktériám. Spektrum antibakteriálneho účinku a potencia každej danej zlúčeniny sa môžu stanoviť štandardným modelovým testom. Karbapenémy podľa vynálezu vykazujú dobrú stabilitu voči beta-laktamazam a majú mimoriadne priaznivý eliminačný polčas v organizme cicavcov. všeobecne tieto zlúčeniny predstavujú výrazné zlepšenie v porovnaní s imipenemom.
Antibakteriálne vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu sa môžu demonštrovať aj in vivo konvenčnými testami.
Už predtým bolo všeobecne zistené, že karbapenemové zlúčeniny sú pre teplokrvné živočíchy relatívne netoxické a toto zistenie platí i v prípade zlúčenín podľa vynálezu. Reprezentatívne zlúčeniny boli podávané myšiam v dávkach, ktoré prevyšujú dávky týchto zlúčenín, nevyhnutné pre poskytnutie ochrany proti bakteriálnym infekciám, pričom neboli pozorované žiadne zjavné toxické príznaky, ani vedľajšie účinky, ktoré by sa vzťahovali na podávané zlúčeniny podľavynálezu.
Nasledujúce výsledky boli získané pre reprezentatívne zlúčeniny pri štandardnom teste in vitro použitím diagnostickej citlivostnej analýzy. Antibakteri á 1 na účinnosť je vyjadrená ako minimálna inhibíčná koncentrácia (MIC), stanovená agarovou zried’ovacou technikou pri miere inokulácie 10* CFU/jamka.
Tabuľka
| Mi kroorgan i zmus | Minimálna inhibíčná | koncentrácia (zug/ml) | |||
| P 1 | r í k 1 o | a d 3 | 4 | ceftr iaxone | |
| Enterobacter cloacae 029 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,01 | 0,06 |
| Enterobacter cloacae 108 | 1 , 00 | 1,00 | 0,50 | 0,25 | 32 |
| Escher i ch i a coli TEM | 0,03 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,03 |
| S.aureus 147N | 0,25 | 0,50 | 0,25 | 0,13 | 2,0 |
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu:
a) nukleárne magnet icko-rezonančné spektrá sa stanovili pri 200 MHz alebo 400 MHz,
b) a 1 y 1oxy-skupi na znamená propén-1-y 1oxy-skupinu -OCH-CH = CH2 ,
c) THF znamená tetrahydrofurán,
d) DMF znamena dimetylformamid,
e) Meldrumova kyselina znamená 2 , 2-di mety 1 -1 ,3-dioxán-4,6d i ón '
f) odparenie rozpúšťadiel sa uskutočňuje pri zníženom tlaku,
g) EtOAc znamená etylacetát,
h) EEDQ znamená N-etoxykar bony 1-2-etoxy-1 ,2-dihydroch i no 1 í n,
i) DMSO znamená dimetylsulfoxid,
j) DCCI znamená dicyklohexylkarbodiimid a
k) polohy píkov v nukleárnych magnet ickorezonančných spektrách stanovených v DMSO-de a d^-kyseline octovej sa mení v závislosti od pomeru DMSO/kyse1 i na octová.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'-S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-hydroxyfenyl -karbamoyl)pyroli d í n — 4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, dvojsodná soľ
K roztoku alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl -2-(3-alyloxy-5-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-ylti o)-6-(1-hydroxyety 1)-1-mety 1 karbapenem-3-kar boxy 1átu ( 500 g, 0,72 mM) a 2,2-di mety 1-1,3-dioxán-4,6-diónu (Meldrumova kyselina, 829 mg, 5,75 mM) v zmesi DMF (8 ml) a THF (4 ml) sa pod atmosférou argónu pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (83 mg, 0,072 mM). iTento roztok sa potom dve hodiny mieša pod argónovou atmosférou bez prístupu svetla. Roztok sa zriedi d i etyléterom (40 ;ml) a rezultujúca zrazenina sa odstredí, potom sa odstráni supernatant. Získaný produkt sa premyje resuspen31 dovaním v étere s následným odstredení m a nakoniec sa vysuší vo vysokom vákuu. Surový produkt sa rozpustí vo vode (10 ml) a pH získaného: roztoku sa nastaví na 6,8 hydrogénuh 1 i č itanom sodným. Po prefíltrovaní sa filtrát chromatografu je na živici Diaion CHP20P, potom sa z príslušných zlúčených frakcií izoluje požadovaný produkt.
Výťažok: 66 %. <
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (DMSO-de + kyselina octová - de) | hodnoty delta |
| 1,18 (d , 6H) , | 1,82 (m,tmavá časť, |
| 2,79 (m, 1H) | 3,03 (dd, 1H) , |
| 3,22 (d d,1 H) | 3,33 (kvintet, 1H) , |
| 3,57 (dd, 1H) , ; | 3,82 (kvintet,1H), |
| 3,99 (k v i ntet,i H), | 4,19 (dd + m,2H), |
| 7,13 (t, 1H) , | 7,44 (t,1H) , |
| 7,65 (t , 1H) . |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom
Alyl-3-alyloxy-5-aminobenzoát
Kyselina 3-hydroxy-5-nitrobenzoová (3,9 g, 21,3 mM) sa rozpustí v DMF (55 ml), potom sa k získanému roztoku za miešania pridá bezvodý uhličitan draselný (11,78 g, 76,6 mM). K zmesi sa prileje alylbromid (5,4 ml, 62,4 mM) a získaná zmes sa mieša 18 h o eJ í n pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, zvyšok sa vyjme vodou, pH sa nastaví na hodnotu 5,5 a produkt sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyjú vodným roztokom d ihydrogénfosforečnanu sodného, vodou a soľankou a vysušia nad síranom horečnatým. Zvyšok po odparení sa- chromatografu je na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou benzínu a etylacetátu v objemovom pomere 10:1, potom sa z príslušnej frakcie izoluje a 1 y 1-3-a. 1 y 1 oxy-5-η i tr obenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
4,66 (dt , 2H) , ; 4,87 (dt , 2H) ,
5,31-5,52 (m,4H), 5,94-6,14 (m,2H),
7,92 (m,2Η),
8,46 (t , 1H) ,
Výťažok: 5,94 g1 ( 90 %),
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (ΜΗ)*.
Vyššie uvedený ester (2 g, 7,6 mM) sa rozpustí v etylacetáte (1 ml) a tento roztok sa pod argónovou atmosférou pridá k suspenzii dihydrátu chloridu cínatého (13,7 g, 61 mM) v etylacetáte zahrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Získaná zmes sa 4 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a naleje do zmesi amoniaku (0,88, 20 ml) a vody (20 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa ešte trjkrát extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyjú zriedeným roztokom amoniaku, vodou a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým, potom sa odparí, pričom sa ako zvyšok získa a 1 y 1-3-a1 y 1oxy-5-aminobenzoát vo forme žltého o1 e ja.
Výťažok : 1 ,53 g, (86 %)
Nukleárne magnet icko-rezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
3,60 (Š í r.,2H) 4,53 (dt,2 H),
4,78 (dt,2H), 5,25-5,44 (m,4H),
5,96-6, 12 (m,2H), 6,43 (dt,1H),
7,00 (m,2H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 233 (MH)*.
Príprava py r o 1 i,d í η-4-y 11 i oacetátu s bočným reťazcom
Cyk 1ohexyl amí nová soľ 4-acety 11 i o-1-a 1 y 1oxykar bony 1-2karboxypyr o 1 i d ínu (5,6 g, 15 mM) sa suspenduje v etylacetáte a získaná suspenzia sa postupne pretrepe s 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml a 10 ml), vody a s o ľ a n k y, potom sa etylacetátová vrstva vysuší nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa voľná kyselina. Vilsmeierovo činidlo sa pripraví reakciou d i mety 1 formám idu (0,51 ml, 6,6 mM) v d i ch 1órmetáne (20 ml)pod argónovou atmosférou s oxa1 y 1 ch 1 or i dom (0,52 ml, 6 mM) v dichlórmetáne (5 ml), po dobu 30 minút. K reakčnej zmesi sa v jednej dávke pridá 4-acetyltio-1-alyloxykarbonyl-2-karboxypyrolidín (1,64 g, 6 mM) v dichlórmetáne (7 ml) a potom ešte N-mety1 mor fo 1 í n (0,79 ml, 7,2 mM) v dichlórmetáne (3 ml) a v miešaní sa pokračuje 30 minút pri teplote -10 °C . Po ochladení na teplotu -20 °C sa po kvapkách pridá alyl-3-alyloxy-5-aminobenzoát (1,39 g, 5,9 mM) a N-metylmorfo 1 í n (0,79 ml, 7,2 mM), ktoré sú rozpustené v dichlórmetáne (15 ml). Teplota sa nechá zvýšiť na 0 °C a reakčná zmes sa nechá stáť 18 hodín. Po zriedení d i;ch 1 ó rmetánom (100 ml) sa zmes premyje 2M HCl, vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší nad síranom horečnatým. Surový produkt získaný po odparení sa chromatografuje na silikagéle použitím koncentračného grád i entu benzínu v dichlórmetáne (3:1 až 2:1), potom sa z príslušnej frakcie eluátu získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy5-karbony1 fenyIkarbamoy1)pyro1 i d íη-4-y11ioacetát vo forme gumovitého produktu.
Výťažok: 2,37 g' (81 %).
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
| 2,32 (S , 3H) , | 2,58 (šir.,2H), |
| 3,39 (dd , 1H), | 4,03 (kvintet,1H), |
| 4,13 (dd, 1H) , | 4,55 (t,tmavá časť,1H), |
| 4,58 (dt , 2H), í | 4,68 (dt,2H) , |
| 4,81 (dt, 2H) , | 5,23-5,49 (m,6H) , |
| 5,84-6,15 (m , 3H), | 7,36 (t, 1H) , |
| 7,57 (t, 1H), | 7,66 (t , 1H) , |
| 9,10 (š i r . ,1 H ) . | |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 511 |
| (M + Na)*. | |
| Konverzia na pyrolidín | -4-y11 i o 1 y |
| (2S,4S)-4-acetyltio-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-alyl | |
| oxykabony1 feny1 karbamoy1)pyr o 1 i d í n (1,89 g, 3,9 mM) sa rozpus- | |
| tí v alylalkohole (25 | ml) a získaný roztok sa preplachne argó- |
nom. Pridá sa 1M roztok hydroxidu sodného (4 ml, 4 mM) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sá vyjme etylacetátom (100 ml), premyje 2M HC1, vodou, hydrogénuh1 i č itanom sodným a soľankou, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí, pričom sa získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)py ro1 i d íη-4-y 11 i o vo forme gumovitého produktu.
Výťažok: 1,57 g, 76 %.
Tento surový produkt bol použitý v nasledujúcom reakčnom stupn i .
Príprava chránených karbapenemov
1,23 (d,3H) ,
2,65 (š í r . ,2 H ) , 3,46 (m, 1H) ,
4,01 (dd,1H) ,
4,50-4,78 (m,9H) ,
Roztok alyl-(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metyl-2-difeny1 fosfor y 1oxykarbapenem-3-karboxy 1átu (1,5 g, 3 nM) sa rozpustí v bezvodom acetonitrile (18 ml) pod argónovou atmosférou, pričom acétonitril sa ochladí na teplotu -20 °C. Pridá sa diizopropyletylamín (0,63 ml, 3,6 mM), potom sa po kvapkách pridá (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-a1yloxykarbonyl feny1 karbamoy1)pyr o 1 i d íη-4-y1-t i o 1 (1,57 g, 3,5 mM) v acetonitrile (12 ml). Reakčná zmes sa potom uchováva pri teplote -20 °C po dobu 3 dní. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí strednotlakovou chromatografiou na silikagéle použitím koncentračného: elučného gradientu elučnej sústavy dichlórmetán/ety1acetát 40:60 až 70:30, potom sa z príslušných frakcií eluátu izoluje alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4y11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape/ném-3-karboxylát vo forme gumovitého produktu.
Výťažok : 1,25 g (60 %) .
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
1,45 (d,3H) ,
3,26, 3,31 (dd superponujúce m,2H) 3,79 (kv í ntet, 1 H ) ,
4.19- 4,29 (m,2H ) ,
5.19- 5,46 (m,8H)
| 5,83-6,12 (m,4H), | 7 , 36 | ( š i r . s , 1 H ) , |
| 7,64 (m,2H) , | 9,00 | ( š í r . , 1 H ) . |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi atómami,+ve) |
| (MN)*, 718 (M+ Na)+. |
Alyl-(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metyl-2-difenylfosry 1 oxykarbapenem-3-karboxy1át sa pripraví nasledujúcim spôsobom .
K roztoku alyl-(1R,5S,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metyl-2oxykarbapenem-3-karboxy1átu (2,66 mmol) /pripraveného in situ z alyl-2-diazo-3-oxo-4-metyl-4-(3-(1-hydroxyetyl)-2-oxoazetidín -4-yl)butanoátu a oktanoátu rodia: viď napríklad EP-A-208889/ a diizopropyletylamínu (1,1 ekvivalentu) v acetonitrile sa pri teplote O °C a pod atmosférou argónu po kvapkách pridá difenylchlórfosfát (1,1 ekvivalentu). Roztok sa 30 minút mieša pri teplote oko 1 i a,, pri čom vzniká príslušný 2-di feny1 fosfor y 1 oxykar bapenem .
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia sa pripravia zlúčeniny, ktorých chemická štruktúra je zrejmá z nasledujúcej tabuľky.
I
Tabuľka
COOH
| Príklad | Poloha fenylového substituentu | R 1 | R- | ||||
| o | <-> o | 4 | δ | 6 | |||
| o | H | COOH | C 1 | H | H | Me | H |
| 3 | H | COOH | H | H | C 1 | Me | 1 1 π |
| 4 | H | COOH | H | H | H | M e | H |
| 5 | H | COOH | H | H | SOsCKo | Me | H |
| ô | H | COOH | F | H | H | M e | H |
| 7 | H | COOH | H | H | F | Me | H |
| 3 | n Γ | COOH | F | H | H | Me | ri |
| 9 | H | COOH | COOH | H | H | M e | H |
| 10 | H | COOH | OH | H | H | Me | H |
| 1 1 | H | COOH | H | COOH | H | Me | H |
| 1 2 | H | , COOH | H | H | H | M e | H |
7
Poloha fenylovéh o substituentu
| 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | R1 | R | |
| 1 3 | H | COOH | H | CONH- | H | Me | H |
| 14 | H | COOH | H | H | CONHs | Me | H |
| 1 5 | CONMe- | COOH | H | H | H | Me | H |
| 1 6 | H | COOH | H | NHCOCHa | H | Me | H |
| 1 7 | H | COOH | NHCOCHs | H | H | Me | H |
| 13 | H | COOH | H | NHSOaMe | H | Me | H |
| 1 9 | H | COOH | H | SO3H | H | Me | H |
| 20 | H | COOH | H | H | H | H | H |
| 2 1 | H | COOH | H | CN | H | Me | H |
| 0 0 S- U | H | COOH | H | OMe | H | Me | H |
| 23 | H : | COOH | H | H | SOMe | M e | H |
| 24 | H | COOH | H | SO2Me | H | Me | H |
| 25 | ' H | COOH | H | CFa | H | M e | H |
| 26 | H | COOH | H | H | OMe | Me | H |
| Príklad | Poloha fenylového substituentu | R 1 | R“ | ||||
| 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| 27 | H | COOH | OMe | H | H | Me | H |
| 28 | OMe | COOH | H | H | H | Me | H |
| 29 | H | COOH | H | H | M e | Me | H |
| 30 | H | COOH | Me | H | H | Me | H |
| 3 1 | H | COOH | H | Me | H | M e | H |
| 32 | H | COOH | H | -COOMe | H | Me | H |
| 33 | H | COOH | F | H | F | Me | H |
| 34 | H | COOH | OMe | H | OMe | Me | H |
| 35 | H | , COOH | H | H | C | Me | H |
| 36 | H | COOH | H | F | H | M e | H |
| 37 | H | COOH | H | H | H | Me | Me |
I
Príklad 2
Kyselina (1R,5S;,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-chlórfenylkar bamoyl)pyrolidín-4-y 11 i 0)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu popísaného v príklade 1 s tou výnimkou, že po pridaní paládioveho katalyzátora sa roztok mierne zahrieva až do rozpustenia katalyzátora, potom sa mieša pod argónovou atmosférou za neprístupu svetla počas jednej hodiny. Pridá sa roztok 2-etylhexanoátu sodného v THF a zlúčené roztoky sa nalejú pri intenzívnom' miešaní do THF. Rezultujúca zrazenina sa odstredí a supernatant sa odstráni. Produkt sa dvakrát premyje resuspendovaním v THF a následným odstredením a nakoniec sa vysuší vo vysokom vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds + kyselina octová-de) hodnoty delta
1,17 (d,6H),
2,73 (m,tmavá časť,1H),
3,21 (dd,1H), .
3,54 (dd, 1H),
3,99 (t, 1H),
4, 18 (dd, 1H),
7,75 (dd , 1H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia
1,85 (m,tmavá časť,1 H),
2,95 (dd,1H),
3.40 (m, 1H) ,
3,78 (kvintet,1H),
4,11 (t, 1H),
7.41 (d, 1H) ,
8,06 (d , 1H) .
rýchlymi atómami,+ve): 532/534 (MH) (Na-soľ);*, 554/5 56 (Naa-soľ)·.
Východiskpvé látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
4,89 (dt, 2H) ,
5,96-6,15 (m, 1H), 8,27 (dd, 1H),
Kyselina 2-ch1ór-5-ηitrobenzoová sa alyluje použitím postupu, ktorý je v podstate zhodný s postupom podľa príkladu 1, s tou výnimkou, že finálnym extrakčným rozpúšťadlom je toluén, pričom sa získa aly1-2-chlór-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(C D C13) hodnoty delta , 3 3 - 5 , 5 1 ( m , 2 H ) ,
7,66 (d , 1H), ·
8,72 (d , 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 241/243 M*, 259/261 (M + NH*)*.
Dihydrát chloridu cínatého sa zahrieva v etanole na teplotu varu pod spätným chladičom a pod argónovou atmosférou až do okamihu, kedy sa všetok rozpustí. Rozpúšťači kúpeľ sa odstaví a prileje sa vyššie uvedená nitro-zlúčenina v etanole. V zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte 3 hodiny, zmes sa ochladí a rozpúšťadlá sa odstránia. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a k získanému roztoku sa pridáva amoniak (0,88) až do alkalickej reakcie. Organická fáza sa dekantuje, :a tým sa oddelí od vyzrážaných solí cínu a
I zbývajúca kaša sa podobne reextrahuje väčším množstvom rozpúšťadla. Zlúčené· organické fázy sa potom premyjú zredeným amoniakom, vodou a soľankou, potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa a 1 y 1-5-amino-2-ch 1órbenzoát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
3,74 (šír. , 2 H ) , 4,81(dt,2H),
5,27-5,47 (m,2H), 5,93-6,13 (m,1H),
6,73 (dd, 1H), : 7,15 (d, 1H) ,
7,24 (d, 1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 212/214 M*, 229/231 (M + NH*)*.
I
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, pričom po prečistení chromatografiou použitím elučného gradientu d i ch 1órmetán/diety1 éter 100:0 až 95:5 sa získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
| 33 (s,3H) , | 2,57 (š í r.,2 H), |
| 39 (dd, 1H), | 4,03 (kvintet,1H) |
| 13 ( dd,1 H) , | 4,55 (t, 1 H) , |
| 6 6 (d t , 2 H ) , : | 4,83 (dt,2H) , |
5,85-6,02 (m,2H),
5,24-5,47 (m,4H),
4.
1 , 3 6 (d,1 Η ) , ' 7,70 (dd , 1 Η ) ,
7,49 (d,1 Η ) , : 9 , 32 ( š i r . , 1 Η ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 467/469 (MH)*, 489/49 1 ;(M + Na)*.
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, pričom po prečistení chromatografiou pri použití elučného gradientu
I od dichlórmetánu do etylacetátu sa získa alyl-(1R,5S,6S,8R, -2'S,4'S)-21-aly1oxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-chlórfenyl karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6—(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxy 1át.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum;
(CDC1 3) hodnoty^ delta
| 1 ,24 (d,3H), | 1,36 (d,3H) , |
| 2,65 c š í r . , 2 H ) , | 3,25 (dd superponujúce m,2 H ) , |
| 3,48 (m, 1H) , j | 3,80 (kvintet, 1H), |
| 3,98 (dd, IH) , 1 | 4,20-4,31 (dd superponujúce k v in tet,2H), |
| 4,52 (t, 1H) , | 4,51-4,76 (m,4H), |
| 4,83 (dt,2H) , ; | 5 , 20-5,47 (m,6H), |
| 5 ,85-6 ,11 (m,3H), | 7,39 (d,1H), |
| 7,77 (d d , 1 H ) , | 7,99 (d , 1H) , |
( š i r . , 1 H ) . ;
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 674/676 (MH)*, 696/698 (M + Na)*.
Príklad 3
Kyselina (1R 5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxy 1ová vo forme dvojsodnej soli s pripraví podľa postupu popísaného v príklade 2.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-de) hodnoty delta
1,16 (d , 3H), 1,19 (d,3H),
1,82 (m,tmavá časť,1H), 2,70 (dd superponujúce m,2H),
3,22 (dd, 1H), ' 3,35-3,60 (superponujúce m,3H),
3,95-4,08 (superponujúce m,2H),
4,16 (dd, 1H) ' 7 , 57 (d , 1H) ,
7,69(dd,1H), ; 8,36 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 532/534 (MN)*, (Na-soľ)*, 554/556 (Naa-soľ)*,
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina '4-ch 1 ór-3-ηitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, za vzniku
I alyl-4-chlór-3-rnitrobenzoátu.
Nukleárne magnetickorezonančná spektrum:
5,31-5,48 (m,2H) ,
7,50 (d , 1 H ) ,
8,52 (d, 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 241/243 M*, 259/261 [
(M + NH^)*. ’ (CDCls) hodnoty delta 4,86 (d,2H) , ;
5, 94-6, 13 (m, 1H) ,
8,18 (dd, 1H) ,
Redukciou, vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 sa získa a 1 y 1-3-amiηο-4-ch1órbenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
4,79 (dt,2H) ,
5,92-6,11 (m, 1 H ) ,
7,38 (dd , 1H) ,
4,08 (š i r . , 2H ) , 5,25-5,44 (m,2H ) , 7,30 (d , 1H) ,
7,47 (d , 1H) . :
Hmotnostné spektrum (M + NH^)*.
(chemická ionizácia): 212/214 M*, 229/231
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s pro1 inom podľa príkladu 1, pričom sa po chromatografi okom prečistení použitím elučného gradientu d i ch 1órmetán/d iety1 éter (100:0 až 95:5) získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-ch.lórfenylkarbamoyl)py r o 1idín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta 2,32 (s , 3H),
2,66 ( Š í r . , 1 H) ,
4,04 (kvintet,1H) , 6,41 (t, 1H) ,
4,82 (dt,2H), 5,84-6,11 (m,2H),
7,77 (dd, 1H) , ;
9,08 (š í r . , 1 H ) .,
2,56 (š í r . ,1 H), 3,43 (dd, 1H) ,
4,16 (dd , 1H) ,
4,66 (dt, 2H) , 5,21-5,45 (m,4H) , 7,45 (d , 1H) ,
9,00 (d , 1H) ,
Hmotnostné spektrum (ionizácia (MN)*, 489/491 (M + Na)*.
rýchlymi atómam i,+ve):
467/469
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenemfosfi tom podľa príkladu 1, pričom po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do et'ylacetátu sa získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)2-(1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-chlórfenylkarbamoyl)-pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metyl-karbapenem-3karboxy lát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (CDCls) hodnoty delta | |||
| 1,23 | (d,3H), i | 1 , 36 | (d,3H), |
| 2 , 65 | ( Š i r . , 2 H ) , | 3 , 24 | (dd superponujúce m,2H) |
| 3,88 | (kvintet,1H), | 4,08 | (m, 1H), |
| 4,19- | 4,30 (dd SjUperponujúci | kvintet), | |
| 4,60 | (t,1H), | 4,67 | (m,4H) , |
| 4,82 | (dt,2H), | 5,18 — | 5,45 (m,6H) , |
| 5 , 82- | 6,01 (m,3H), | 7 , 44 | (d, 1H) , |
| 7 ,76 | (dd,1H), '' | 9,04 | (d, 1H) , |
8,98 (ši r . , 1H)
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 674/676 (MH)*, 696/698 (M + Na)*.
Príklad 4
Kyselina (1R,5S',6S,8R,2S,4S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio')-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karbo44 xylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu
| z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa | použije | zmes DMSO | |
| Nukelárne magnet ickorezonančné spektrum: | |||
| (DMSO-ds + kyselina octová-d.*) hodnoty delta | |||
| 1,18 (d, 6H) , | 1 ,94 | (m , tmavá | časť,1 H ) , |
| 2,85 (m,1H), | 3,10 | (dd, 1H) , | |
| 3,23 (dd , 1 H ) , ( | 3,40 | (k v i ntet, | , 1 H ) , |
| 3,66 (dd , 1H) , | 3 ,89 | (kvintet, | . 1 H ) , |
| 3,99 (t, 1H) , ; | 4,21 | (dd, 1H) , | |
| 4,27 (t, 1H) , | 7 ,46 | (t, 1H) , | |
| 7,71 (d, 1H) , j | 7,86 | (d, 1H) , | |
| 8,27 (s, 1 H ) . , | |||
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi | atómami, |
| (MH)*, (Na-soľ)*, 520 | (Naa-soľ)*. |
489
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselinaí 3-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, s tou výnimkou, že finálnym extrakčným rozpúšťadlom je diétyléter, pričom sa získa alyl-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
4,88 (d,2H), : 5,33-5,49 (m,2H),
5,96-6, 17 (m, ÍH) , 7,66 (t, 1H) ,
8,41 (td,2H) , ' 8,88 (t, 1H) .
Redukciou vyššie uvedenej z príkladu 2 s tou výnimkou, získa alyl-3-äminobenzoát. Nukleárne magňetickorezonančné
I (CDCla) hodnoty delta nitro-zlúčeniny podľa postupu že rozpúšťadlom je metanol, sa spektrum:
3,38 (š i r . , 2H ) , 4,
5,24-5,44 (m,2H), 5,
6,86 (dm, 1H), ' 7 ,
7,37 (t, 1H), 7 , (dt,2H), 93-6,09 (m, 1H) , 21 (t, 1H), (dt , 1H) .
Príprava pyro 1 i d íη-4-y11 ioacetátu s bočným reťazcom (2S,4S)-4-Acetyltio)-1-alyloxykarbonyl-2-karboxypyrolidín (2,54 g, 9,3 mM), a 1 y 1-3-aminobenzoát (1,5 g, 8,5 mM) a 2etoxy-1-etoxykar bony 1 - 1 , 2-dihydroch i no 1 í n (2,72 g, 11 mM) sa rozpustí v toluéne (50 ml) a mieša sa 18 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom (150 ml) a premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (3-krát 30 ml), vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Po vysušení nad síranom horečnatým a po odparení sa získa (2S,4S) -4-acetyltio-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidínvo forme gumovitého produktu, ktorý je dostatočne čistý pre ďalší reakčný stupeň.
Výťažok: 3,7 g (100 %) .
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnotý delta
2,32 (s , 3H) ,
3.40 (dd, 1H) ,
4,13 (dd, 1H) ,
4,66 (dm,2 H) , 5,23-5,46 (m,4H),
7.41 (t , 1 H ) , '
7,91 (d, 1H),
9,18 (šir . , 1H)
2,60 (š í r . ,2 H ) , 4,03 (kvintet, 1 H ) , 4,57 (t , 1H) ,
4.82 (dt,2H), 5,86-6, 12 (m,2H),
7.82 (d, 1H) ,
8,07 (t, 1H) ,
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje na t i o 1 a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa príkladu 1, pričom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradientu od
I d i ch 1órmetánu do ety1acetát/d i ch 1órmetán 1:1 získa alyl(1R,5S,6S,8R,2'S,4<S)-2-(1-alylkarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonylfenyl -karbamoyl)pyrolidín — 4 — yltio) — 6—(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) honoty 'delta
| 1 , 24 | (d,3H), | 1,36 |
| 2 , 64 | (šír. ,2 H), | 3,26 |
| 3,48 | (m, 1H), | 3,81 |
(d,3H),
3,28 (dd superponujúce m,2H), (k v i ntet,1 H) ,
4,01 (dd , 1Η) ,
4,54 (t , 1H) ,
4,82 (m,2H),
5,82-6, 10 (m,4H) ,
7,81 (d, 1H) ,
8,11 (t , 1H) , Hmotnostné spektrum (MH)*, 662 (M + Na)*.
Príklad 5
4,22-4,32 (m,2H) 4,62-4,75 (m,4H) 5, 19-5,45 (m,8H)
7,41 (d, 1H) ,
7,92 (dm,1H), 8,98 (š í r . , 1 H).
(ionizácia rýchlymi atómam i,+ve) : 640
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)- 1 -m ety 1 karbapenem-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví z vhodne chráneného karbapenemu podľa postupu z príkladu 1 '
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d<.) hodnoty delta
| 1 , 20 | (d,6H), | 1 , 99 | (kvintet, 1H), |
| 2 ,75 | (m , tmavá časť,1H) | 2,87 | (dd, 1H) , |
| 3,22 | (S,3H), ' | 3,25 | (dd,tmavá časť,1 H), |
| 3,44 | (kvintet,1H) , | 3 ,62 | (dd, 1H), |
| 3,75 | (kvintet, 1H) , | 4,03 | (k v i ntet,1 H) , |
| 4,16- | 4,23 (m, 2H) , | 7 , 90 | (dd , 1 H ), |
| 8,17 | (d,1H), | 9,00 | (d , 1 H) . |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi atómami,+ve) | |
| (MH)* | , (Na-soľ)*, N a 2- | soľ)*. |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
i
Kyselina ;4-metánsu1 fony 1-3-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom príkladu 1, s tou výnimkou; že surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéle ža použitia elučného gradientu od d i ch 1órmetánu do d i ch 1 ór metán/d i ety 1 éter 9:1, pričom sa získa aly.1-4metánsulfonyl-3-nitrobenzoát.
7
Nukleárne magnet icko-rezonančné spektrum: (CDCls) hodnoty delta
3,45 (s,3H) , 4,90 (dt, 2H ) ,
5,30-5,49 (m,2H), 5,96-6,12 (m,1H),
8,29 (d, 1H), 8,40-8,46 (m , 2H) .
Redukcioupodľa príkladu 1 s výnimkou, že rozpúšťadlom je metanol, sa získa a 1 y 1 -3-ami no-4-metáns u 1 f ony 1benzoát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
4,82 (dt , 2H) ,
5,29-5,44 (m,2H),
7,46 (m,2H),
3,07 (s , 3H) ,
5,05 (š í r . , 2 H ) ,
5, 95-6, 11 (m, 1H),
7,81 (d , 1H) . Hmotnostné spektrum (MH)*, 273 (M + NH^)(ionizácia rýchlymi atómami,+ve):
:56
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s pro1 inom podľa príkladu 1, pričom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradiéntu d i ch 1órmetán/d iety1 éter od 100:0 do 90:10 získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metánsulfonylfenylkar bamoy1)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
2,31 (s,3H) , ;
2,80 (m, 1H) ,
3,51 (dd, 1H) ,
4,53 (dd , 1H) ,
4,87 (dt , 2H) ,
5,83-6, 13 (m,2H),
8,03 (d, 1H) , Hmotnostné spektrum (MH)+, 533 (M + Na)*.
2,41 (m, 1 H ) ,
3,11 (s , 3H) ,
4,00-4, 13 (m,2H) , 4,65 (2m,2H), ' 5,23-5,47 (m,4H),
7,93 (dd, 1H) ,
9,09 ( š i r . s , 1 H ) . (ionizácia rýchlymi atómami,+ve ) : 511
Vyššie uvedený tioaoetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa príkladu 1, pričom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradiéntu od dichlórmetánu 'do etylacetátu získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metánsulfonyl fenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-mety 1 karbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (C D C13) hodnoty’ delta
1,21 (d,3H), 2,43 (m , 1H) , 3,08 (s,3H) ,
3,55 (dd, 1H) , '
4,19-4,28 (m,2H) 4,86 (dt,2H) , 5,79-6,12 (m,3H) 8,00 (d, 1H) , 10,41 ( š í r . , 1 H )'.
1,35 (d , 3H) ,
2,75 (š í r. , 1 H),
3,23 (dd superponujúce m,2H), 3,85-4,08 (m,2H) ,
4,53-4,68 (m,5H) ,
5,17-5,47 (m,6H) ,
7,92 (dd, 1H),
9,16 (š í r.S,1 H ) ,
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 718 (MH)*, 740 (M + Na)*.
Príklad 6
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl )pyrol idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylóvá.
K roztoku a 1 y 1 -(1 R,5S,6S,8R,2'S,- 4 ' S ) - 2-(1 '-a 1 y 1 k a rbonyl-2'-(3-alylkarbonyl-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyety1)-1-metylkarbapenem-3-karboxylátu (199 mg, 0,3 mM) a 2,2-di mety 1- 1,3-dioxán-4,6-diónu (Meldrumova kyselina, 259 mg, 1,8 mM) v DMF (1,5 ml) sa pod atmosférou argónu pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (10 mg, 0,990 mM) v THF (0,1 ml)., Získaný roztok sa mieša 2 hodiny pod atmosférou argónu, potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (5 mg, 0,0045 mM) v THF (0,1 ml). Po 30-minútovom miešaní sa pridá THF (3 ml) ;a éter (9 ml), potom sa vylúčený pevný produkt odfiltruje, premyje éterom (9 ml) a vysuší vo vysokom vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 72 mg /49 %).
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum: (DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
| 1 , 30 | (d,6H), | 2,00 (m,tmavá časť,1H), |
| 2,91 | (m,tmavá časť , 1 H), | 3,13 (dd, 1H) , |
| 3 , 36 | (dd,1H), | 3,55 (dq, 1H) , |
| 3 , 73 | (dd, 1H) , | 3,95 (m,1H) , |
| 4,12 | (m,1H), | 4,29 (dd , 1H) , |
| 4 , 34 | (dd, 1H) , | 7,40 (dd, 1H) , |
| 7 , 98 | (m,1H), | 8,32 (dd , 1H) . |
| Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve):) 494 | ||
| (MH)* | , 516 (M 4- Na)*. |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Alyl-5-amino-2-fluórbenzoát
Kyselina : 2-f 1 uór-5-ηitrobenzoová (4,16 g, 22,5 mM) sa rozpustí v DMF (45 ml) a k získanému roztoku sa za súčasného miešania pridá, bezvodý uhličitan draselný (4,65 g, 33,7 mM). Prileje da alylbromid (2,38 ml, 28,1 mM) a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote okolia, potom sa naleje do vody (450 ml) a extrahuje d iety1 éterom (3 x 100 ml). Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa žltý olej (5,4 g). Tento olej sa chromatograficky prečistí na sil ikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 12,5:87,5, potom sa z príslušnej frakcie eluátu izoluje alyl-2-fluór-5-nitrobenzoát.
Výťažok: 4,64 g (92 %).
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(C D C 13 ) hodnoty delta
4,89 (d , 2H) ,
5,90-6, 10 (m, 1 H),
8,38-8,46 (m, 1 H),
Hmotnostné spektrum (ionizá 243 (M + NH4)+.
5,30-5,50 (m , 2H) ,
7,32 (t, 1H) ,
8,86 (dd, 1H) .
a rýchlymi atómami,+ve ) : 225 M*,
Vyššie uvedený ester (2,47 g, 10,97 mM) sa rozpustí v me50 tanole (40 ml) a k získanému roztoku sa pridá dihydrát chloridu cínatého (9,89 g, 43,76 mM) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (9' ml), pričom sa pridávanie uskutočňuje za súčasného miešania a udržovania teploty v rozmedzí 5 až 15 °C. Zmes sa potom mieša^ cez noc pri teplote okolia, potom sa naleje do vody (200 ml) a neutralizuje pevným hydrogénuh1 i č itanom sodným (17,6 g) na hodnotu pH 6. Zmes sa potom extrahuje chloroformom 3 x 200 ml), z.lúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa aly1-5-amíηο-2-fluórbenzoát vo forme žltého oleja.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
3,60 (šír.s,2H), 4,82 (dt,2H) ,
5,25-5,48 (m,2'H), 5,93-6,12 (m,1H),
6,78 ( ddd ,1 H),' 6,93 (dd , 1H) ,
7,20 (dd , 1 H).
Hmotnostné spektrum (EI): 195 M*, (chemická ionizácia): 196 (MH)*, 213 (M ,+ NHa)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1. Produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéle použitím elučn.ej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 42,5:57,5, pričom sa získa (2S , 4S ) - 1-a 1 y 1oxykar bony 12-(3-alyloxykarbonyl-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
| Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum: | |
| (CDCla) hodnoty delta | |
| 2,32 (S,3H), i | 2,50-2,70 (š í r . s , 2H ) , |
| 3,40 (d, 1H), | 3,98-4,20 (m,2H), |
| 4,56 (t,1H), | 4,67 (dt,2H ) , |
| 4,86 (d t , 2 H ) , i | 5,20-5,50 (m,4H) , |
| 5,83-6 ,12 (m,2H), | 7,10 (dd, 1H) , |
| 7,80-7,89 (m,1:H), | 7,93 (dd, 1H) , |
| 8,90-9,40 ( š í r'. s , 1 H ) . |
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómamí,+ve) : 451 (MH) * , 473 (M + Na)*.
Konverzia na pyrolidín-4-yltiol (2S,4S)-1^alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-fluórfeny1 karbamoy1)pyro1 i d íη-4-y11 ioacetát (1,33 g, 2,96 mM) sa rozpustí v alylaíkohole (30 ml) a roztok sa prepláchne argónom. Pridá sa 1M hydroxid sodný (3,1 ml, 3,1 mM) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia, potom sa pridá kyselina octová (0,3 ml) a zmes sa mieša ďalších 5 minút, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa vyjme etylacetátom (60 ml), premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (60 ml) a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí, pričom sa (2S,4S)aloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-fluórfenylkarbamoyl)pyro1 i d íη-4-y 11 i o 1 získa vo forme gumovitého produktu.
Výťažok: 1,07 g (89 %).
ľento surový produkt ako taký sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Uvedený tiol sa kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa príkladu 1, pričom po chromatografi okom prečistení na siliká — géle použitím, elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 75:25 sa získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4 — yltio) — 6 — (1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxylát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
1,24 (d,3H) ,
2.40- 2,80 (šír.,2H) ,
3.40- 3,5 8 ( š í r , 1 H ) , 3,99 (dd,1H),
4,53 (t , 1H) ,
4,77-4,88 (m,21)), 5,80-6, 13 (m,3H) ,
7,82-7,95 (m, 1H) ,
8,7 0-9,20 (Šír .S, 1H).
1,35 (d , 3 H ) ,
3,24-3,28 (m,2H), 3,80 (dq, 1 H),
4,19-4,33 (m,2H ) , 4 , 59-4,77 (m,4H) , 5,17-5,50 (m,6H) , 7,10 (dd, 1H) ,
8,00 (dd, 1H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 658 (MH)·*·· ;
Príklad 7 j
Kyselina (1R,;5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-fluórfenylkarbamoyl)pyroľidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová sa pripraví z vhodne chráneného karbapenému podľa postupu z príkladu 6.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (DMSO-ds + kyselina octová-d^) hodnoty delta | ||
| 1,30 (d,6H) , | 1 , 84 | (m,1H), |
| 2,80-2,93 (m,2H), | 3 ,36 | (dd, 1H) , |
| 3,58 (m , 1 H ) , | 3 , 66 | (dd , 1H) , |
| 3,81 (m,1H) , | 4,09 | (dq,1H), |
| 4,21 (m, 1H), | 4,31 | (dd, 1H) , |
| 7,56 (dd,1H), | 8,07 | (m,1H), |
| 8,90 (d , 1H) . Hmotnostné spektrum (MH)·*·, 516 (M + Na) + | (ionizácia | rýchlymi atómami,+ve): |
Východiskové latky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Alyl-3-amino-4-fluórbenzoát
Kyselina 4-f1uór-3-ηitrobenzoová sa alyluje postupom z príkladu 6, pričom sa získa alyl-4-fluór-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonancne (CDCls) hodnoty delta 4,87 (dt,2H ) , ' 5
5,95-6,14 (m, 1H) , 7 ,
8,30-8,38 (m, 1 H ), 8 ,
Hmotnostné spektrum (EI): 225
M*, 243 (M + NH»)*.
Vyššie uvedený produkt s v podstate zhodný s.postupom z spektrum:
48-5,32 (m,2H), (dd , 1H) , (dd, 1H) ,
M*, (chemická ionizácia): 225 redukuje postupom, ktorý je príkladu 2, s tou výnimkou, že sa použije metanol. Získa sa a 1 y 1 -3-amino-4ako rozpúšťadlo, f 1uórbenzoát.
Nukleárne magne;tickorezonančné spektrum: (C D C1 3 ) hodnoty’ delta 3,70 (š í r . , 2H) ,
5,25-5,44 (m,2H),
7,02 (d d , 1 H ) ,
Hmotnostné spektrum (EI) (MH)*. :
4,79 (dt , 2H) ,
5,96-6,09 (m, 1H) ,
7,41-7,54 (m,2H ) .
195 M*, (chemická ionizácia): 196
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení produktu na silikagéle za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 50:50 získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(5-a1yloxykarbonyl-2-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
2,62 (š í r . , 2 H ) ,
3,96-4,20 (m,2H),
4,67 (dt, 2H ) ,
5,2-5,5 (m,4H),
7,16 (dd, 1H) ,
8,97 (dd, 1H ) ,
2,33 ( s,3H) ,
3,40 (dd, 1H), ;
4,60 (t,1H),
4.82 ( dt , 2H) , ,
5,08-6,15 (m,2H),
7.83 (ddd, 1H) ,
9,27 (š í r . , 1 H ) , Hmotnostné spektrum 451 (MH)*.
(EI): 451 (MH)*, (chemická ionizácia):
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje sa tiol, kondenzuje s kar baperiemf osf átom podľa postupu z príkladu 6 a produkt sa chromatograficky prečistí za použitia elučného činidla tvoreného acetátom, pričom sa z príslušnej frakcie eluátu izoluje alyl-(1R,5S,6Sj8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxy etyl)-1-metylkárbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina, octová-d.») hodnoty delta
| 1 , 90 | (m,tmavá časť, 1 H) | , 2,78 (m,1H), |
| 3,22 | ( dd , 1 H), | 3,26 (m,1H), |
| 3 , 52 | (m,1H), | 3,83-4,03 (m,2H), |
| 4,09 | (dd, 1H), | 4,22 (m , 1 H), |
| 4,53 | (m, 1 H ) , | 4,53-4,65 (m,4H) , |
| 4,80 | (dt,2H), | 5,05-5,43 (m,6H) , |
| 5,7 3 — | 5,98 (m,2H), | 5,98-6,09 (m, 1H) , |
| 7 , 38 | (dd,1H), | 7,78 (š í r . s,1 H ) , |
| 8,49 | (m,1 H), ' | 8,62 (d, 1H) . |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami |
(ΜΗ)*, 68 (Μ + Na)*.
Príklad 8
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-(2-(3-karboxy-2,4-difluórfeI nylkarbamoyl)pyrolidín-4-y1tio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová sa pripraví z vhodne chráneného karbapenému podľa postupu z príkladu 7.
Nukleárne magňetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d.i) hodnoty delta
| 1,29-34,07 (m,1H) , | '1,94-1,99 (m,tmavá |
| 2,81-3-07 (m , 1 H ) , | 3,05 (dd, 1H) , |
| 3,37 (dd, 1H) , : | 3,56 (m, 1H) , |
| 3,75 (dd,1H) , ' | 3,92 (q, 1H) , |
| 4, 10 (dq, 1H) , | 4,29-4,38 (m,2H ) , |
| 7,22 (t, 1H) , | 8,07 (m,1H) . |
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 512 (MH)*, 534 (M + Na)*.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Alyl-3-amino-2,6-difluórbenzoát
Kyselina 2,6-difluór-3-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu z príkladu 6, pričom sa získa alyl-2,6-difluór-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
4,90 (dt,2H), ' 5,35-5,50 (m,2H),
5,95-6,03 (m,1H), 7,09-7,2 7 (dd d , 1 H),
8,22-8,27 (ddd, 1H) .
Hmotnostné spéktrum (EI): 244 (MH)-, (chemická ionizácia):
261 (M + ΝΗ/Γ.
Vyššie uvedený ester sa redukuje postupom z príkladu 2 s tou výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použije metanol. Získa sa alyl-3-amino-2,6-difluórbenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
4,86 (dt,2H), ' 5,27-5,49 (m,2H),
5,95-6,09 (m,1H), 6,77-6,86 (m,2H).
Hmotnostné spéktrum (EI): 213 M*, (chemická ionizácia): 214 (MHR.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolinom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 40:60 získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnote delta
2,32 (s,3H) ,
3,40 (dd , 1H ) ,
4,57 (t, 1H) ,
4,86 (dt,2H) ,
5,81-6,13 (m,2H),
8,4 (ddd , 1H) , Hmotnostné spektrum (MHp.
2,60 (šír. ,2H),
3,95-4,19 (m,2H) ,
4,67 (dt,2H),
5,20-5,50 (m,4H) ,
6,95 (ddd , 1H) ,
9,2 (š í r . , 1 H ) .
(ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 469
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 6. Produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéle za použitia elučné56 ho činidla tvoreného etylacetátom, pričom sa získa alyl(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-karboxy-2,4difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančná spektrum:
(CDC13) hodnoty: delta
1,36 (d , 3H) ,
2,62 (Šír . , 2H) ,
3,44 (dd, 1H) ,
4,05 (dd, 1 H),
4,50-4,80 (m,5H) ,
5, 17-5,50 (m,6H ) ,
6,95 (dt, 1H) ,
9,00 (š í r . , 1 H ) .
(ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 676
1,26 (d,3H) , :
1,80 (d, 1H) , :
3.19- 3-36 (m,2Hi),
3,08 (q, 1H) , '
4.19- 4,33 (m,2H,),
4,86 (dt,2H) ,
5,82-6,10 (m,3Hj , 8,38 (dt, 1H) , !
Hmotnostné spektrum (MH)+, 698 (M + Na)
Príklad 9
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2S,4S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxylová vo forme trojsodnej soli sa pripraví postupom z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa použije zmes DMSO a THF. Nukleárne magne,tickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d.4) hodnoty delta
| 1,18 | (d,6H), | 1,84 (m,tmavá časť, 1H ), |
| 2 , 78 | (m,1H), | 3,02 (dd, 1H) , |
| 3,23 | (dd,1H), | 3,40 (kvintet, 1H), |
| 3 , 58 | (dd,1H), | 3,83 (k v i ntet, 1 H ) , |
| 4,00 | (kvintet,1H), | 4,20 (dd superponujúce m,2 H ) |
| 7 , 92 | (dd,1H), | 8,17 (d,1H), |
| 8,83 | ( d , 1 H) . | |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): | |
| (MH) * | , (Na-soľ)·*, 5 64 | (Naz-soľ)*. |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-karboxy-4-ηitrobenzoová sa alyluje postupom z príkladu 2, pričom sa získa a 1 y 1-2-a1 y 1oxykarbony 1-4-nitrobenzoát.
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
4,85 (dt , 4H) , ' 5,2 9-5,47 (m,5H),
5,91-6, 12 (m,2H) , 7 ,88 (d,1H),
8,38 (dd, 1H) , 8,63 (d, 1H).
Redukciou vyššie uvedenej n itro-z1účeniny postupom podľa príkladu 2 a prečistením produktu strednotlakovou chromatografiou na silikagéle za použitia elučného gradientu dichlórmetán /d i ety 1 éter od pomeru 100:0 do pomeru 90:10 sa získa alkyl-2-alyloxykarbonyl-4-aminobenzoát.
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
3,94 (šír. ,2H), 4,71-4,80 (m,4H),
5,22-5,42 (m,4H), 5,88-6,10 (m,2H),
6,69(dd,1H), ' 6,75 (d,1H),.
7,73 (d , 1H) .
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom a po prečistení produktu strednotlakovou chromatografiou na silikagéle za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do 20 % dietyléteru v dichlórmetáne sa získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3,4-dialyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
CDC13) hodnoty delta
2,32 (s,3H), 2 , 5 9 ( š í r . , 2 H ) ,
3,37 (dd, 1H), 4,03 (k v intet , 1 H ) ,
4, 12 (dd, 1H) , ; 4,56 (t, 1H),
4,67 (d,2H) , 4,77 (t , 4H) ,
5,25-5,42 (m,6A), 5,84-6,11 (m,3H),
7,7 9 (m,3H), 9,52 (š í r . 1 H ) .
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol , ktorý sa kondenzuje bez ďalšieho čistenia s karbapenemfosfátom postupom z príkladu 1, potom sa po prečistení produktu strednotlakovou chromatografiou na silikagéle za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 3:2 získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3,4-dialyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyro1 i d í n — 4 — yltio) — 6 — (1-hydroxyetyl) 1-metylkarbapenem-3-karboxy lát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(C D C13) hodnoty delta
1,24 (d,3J) ,
2,62 (š í r . , 2 H ) , 3,47 (š í r . 1H ) , , 3,97 (dd, 1H) ,
4,53 (t, 1H) ,
5,19-5,44 (m,8H), 7,82 (s,3H) ,
1,35 (d , 3H) ,
3,26 (dd superponujúce m,2H), 3,81 (k v i ntet, 1 H ) ,
4,19-4,29 (superponujúce m,2H), 4,62-4,82 (m,8H),
5,84-6,07 (m,4H),
9,30 (š í r . , 1H ).
Príklad 10
Kyselina (1R,5S.,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeném-3-karboxy 1ová sa pripraví postupom z príkladu 1, s tou výnimkou, že surová kyselina má dostatočnú čistotu, a teda ju nie je potrebné chromatograficky čistiť.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds + kyselina ocotvá-d^) hodnoty delta
1,17 (d,6H), ' 1,95 (m,tmavá časť, 1H) ,
2,87 (m,tmavá óasť,1H), 3,17 (dd,1H),
3,25 (dd, 1H), 3,42 (dt, 1H) ,
3.75 (dd,1 H), 1 3,99-4,05 (m,2H) ,
4,22 (dd,1H), 4,33 (t , 1H) ,
6.76 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H) ,
7,97 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 6492 (ΜΗ) * , 5 14 (M +: Na)* .
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-hydroxy-5-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, s tou výnimkou, že finálnym extrakčným rozpúšťadlom je dietyléter. Získa sa alyl-2-alyloxy-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
4,82 (m,4H), 5,26-5,55 (m,4H) , , 97-6 , 13 (m, 2,H ) , 7 , 49 (d , 1H) ,
8,41 (dd, 1H) , 8,52 (d, 1H).
Redukciou vyššie uvedenej n itro-z1účeniny postupom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že rozpúšťadlom je metanol a že sa na za 1ka 1 izovani e použije roztok hydrogénuhličitanu sodného, sa získa alyl-2-alyloxy-5-aminobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
3,23 (šir . , 2H ) , 4,53 ( dt,2H),
4,79 (d , 2H ) , 5 , 2 1-5,49 (m,4H),
5,93-6 , 14 (m,2H), 6,80 (m, 2H) ,
7,16 (d, 1H) .
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladuM, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia gradientu d i ch 1órmetán/d iety1 éter od pomeru 100:0 do pomeru 85:15 získa (2S,4S)-1-a 1 y 1oxykar bony 1-2-(4-a1 y 1oxy-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (CDCls) hodnoty delta | |||
| 2 , 33 | (S,3H), | 2 ,56 | ( š í r . 2 H ) , |
| 3,39 | (dd, 1H) , | 4,01 | (kvintet,1 H |
| 4,13 | (dd,1H), : | 4 ,52 | (t, 1H) , |
| 4 , 60 | (dt,2H) , | 4 , 66 | (m , 2H), |
| 4,81 | (dt,2H), | 5,23- | 5,51 (m,6H ) |
| 5,85- | 6,13 (m , 3 H ) , | 6,91 | (d, 1H) , |
| 7,76 | (dd,1H), | 7,81 | (d, 1H) , |
| 8,97 | ( š í r . , 1 H ) ., |
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje na t i o 1 a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa príkladu 1, potom po chromatografickom prečistení sa za použitia elučného gradientu oddi ch 1órmetánu do etylacetátu získa a 1 y 1 -(1 R,5S,6S , 8R , 2'S,4'S)-2-(1-älyloxykarbonyl-2-(4-alyloxy-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pýrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnotý delta
1,24 (d,3H ) ,
2,57 (šir. ,2H) , 3,47 (Š í r . , 1 H ) , 4,01 (dd , 1H) ,
4,51 (t,1H) ,
4.79 (dt,2H) , .
5,83-6, 12 (m,4H),
7.79 (dd, 1H) ,
8,88 (Š í r . , 1 H ) ľ
1,36 (d,3H) ,
3,25, 3,28 (dd superponujúce kvintet,2H), 3,78 (kvintet,1H),
4,18-4,27 (dd superponujúce m,2H), 4,58-4,79 (m,6H),
5,19-5,51 (m,8H),
6,93 (d,1 H ) ,
7,85 (d,1 H ) ,
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atórnami,+ve): 696 (MH)*, 7 18 (M +: Na)*.
Príklad 11
Kysel ína ( 1 R , 5 S , 6 S , 8 R , 2 'S,4 'S)-2-(2-(3, 5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyroli d í n-4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxylová sa pripraví podľa postupu z príkladu 1, s tou výnimkou, že získaná surová kyselina má dostatočnú čistotu a teda nie je potrebné ju chromátograficky čistiť.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
1,15 (d,6H) ,
2,69 (m,tmavá časť,1H) 3,19 (dd,1 H ) ,
3,71 (kvintet,1H),
4,03 (t, 1H ) , i 8,18 (t, 1 H ) ,
Hmotnostné spektrum
1,77 (m,tmavá časť,1H), , 2,85 (m,tmavá čas ť , 1 H ) ,
3,33-3,51 (m,2H) ,
3,94 (k v i ntet, 1 H),
4,14 (dd , 1H) ,
8,45 (d,2 H).
(ionizácia rýchlymi atómami,+ve):
520
1 (ΜΗ)*, 524 (Μ f Na)*.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina '3-karboxy-5-ηitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, pričom sa získa alyl-3-alyloxykarbonyl-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
4,89-4,93 (m,4H), 5,33-5,50 (m,4H), , 9 7 - 6 , 1 7 (m , 2 H ) , 9,00 (t , 1 H ) ,
9,04 (d , 2H) .
Redukciou vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 sa získa aly.l-3-alyloxykarbonyl-5-aminobenzoát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(C D C 1 a) hodnoty delta
3,91 (šír. ,2H), 4,80-4,84 (m,4H),
5,26-5,35 (m,4H), 5,96-6,11 (m,2H),
7,53 (d , 2H) , 8,09 (t,1H) .
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, pričom sa získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2(3,5-dialyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC1 a) hodnoty de1 ta
2,33 (s , 3H) ,
3,40 (dd,1 H) ,
4,1 (dd, 1H) ,
4,65-4,70 (m,2H) ,
5,24-5,47 (m,6H), 8,39 (d,2H) ,
9,36 (š í r . , 1 H ) . ,
2,60 (ši r . ,2H) , 4,03 (k v i ntet,1 H ) 4,58 (t, 1H) ,
4.83- 4,87 (m,4H),
5.84- 6,16 (m,3H ) , 8,45 (t, 1H) ,
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, pričom sa získa (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aly1oxykarbonyl-2-(3,5-di62 alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-mety 1karbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum;
(CDCls) hodnoty delta
1,23 (d , 3H ) ,
2,63 (š í r . , 2 H ) ,
3,49 ( š í r . , 1 H j ,
3,98 C dd,1 H ) , '
4,55 (t, 1H) ,
4,84 (d,4H),
5,84-6,12 (m,4H), 9,18 ( š í r . , 1 H ) . Hmotnostné spektrum (MH)*, 746 (M + Na)* ,35 (d,3H),
3,25, 3,29 (dd superponujúce m,2H), 3,84 (k v i ntet , 1 H ) ,
4.19- 4,30 (m,2H) 4,63-4,78 (m,4H)
5.19- 5,45 (m,8H)
8,46 (s , 3H ) , (ionizácia rýchlymi atómam i,+ve) : 7 24
Príklad 12
Kyselina (1R,5Š,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy1ová
K roztoku'4-nitrobenzyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-alyloxykarbonyfenylkarbamoyl)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrolidín-4-yltio)^6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy1átu (10 g, 12 mM) a Meldrumovej kyseliny (5,2 g, 36 mM) v THF (70 ml) sa pod argónovou atmosférou a za neprístupu svetla pridá tetrak i s(t r i feny 1 fosfí n)pa1ádi um (1,4 g, 1,2 mM). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom (230 ml), potom sa pridá k roztoku hydrogénuhli č i tanú sodného (1,5 g) v destilovanej vode (200 ml). Pridá sa 10 % paládium na uhlí (4 g) a zmes sa hydrogenuje pod atmosférou vodíka 3 hodiny. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) a éterom (2 x 100 ml), potom sa vodná fáza zahustí za zníženého tlaku na objem asi 250 ml. Tento roztok sa rozdelí na dve časti a každá časť sa prečistí prechodom cez 1-litrový stĺpec živice HP20SS, pričom sa ako elučné činidlo použije voda. Čisté frak63 cie sa zlúčia a lyofilizujú, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bledožltého pevného produktu.
Výťažok: 3,5 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta (polohy píkov závisia od presného pomeru 1,19 (d,6H) ,
2,97 (dt, 1 H) , '
3,25 (dd,1H) , '
3,68 (dd , 1H) ,
4,02 (kvintet, 1H),
4,32 (t, 1H) ,
7,73 (dt, 1H) ,
8,27 (t, 1H).
Hmotnostné spektrum (ion oboch rozpúšťad i e 1)
1.94 (dt, 1H) ,
3.1 (dd , 1H) ,
3,42 (dt, 1H) ,
3.94 (kvintet, 1H) ,
4.2 2 (d d, 1 H ) ,
7,46 (t, 1 H),
7,88 (dm,1H), izácia rýchlymi a t ó m a m i , + v e ) :
498 (N a- s o ľ ) , 520 (di-Na-soľ) .
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-nitrobenzoová (50 g, 0,3 M) sa alyluje postupom popísaným v príklade 1. Ku kyseline v bezvodom DMF (700 ml) sa za miešania pridá pevný uhličitan draselný (82,7 g, 0,6 M). Prebehne mierna izotermická reakcia a zmes zhustne. V priebehu 30 minút sa pridá alylbromid (38,8 ml, 0,45 M) a zmes sa mieša celú noc. Po filtrácii cez rozsievkovú zeminu sa filtrát odparí do sucha za zníženého stavu a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Éterová vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, soľankou a vodou, vysuší a odparí, pričom sa získa produkt vo forme žltého oleja.
Výťažok : 62 g.
Nuk1eárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMS0-ds)
4,85-4,92 (m,2H),
5,97-6,2 (m,1H)s 3,37-8,42 (dt , 1H) , 8,64 (t, 1H) .
5,27-5,5 (m,2H) ,
7,85 (t, 1H) , 8,48-8,54 (dq, 1H) ,
Tento olej sa bez ďalšieho čistenia redukuje
3-aminobenzoát (53 g) použitím chloridu cínatého a stupu z príkladu 6.
Nukleárne magňetickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta na a 1 y 1podľa p o 3,6 (š í r. , 2 H ) ,
5,24-5,44 (m,2H), 6,83-6,88 (m, 1 H) , 7,35-7,47 (m,2H).
4,77-4,82 (dt , 2H) , 5 , 96-6 , 1 (m, 1H ) ,
7, 17-7,25 (m, 1H) ,
Vyššie uvedený alyl-3-aminobenzoát (26,6 g, 0,15 M) sa kondenzuje s 4-acety1 - 1-(4-nitrobenzy1oxykar bony 1)-2-karboxypyrolidínom (55,2 g, 0,15 M) suspendovaním v toluéne (750 ml) a pridaním EEDQ (44,5 g, 0,18 M). Zmes sa mieša cez noc, zriedi sa EtOAc (21) a premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou. Etylacetátová fáza sa vysuší a odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa (2S,4S)-4-acetyltio-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-alyloxykarbonylfenylkarbámoyl )pyrolidón.
Výťažok : 67,7 g.
Nukleárne magňetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6)
| 1,93 (k v i ntet, 1 H ) , | 2,9 (m,1 H ) , |
| 3,35 (m, 1H ) , | 3,91-4, 1 4(m,2H ) |
| 4,49 (kvintet, 1H), | 4,81 (dd , 2H ) , |
| 5,22 (dd,2H ) , | 5,2-5,44 (m,2H) |
| 5,95-6 , 10 (m, 1 H), | 7,47 (d,2H) , |
| 7,66 (t,2H ) , | 7,8-7,93 (m,2H) |
| 8,18-8,3 (m, 2 H);, | 10,31 (s, 1H). |
Vyššie uvedený tioacetát (52,7 g, 0,1 M) sa prevedie na tiol rozpustením v odplynenom alylalkohole (1 1) a pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného (2M, 50 ml) pri teplote 0 °C. Po troch hodinách sa pridá vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (2M, 52,5 ml), rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a soľanku. Etylacetátová fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Získaný ti65 ol sa použije y nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia.
Roztok 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-1metyl-2-difenylfosforyloxykarbapenem-3-karboxyiátu (59,68 g, 0,1 M) v acetonitrile /500 ml) a metylénchloride (120 ml) sa ochladí na teplotu -15 °C ak takto ochladenému roztoku sa pomaly pridá etyldiizopropylamín (52,5 ml). Pridá sa (2S,4S) 1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoy1)pyr o 1 i d íη-4-y11 i o 1 (0,1 M) v acetonitrile (400 ml), pričom tento prídavok sa uskutočňuje pod atmosférou argónu, potom sa cez noc nechá stáť. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou mety 1énch1 or idu, etylacetátu a acetón itri 1 u, potom sa z príslušnej frakcie izoluje 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S,8R,2'S,4 ' S ) -2-( 1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonylfenyl karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy 1át vo forme pevného žltého produktu.
Výťažok: 52,6 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de+CDaOD) hodnoty delta , 26 (d,3H), 1,35 (d , 3H) ,
2,2-2,4 (m, 1H), 3,28-3,40 (m,2H), 3,8 (t, 1H) , 4,21-4,33 (m,2H) , 4,73 (ď,2H),
5,93-6,11 (m,1H) ,
2,7-2,95 (m,1H) ,
3,54-3 , 63 (m, 1H) ,
4,01-4,1 (q, 1H) ,
4,61 (dd , 1H) ,
5,17-5,45 (m,6H) ,
7,37-8,22 (komplexná štruktúra dubletov a dublovaných dubletov , 12H).
Príklad 13
Odstránenie ochranných skupín a hydrogenácia sa uskutočňujú podľa postupu, ktorý je analogický s postupom z príkladu 12, s tou výnimkou, že sa použije 4-nitrobenzyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-alyloxykarbonyl-5-karbamoylfenylkarbamoyl)
-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl) p y r o 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl )- 1 -mety 1 kar bapenem-3-kar boxy 1 át (0,44 g). Po hydrogenácii sa vodná vrstva lyofilizuje, pričom sa bez použitia chromatografického prečistenia na živici HP20SS získa kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4(S)-2-(2-(3-karboxy-5-karbamoylfenylkarbamoyl)py ί
rolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová vo forme pevného žltého produktu.
Výťažok: 125 mg.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds + kyselina octová-d^) hodnoty delta
1,9 (d,6H), 2,85-2,98 (m,1H), 3,26 (dd, 1H),
3,74 (dd,1 H),
4,0 (t,1 H ) ,
4,39 (t, 1H) ,
8,33 (t, 1H) ,
1,98-2,06 (m, 1H) , 3, 16-3,21 (m, 1H) ,
3.43 (kvintet,1H),
3,91-3,97 (m,1H) ,
4.23 (dd , 1H) ,
8.24 (t, 1H) ,
8.44 (t, 1H) .
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 5-nitro izofta 1ová (5 g) sa prevedie na monoalylester použitím jedného ekvivalentu alylbromidu (2 ml) podľa postupu popísaného v príklade 1. Požadovaná kyselina (2,7 g) sa z organickej fázy extrahuje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva obsahuje di--alylester (2,7 g). Monokyse1 i na, t.j. kyselina 3-a 1 y 1oxykar bony 1-5-nitrobenzoová, sa získa vo forme pevného bieleho produktu.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
4,87 (d , 2H) , 5 , 3-5,5 (q, 2H),
5,97 -6,15 (m,1H), 9,01 (t, 3H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 252 (MH)*.
K roztoku vyššie uvedenej kyseliny (1,5 g) sa pridá DCCI (1,3 g) a N-hydroxysukcí n i m i d (0,76 g) v metylénchloride (50 ml) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Pevný, biely produkt sa odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Aktívny ester sa prečistí na silikagéle za použitia elučného činidla tvoreného mety 1énch1 or i dom, potom sa rozpustí v mety 1énch 1 or i de a k získanému roztoku sa zavedie plynný amoniak pri teplote 5 °C. Vylúčeným bielym produktom je 3-a 1 y 1 oxykarbony 1 5-nitrobenzénamid.
Výťažok: 1,1 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta , 9 (dt , 2H) , 4,88-4,93 (m,2H),
6,03-6,11 (m,1H), 7,83 (šír.s, 1H),
8,55 ( š í r . s , 1 H ) , 8,75 (t, 1 H),
8,8 4 (t, 1 H ) , 8,9 4 (t, 1 H ) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 268 (M + NH.*)*.
3-A1 y 1oxykar bony 1-5-ni t robenzami d (1 g) sa redukuje chloridom cínatým postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12, pričom sa získa 3-alyloxykarbonyl-5-aminobenzami d.
Výťažok: 0,5 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
4,78 (d t,2 H ), 5,2-5,8 ( š í r . , 2 H ) ,
5,26-5,45 (m,2H), 5,91-6,13 (m,1H),
7,22 (š í r.s,1 H), 7,27 (t, 1 H) ,
7,33 (t,1H), 7,59 (s,1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 221 (MH)*.
(2S,4S)-4-Acetyltio-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-karboxypyrolidón (0,75 g) sa prevedie na chlorid kyseliny a uvedie do reakcie s 3-a1 y 1 oxykarbony1-5-aminobenzami dom (0,45 g) podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéle za použitia elučného činidla tvoreného etylacetátom, pričom sa získa 1
4-acetyltio-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonyl)-5-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín.
Výťažok: 0,58 g.
Nukelárne magnet ickorezonančné spektrum: (DMSO-ds) hodnoty delta 1,92-2,06 (m,1H),
2,7 9-2,83 (m,1'H),
3,97-4, 12 (m,2H),
4,83 (dt,2H), '
5,25-5,43 (m,2H),
7,31 (šír.s,2H), 8,04 (d , 2H) ,
8,26 (t, 1 H) ,
10,0 (s, 1H) . '
2,3 ( s , 3H ) ,
3,38 (dd,1H),
4,49 (dd, 1H) ,
5,19 (dd,2H) ,
5,97-6, 11 (m, 1H) , 7,54 (d , 2H ) ,
8,12 (t, 1H) ,
8,31 (t, 1H) ,
Tiol sa ;získa z vyššie uvedeného tioacetátu podľa postupu popísaného v príklade 12.
, 19-1 ,22 (d , 6H ),
2,0-2,11 (m,1H),
3,32 (dd , 1H ) , , 92-4,2 (m,2Hj,
4,53 (q, 1H) ,
4,98-5,46 (m,6H), 7,42-8,52 (komplexná
Roztok 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-1mety1-2-di fenylfosfor yloxykarbapenem-3-karboxylátu (0,6 g) a (2s,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonyl-5-aminokarbamoy1 fen y 1 karbamoy1)pyro 1 i d íη-4-y11 i o 1 u (0,48 g) v acetonitrile (20 ml) sa spracuje podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12. Po prečistení okamihovou chromatografiou za použitia elučnej sústavy tvorenej najprv samotným etylacetátom a potom 5 % roztokom metanolu v etylacetáte sa získa 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S,2'S,4'S)-2-(1nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonyl-5-karbamoylfenylkarbamoyl) pyro 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy lát vo forme pevného žltého produktu.
Výťažok: 0,44 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
2,0-2,11 (m,1H) ,
2,8-2,92 (m,1H),
3,42-3,62 (m,62 (m,2 H),
4,31 (Š í r . d , 1 H ) ,
4,84 (d,2H),
5,98-6,14 (m, 1H) , štruktúra dubletov a dublovaných duble69 tov, 1 1 H ).
Príklad 14
Odstránenie ochranných skupín a hydrogenácía sa uskutočnia podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade' 12,; s tou výnimkou, že sa použije p-nitrobenzyl(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-alyloxykarbonyl-6-karbamoylfenylkarbamoyl)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrolídín-4-yltio)6-( 1-hydroxyetý1)- 1-mety 1 karbapenem-3-karboxy 1át. Po hydrogenácii sa vodná vrstva podrobí lyofilizácii, pričom sa získa kyselina (1R,5S,6$,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-karbamoylfenyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxylová.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d-.) hodnoty delta
| 1,3-1,38 (2xd , 6H ) , | 2,0-2,11 (m,1H), |
| 2,85-2,96 (m,1H), | 3,09 (dd,1H), |
| 3,37 (dd, 1H), | 3,53 (kvintet,1H), |
| 3,79 (dd, 1H) , | 3,94 (t, 1H) , |
| 4,16 (t, 1H) , | 4,33 (dd , 1 H ) , |
| 4,43 (t, 1H) , | 7,87 (dd, 1H) , |
| 7 , 9 7 ( d , 1 H ) , | 9,12 (d , 1H) . |
| Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) | |
| (N a-s o ľ), 563 (di-Na-soľ). |
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Kyselina h itroterefta 1ová (6,33 g) v mety 1énch1 or ide (75 ml) a THF (15 ml) sa prevedie na chlorid mono-kyse1 iny za použitia o x a 1 y 1 chloridu (2,63 ml), DMF (2,55 ml) a N-metylmorfolínu (7,95 ml) pri teplote -10 °C. Po jednej hodine sa rozpúšťadlá odoženú a produkt sa bez ďalšieho čistenia rozpustí v a 1 y 1 a 1 - kohole (20 ml) a THF (10 ml) a získaný roztok sa mieša cez noc pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa odoženú a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Po okyslení hydrogénuhličitanového roz70 toku a extrakcii etylacetá- tom sa získa produkt, tvorený kyselinou 4-a1 y 1oxykar bony 1-2- n itrobenzoovou.
Výťažok: 6,8 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
4,89 (d , 2H) , 5,31-5,49 (m,2H),
5,95-6,15 (m,1 H), 7,94 (d , 1 H),
8, 36 (dd, 1H) , 8,54 (d, 1H) .
Táto kyselina sa bez ďalšieho čistenia prevedie vyššie uvedeným postupom na chlorid kyseliny, ktorý sa rozpustí v THF (100 ml) pri teplote 0 °C. Roztokom sa potom prebubláva amoniak až do úplného prebehnutia reakcie. Roztok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a produkt z organickej frakcie sa prečistí chromatografiou na silikagéle za použitia elučného činidla tvoreného najprv mety 1énch1 or i dom a potom etylacetátom. Tento produkt (4 g) obsahujúci malé množstvo nečistoty sa redukuje chloridom cínatým podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12. Získa sa 4-a1 y 1oxy karbony 12-am i nobenzam i d.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
4,97 (d,2H) , 5,2 2-5,46 (m,2H),
5,91-6,13 (m, 1 H), 7,02 (dd, 1H),
7,3 7 (d, 1 H ) , 7,61 (d, 1H).
(2S,4S)-4-acetyltio-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-karboxypyrolidín (1,58 g) sa prevedie na chlorid kyseliny suspendovaním v mety 1énch 1 or ide (25 ml) a pridaním oxa1 y 1 ch 1 or idu (1,52 ml). Pridá sa niekoľko kvapiek DMF. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlá odparia a chlorid kyseliny, rozpustený v metylénchloride (10 ml), sa pridá pod atmosférou argónu k roztoku 4a1 y 1oxykar bony 1-2-aminobenzamidu (0,52 g) v THF (10 ml) a mety 1 énch 1 or i de (5 ml), obsahujúcom N-mety1 mor fo 1 í n (0,38 ml) a ochladenému ná teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa rozdelí medzi mety 1énch1 or i d a zredený vodný roztok kyse1 iny , ch 1 orovodí kovej. Mety 1énch1 or idová frakcia sa
2,25 (k v i ntet,1 H), 2,83 (m,1H),
4,02 (kvintet,1 H) , 4,49 (dd, 1H), 5,23-5,46 (m,2.H), premyje vodou, soľankou a vysuší. Po chromatografickom prečistení na silikagéle za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a' metylénchloridu s postupne rastúcou koncentráciou etylacetátu sa získa (2S,4S)-4-acetyltio-1-(4-nitrobenzy 1 oxykarbony1)-2-(3-a1 y 1oxykar bony 1-6-kar bamoy1 feny1karbamoyl) p y r o 1 i d í n .
Výťažok: 0,84 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(C D C 1 s) hodnoty delta
2,29 (s,3H) ,
3,53 (dd, 1 H ) ,
4,2 (dd , 1 H ) ,
4,85 (d,2H),
5,97-6,13 (m,1H),
7,57 (d , 1H) ,
7,81-7,95 (š í r . 2 H ) ,
7,31-7,5 (šír. 7,75 (dd , 1H), 9,27 (d,1 H ) .
,2H) ,
Tiol sa pripraví z vyššie uvedeného tioacetátu postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12.
, 23- 1 ,35 (m,6H), ,77-2,9 3 (m,1 H, 3,28-3,42 (m,1H), 4,17-4,35 (m,3H),
Roztok 4-nitrobenzyl-(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-1metyl-2-difeny:lfosforyloxykarbapenem-3-karboxylát a (2S,4S) -1I (4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-karbamoyl)-2-(2-karbamoyl-5-a1 y 1oxykarbony 1 feny1 karbamoy1)pyro 1 i d íη-4-y11 i o 1 u (20 ml) sa spracuje postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12, pričom sa získa 4-nitrobenzy 1 -(1R,5S,6S,8R,2 ' S , 4 ' S ) -2 -(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxy-3-karboI nyl-6-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidón-4-yltio)-6-(íhydroxyety1)-1-mety 1karbapenem-3-karboxy1át vo forme žltej peny. Výťažok : 1,24 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
hodnoty delta
2,2-2,38 (m, 1 H ) ,
3,27 (dd, 1H) , , 65-3,9 2 (m,2H) ,
4,53 (t , 1H) ,
4,83 (d,2Η ) ,
5,96-6, 11 (m,1Η) ,
7,35-8,23 (komplexná tov,10H),
9,20 (d, 1 Η ). '
4,92-5,44 (m,6Η) ,
6,22-6,58 (š í r . , 2 Η), štruktúra dubletov a dublovaných dublePríklad 15
Odstránenie ochranných skupín a prečistenie sa uskutočnia postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2 (chromatografi a finálneho produktu sa uskutočňuje na stĺpci HP20SS), s tou výnimkou, že sa použije alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(Halyloxykarbonyl-2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)1-mety 1karbapenem-3-karboxy1át. Zodpovedajúce vodné frakcie eluátu sa podrobia lyofilizácii, pričom sa získa kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová.
Nukleárne magňetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^, zmes rotamerov) hodnoty delta 1 , 17 (d,6H), 1,75 (m,2H),
2,65, 2,72 (2 x s,superponujúce m,4H),
3,00, 3,01 (2 x s, superponujúce m,4H),
3,17 (dd,1H), i 3,41 (k v intet, 1 H) ,
3,55 (m,2H), í 3,96 (m,2H),
4, 15 (dd,1H), 7,43 (t, 1H) ,
7,68 (m,1H), 8,20-8,40 (2 X d,1H).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Kyse1 i na >2-di mety 1 am inokarbony 1-3-nitrobenzoová (1 g) sa prevedie na alylester postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1 na získanie alyl-3-alyloxy-5-aminobenzoátu, pričom sa v tomto prípade získa alyl-2-dimetylaminokarbonyl-3-nitrobenzoát.
Výťažok: 0,88 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum: (DMSO-de) hodnoty delta 2,45 (s,3 H ), :
2,97 (s,3H) ,
5,28-5,47 (m,2H),
7,81 (t , 1H) ,
2,97 (s , 3H) ,
4,79 (d d , 2 H ) , 5,9-6,1 (m, 1 H ) ,
8,28-8,4 (dq , 2H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 279 (MH)
Alylester (0,44) sa redukuje chloridom cínatým redukčným postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, pričom sa získa a 1 y 1 - 2-d i mety 1 am inoka r bony 1-3-aminobenzoát vo forme číreho červeného oleja.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
| 2,24 (S,3H), , | 3,06 (s , 3 H ) , |
| 3,64 (š í r . , 2 H ) , | 4,68 (dd, 2H) , |
| 5,17-5,37 (m,2H), | 5,82-6,02 (m , 1 H ) , |
| 6,83 (dd , 1H), · | 7,09-6,85 (m, 1H) , 7,73 |
| Hmotnostné spéktrum | (chemická ionizácia): 249 (MH)* |
| (CDCla) hodnoty delta | |
| 2 , 24 (s , 3H) , | 3,06 (s,3H) , |
| 3,64 (š í r . ,2 H), | 4,68 (dd,2H) , |
| 5,17-5,37 (m,2H), | 5,82-6,02 (m,1H), |
| 6,83 (dd, 1H), | 7,09-6,85 (m, 1H) , 7,37 |
| Hmotnostné spektrum | (chemická ionizácia): 249 (MH)* |
(dd, 1H).
A1 y 1-2-di mety 1 am inokarbony 1-3-aminobenzoát (0,39 g, 1,4 mM) sa kondenzuje s ( 2S , 4S-4-acety11 i o-1-a 1oxykarbony 1-2-karboxypyrolidínom (0,42 g, 1,54 mM) použitím postupu, ktorý je analogický s postupom EEDQ v príklade 12, pričom sa získa (2S,4S)-1-alyl;Oxykarbonyl-2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y1tioacetát.
Výťažok: 0,84 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla, zmes rotamerov) hodnoty delta
2,32 (s,3H), 2,38 (šír.m,tmavá časť,1H),
2,38 (šír.m, tmavá.časť,1 H),
4
3, 36-3,45 (m, 1H),
4,50 (dd,1H),
5, 16-5,44 (m,4H) ,
7,45 (t , 1H) ,
8,33-8,41 (2 x d, 1H) ,
2,74, 2,76 (2 x s superponujúce š í r.m,4H),
3,11, 3,14 (2 x S , 3H) , ,98-4,14 (m,2H), , 56-4,79 (m,4H),
5,93-6,06 (m,2H) ,
7,81-7,86 (m, 1H) ,
8,60 ( Š í r . , 1 H ) .'
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 504 ( M H ) *
Tiol sa pripraví z vyššie uvedeného tioacetátu postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 12.
Roztok alyl-(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metyl-2-difeny1 fosfor y 1 karbapenem-3-karboxy 1átu (0,73 g, 1,47 mM) a (2S, -4S)-1-alyloxykarbonyl)-2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-alyloxykar bony 1 feny 1 karbamoy1) pyro1 i d íη-4-y11 i o 1 v acetonitrile (12 ml) sa spracuje postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v stupni príprava chráneného karbapenemu v príklade 1, pričom sa získa alyl-(1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl) pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karbo xylát vo forme pevného bieleho produktu.
Výťažok: 0,63 g'.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (CDCla, zmes rotamerov) | hodnoty delta |
| 1,24 (d,3H) , | 1,35 (2 x d,3H) , |
| 1,98 (š í r . , 1 H ) , | 2,34 (šír. , 1H), |
| 2,73 (S , 3H) , | 3,11, 3,13 (2 X s,3H) |
| 3,22-3,46 (m,3H), | 3,66-3,85 (m, 1H), |
| 4,00-4,26 (m,3H), | 4,50 (t,1H), |
| 4,62,4,80 (m,6Hj, | 5,08-5,46 (m,6H), |
| 5,83-6,06 (m,3Hj, | 7,46 (td , 1H) , |
| 7,86 (d, 1H) , | 8,29 (m,1H), |
| 8,55 (š í r . , 1 H ) . |
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 711 (MH)*.
Príklad 16
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoy1)pÝro1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyety1)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, dvojsodná soľ.
K roztoku 4-alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylátu (0,4 g, 0,53 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá Meldrumova kyselina (0,2 g, 1,39 mmol) a tetrakistrifenylfosfínpaladium (40 mg, 0,035 mmol). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa 1M roztok fosforečnanového pufru (fosforečnan draselný, 20 ml) a zinkový prášok (0,5 g) a po jednej hodine pri teplote okolia sa reakčná zmes prefiltruje cez rozsievkovú zeminu a pH sa nastaví na hodnotu 7,5 pevným uhličitanom draselným. Roztok ; sa prefiltruje, zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečisti chromatografiou s reverznou fázou (Nucleosil C18) za použitia elučného činidla tvoreného vodou, pričom sa po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok : 7.8 mg '(28 %) .
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
| (DMSO | -de + kyselina | octová-d4) hodnoty delta | |
| 1,15 | (d,3H) , | 1 ,17 | (d,3H) , |
| 1,74 | (m , 1 H ) , | 2,06 | C S,3H ) , |
| 2,66 | (m , 1 H ) , | 2 ,84 | (m , 1 H ) , |
| 3 , 20 | (dd,1H), ' | 3 , 40 | (m, 2H) , |
| 3 , 70 | (m,1H), | 3 ,97 | (m,2H), |
| 4,16 | ( d d , 1 H ) , | 7 ,92 | (s, 1H) , |
| 7,94 | (S,1H), ; | 8,19 | (s , 1H) . |
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Roztok (2S,4S)-4-acetyltio-2-karboxy-1-(4-nitrobenzyloxyi kar bony 1)pyro1 i d ínu (1 g, 1,8 mmol) a EEDQ (0,53 g, 3 mmol) v chloroforme (70 ml) sa mieša jednu hodinu p r· i teplote okolia. Potom sa pridá kyselina 3-acetam i do-5-am inobenzoová (0,53 g, 2,7 mmol) a diizopropyletylamín (0,7 ml, 4 mmol) a reakčná
6 zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote okolia. Po odparení rozpúšťadla sa surová zlúčenina chromatograficky prečistí na HP2OSS za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a vody v pomere 80:20. Po čiastočnom odparení rozpúšťadiel a 1yofi 1 izáci i' sa získa (2S,4S)-1-(4-acetyltio-1-(4-nitrobenzyloxykarbony1)-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Výťažok : 1 g (67 %).
(2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3~karboxy-5-acetamidofeny 1 karbamoy1 ) pyro 1 i d íη-4-y11 ioacetát sa rozpustí v zmesi metanolu (60 ml) a vody (20 ml) a pH roztoku sa nastaví na hodnotu 11 1M vodným roztokom hydroxidu draselného. Po 30 minútach pri teplote okolia sa reakčná zmes neutralizuje metanolom, odparí a chromatograficky prečistí na HP20SS pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a vody v pomere 80:20. Po odparení a lyofilizácii sa získa (2S,4S)- 1 -(4n i t robenzy1oxykarbony 1) - 2-(3-kar boxy-5-acetami dofeny1 karbamoyl)pyrol idín-4-yltiol .
Výťažok: 0,68 g (74 %).
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d*) hodnoty delta
2,05 (m,1H), 2,75 (m,1H),
3,20-3,80 (m,2H), 4,00 (m, 1H) ,
4,42 (m, 1 H) , 4,40 (š i r.s,2 H ) ,
7,45-8,30 (m,74).
K roztoku 4-n i t r obe n z y 1 - ( 1 R , 5S , 6S , 8R ) - 6-( 1-hy d r oxy e t y 1 )1-mety1-2-difenylfosforyloxykarbapanem-3-karboxy látu (0,6 g, 1,2 mmol) v DMF (12 ml) sa postupne pridá d i i zopropy1ety 1 am í n (0,6 ml, 3,4 mmol), (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol (0,6 g, 1,2 mmol), tr i-n-buty 1 fos f í n (0,6 ml, 2,4 mmol) a voda (0,1 ml, 5,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 °C, potom sa odparí do sucha a zvyšok sa chromatograficky prečistí na živici HP20SS pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou aeetonitrilu a vody v pomere 40:60. Po odparení a lyofilizácii sa získa a 1 y 1 -(1 R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-n i t robenzy 1 oxykarbony 1 )-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyr o 1i dón-4yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát. Výťažok: 0,8 g.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum: (DMSO-de + kyselina octová-d*) hodnoty
1.17
2.17 3,26
1,15 (d , 3H),
2,05 (s , 3H) ,
2,81 (ω,1H), ,
3,36 (td,1H), 5,02-5,73 (m,4H), 7,47 (d, 1H), ;
7,85-7,99 (m,3 H), delta (d,3H), (m, 1H) , (dd, 1H) ,
4,56-4,74 (m,2H ) , 5,91 (m,1H) ,
7,68 (d, 1H) , 8,20-8,29 (m,2H).
Príklad 17
Kyselina (1R,5S,6S,SR,2'S,4'S)-2-(2-(4-acetamido-3-karboxyfeny 1 karbamoy1)pyro1 i d í η-4-y11 io)-6-(1-hydroxyety1)-1-mety 1karbapenem-3-karboxylová, dvojdraselná soľ.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 4-a1 y 1 -(1 R,5S,6S,8R, 2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-karboxyfeny1 karbamoy1)pyro1 i dí η-4-y11 i o)-6-(1-hydroxyety1)-1-mety1 karbapenem-3-karboxy 1átu (d i izopropy1ety1amínová soľ) podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
| 1 , 14 (d,3H), | 1,16 (d,3 H ) , |
| 1,75 (m,1H), | 2,07 (s,3H ) , |
| 2,73 (m, 1H), | 2,96 (dd , 1H) , |
| 3,21 (dd, 1H), 1 | 3,39 (m, 1H) , |
| 3,54 (dd , 1H), | 3,78 (m, 1H) , |
| 3,96 (m,1H), | 4,08 (t, 1H) , |
| 4, 18 (dd, 1H) , | 7,69 (dd , 1H) , |
| 8,18 (d , 1H) , | 8,42 (d, 1H) . |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) |
(MH)*, (K-SOľ):.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
(2S,4S)-lL(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-kar boxyfény 1 karbamoy1)pyro 1 i d íη-4-y 11 ioacetát sa pripraví z kyseliny 2-acetamido-5-aminobenzoovej podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
1,95 (m, 1H) , 2,12 (s , 3H) ,
2,34 (s,3H) , 2,77 (m, 1H),
3,32 (m, 1 H), 3,93-4,50 (m,3H),
5,04-5,32 (m,2H), 7,47-8,42 (m,7H).
(2S,4S)-14(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3karboxyfeny1 karbamoy 1)pyro 1 i d íη-4-y11 i o 1 sa pripraví z (2S,4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-karboxyfenyl karbamoy1)pyr o 1 i d íη-4-y11 ioacetátu použitím postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16.
A 1 y 1 -(1R,5S,6S,8R , 2 S,4 S)-2-(1-m t robenzy1oxykarbony 1)-2 -(4-acetamido-3'-karboxyfenylkarbamoyl )pyrol idín-4-yltio)-6-( 1 hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát (di izopropyletylamí nová soľ) sa pripraví z (2 S, 4S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o1 u a al y l-( 1 R', 5S , 6S , 8R , 2 'S , 4 difenylfosforyloxykarbapenem-3 ktorý je analogický s postupom Nukleárne magnetickorezonančné (CDCls) hodnoty' de1 ta 1,14-1,80 (m,23H) ,
2,67 (m, 1 H ) ,
3,35-3,90 (m,4H) ,
4,40-4,75 (m,3H),
5,70-6, 10 (m, 1H) , 'S)- 6-(1-hydroxyetyl)-1-metyl-2karboxylátu použitím postupu, popísaným v príklade 16. spektrum:
2,17 (s,3H) ,
3,00-3,30 (m,3H),
3,90-4,40 (m,3H),
5,00-5,75 (m,4H ) ,
7,38-8,65 (m , 7 H ) .
Príklad 18
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-mety1 karbapenem-3-karboxy 1ová, dvojdraselná soľ.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z a 1 y 1 -(1R,5S,6S,8R, 2'S,4 'S)-2-(1 — (4 — nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsu 1 f ó n am i dof en.y 1 kar abamoy 1 )pyrol i d í n — 4- y 11 i o) - 6 - (1-hydroxyetyl 1-mety 1karbapenem-3-karboxy1átu podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
| 1,16 (d,3H), | 1,17 (d, 3H) , |
| 1,74 (m,1H), | 2,64 (m,1H), |
| 2.81 (dd, 1H) , | 3,01 (s , 3H) , |
| 3,20 (m, 1H) , | 3,96 (m,2H) , |
| 4,17 (dd, 1H) , : | 7,54 (s, 1H), |
| 7,82 (s, 1H) , | 8,00 (s, 1 H ) . |
| Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 607 | |
| (M + H)* pre monodraselnú soľ, | 645 (M + H)* pre dvojdraselnú soľ. |
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
(2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metyl s u 1 fónamidofený1 karbamoy1)pyr o 1 i d íη-4-y11 ioacetát sa pripraví z kyseliny 3-amiηο-5-mety1su1 fónamidobenzoovej podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds + kyselina octová-d^) hodnoty delta
2,00 (m, 1H) ,
2,84 (m, 1H) , 3,20-3,51 (m,1H), 4,30-4,58 (m,1Hj, 7,48-8,22 (m,7H).
2,30 (s , 3H) ,
2,95 (S,3H) ,
3,83-4,20 (m,2H ) , 5,20 (m,2H) , (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-me80 ty 1su1 fónamidofen y 1 karbamoy1)pyro1 i d iη-4-y11 i ο 1 sa pripraví z (2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofeny1 karbamoy1)pyro 1 i d íη-4-y11 ioacetátu podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d*) hodnoty delta
| 2,10 (m, 1H) , | 2,78 (m, 1H), |
| 2,99 (S , 3 H ) , j | 3,43 (m,1H), |
| 3,68 (m, 1H) , | 4,05 (m,1H), |
| 4,42 (m,1H), | 5,13-5,32 (m,3H) |
| 7,50-8,82 (m,7H). |
Alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyrolidín4- yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metyll<arbapenem-3--karboxylát sa pripraví z (2S,4S)- 1 -(4-nitrobenzy 1 oxykarbony 1 )-2-(3-karboxy5- mety1su1 fónamidofeny1 karbamoy1)pyr o 1 i d íη-4-y11 i o 1 u a alyl(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metyl-2-difeny1fosforyloxykarbapenem-3-karboxylátu podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16.
I
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d*) hodnoty delta
1,20 (d , 3H ) ,
1,96 (m, 1H) ,
3,00 (s , 3H) , '
3,84-4,28 (m,4H), 5,08-5,42 (m,4H), 7,22-8,22 (m, 7H) .
1,22 (d , 3 H ) ,
2,83 (m,1H), 2,26-3,57 (m,3H), 4,42-4,76 (m,3H), 5,92 (m,1H),
Príklad 19
Kyselina (1R,'5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, dvojsodná soľ
K miešanému roztoku 4-ni t robenzy1 -(1R,5S,6S,8R-2 ' S,
1
-4'S)-1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl) p y r o 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)~1-metylkarbapenem-3-karboxy 1átu (0,5 g, 0,56 mmol) v DMF (5 ml) a vode (5 ml) sa pridá IM roztok fosfátového pufru (fosforečnan sodný, 5 ml) a potom zinkový prach (1 g). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu a pH roztoku sa nastaví na hodnotu 8 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po filtrácii cez rozsievkovú zeminu sa filtrát zahustí a prečistí preparatívnou chromatografiou (Nucleosil C—18) za použitia elučného činidla tvoreného vodou. Po zahustení 1yofi 1 izáciou zodpovedajúcich frakcií eluátu sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 44 mg (12 %).
Nukleárne magnetickorezonan'čné spektrum:
| (DMSO-ds + | kyselina-d^) hodnoty delta |
| 1,15 (d, 3H) | , < 1,16 (d,3H) , |
| 1,78 (m,1H) | , 2,73 (m,1H), |
| 2,92 (m,1H) | , ! 3,21 (dd,1H), |
| 3,40 (m,1H) | , ; 3,48 (m, 1H) , |
| 3,75 (m,1H) | , 3,97 (m, 1H) , |
| 4,03 (m,1H) | , ' 4, 18 (m,1H), |
| 7,93 (S, 1H) | , ' 8,11 (S,1H), |
| 8,29 (s,1H) | • |
| Hmotnostné | spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve |
| (M-H)- pre | monosodnú soľ, 598 (M-H)- pre dvojsodnú soľ. |
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
(2S,4S)-1-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfo feny1karbamoy1)pyro1 i d íη-4-y11 ioacetát sa pripraví z kyseliny 3-ami no-5-su 1 fčben zoovej podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds + kyselina octová-d^) hodnoty delta , 97 (m,1H), 2,30 (s , 3H) ,
2,80 (m,1H), 3,37 (m,1H),
3,86-4, 15 (m,2H), 4,46 (m,1H),
5,05-5,28 (m,2H), 7,46-9,25 (m,7H).
(2S,4S)-l;-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfo feny1 karbamoy1jpyro 1 i d íη-4-y11 i o 1 sa pripraví z ( 2S , 4S) - 1 - (4nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofeny1karbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 16.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d,··) hodnoty delta 1 ,25 (d , 3H) , 1 ,27 (d , 3H),
2,07 (m, 1H) , ’
3,4 (m, 1H),
3,99 (m, 1H) , '
5,07-5,30 (m,2H) ,
2,70 (m,1H),
3,67 (m,1H),
4,49 (m, 1H) , 7,47-8,40 (m , 7H ) .
4-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-ylti o )-6-(1-hydroxyety1)-1-mety 1 karbapenem-3-karboxy 1át sa pripraví z (2S,4S)- 1 -(4-ni trobenzy1oxykarbony 1)-2-(3-karboxy-5su 1 fofeny1 karbamoy1) pyro 1 i d íη-4-y11 i o 1 u a 4-ni t robenzy1 -(1R,5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metyl-2-difenylfosforyloxykarbapenem-3-karboxy’látu podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaný'm v príklade 1.
Nukleárne magneťickorezonančné spektrum:
(DMSO-de·+ kyselina octová-d.·) hodnoty delta
1,20 (d,3H ) ,
1,96 (m, 1H) , 3,18-3,47 (m,2 H), 5,04-5,50 (m,4H),
1,21 (d,3H),
2,77 (m,1 H),
3,66-4,90 (m,6H ) , , 30-8 ,35 (m, 1 1H) .
Príklad 20
I
Kyselina (5R,6 S,8R,2 ' S , 4 ' S)-2-(2 - (3-kar boxyfeny1karbamoy1)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)karbapenem-3-karboxylová, dvojsodnásoľ
K miešanému roztoku a 1 y 1 (5R,6S,8R,4'S)-2-(1-alyloxy83 karbony 1)-2-(3-a1 y 1oxykarbony 1 fenylkarbamoy1)pyro1 i d í η-4-y11 io)-6-(1-hydroxyetyl)karbapenem-3-karboxylátu (0,185 g, 0,296 mmol) v metylénchloride (4 ml) sa pri teplote okolia postupne pridá N-mety 1 ari i 1 í n (0,190 g, 1,776 mmol), voda (4 ml), hydrogénuhličitan sodný (100 g) a tetraki s(tri feny1 fosfí n)pa1 ad i um (34 mg, 0,029 mmol). Po 10 minútach sa vodná fáza oddelí nastrekne na preparatívnu vysokotlakovú kolónu (C18), potom sa z príslušných frakcií eluátu izoluje požadovaná zlúčenina. Výťažok: 43 mg (27 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum;
(DMSO-ds + kyselina octová-d·») hodnoty delta
1,16 (d,3H) ,
2.64 (m, 1H) ,
3,26 (m,3H) , 3,67 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H) ,
7.65 (d,1H) ,
1,81 (m,1H), 2,84 (m,1H), 3,4 (m,1H), 3,94 (m,2 H), 7,42 (t, 1H) , 7,83 (d , 1H) ,
8,27 (s, 1H) . !
Východiskový alyl (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6(1-hydroxyety1)karbapenem-3-karboxy 1át sa pripraví v 67 % výťažku podľa postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, reakciou (2S,4S)- 1-a 1 y 1oxykarbony1-2-(3-a 1 y 1oxykar bony 1 f eny 1 karbamoy 1) pyr o 1 i d í η-4-y 11 i o 1 u , popísaného v príklade 4, s alyl-(5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyetyl)-2-difenylfosfory 1oxykarbapénem-3-karboxy 1átom (EP-A- 1 26780 a EP-A-208889).
Príklad 21
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2S,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofenylkarbamoyl) pyŕo1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)karbapenem-3karboxylová, dvójsodnásoľ
K roztoku aly.l-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbo84 nyl-2-(3-alyloxykarbony1-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylátu (358 mg, 0,54 mM) a 2,2-di mety 1 - 1,2-dioxán-4,6-diónu ( 388 mg, 2,7 mM) v zmesi DMF (8 ml) a THF (4 ml) sa pod argónovou atmosférou pridá tetrak i s(t r i feny1 fosfí n)pa1 ad i um (62 mg, 0,054 mM). Roztok sa mieša 1,75 hodiny pod argónovou atmosférou za neprístupu svetTa, potom sa rozpúšťadlo odoženie odparením, šok sa rozpustí v zmesi THD (6 ml) a DMF (2 ml) a k tomuto roztoku sa pridá roztok 2-2-ety1hexanoátu sodného (295 mg, 1,77 mM) v THF·, a potom dietyléter (20 ml). Vylúčená zrazenina sa odstredí a supernatant sa odstráni. Produkt sa dvakrát premyje resuspendovaním v zmesi THF (4 ml) a dietyléteru (10 ml) a potom v dietelétere a nálsedným odstredením. Surový produkt sa rozpustí voi vode (20ml) a pH získaného roztoku sa nastaví na hodnotu 7,4 hydrogénuh1 i č itanom sodným. Po filtrácii sa filtrát chromatografu je na živici HP20SS, potom sa z príslušných zlúčených frakcií eluátu izoluje požadovaný produkt. Výťažok: 206 mg (70 %).
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds + kyselina octová-d·.) hodnoty delta
| 1,17 (d,6H) , | 1,95 (m,tmavá č a s ť,1 H), |
| 2,83 (m,1 H ) , | 3,09 (dd, 1H) , |
| 3,25 (d d , 1 H) , | 3,41 (kvintet, 1H), |
| 3,64 (dd, 1H), | 3,88 (kvintet, 1 H), |
| 4,02 (kvintet,ÍH), | 4,22 (dd, 1H) , |
| 4,31 (t, 1H) , ! | 8,00 (s, 1 H) , |
| 8,23 (t, 1H) , | 8,46 (t,1H). |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) |
| (MH)*, (Na-soľ). |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-kyano-5-nitrobenzoová
Kyselina 3-am i no-5-n i t r obe n zoová (3,64 g, 20 mM) sa rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (20 ml), získaný roztok sa zriedi vodou (75 ml), ochladí na teplotu 0 raC a pridá v priebehu 30 minút k roztoku dusitanu sodného (1,38 g, 20 mM) vo vode (10 ml) pH roztoku sa nastaví na hodnotu 6,2 nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Zmes pentahydrátu síranu meďnatého (,10 g, 42 mM) vo vode (40 ml) a kyanidu draselného (10 g, 154 mM) vo vode (20 ml) sa zahreje na teplotu 65 °C, potom sa v priebehu 15 minút pridá roztok diazoniovej soli a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení a okyslení kyselinou chlorovodíkovou sa organické podiely extrahujú do etylacetátu (2 x 200 ml). Zlúčené extrakty sa premyjú; vodným roztokom hydrogénfosforečnanu sodného, vodou a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa kyselina 3-kyano-5-nitrobenzoová.
Výťažok: 3,6 g (94 %).
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
8,69 (t,1H), ' 8,80 (t,1H),
8,97 (t , IH) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 191 (M - H)-.
Infračervené spektrum (nujol): 2220 cm-1
Kyselina 3-kyano-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu, ktorý je, v podstate analogický s postupom popísaným v príklade 1, s tou výnimkou, že sa ako elučná sústava pri chromatografiekom čistení použije zmes benzínu a etylacetátu v pomere 5:1. Získa sa a 1 y 1-3-kyano-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
4,91 (dt,2H) , 5 ,39-5,53 (m,2H) ,
5,99-6, 19 (m, 1H), 8,78 (t, 1H) ,
8,81 (t, 1H), 9,04 (t, 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 202 M*, 232 (M+NH4)*.
Redukciou vyššie uvedenej nitro-zlúôeniny podľa postupu v príklade 1 sa získa a 1 y 1-3-amino-5-kyanobenzoát.
Teplota topenia: 112-113 °C.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
4,79 (dt,2H) , 5,25-5,45 (m,2H) ,
5,94-6,13 (m,superponujúce šír. , 1H), , 1 0 (t , 1 H ) , 7 , 3 7 (t, 1 H ) ,
7,48 (t , 1H) . '
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 202 M*, 232 (M + NHd + ,
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradientu d i ch 1órmetán/ety1acetát od pomeru 19:1 do pomeru 9:1, pričom sa získa (2S,4S ) - 1-a 1 y 1oxy kar bon y 1 - 2-(3-alyloxykarbonyl-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
2,59 (š í r.2 H),
3,97-4 ,17 (m,2H ) ,
4,69 (d,2H) ,
5,26-5,48 (m,4H ) ,
8,03 ( š í r . s , 1 H ) ,
8,29 ( š í r . s , 1 H ) ,
2,33 (S,3H) ,
3,38 (dd,1H),
4,56 (t, 1H) ,
4,84 (d,2H) ,
5,85-6 , 14 (m, 2H.) , 8,18 (t, 1H) ,
9,69 (š í r . , 1 H ) . Hmotnostné spektrum (MH)*, 480 (M + Na)* (ionizácia rýchlymi atómami,+ve ) : 458
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje podľa postupu z príkladu 1, pričom sa získa (2S,4S)-1-(1-aly1oxykarbonyl-2(3-alyloxykarbonyl-5-kyanofenylkarbamoyl)pyroli d í n4-y11 i o 1. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) hodnoty, de1 ta
1,90 (d , 1H),
2,65 (š í r . 1 H ) , 4,07 (dd,1H), 4,69 (d,2H) , 5,27-5-46 (m,4H) 8,01 (s, 1H) ,
2,52 (š í r . , 1 H ) , 3,34-3,52 (m,2H), 4,54 (t, 1H) ,
4,84 (d , 2H) , 5,87-6, 11 (m,2H) ,
8,21 (t , 1 H ) ,
8,28 (s , 1 H ) , 9,56 (šír.,1H).
Vyššie uvedený tiol sa kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia gradientu dichlórmetán/etylacetát od pomeru 3:2 do pomeru 2:3, pričom sa získa a 1 y 1-(1R,5S,6S,8R,2 'S,4'S)-2-( 1alylkarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (CDCls) hodnoty delta | ||||
| 1,27 | (d,3H), | 1,35 (d,3H), | ||
| 2,67 | (v š í r. , 2 H), | 3,21-3,33 | (superponujúce | m, 2H) , |
| 3,35 | ( š í r . , 1 H ) , | 3,83 (kv i ntet , 1 H ) , | ||
| 3,93 | (dd,1H), | 4,20-4,31 | (superponujúce | m,2H), |
| 4 , 54 | (t,1H), 1 | 4,63-4,86 | (m,6H), | |
| 5,21- | 5,47 (m,6H), í 1 | 5 , 82-6 , 1 1 3H) , | (m,superponujúce šír. | |
| 8,05 | (t , 1H) , ' | 8,33 (šír. | s , 1H) , | |
| 8,37 | ( š í r . s , 1H ) , | 9,35 (šír. | , , 1H) . |
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 665 (MH)*,687 (M + Na)* .
Príklad 22
I
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy lová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 21.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum: (DMSO-ds + kyselina octová-d*) hodnoty delta
| 1,17 (d, 3H) , | 1,18 | (d , 3H), |
| 1,83 (m,tmavá č,asť,1H), | 2 , 76 | (k v i ntet, 1 H ) , |
| 2,98 (dd, 1H) , | 3 ,22 | (dd , 1 H ) , |
| 3,39 (kvintet, 1 H ) , 3,81 (s superponujúce m,4H), | 3,56 | (dd, 1H) , |
| 4,00 /kv i ntet, 1'H), | 4,15, 2H) , | 4,18 (t superponujúce dd |
7,22 (t,1Η), . 7,58 (t, 1H),
7,84 (t , 1H) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 505 (M - H)-, (N a-s o ľ ) .
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-hydroxy-5-nitrobenzoová sa m e t y 1 u j e podľa postupu, ktorý je v podstate zhodný s alylačným postupom podľa príkladu 1, s tou výnimkou, že sa alylbromid nahradí dimetylfosfátom a že nie je nevyhnutné chromatografické čistenie. Získa sa metyl-3-metoxy-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (CDCls) hodnoty delta | |
| 3,94 (s , 3H ) , | 3,97 (s , 3H) , |
| 7,87 (t,1H), | 7,90 (t, 1 H ) , |
| 8,44 (t,1H). ' |
Vyššie uvedený ester (3,45 g, 16 mM) sa rozpustí v THF (100 ml), k roztoku sa pridá 1M hydroxid sodný (25 ml) a zmes sa mieša 5 hodýn pri teplote okolia. Po odstránení rozpúšťadla sa ku zvyšku pridá voda (50 ml), zmes sa okyslí 2M kyselinou sírovou a extrahuje etylacetátom (3 x 60 ml). Zlúčené organické extrakty sa ' premyjú vodným roztokom d ihydrogénfosforečnanu sodného a soľan'kou a vysušia nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa kyselina 3-metoxy-5-nitrobenzoová, ktorá sa alyluje podľa postupu, ktorý je uvedený v príklade 1, s tou výnimkou, že sa na chromatografické prečistenie použije ako elučná sústava zmes benzínu a etylacetátu v pomere 6:1, pričom sa získa a 1 y 1 -3-metoxy-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
3,95 (s,3H) , 4,87 (dt,2H),
4,87 (dt,2H), 5,31-5,48 (m,2H),
5,95-6, 15 (m, 1 H), 7,89 (t,1H) ,
7,92 (t,1H), ' 8,46 ät, 1H ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómamí,+ve ) : 237 M*,
255 (Μ + ΝΗλ)*:
Redukciouvyssie uvedenej mtro-zluceniny podľa príkladu 1 sa získa a 1 y 1-3-amino-5-metoxybenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
postupu Z (DMSO-de) hodnoty delta 3,72 (s,3H) ,
4.75 (dt,2H),
5,95-6,11 (m,1H),
6.75 (t , 1H),
4,50 (v š í r. ,2H ) , 5,25-5,43 (m,2H), 6,47 (t, 1H) ,
6,93 (t, 1H) .
Hmotnostné spek'trum (chemická ionizácia): 208 (MH)
Vyššie uvédený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu '1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradientu benzín/etylacetát od pomeru 5:2 do 2:1, získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl)-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolid í η-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (CDCls) hodnoty delta | |||
| 2 , 32 | (s,3H), | 2 ,59 | ( š í r . , 2 H ) , |
| 3 , 38 | (dd,1H), | 3 ,85 | (s , 3H) , |
| 4,02 | (k v i ntet | 4,15 | (dd, 1H) , |
| 4 , 55 | (t,1H), | 4,68 | (d,2H) , |
| 4,81 | (d,2H), : | 5 ,22- | 5,46 (m,4H) , |
| 5,83- | 6,1 (m,2H)·, | 7,35 | (t, 1H) , |
| 7 , 58 | ( š í r . s , 1 H ) , | 7 , 64 | (t , 1H) , |
| 9,12 | ( š i r . , 1 H ) . | ||
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi atómami |
(MH)*, 485 (M + Na)*.
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradientu dichlórmetán/ety1acetát od pomeru 60:40 do pomeru 45:55, získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyl- oxykarbonyl-5-metoxyfenylkarbonyl)pyroli d ín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metýlkarbapanem-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCla hodnoty delta (1,25 (d,3H) ,
2,64 (v šír . , 2H) ,
3,48 (š í r . , 1 H ) ,
3,85 (s , 3H) ,
1,37 (d , 3H ) ,
3,21-3,33 (superponujúce m,2H), 3,80 (kvintet,1H),
4,01 (dd,1H) ,
4,19-4,29 ( superponujúce m,2H),
4,53 (t , 1H) , , 20-5,45 (m , 6H) , 7,25 (t , 1H) ,
8,90 ( š í r . , 1 H )i. Hmotnostné spektrum (MH)*, 692 (M + Na)*
4,62-4,83 (m,6H),
5,84-6,11 (m superponujúce š í r . , 3 H ) , 7,63 (m,2H), (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 670
Príklad 23
Kyselina (1R;5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-metánsulfinylfenylkarbamoyl)pyro1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-mety 1 karbapenem-3-kärboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví ako zmes d iastereoizomérov v sulfoxidovom centre, pomocou postupu popísaného v príklade 21.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-da) hodnoty delta
| 1,18 | (d,6H), I | 1,87 (m,tmavá ó a s ť,1 H), |
| 2 , 64- | 2,91, 2,82, 2,84 | (m superponujúce 2 x s,5H), |
| 3,21 | (dd,1H), | 3,40 (kvintet,1H), |
| 3 , 52 | (dd , 1H) , ! | 3,71 (k v i ntet , 1 H ) , |
| 4,01 | (kvintet, 1H) , | 4,01 (m, 1H) , |
| 4,18 | (dd,1H), | 7,83 (t , IH) , |
| 7 , 94 | (td,1H), , | 8,45 (d , 1H) . |
| Hmotnostné spéktrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) | |
| (MH)* | , (N a-S 0 T j, 582 | (MH)*, (Naa-soľ). |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 4-metánsulfinyl-3-nitrobenzoová
1
Kyselina1 4-mety11 iο-3-ηitrobenzoová (4,36 g, 20 mM) sa rozpustí v kyseline octovej (200 ml), potom sa k nej pridá pri teplote okolia peroxid vodíka (2,5 ml, 30 %, 22 mM). Po 4-dňovom miešaní pri teplote okolia sa prebytok peroxidu vodíka rozloží pyros i r i č itanom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na silikagéle za použitia elučného činidla tvoreného metanolom, pričom sa získa kyselina 4-metánsulfinyl-3-nítrobenzoová.
Výťažok: 4,1 g (89 %).
Teplota topenia: 238-239 °C.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
2,90 (S,3H), 8,29 (d, 1H),
8,56 (dd,1H) , , 8 , 68 (d, 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 229 (m - H)-.
Vyššie uvedená kyselina sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom v príklade 1, s tou výnimkou, že nie je potrebné uskutočniť chromatografické čistenie. Získa sa alyl-4-metánsulfinyl-3-nitrobenzoát.
Teplota topenia: 119-121 °C.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
2,91 (s,3H), 4,91 (dt,2H),
5,29-5,50 (m,2H), 5,99-6,18 (m,1H),
8,34 (d, 1H) , 3,61 (dd, 1H),
8,69 (d , 1H) .
Redukciou,vy š š i e uvedenej n itro-z1účeniny za použitia postupu z príkladu 1 sa získa a 1 y 1-3-amino-4-metánsu1 f iny1benzoát .
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnotý delta , 92 (s , 3H), 4,82 (dt,2H),
5,17 (šír.,2H), 5,28-5,46 (m,2H), , 96-6,1 1 (m,1H), . 7,30 (dd,1H),
7,41 (m,2H).
Hmotnostné spektrum (EI): 223 (M - 0)
239 MVyššie uvedený amín sa kondenzuje s pro 1 ínom podľa príkladu 1, potom sa, po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradientu hexán/ety1acetát od pomeru 3:2 do pomeru 1:1, získa (2S,4S)-1-a 1 y 1oxykarbony 1-2-(5-a1 y 1oxy-karbony 1-2metánsu 1 f iny1 kárbamoy1)pyr o 1 i d íη-4-y1acetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de)pri 100 °C) hodnoty delta
1,98 (m , 1 H ) ,
2,73 (s,3H), :
3,36 (m,1H) ,
4,48 (dd, 1H) ,
4,86 (d , 2H) , 5,80-5,97 (m,1H), 8,09 (s,2H) , Hmotnostné spektrum (MH)*.
2,32 (s,3H) ,
2,86 (m,tmavá časť,1H),
3,91-4,10 (superponujúce m,2 H), 4,53 (m,2H),
5,11-5,49 (m,4H),
6,01-6, 15 (m, 1H),
8,35 (s , 1H) .
(ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 495
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa, po chrómatografickom prečistení za použitia elučného gradientu od etylacetátu do ety1acetát/izopropano1 v pomere 98:2, získa a 1 y 1-(1R,5 S,6 S,8 R,2' S , 4 ' S) - 2 - (1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxyoxykarbonyl-2-metánsulfinylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yl-tio)6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapanem-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds zmes rotamérov) , 1 8 ( d , 6 H ) , 1 , 9 9 ( š í r . , 1H ) ,
2,80 (s superponujúce m,5H),
3,25 (rozpúšťadlo superponujúce m,2H)
3,54 (m, 1 H ) ,
4,85 (d,2H) ,
5, 14-5,46 (m,6H) , 7,80-8,05 (m,2H ) , 10,10 (m, 1H) .
4,55 (m,4H),
5,06 (d, 1H) ,
5,79-6 , 13 (m,3H) , 8,12 (m,1H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve ) : 702 (MH)*.
Príklad 24
Kyselina (1 R,5S,6S,8R,2 ' S,4 S)-2-(2-(3-karboxy-2-metáns u 1 fony 1 fenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkar bapenem-3-karboxy 1ová vo forme užitím postupu z príkladu 21. Nukleárne magnetickorezonančné (DMSO-ds + h y s e<1 i n a octová-d») 1 , 16 (d, 3H) , 1
1,75 (kvintet,1 H), 2
2,79 (dd, 1H) , ' 3
3,38 (m,2H) , 3
3,95 (m,2H) , , 4
8,09 (t, 1H) , 8
Hmotnostné spektrum (ionizácia - H)_ , ( h/a-soľ);
dvojsodnej soli sa pripraví p o spektrum:
hodnoty delta (d,3H) , (m,1H) , (s superponujúce m,4H), (kvintet,1H), (dd , 1 H ) , (m,2H).
rýchlymi atómami,+ve): 574 (M Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kysel ina 3-metyltio-5-nitrobenzoová
Kyselina 3-amiηο-5-ηitrobenzoová (1,82 g, 10 mM) sa rozpustí v koncentrovanej kyseline sírovej (1,9 ml), roztok sa zriedi vodou (10 ml) a ochladí na teplotu 5 °C. Pridá sa roztok dusitanu sodného (0,7 g, 10 mM) vo vode (3 ml) a zmes sa mieša 30 minúta Chladný roztok diazóniovej soli sa pridá pri teplote 3 °C k,suspenzii t iomety 1 med i(I) a zmes sa mieša 45 minút. Organické podiely sa extrahujú éterom (5 x 60 ml)
I a zlúčené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom dihydrogénfosforečnanu' sodného, vodou a soľankou, potom sa vysušia nad síranom sodným. Po odparení sa získa kyselina 3-metyltio5-nitrobenzoová.
Výťažok: 1,77 g (83 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
I (DMSO-ds) hodnoty delta
2,63 (s , 3H) , , 8, 10 (t, 1 H ) ,
8,21 (t,1H) , 8,32 (t, 1H) ,
13,68 (š í ľ . , 1 H ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 213 (M H).
Vyššie uvedená kyselina sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, s tou výnimkou, že sa ako chromatografi oká elučná sústava použije zmes benzínu a etylacetátu v pomere 6:1). Získa sa a 1 y 1-3-mety11 iο-5-ηitrobenzoát.
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
2,60 (S , 3H) , ; 4 , 87 (dt , 2H) ,
5,32-5,49 (m,2H), 5,93-6,07 (m,1H),
8,20 (m,2H) , ! 8,57 (t, 1H) .
Hmotnostné spektrum (EI): 253 M*.
Alyl-3-metylsulfonyl-5-nitrobenzoát
A 1 y 1-3-meťy11 iο-5-ηitrobenzoát (1,12 g, 4,4 mM) sa rozpustí v Porna 1 y (2KHS0s metanole (30 ml) a sa pridá roztok roztok sa ochladí na teplotu 2 °C. peroxymonopersulfátu draselného
KHSO,t. K :S04 , 8,1 g, 1,2 MM) vo vode a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny. Zmes sa potom huje etylacetátom (3 x 100 premyjú vodou a soľankou a zriedi vodou (60 ml) a extraZlúčené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéle za použitia gradientu benzí n/ety 1acetát od pomeru 3:1 do pomeru 2:1, pričom sa získa a 1 y 1-3-mety1su1 fony 1-5-nitrobenzoát.
Výťažok: 0,74 g (59 %) .
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
3,4 4 ( s , 3 H ) , , 4,9 4 ( d t, 2 H ) ,
5,32-5,53 (m,2H), 6,01-6,25 (m,1H),
8,78 (t, 1H), 8,89 (t , 1H) ,
8,91 (t, 1H) .
Redukciou vyššie uvedenej nítro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa alyl-3-amino-5-metánsulfonylbenzoát. Nukleárne magnet íckorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
I
3,15 (S,3H) , 4,80 (dt , 2H) ,
5,26-5,47 (m,2H), 5,95-6,15 (m,superponu j úce šír. ,3H),
7,29 (t,1 H), 7,47 (t , 1 H ) ,
7,51 (t,1H) .
2,34 (s,3H) , 2,62 (m, 1H) ,
Vyššie uvedený am í n sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia gradientu hexán/ety1acetát od pomeru 2:1 do pomeru 1:1 získa (2S,4S)-1-a 1 y 1oxykarbony1-2-(3-a1 y 1oxykarbony1-5-metánsulfinylkarbamoyl)pyrolidín-4-ylacetát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty, delta
2,48 (m,1H),
3, 17 (S,3H),
4,03 (kvintet,1H),
4,58 (dd, 1H),
4,84 (dt,2H),
5,88-6 , 14 (m,2H) ,
8,37 (t, 1H) ,
3,41 (dd, 1H) ,
4,15 (dd, 1H) ,
4,71 (d,2H) ,
5,27-5,47 (m,4H),
8,23 (ší r.s,2H) ,
9,69 (š í r . , 1 H ) . Hmotnostné spektrum (MH)~, 533 (M +: Na) + , (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 511
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom postupom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickém prečistení za použitia elučného gradientu d i ch 1órmetán/ety1acetát od pomeru 55:45 do pomeru 20:80, pričom sa získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl2-(3-alyloxykarbonyl-5-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyrolidí.n4-yltio)-6-(1-hýdroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (C D C 1 3 ) hodnoty delta | ||
| 1,24 | (d,3H) , | 1,36 (d , 3H) , |
| 2 ,54 | ( Š í r . , 1 H ) , | , 2,66 (š í r -, 1 H ) , |
| 3,12 | (s,3H), ’ | 3,19-3,22 (superponujúce m,2H), |
| 3 , 54 | ( š í r . , 1 H ) , | , 3,87 (kvintet, 1 H), |
| 3 , 94 | (dd,1H),' | 4,25, 4,29 (kvintet superponujúci |
| 4,55 | (t, 1H) , | 4,65-4,80 (m,4H), |
| 4,85 | (d, 2H) , | 5,20-5,46 (m,6H), |
| 5,86- | 6,12 (m,superponujúce šir. ,3H) , | |
| 8,31 | (š í r . , 1H ), | , 8,43 (š í r . , 1 H ) , |
| 8 , 52 | ( š í r . , 1 H ) , | 9,40 (šír . , IH). |
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 718 (MH)*, 740 (M + Na)*.
Príklad 25
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-trifluórmety1 feny1 karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyety1)-1-metyl karbapenem-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu Iz príkladu 2.
Nukleárne magn’etickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
| 1,16 | (d,6H), í | 1 ,92 | (m,tmavá čas t,1H), |
| 2,77 | (m,tmavá časť,1 H), | 3,00 | (dd, 1H) , |
| 3,21 | (dd, 1H) , | 3,37 | (kvintet, 1H) , |
| 3,59 | (kvintet,ΊH) , | 3 , 80 | (kv i ntet, 1H) , |
| 3,97 | (kvintet, 1 H) , | 4 , 20 | (m,2H), |
| 7,91 | ( š í r . s , 1H ) , | 8,27 | ( š í r . s , 1 H ) , |
| 8,44 | ( š í r . s , 1 H ) . | ||
| Hmotnostné spektrum (ionizácia | rýchlymi atómami,+ve) | ||
| (M - | H)~, (kyselina), 564 | (M - H) | , (Na-soľ). |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-nitro-5-tri f 1uórmety1benzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom v príklade 1, s tou výnimkou, že získaný produkt je aj bez chromatografi okého prečistenia dostatočne Čistý. Získa sa alyl-3-nitro-5-trifluórbenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
4,91 (dt,2H), 5,30-5,51 (m,2H),
5,99-6,20 (m,1H), 8,58 (šír.s,1H),
I
8,77 (Š í r.s, 1 H), 8,84 (t , 1 H ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 275 M*, 293 (M + NH»)*.
Redukciou .vyššie uvedenej n itro-z1účeniny postupom podľa príkladu 2 sa získa alyl-3-amino-5-trifluórmetylbenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického čistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
, 78 (dt , 2H ) , . 5, 24-5,43 (m,2H),
5,93-6,13 (m,1 H), 7,08 (t,1 H), , 2 7 ( š í r . s , 1 H ),, 7 , 44 (t, 1H) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 254 M*, 263 (M + NH»)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom postupom z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia gradientu od d i ch 1 órmetánu do zmesi d i ch 1 órmetánu a dietyléteru v objemovom pomere 9:1 získa (2S,4S)- 1-a 1 y 1oxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-trifluómety1fenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
2,33 (s , 3H ) ,
3,39 (dd, 1 H),
4, 14 (dd, 1H) , ,
4,62 (dt , 2H) , 5,23-5,43 (m,4H),
8,03 (Š í r . S, 1 H),
9,60 (š í r . 1 H ) . Hmotnostné spektrum (MH)*, 523 (M + Na)*.
2,59 (m , 2H) ,
4,04 (kvintet, 1H),
4,58 (t,1H) ,
4,85 (dt,2H) ,
5,84-6,15 (m,2H) ,
8,23 (Š í r . s,2 H), (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 50
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa príkladul, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do etyläcetát/dichlórmetán v pomere 9:1 získa alyl(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-trifluórmetylfenylkarbamoyl)pyro1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarba2£nem-3-karboxylát.
i
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMS-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
| 1,21 (d,6H) , | 2,06 | ( š í r . 1 H ) , |
| 2,85 (š í r . 1 H ) , | 3 ,29 | (dd , 1H) , |
| 3,44 (dd, 1H) , | 3,51 | (kvintet, 1H) , |
| 3,93 ( š í r . , 1 H ) , | 4,05- | 4,18 (m, 1H), |
| 4,27 (dd, 1H) , ' | 4,43- | 4,71 (superponujúce m,5H), |
| 4,85 (d , 2H), | 5,16- | 5-46 (m.,6H), |
| 5,70-6, 16 (m,3H), | 7 , 94 | (š í r . s , 1 H) , |
| 8,37 ( š í r . s , 1 H ) , | 8 , 53 | ( š í r . s , 1 H ) . |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi atómami,+ve): 708 |
(ΜΗ)*, 730 (M + Na)*.
Príklad 26
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape-
| nem-3-karboxylóvá vo | forme dvojsodnej soli sa pripraví postu- |
| pom z príkladu 1 . | |
| Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: | |
| (DMSO-de + kyselina | octová-dn) hodnoty delta |
| 1,20 (d , 6H) , ’ | 1,93 (m,tmavá č a s ť,1H), |
| 2,86 (kvintet,1H), | 3,02 (dd, 1H), |
| 3,26 (dd, 1H) , | 3,44 (kvintet,1H), |
| 3,68 (dd , 1H) , ' | 3,84 (kvintet,1H), |
| 3,96 (s,3H) , | 4,03 (kv i ntet, 1H) , |
| 4,22 (dd, 1H) , ; | 4,34 (t,1H) , |
| 7,13 (d, 1H) , | 7,73 (dd, 1H) , |
| 8,25 (d, 1H) . |
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 528 (MH)*, (Na-soľ), 550 (MH)*, (Nas-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim postupom.
Kyselina >4-metoxy-3-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, s tou výnimkou, že získaný produkt je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Získa sa alyl-3-nitro-4-metoxybenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
4,03 (s,3H), 4,83 (dt,2H),
5,29-5,46 (m,2H), 5,93-6,14 (m,1H),
7, 14 (d, 1 H), 8,24(dd,1H),
8,52 (d, 1H) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 237 M*, 255 (M + NH»)*.'
Redukciou vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny postupom z príkladu 2 sa získa a 1 y 1-3-amino-4-metoxybenzoát, ktorý je dostatočne čistý i·bez chromatografického prečistenia.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
3,72 (šír. ,2H), 3,90 (s,3H),
4,77 (dt,2H), 5,24-5,43 (m,2H) ,
5,96-6,10 (m,1H) , 6,79 (d, 1H) ,
7,41 (d, 1H) , 7,50 (dd, 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 208 (MH)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 4 s tou výnimkou, že sa produkt chromatografuje na silikagéle za použitia gradientu od d i chlórmetánu do dichlórmetán/d i ety 1 éter v pomere 4:1. Získa sa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metoxyfeny1karbamoyl)pyrol idín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
0 (CDCls) hodnoty delta 2,33 (s , 3H) , ;
2,66 ( š í r . , 1 H ) ,
3,93 (s,3H) ,
4,17 (d d, 1 H ) ,
4,64 (d , 2H ) , ‘
5, 18-5,44 (m , 4H ) ,
6,91 (d , 1 H ) ,
8,90 (Šír . , 1 H ),, Hmotnostné spektrum (MH)*, 485 (M '+ Na)*.
2,51 (š í r . , 1 H ) ,
3,41 (dd, 1H) ,
4,01 (kvintet,1H),
4,55 (t, 1 H ) ,
4,80 (dt , 2H) ,
5,81-6,14 (m superponujúce šír. ,2H) , 7,34 (dd, 1H) ,
9,01 (d , 1 H) .
(ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 463
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, pričom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy lát.
Nukleárne magňetickorezonančné spektrum:
| (CDC1 | 3) hodnoty delta | ||
| 1,23 | (d,3H), | 1 ,36 | (d,3H) , |
| 2,52 | ( š í r . , 1 H ) , | 2 , 66 | ( š í r . , 1 H ) , |
| 3,22 | (dd, 1H), | 3 ,28 | (kvintet,1H) |
| 3,44 | (dd, 1H), | 3,83 | (kvintet, 1 H) |
| 3,93 | (s,3H), | 4,09 | (m,1 H ) , |
| 4,19- | 4,31 (superponujúce m. | , 2H ) , | |
| 4,53 | (t,1H), | 4,65 | (m,4H), |
| 4,81 | (d , 2H) , | 5,19- | 5,45 (m,6H) , |
| 5,83- | 6,11 (m,3H), | 6,91 | (d, 1H), |
| 7 ,83 | (dd,1H), | 8 ,79 | ( š í r . , 1 H ) , |
| 9,04 | (d,lH). : |
Hmotnostné spektrum (ionizácia (MH)*, 692 (M + Na)*.
rýchlymi atómami,+ve): 670
Príklad 27
Kyselina (1R,5S,6S , 8R,2 'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metoxyfeny1karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 , s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d*) hodnoty delta
| 1,17 | (d,6H), | 1 ,83 | (m , tmavá | časť, 1 H ) , |
| 2,75 | (kvintet,1H), | 2,97 | (dd, 1H) , | |
| 3,23 | (dd, 1H) , | 3 , 40 | (kvintet, 1H) , | |
| 3 , 56 | (dd , 1 H), , | 3 ,82 | (s+m,4H), | |
| 3,99 | ( k v i n t e t, 1 H ) , | 4,12 | (t, 1H) , | |
| 4,19 | (d d , 1H), | 7,09 | (d, 1H) , | |
| 7,75 | (dd,1H), | 7,95 | (d, 1H) . | |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi | atómami,+ve) | |
| (ΜΗ)* | , (N a-s 0 ľ), 550 | (MH)*, (Na2- | soľ). |
528
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-metoxy-4-nitrobenzoová sa alkyluje podľa postupu, ktorý je v podstate zhodný s postupom popísaným v príklade 1, s tou výnimkou, že získaný produkt je dostatočne čistý i bez prečistenia chromatografiou. Získa sa alyl-2-metoxy-5-nitrobenzpát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
4,03 (s,3H) , 4,35 (dt, 2H) ,
5,30-5,49 (m,2H), 5,95-6,14 (m,1H),
7,08 (d, 1H) , 8,48 (dd, 1H),
8,72 (d , 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 2 38 (M H) *, 255 (M + NHa)*. ‘
Redukciou - vyššie uvedenej nitro-zlúčeniriy podľa postupu
I z príkladu 2 sa získava alyl-5-amino-2-metoxybenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
102
3,39 (Š í r. , 2 Η ) , 4,80 ( d t, 2 H ) , 5,94-6, 13 (m,1Ή), 7,18 ( t , 1 Η ) . ’
3.83 (S , 3Η ) ,
5,23-5,47 (m , 2Η )
6.83 (d,2Η ) ,
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 208 (ΜΗ)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu :4 s tou výnimkou, že sa produkt chromatografuje na silikagéle za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do d i ch 1órmetán/d iety1 éter v pomere 4:1, pričom sa získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2_(3-alyloxykarbonyl-4-metoxyfenylkarbamoyl )pyro 1idín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
| (CDC1 | 3) hodnoty delta | ||
| 2 , 32 | (s,3H), | 2 , 58 | (šír. ,2 H ) , |
| 3 ,39 | (dd, 1H) , : | 3 ,89 | (s,3H) , |
| 4,02 | (kvintet,1H) , | 4,13 | (dd , 1H) , |
| 4,53 | (t,1H), | 4,66 | (dt,2H), |
| 4,80 | (dt,2H), ' | 5 ,23- | -5,48 (m,4J) |
| 5,84- | 6,13 (m,2H), | 6,94 | (d, 1H) , |
| 7 , 80 | (m,2H), | 8 , 94 | ( š í r . , 1 H ) . |
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 463 (MH)*.
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfošfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia gradientu od dichlórmetánu do , etylacetátu, získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxyfenylkarbonyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
| 1,25 (d , 3H) , | 1,36 (d,3H) , |
| 2,65 (šír.,2H), | 3,25 (dd, 1H) , |
| 3,28 (kvintet, 1 H ) , | 3,47 (š í r . , 1 H ) , |
| 3,79 (kvintet, 1 H) , | 3,89 (s , 3H) , |
| 4,01 (dd, 1H) , | 4,18-4,29 (superponujúcem |
103
| 4,51 (t, 1H), 4,79 (dt , 2H), 5,84-6,11 (m,3H), 7 , 79-7,87 (m,2H), | 4,66 (m,4H), 5,19-5,46 (m,6 H ) , 6,95 (d , 1H) , 8,70 (ši r . , 1H ) . |
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 670 (MH)*, 692 (M + Na)*.
Príklad 28
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-ô-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
2,66-2,86 (superponujúce m,2H),
3,21 (dd, 1H) , 3,41 (k v intet, 1 H ) ,
3,52-3,72 (superponujúce m,2H),
| 3,82 (s,3H) , 4,08 (dd, 1H) , 7, 17 (t, 1H) , 8,41 (dd, 1H) . ' | 3,99 (k v i ntet, 1 H ) , 4,17 (dd, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , |
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 528 (MH)*, (Na-soľ), 550 (MH)*, (Nas-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-hydroxy-3-nitrobenzoová sa metyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s alkylačným stupňom z príkladu 1, s tou výnimkou) že sa alylbromid nahradí metyljodidom a že nie je nutné chromatografické prečistenie. Získa sa metyl-2-metoxy-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (DMSO-de) hodnoty delta 3,88 (s,3H) , | 3,90 (S,3H) , |
| 7,44 (t, 1H) , 8,12 (dd, 1H) . | 8,04 (dd, 1H) , |
104
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 212 (MH)*, 229 (M + NHd*.
Vyššie uvedený ester (3,45 g, 16mM) sa hydrolyzuje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 22, s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije DMSO namiesto THF. Získa sa'kyselina 2-metoxy-3-nitrobenzoová.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
3,89 (s,3H), ' 7,40 (t, 1H) ,
8,01 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 215 (M + NH^)*.
Vyššie uvedená n itro-kyse 1 i na sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, s tou výnimkou, že produkt je ^dostatočne čistý i bez chromatografie. Získa sa aly 1-2-me·.. to x y-3-η i trobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
4,00 (s , 3H), 4,86 (dt, 2H),
5,31-5,50 (m,2H), 5,96-6,16 (m,1H),
7,27 (d, 1H) , 7,92 (dd, 1H) ,
8,06 (dd, 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 238 (MH)*, 255 (M + N H ^ ) * . ‘
Redukciou vyššie uvedenej n itro-z 1 účeniny z príkladu 1 sa získa a 1 y 1-3-amino-2-metoxybenzoát, dostatočne čistý i bez chromatografi okého prečistenia árne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
3,86 (s,3H), 3,92 (šír.,2H),
4,82 (dt,2H), ' 5,26-5,49 (m,2H),
5,96-6, 16 (m,ÍH), 6,91 (dd, 1H),
7,00 (t, 1H), 7,23 (dd , 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia):
(M + NHa)*.
:08 (MH) postupom ktorý je . Nuk1e225
105
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom postupom z príkladu 4, pričom sa získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2(3-alyloxykarbonyl-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyro1idín-4-yltioace tát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum: (CDCla) hodnoty delta 2,30 (s,3H),
2.65 (š í r . , 1 H ) ,
3,86 (s,3H) ,
4.16 (dd, 1H) ,
4.66 ( d , 2 H ) ,
5,20-5,47 (m,4H),
7.16 (t, 1H) ,
8,57 (dd,1H), Hmotnostné spektrum (MH)*, 485 (M + Na)*
2,53 (š í r. ,1 H),
3,41 (dd, 1H),
4,04 (k v i ntet,1 H) ,
4,58 (t, 1H),
4,83 (dt , 2H) ,
5,83-6,13 (m superponujúce šír., 2H) ,
7,60 (dd, 1H),
9,15 (š í r . , 1 H ) , (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 463
Vyššie uvedený s karbapenemfosfátom chromatografi okým od dichlórmetánu tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje postupom z príkladu 1, potom sa prečistením za použitia elučného gradientu do etylacetátu získa a 1 y 1 -(1R,5S,6S,8R ,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyro 1idín-4-yltio)-6 - (1-hydroxyetyl)-1-metylkarba pcnem-3-karboxylát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (CDCls) hodnoty: delta | |||
| 1 , 24 | (d,3H), | 1 , 35 | (d,3H), |
| 2 , 53 | (š í r . , 1H), | 2 , 68 | ( š í r . , 1 H ) , |
| 3 , 24 | (dd, 1H) , | 3 , 28 | (kvintet,1H) |
| 3 ,43 | (š í r . , 1H) ,: | 3 , 80 | (kvintet,1H) |
| 3,83 | (s,3H), | 4, 12 | (m , 1H), |
| 4,19 — | 4,29 (superponujúce m, | , 2H ) , | |
| 4,57 | (t, 1H) , | 4,64 | (m,4H), |
| 4 ,83 | (d, 2H) , | 5,18- | •5,48 (m, 6H) , |
| 5,81- | 6,14 ( m , 3 H ) , | 7,17 | (t, 1H), |
| 7,61 | (dd,1H), | 8 , 56 | (dd,1H), |
106
9,02 (š í r . , 1 H ) )
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 670 (MH)*, 692 (M + Na)*.
Príklad 29
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy~2-metylfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem3-karboxy 1ová Vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
| Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum: | ||||
| (DMSO | -de + kyselina octová-d^) hodnoty delta | |||
| 2,31 | (s,3H), | 2,77 | (dt, 1H) , | |
| 2 ,93 | (dd,1H), | 3 ,22 | (dd, 1H) , | |
| 3 ,42 | (kvintet,i H) , | 4,01 | (k v i ntet. | , 1H) , |
| 3,57 | (dd , 1 H ) , | 3,77 | (kvintet, | , 1 H ) , |
| 4,16 | (t,1H), | 4,19 | (dd, 1H), | |
| 7 ,35 | (d,1H), | 7 ,69 | (dd, 1H), | |
| 8 , 39 | (d,1H). | |||
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi | atómam i |
(MH)*, (Na-salt,), 534 (MH)*, (Na2-soľ), 556 (M + Na)*, (Na2s o ľ ) .
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 4-mety1-3-nitrobenzoová sa alyluje postupom z príkladu 1 s tou výnimkou, že nie je nutné chromatografické prečistenie produktu. Získa sa alyl-4-metyl-3-nitrobenzoát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta , 59 (s , 3H) , 4,84 (dt , 2H) ,
5,27-5-47 (m,2Η), 5,96-6,1 (m,1H),
7,67 (d,1H), 8,16 (dd, 1H) ,
8,44 (d, 1H) .
Hmotnostné spektrum (EI): 222 (MH)*.
Redukciou vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu
7 z príkladu 2, s tou výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použije metanol, sa získa a 1 y 1-3-amiηο-4-mety1benzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografi okého prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
2, 10 (S,3H), 4,74 (dt,2H) ,
5,1 (š í r . , 2 H ) , 5,22-5,43 (m,2 H),
5,93-6, 12 (m, 1H), 7,04 (d, 1H) , , 1 1 (dd , 1H) , : 7,28 (d, 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (MH)*, 209 (M+NH4)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 4, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučneho gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 9:1 získa (2S,4S)- 1-a 1 y 1 oxykarbonyl-'2-(5-alyloxykarbonyl-2-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4yltioacetát. 1
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (DMSO-de, zmes:rotamérov) | hodnoty delta |
| 1,97 (kvintet,1H), | 2,26 (s,3H), |
| 2,34 (s , 3H ) , | 2,80 (šír . , 1H) |
| 3,30 (š í r . , 1H), | 3,93-4,08 (šír |
| 4,53 (š í r . , 3 H ) , | 4,80 (dt, 2H), |
| 5,10-5,44 (m superponujúce | š í r . , 4 H ) , |
5,78-6,1 (m superponujúce šír.,2H),
| 7,38 (d , 1H) , | 7,72 (dd , 1H) , |
| 7,94 (šír.,0,5H), | 8,01 (šír.,0,5H), |
| 9,61 (š í r . , 0,5 H), | 9,67 (šír.,0,5H). |
| Hmotnostné spektrum | (chemická ionizácia): 447 (MH)*, 464 |
(M+NH4)*.
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1:1 získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2108 (5-alyloxykarbonyl-2-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,16 (d , 3H) ,
1,98 (k v i ntet,1 H) ,
2,86 (š í r . , 1H) ,
3,33 (t , 1H) ,
3,95 (kvintet, 1 H ) ,
4,15 (kvintet,1H), 4,48-4,70 (superponujúce m 4,80 (d,2H ) ,
5,81-6,14 (m superponujúce 7,38 (d,1H) ,
8,01 (šír.,0,5H),
9,60 (šír. , 1H).
1,18 (d , 3H) ,
2.27 (s,3H),
3.27 (dd, 1H) ,
3,56 (kvintet, 1H),
4,02 (dd , 1H) ,
4.27 (dd , 1H) ,
5H) ,
5,10—5,45 (m superponujúce šír., 6H) , šír. , 3 H ) ,
7,75 (dd, 1H) ,
8,07 (š í r.,O,5 H ) ,
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 654 (MH)*, 676 (M + Na)*.
Príklad 30
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metylfenylkar bamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
| 1, 1 | (d,3H), | 1,16 | (d , 3H) , | |
| 1 , 78 | (dt,1H), | 2,48 | (S,3H) , | |
| 2 , 60 | (dt,1H), ’ | 2 , 90 | (dd, 1H) , | |
| 3,21 | (dd,1H), | 3,39 | (kvintet, | 1H) , |
| 3,49 | ( dd , 1 H), | 3,73 | (kvintet, | 1H) , |
| 3 ,99 | (k v i ntet, 1Ή), | 4,03 | (t, 1H) , | |
| 4,17 | (dd, 1H), | 7,23 | (d, 1H) , | |
| 7 , 70 | (dd , 1H), | 8,12 | (d, 1H). | |
| Hmôt | nostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi | atómam i,+ve) |
109 (MH)*, (Na-soľ), 534 (ΜΗ)*, (Nas-SOľ), 556 (Μ + Na)*, (Na2s o T ) .
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-mety 1-5-nitrobenzoovä sa alyluje postupom z príkladu 1, s tou výnimkou, že v tomto prípade nie je nevyhnutné chromatografické prečistenie, pričom sa získa a 1 y 1 — 2 — metyl-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
2.65 (S,3H ) , 4,84 (dt , 2H ) ,
5,28-5,47 (m,2H), 5,99-6,18 (m,1H),
7.65 (d,1H) , 8,31 (dd , 1 H),
8,57 (d, 1 H ) .
Hmotnostné spektrum (chemická 'ionizácia): 222 (MH)*, 099 (M+NH„)*.
Redukciou vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije metanol, získa sa a 1 y 1-5-amiηο-2-mety1benzoát, ktorý je dostatočne čistý í bez chromatografi okého prečistenia.
Nukleárne magn’etickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
2,33 (s,3H) ,
5,18 (š í r . , 2 H ) ,
5,93-6, 12 (m, 1H), 6,95 (d, 1H) ,
4,73 (dt,2H), 5,23-5,44 (m,2H) , 6,68 (dd , 1H),
7,12 (d, 1H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (MH)*, 209 (M+NH„)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu, 4, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 9:1 získa ( 2S , 4S ) - 1-a 1 y Toxykarbonyl-2-(3-ály1oxykarbonyl-4-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín4-y11 ioacetát.
110
1,91
2,76 (š í r.m,1 Η), 4,00 (š í r.m,2H ) ,
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de, zmes rotamérov) hodnoty delta (š í r.m, 1H ) , 2,33 (s,3 H),
3,28 (s superponujúce m,4H), 4,38 (t , 1H) ,
4,51 (š í r.m,2 H), 4,78 (d t,2 H),
5,01-5,46 (m superponujúce šír.,4H),
5,68-6,16 (m superponujúce šír. ,2H) ,
7,27 (d, 1H) , 7,72 (dd, 1H),
8,11 (šír.,0,5H), 8,05 (šír.,0,5H),
10,17 ( š í r . , 1 H ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve):
447 (MH)
469 (M + Na)'
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu ku zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1:1 získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbonyl-2(3-alyloxykarbóny1-4-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (DMSO-ds + kyselina | octová-d*) | hodnoty delta |
| 1,19 (d, 6H) , | 1,92 | (š í r.,tmavá č a s ť, 1 H), |
| 2,48 (s,3H) , | 2,79 | ( š í r . , 1 H ) , |
| 3,25 (dd, 1H) , . | 3 ,32 | (t, 1H) , |
| 3,54 (kvintet,) H), | 3,91 | ( š í r . m , 1 H ) , |
| 4,01 (kvintet, 1H), | 4,12 | (dd, 1H), |
| 4,25 (dd , 1H) , | 4,45 | (m,1H), |
| 4,50-4,68 (m,4H), | 4,78 | (dt,2H) , |
| 5,18-5,45 (m,6H), | 5 , 70- | 6,13 (m superponujúce |
| 7,25 (d, 1H) , | 7 ,76 | (dd,1H), |
| 8,12 (š í r.m, 1H). |
Hmotnostné (MH)*, 676 spektrum (M + Na)*.
(ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 654
Príklad 31
1 1
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl )pyro1 i d í n- 4- y 11 i o)- 6 - ( 1-hydroxyetyl )-1--metylkarbapenem3-karboxylová, dvojsodná soľ
Alyl-(1R,,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-aly1oxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbony1-5-metoxyfenylkarbonyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyety1)- 1-mety 1 karbapenem-3-karboxy 1át (3 g, 4,59 mM) a 2,2 — d i mety 1- 1,3-dioxán-4,6-dión (3,97 g, 27,6 mM) sa rozpustí v zmesi DMSO (15 ml) a THF (5 ml) pod argónovou atmosférou, potom sa k získanému roztoku pridá tetrakis(trifenylfosfín)paladium (531 mg, 0,46 mM). Roztok sa mieša pod atmosférou argónu za nepristúpil svetla jednu hodinu. K roztoku sa potom pridá roztok 2-ety 1 hexanoátu sodného (1,53 g, 9,22 mM) v THF (5 ml) a potom THF (250 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje pod atmosférou argónu za účelom vylúčenia vlhkosti a premyje postupne malými dávkami THF (dvakrát) a d iety1 éterom. Surový produkt a NaHCOs (1,5 g) sa rozpustí vo vode (100 ml) a roztok sa chromatografuje na živici HP20SS za použitia elučného gradientu od vody do zmesi vody a acetonitrilu v pomere 9:1. Príslušné frakcie sa zlúčia a podrobia lyofilizácii, pričom sa získa Kyselina ( 1 R:, 5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl )pyr oj idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds + kyselina octová-d4) hodnoty delta
| 1,13 (d , 3H), | 1,15 (d , 3 H), |
| 1,76 (dt, 1H), : | 2,32 ( s , 3H ) , |
| 2,68 (dt, 1H) , ; | 2,87 (dd,1H), |
| 3,18 (d d, 1 H ) , | 3,36 (kvintet,1H), |
| 3,45 (dd, 1H) , | 3,71 (k v i ntet, 1 H), |
| 3,95 (kvintet,1H), | 4,02 (t, 1H) , |
| 4,14 (dd, 1H) , | 7,49 (s, 1H) , |
| 7,65 (s, 1H) , | 3,05 (s, 1H) . |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) |
| (MH)*, (Na-soľ), 534 | (MH)*, (Naa-soľ), 556 (M+Na)*, (Na2 |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
1 2
Kyselina 3-mety 1 -5-ni t robenzoová
3,5-Dimety1 n itrobenzén (30 g, 0,198 M) sa zahrieva za miešania na teplotu 80 °C v zmesi pyridínu (400 ml) a vody (250 ml). V priebehu 0,75 hodiny sa po častiach pridá KMnO<. (62,7 g, 0,396 M) a v zahrievaní sa pokračuje pri teplote 85 až 90 °C 1,75.hodiny. Horúci roztok sa prefiltruje cez celit i
a premyje horúcou vodou (150 ml). Ružovo zafarbený filtrát sa odfarbí niekoľkými kvapkami pyrofosforečnanu sodného a odparí do sucha. Zvyšok sa rozpusti vo vode (250 ml) a extrahuje dietyléterom (2 x 90 ml). Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom (3 x 120 ml). Zlúčené organické extrakty sa premyjú roztokom dihydrogénfosforečnanu sodného a potom soľankou, potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Surový roztok sa potom eluuje cez vrstvu silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu, dichlórmetánu a kyseliny octovej v pomere 25:25:1, potom sa z príslušných frakcií eluátu izoluje kyselina 3-mety1 5-n i trobenzoová.
Výťažok : 14,5 g (40 %).
Teplota topenia: 171 až 172 °C.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
2,51 (s,3H) , 8, 17 (s, 1H) ,
8,30 (t, 1H), 8,42 (t, 1H) ,
13,58 (šír.,1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 181 (MH)*.
Kyselina 3-mety1-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu z príkladu 1, s tou výnimkou, že nie je potrebné chromatografické prečistenie. Získa sa alyl-3-metyl-5-nitrobenzoát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta 2,53 (s,3H), '
5,31-5,48 (m,2H),
8,20 (s,1H),
8,68 (s,1H).
4,87 (dt , 2H), , 99-6 ,13 (m, 1H) 8,23 (s,1H),
1 3
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 222 (MH)*.
Redukciou‘vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa a 1 y 1-5-amiηο-3-mety1benzoát, ktorý je dpstatočne čistý i bez chromatografi okého prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
2,30 (s,3H), 3,64 (ši r . , 2H ) ,
4,78 (dt,2H), 5,23-5-45 (m,2H),
5,93-6,12 (m, 1H), 6,68 (t , 1H) , , 1 7 (t , 1 H ) , 7 , 2 7 (t , 1 H ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 192 (MH)*, 220 (M+C2H)s)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolinom podľa postupu z príkladu 4, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3:1 získa (2S,4S)- 1-a 1 y 1 kar bony 1-2-(3-a 1 y 1oxykarbonyl-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (CDCls) hodnoty delta | |||
| 2 , 33 | (s,3H), | 2 , 39 | (s,3H), |
| 2 , 58 | ( š í r , 2 H ) , ; | 3 , 29 | (dd, 1H) , |
| 4,02 | (kvintet,1H), | 4,13 | (dd, 1H), |
| 4,56 | (t , 1H) , | 4 , 68 | (dm,2H), |
| 4,82 | (dt,2H), | 5,23- | 5,44 (m,4H ) , |
| 5,86- | 6,12 (m,2H), | 7 , 63 | (s , 1H) , |
| 7,85 | (s,1H), | 7 ,85 | (s, 1H) , |
| 9,09 | ( š í r . , 1 H ) . | ||
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi atómami,+ve) |
(MH)*Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradientu zmesi dichlórmetánu a etylacetátu od pomeru 3:2 do pomeru 2:3 získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alylkarbonyl-2-(3-alylo1 14 xykarbonyl-5-metylfenylkarbamoyl)pyr ο 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCla)
1,35 (d , 3H) , ,63
1.23 (d,3H) ,
2,38 (s , 3H) ,
3.23 (dd, 1H) ,
3,46 ( š í r . , 1 H) ,
4,00 (dd, 1H),
4,51 (t,1H),
4,79 (d, 2H) , 5,82-6,09 (m,3 H), 7,73 (S,1H),
8,87 (š 1 r . , 1 H ) . Hmotnostné spektrum (MH)*.
(šír. , 2H ) ,
3,27 (kv i ntet , 1 H ) ,
3,78 (kvintet,1H),
4,24 (superponujúce m,2H), 4,59-4,63 (m,4H),
5,17-5,42 (m,6H ) ,
7,61 (s, 1H) ,
7,99 (s , 1H) , (ionizácia rýchlymi atómami,+ve
654
Príklad 32
Kyselina (1R,5Š,6S , 8R,2 'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-mety 1 karbapenem-3-karboxy 1ová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z: príkladu 2, s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
| 1,18 (d , 6H) , | 1,92 (šír.,tmavá č a s ť,1 H), |
| 2,81 (m, 1H), | 3,03 (dd , 1H), |
| 3,23 (dd , 1H) , | 3,41 (kvintet, IH), |
| 3,61 (m, 1H) , | 3,90 (s superponujúce m,4H) |
| 4,00 (kvintet,1H), | 4,21 (superponujúce m,2H), |
| 8,25 (t, 1H) , | 8,50 (m,2H). |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) |
(MH)*, (Na-soľ), 578 (MH)*, (Na-soľ)2.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
1 5
Kyselina 3-metoxykar bony 1-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu z príkladu 1, s tou výnimkou, že nie je potrebné l
produkt chromatograficky čistiť. Získa sa alyl-3-metoxykarbonyl-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum;
(DMSO-ds) hodnoty delta
3,97 (s,3H) , 4,91 (dt , 2H ) ,
5,31-5,51 (m,2H), 6,00-6,19 (m,1H),
8,75 (t, 1H) , 3,81 (d , 2H ) .
Hmotnostné spektrum (EI): 265 M*.
Redukciou vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije metanol, sa získa a 1 y 1-3-amino-5-metoxykar boxy 1benzožt, ktorý je dostatočne čistý i bez ohromatografi okého prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum;
(DMSO-ds) hodnoty delta
3,79 (šír. ,2H) ,, 3,92 (s, 3H),
4,82 (dt, 2H) , 5 ,26-5,46 (m,2H) ,
5,94-6, 1 (m, 1H), 7,53 (m,2H),
8,07 (t, 1H) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve ) : 236 (MH)*, 253 (M + NHZ)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa chromatografi okým prečistením za použitia elučného gradientu od d i ch 1órmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 9:1 získa (2S,4S)- 1-a 1 y 1oxykarbonyl-2-(3-alyľoxykarbonyl-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioácetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
| 2,33 (S,3H) , | 2,60 (ši r . ,2H) , |
| 3,40 (dd, 1H) , ; | 3,94 (s,3H), |
| 4,04 (dd, 1H) , ; | 4,14 (dd, 1H) , |
| 4,58 (t, 1H) , | 4,68 (dm,2H) , |
| 4,85 (dt,2H) , | 5,25-5,47 (m,4H) |
16
| 5,85-6,16 (m | ,2H) , | 8,36 | (t, 1H), | |
| 8,43 (m,2H), | 9 , 40 | (šír. , 1 H ) . | ||
| Hmotnostné | spektrum | (ionizácia | rýchlymi atómami,+ve): | 49 1 |
(ΜΗ)*, 513 (Μ :+ Na)*.
(2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát (1,2 g, 2,4 mM) sa rozpustia v THF (50 ml) pod atmosférou argónu a k získanému roztoku sa pridá vodný roztok metylamínu (33 % hmot./obj.,
0,51 g, 5,4 mM). V miešaní sa pokračuje 3 hodiny, potom sa rozpúšťadlo odoženie. Ku zvyšku sa pridá 2M kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou, soľankou a vodným roztokom hydrogénuhličitánu sodného a vysuší nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadiel sa získa (2S,4S)-1-a 1 y 1oxykarbony 1-2-(3-a1 y 1oxykarbony 1-5-metoxy kar bony 1 f eny 1 kar bamoy 1) py ro 1 i d í η-4-y 11 i o 1 (1,02 g, 93 %). Tento tiol sa bez ďalšieho čistenia kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia gradientu od d i ch 1 órmetánu do zmesi d i chíórmetánu a etylacetátu v pomere 1:1 získa alyl(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alylkarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5 -metoxykarbony-lfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
1,37 (d , 3H ) ,
3,26 (d superponujúci kvintet,2H), 4,29 (dd, 1H) ,
4,69 (m,4H ) ,
5, 19-5,46 (m,6H) ,
8,46 (m,3H),
1.24 (d,3H),
2,64 ( š í r . , 2H ),,
4.25 (kvintet,1H), 4,56 (t, 1H),
4,86 (dm,2H),
5,85-6, 1 3(m,3H),
9,18 ( Š í r . , 1 H ) . Hmotnostné spektrum (MH)*, 720 (M + Na)*, (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 698
Príklad 33
1 7
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyr o 1i d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarba penem-3-karboxy 1ová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) + kyselina octová-d*) hodnoty delta
| 1,20 (d , 6H) , | 1,96 (m,tmavá časť,1H), |
| 2,81 (m,1H), | 3,14 (dd, 1H) , |
| 3,27 (dd , 1H ) , | 3,43 (kvintet, 1H), |
| 3,73 (m , 1 H ) , | 3,91 (kvintet, 1H), |
| 4,04 (k v i ntet,ΪΗ), | 4,23 (dd, 1 H), |
| 4,43 (t,2H), | 7,29 (t, 1H) , |
| 8,54 (t, 1H) . | |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) |
(MH)*, Na-soľ), 556 (MH)*, (Na2-so ľ)*.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2,4-dif1uór-5-nitrobenzoová
Kyselina 2,4-di f 1uórbenzoová (5 g, 0,031 M) sa rozpustí v koncentrovanej kyseline sírovej (30 ml) a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša, potom sa k nej pridá po kvapkách dymivá' kyselina dusičná (d=1,567 g/ml, 1,91 ml, 0,047 M) a v priebehu tohto prídavku sa udržuje teplota nižšia ako 5 °C. Po 3-hodinovom miešaní sa zmes naleje na ľad, organické podiely sa extrahujú do d i ch 1 órmetánu (2 x 75 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa kyselina 2,4-di f 1úór-5-ηitrobenzoová.
Výťažok: 3,9 g,: (61 %).
Nukleárne magentickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
7, 18 (t, 1H) , 8,88 (t, 1H),
9,93 (šír.,1H).’
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atórnam i ,+ve ) : 202 (Μ-H)’.
18
Kyselina 2,4-difluór-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu z príkladu 1, s tou výnimkou, že reakcia sa uskutočňuje iba 1,5 hodiny, DMF sa pred použitím mieša nad iontomeničovou živicou IR—120—H a nie je potrebné chromatografické prečistenie produktu. Z íska sa a 1 y 1-2,4-di f 1uór-5-n i trobenzoát. Nukleárne magňetickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
4,88 (dt,2H), 5,31-5,50 (m,2H),
5,93-6,13 (m,ÍH) , 7,13 (t,1H),
8,80 (dd , 1H) .
Hmotnostné spektrum (El): 265 M*.
(
Redukcia vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny sa uskutočňuje podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije metanol, pričom sa získa a 1 y 1-5-amino-2,4-di f 1uórbenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografi okého čistenia. Nukleárne magňetickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
3,61 (š í r. ,2 H), 4,81 (d t , 2 H ) ,
5,26-5,48 (m,2H), 5,92-6,12 (m,1H),
6,83 (t, 1H), : 7,38 (dd, 1H) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 214 (MH)*, 231 (M+NH^)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s propínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 9:1, získa (2S,4S)-1alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2,4-difluórfenylkarbamoyl) -p y r o 1idín-4-ylacetát.
Nukleárne magňetickorezonančné spektrum:
| (CDCls) hodnoty delta | |||
| 2,33 | (s,3H), | 2 , 63 | ( Š í r . , 2 H ) , |
| 3 ,39 | (dd , 1H), | 4,04 | (kvintet,1H), |
| 4,14 | (dd , 1H), | 4,59 | (t, 1H) , |
| 4,66 | (dt,2H), : | 4,33 | (dt,2H) , |
| 5,22- | 5,49 (m,4H), . | 5,84- | 6, 1 (m, 2H) , |
1 9
6,94 (t, 1Η) , 8,82 (t, 1Η),
9,22 ( š í r . , 1 Η ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve ) : 496 (MH)*, 491 (M + Na)*.
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia ellučného gradientu od d í ch 1 órmetá'nu do zmesi d i ch 1órmetanu a etylacetátu v pomere i: 1 získa alyT-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(1-alyloxykarbony1-2-(5 -alyloxykarbonyl-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)6 - (1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (CDC1 | 3) hodnoty delta | ||
| 1,25 | (d, 3H), | 1 ,38 | (d,3H), |
| 2 , 62 | (šír. ,2 H), | 3,24 | (dd superponujúci |
| 3,45 | (dd, 1H), | 3 , 88 | (k v i ntet, 1 H ) , |
| 4,03 | (dd,1 H), , | 4,25 | (kvintet, 1H) , |
| 4,29 | (dd,1H), ; | 4,57 | (t, 1H) , |
| 4,68 | ( m , 4 H ) , | 4,82 | (dm,2H), |
| 5,2 1- | 5,48 (m,6H), | 5,85- | 6,10 (m,3H) , |
| 6 , 94 | (t , 1H) , | 8,85 | (t, 1H) , |
| 9,12 | (šír. , 1H )'. |
Hmotnostné spektrum (MH)*, 698 (M + Na)*, (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 676
Príklad 34 ;
I
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2,4-dimetoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy 1ová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu v príklade 1.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
| 1,20 (d , 6H) , 1 | 1,95 (m,tmavá časť,1 H) |
| 2,87 (dt, 1H) , ' | 3,08 (dd,1 H), |
| 3,26 (dd , 1H) , , | 3,41 (kvintet,1H), |
120
3,71 (dd, 1H),
3,91 ( s , 3H) , '
4,03 (kvintet', 1 Η ) , 4,39 (t , 2Η ) ,
3,87 (kvintet,tmavá č a s ί , 1 Η ) , 3,96 (s , 3Η ) ,
4,21 (dd, 1Η) ,
6,76 (s, 1Η) ,
8,44 (S , 1Η) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 558 (MH)*, (Na-soľ), 580 (MH)*, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2,4-dimetoxy-5-nit r obenzoová i
Rozpustením kovového sodíka (1,42 g, 0,062 M) v metanole (40 ml) za chladenia sa pripraví roztok rnetoxidu sodného. K tomuto rooztoku sa pridá alyl-2,4-difluór-5-nitrobenzoát (5 g, 0,021 M) a í zmes sa mieša 2 hodiny. K zmesi sa pridá roztok hydroxidu so-dného (2 g, 0,05 M) vo vode (10 ml) a zmes sa mieša 16 hodín p h i teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odoženie, zvyšok sa rozpustí vo vode (50 ml) a extrahuje dietyléterom (40 ml). Vodná vrstva sa okyslí kyselinou sírovou a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa kyselina 2,4— dimetoxy-5-nitrobenzoová.
Výťažok: 4,23;g (91 %).
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
I (CDCls) hodnoty delta
4,07 (S,3H) , 4,16 (s,3H) ,
6,62 (S,1H), : 8,8 1 (S , 1 H ) .
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 228 (MH)*, 245 (M + NH,J*.
Kyselina, 2,4-dimetoxy-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu v príklade 1, s tou výnimkou, že nie je nevyhnutné chromatografické prečistenie produktu. Získa sa alyl-2 ,4-dimetoxy-5-nitróbenzoát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
4,02 (dt, 2H) ,
4,04 (S , 3H) ,
2 1
4,79 (dt , 2Η) , , 93-6 , 13 (m,1 Η), 8,63 (s,1Η) . Hmotnostné spektrum (ΜΗ)*, 290 (Μ + Na)* ,26-5,46 (m,2Η) ,
6,54 (s , 1 Η ) , (ionizácia rýchlymi atómami,+ve ) :
268
Redukciou, vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa a 1 y 1-5-amino-2,4-dimetoxybenzoát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty delta
3,25(Šír.,2H), 3,87 (s,3H),
3,90 (s,3H) , 4,76 (dt,2H) ,
5,22-5,46 (m,2H), 5,93-6,12 (m, 1H),
6,4 7 ( s , 1 H ) , , 7 , 2 9 ( s , 1 H ) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 238 (MH)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolíriom podľa postupu z príkladu,4, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia gradiéntu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 4:1 získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(5alyloxykarbonyl-2,4-dímetoxyfenylkarbamoyl)pyrolidí n-4-y 11 i oacetát . í
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
| (CDC1 | 3) hodnoty delta | ||
| 2 ,32 | (s,3H) , | 2,49 | ( š í r . , 1 H ) , |
| 2 , 64 | ( š í r . , 1 H ) , | 3,40 | (dd,1H), |
| 3,91 | (s,3H), ' | 3,93 | (s , 3H) , |
| 4,00 | (kvintet,1H), | 4,17 | (dd, 1H) , |
| 4 ,53 | (t,1H), | 4 , 64 | (d,2H) , |
| 4,77 | (dt,2H), , | 5,19 | -5,46 (m,4H) |
| 5 , 80- | 6,14 (m superponujúce | š í r . , 2 | H) , |
| 6,49 | (s,1H), | 8,69 | ( š í r . , 1 H ) , |
8,81 (s, 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 493 (MH)*.
Vyššie uvedený tioaoetát sa deacetyluje a kondenzuje s
122 karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu i do etylacetátu získa a 1 y 1 -(1R,5S,6S,8R , 2 ' S ,4'S)-2-(1-a1yoxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2,4-dimetoxyfenyl karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape-
| nem-3-karboxylát. | |||
| Nukleárne magnet ickorezonančné | spektrum: | ||
| (CDC1 | 3) hodnoty delta | ||
| 1 ,22 | (d,3H), ’ | 1 , 36 | (d,3H) , |
| 2 ,48 | ( š í r . , 1 H ) ’, | 2 , 65 | ( š í r . , 1 H ) , |
| 3,23 | (dd,1H), ; | 3 , 23 | (k v i ntet, 1H ), |
| 3,43 | (dd , 1H) , > | 3 , 80 | (k v i ntet, 1 H ) , |
| 3,91 | (S,3H), : | 3 , 92 | (s,3H) , |
| 4,09 | (dd,1H), | 4,24 | (kvintet, 1H) , |
| 4,27 | (dd,1H), | 4,51 | (t, 1H) , |
| 4,66 | (m , 4H ) , ! | 4,77 | (dt,2H) , |
| 5 , 20- | 5,45 (m,6H), | 5,83- | 6,11 (m superponujúce |
| 6,49 | ( s , 1 H ) , ‘ | 8,45 | (šír. , 1 H) , |
| 8,82 | (s , 1H) . |
Hmotnostné spektrum (MH)*.
(ionizácia rýchlymi atómami,+ve) : 700
Príklad 35
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-kyanofenylbamoy1)pyro1 i d íη-4-y11 i o )-6-(1-hydroxyety1)-1-mety1karbapenem3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de + kyselina octová-d^) hodnoty delta
1,17 (d,6H), : 1,83 (m,tmavá časť,1H),
2,62-2,79 (supernu'junúce m, 2 H) ,
| 3,18 (dd,1H), í | 3,41 (k v i ntet, 1 H ) , |
| 3,66 (kvintet,í H), | 3,98 (kvintet, 1H) , |
| 4,07 (dd, 1H) , ' | 4,17 (dd, 1H) , |
| 7,79 (m,2H), ’ | 8,67 (s, 1H) . |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami |
123 (MH)*, (Na-soľ), 545 (ΜΗ)*, (Na^-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 4-kyano-3-nitrobenzoová
Kyselina 4~ch1ór-3-ηitrobenzoová (5,84 g, 29 mM), kyanid med’ný (5,2 g, 58 mM), chlorid med’ný (0,96 g, 9,7 mM) a chinolín (6,9 ml, 58 mM) sa zahrievajú pod argónovou atmosférou pri teplote 180 °C 3,5 hodiny. Po ochladení sa zmes rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (60 ml), roztok sa zriedi vodou (80 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Zlúčené organičké vrstvy sa premyjú vodným roztokom hydrogénfosforečnanu sodného a vysušia nad síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na si 1 ikagéle za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a kyseliny octovej v pomere 98:2, potom sa z príslušných frakcií eluátu získa kyselina 4-kyano-3-nitrobenzoová.
Výťažok : 2,65 g (48 %).
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
8,31 (d, 1 H), 8,41 (d d, 1 H ) ,
8,68 (d , 1H) . '
I
Hmotnostné spektrum (EI)): 192 M*.
Vyššie uvedená nitro-kyselina sa alyluje podľa postupu, ktorý je v podstate zhodný s postupom v príklade 1, a surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéle za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 6:1. Z príslušných frakcií eluátu sa izoluje a 1 y 1-4-kyano-3n i trobenzoát. í
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(C D C13) hodnoty delta
4,93 (dt , 2H) , 5 , 37-5,50 (m,2H),
5,97-6,13 (m,1 H), 8,03 ( d , 1 H),
8,46 (dd, 1H) , 3,94 (d, 1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 221 (MH)*, 250
124 (Μ+ΝΗ^)*.
Redukciou' vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa 3-amiηο-4-karbamoy1benzoát, ktorý sa rekryštalizuje z,o zmesi etylacetátu a benzínu.
Teplota topeni'a: 1 49-1 50 °C.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds) hodnoty delta
| 4,77 | (dt, 2H ) , | 5, | 25- | -5,43 (m,2H) |
| 5,96- | -6,11 (m , 1 H ) , | 6 , | 72 | ( š í r . , 2 H ) , |
| 7,04 | (dd , 1 H), | 7 , | 25 | (šír. , 1 H) , |
| 7 ,35 | (d,1H), | 7 , | 63 | (d, 1H) , |
| 7,87 | (šír. , 1 H );. |
Hmotnostné spektrum (EI):
220 M*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s proiínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v pomere ,1:1 získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-kárbamoylfenylkarbamoyl)pyrclidín~4-yltioacetát. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (CDCla, zmes rotamérov) hodnoty delta | |||
| 2,25 | (kvintet,1H), | 2,28 | (S,3H), |
| 2 , 82 | ( š í r . , 1 H ) , | 3 ,52 | (dd , 1H), |
| 4,13 | (t, 1H) , | 4 , 20 | ( š í r . m , 1 H ) , |
| 4 , 52 | (dd,1H), , | 4,61 | (šír. , 2 H), |
| 4,85 | (d,2H), : | 5,01- | 5,48 (m superponujúce |
| 5,66-6,12 (m superponujúce šir.,2H), | |
| 6,55 (š í r.,1 H), | 6,89 (š í r. , 1 H ) , |
| 7,64 (š í r.m,1 H j , | 7,79 (š í r.m,1 H), |
| 9,30 (š í r.m, 1 H j , | 11,68 (š í r.,0,5H ) , |
| 12,06 (šír.,0,5H) . | |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia rýchlymi atómami,+ v e) |
(MH)*.
(2S,4S)-1-Alylkarbonyl-2-(5-alylkabonyl-2-kyanofenylkarbamoyl) pyrolid í n-4-y 1tioacetát
125
DMF (0,2 m 1, 2,5 mM) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml), ochladením na teplotu -5 °C a k získanému roztoku sa pridá oxalylchlorid (0,2 ml, 2,3 mM). Po 30-minútovom miešaní sa pridá roztok (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(5-alylkarbonyl-2-karbag,
2,1 mM) v acetonitrile (0,38 ml, 4,6 mM). Po 15 minútach (200 ml), premyje kyselinou chlobamoyl)pyrólidín-4-yltioacetátu (1 (1 ml) a potom'ešte pyridín sa zmes z r iedi 'ety1acetátom rovodíkovou (2M, 20 ml), vodou, vodným roztokom hydrogénuh 1 i čitanu sodného'a soľankou a vysuší nad síranom sodným. Surový
I produkt sa chromatograficky prečistí za použitia gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu, pričom sa získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-5-alyloxykarbonyl-2-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Výťažok: 0,9 g : (93 %).
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
2.63 (šír . , 2H) ,
4,06 (k v i ntet , 1 H ) ,
4.64 (t, 1H) ,
4,85 (d t,2 H),
5,87-6,1 (m,2H),
7,87 (d d , 1 H ) ,
9,42 ( š í r. , 1 H).
(ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 458
2,32 (s,3H) ,
3,46 (dd,1H), :
4,16 (dd, 1 H ) ,
4,71 (dt,2H ) , ,
5,22-5,47 (m,4H), 7,67 (d, 1H) ,
8,96 (d,1 H), Hmotnostné spektrum (MH)*, 4 80 (M +, Na)*
1,24 (d,3H) , ’
2,60 ( š í r . , 2 H ) ,'
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s kar bapenemf os'f átom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatograf i ckíom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-2-meotxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxy lát. '
Nukleárne magnétickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta
1,35 (d, 3H),
3,25 (dd superponujúci kvintet,2H),
126
3,52 (š í r . , 1 H ) ,
4,02 (dd, 1H) ,
4,28 ( d d , 1 H ) ,
4,85 (dt,2H),
5,83-6 ,11 (m,3H) , 7,87 (dd, 1H) , '
9,25 ( š í r . , 1 H) . Hmotnostné spektrum (MH)*, 687 (M + Na)*
3,88 (kvintet,1H),
4,25 (kvintet,1 H) ,
4,55-4,74 (m,5H),
5,18-5,468 (m,6H),
7,65 (dt, 1H) ,
9,00 (š i r . s , 1H) , (ionizácia rýchlymi atómami,+ve):
665
Príklad 36
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karrboxy-5-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy 1qvá vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO. Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
| (DMSO-de + kyselina octová-d.^) hodnoty delta | ||||
| 1 , 20 | (d,6H), | 1 ,99 | (dt,1H), | |
| 2,91 | (dt,1H), ! | 3,26 | (dd superponujúce m,3H), | |
| 3,42 | (kvintet,1 H), | 3 , 74 | (dd, 1H) , | |
| 3,96 | (kvintet,1H), | 4,04 | (kvintet, 1H), | |
| 4 ,22 | (dd, 1H) , | 4,41 | (t, 1H) , | |
| 7,43 | (dm, 1H) , ’ | 7,81 | (dd, 1H), | |
| 8,00 | (t,1H). | |||
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi atómami,+ve ): | 516 | |
| (MH)* | , (Na-soľ), 538 | (MH)*, (Na2 | -soľ) . |
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kysel ina 3-fluó,r-5-nitrobenzoová
K intenzívne miešanej suspenzii n itrosoniumtetraf 1 uórborátu (3,53 g, 30,2 mM) v acetonitrile (50 ml) sa pod atmosférou argónu a pri chladení v ľadovom kúpeli pridá v troch dávkach kyselina 3-amiηο-5-ηitrobenzoová (5,0 g, 27,5 mM). Teplo1 ta reakčnej zmesi sa nechá zvýšiť na teplotu okolia a zmes sa
127 mieša 48 hodín. Ku zmesi sa pridá 1,2-d i c h 1 ó rbenzén (50 ml) a acétonitril sa’oddesti 1 u je z reakčnej zmesi za zníženého tlaI ku. Zmes sa potom zahrieva na teplotu 170 °C 30 minút, kedy už prestane vývoj,plynu. Po ochladení sa zmes naleje do dichlórmetánu (200 ml) a extrahuje roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po spätnom:premyt í vodnej fázy d i ch 1órmetánom sa uskutoční okyslenie 2M kyselinou chlorovodíkovou a organické podiely sa extrahujú etylacetátom (2 x 100 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyjú soľankou a vysušia nad síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéle za použitia elučného gradientu od zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej v pomere 99:1 do zmesi dichlórmetánu, izopropanolu a kyseliny octovej v pomere 80:20:1, potom sa z príslušných frakcií eluátu získa kyselina 3-f 1 uór-5-ηitrobenzoová.
Výťažok : 3,26 g (64 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-de) hodnoty delta
8, 14 (dm,1H) , ; 8 , 37 (dt , 1H) ,
8,46 (m, 1H) .
Hmotnostné spektrum (EI): 185 M*.
Alyl-3-fluór-5-nitrobenzoát
Kyselina 3-f1uór-5-ηitrobenzoová (3 g, 1,2 mM) kyseliny p-to1uénsu1 fónOvej (1,54 g, 8,1 mM) a alylalkohol (50 ml) sa zahrievajú na ,teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa destilát vedie 16 hodín cez molekulárne sito (3A). Po ochladení sa zmes neutralizuje t r iety 1 am ínom a rozpúšťadlo sa odoženie. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéle za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 3:1,. Získa sa a 1 y 1-3-f 1 uór-5-η i trobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCla) hodnoty· delta
4,89 (dt,2H), 5,33-5,49 (m,2H),
128
5,95-6,15 C m,1 Η), 8 , 1 1 (m,2Η),
8,70 (t, 1Η).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 226 (MH)*, 253 (M+C2H5)*.
Redukciou vyššie uvedenej nitro-zlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sä získa alyl-3-amino-5-fluórbenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCIs) hodnoty delta
3,89 (š í r . , 2 H ) , 4,79 (d t,2 H),
5,25-5,45 (m,2H), 5,92-6,12 (m,1H),
6,54 (dt , 1H) , ’ 7,07-7, 15 (m,2H) .
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 196 (MH)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradienta od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 85:1 získa (2S,4S)-1-a 1 y 1oxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
| (CDCla) hodnoty delta | ||
| 2,33 (s , 3H) , | 2,59 | (šír. ,2 H ) , |
| 3,48 (dd, 1H), ' | 4,03 | (kvintet, 1H) , |
| 4,13 (dd , 1 H ) , : | 4 , 56 | (t, 1H) , |
| 4,68 (dt,2H) , | 4,82 | (dt,2H) , |
| 5,25-5,46 (m,4H), | 5,86- | 6,11 (m,2H) , |
| 6,47 (dm, 1 H ) , ; | 7,72 | (t, 1H) , |
| 7,37 (dt m,1H), | 9 , 38 | ( š í r . , 1 H ) . |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia | rýchlymi atómami |
(MH)*, 473 (M + Na)*.
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografi okom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu sa získa a 1 y 1 -(1R,5S,6S,8R , 2 ' S ,4'S)-2-(1-alylkarbonyl-2-(3-alyloxykabonyl-5-fluórfenylkarba129 moyl) pyro 1i d í n-4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3 kar boxy lát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCls) hodnoty delta , 24 (d, 3H),
2,6 3 (šír. ,2H),
3,29 (kvintet,1 H),
3.81 (kvintet,1H),
4,27 (dd superponujúce m,2 4,54 (t, 1H),
4.81 (t, 1H) ,
5,85-6,10 (m superponujúce 7,48 (dt, 1H) ,
7,88 (dt, 1H) ,
Hmotnostné spektrum (ion (MH)*, 680 (M + Na)*.
Príklad 37
1,36 (d , 3H) ,
3,26 (dd, 1H) ,
3,48 (šír . , 1H) ,
3,97 (dd , 1H ) ,
4,62-4,76 (m,4H ) ,
5,20-5,46 (m , 6H ) , š i r.,3H ) ,
7,83 (š í r . s,1 H),
9,18 (š í r. , 1 H).
izácia rýchlymi atómami,+ve): 658
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2 S,4 S)-2-(2-(3-karboxy-N -metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)~1-metylkarbapenem-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO a produkt sa chromatograficky prečistí na stĺpci živice CHP20P za použitia elučného činidla tvoreného vodou.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-ds + kyselina octová-d*, pri 50 °C) hodnoty delta
| 1, 12 (d,3H ), | 1,18 |
| 1,67 (š í r . , 1H) , | 2,13 |
| 3,02 (dd , 1H), | 3,17 |
| 3,28 (s superponujúce | m,5H ) , |
| 3,65 (š í r . , 1 H ) , | 3 , 98 |
| 4,12 (dd, 1H) , | 7 , 58 |
| 7,91 (d, 1H) , | 7 , 98 |
| Hmotnostné spektrum | (ionizácia |
| (MH)*, (Na-soľ), 534 | (MH)*, (Nas |
(d, 3H) , (š í r . , 1 H) , (dd,1H), (kvintet superponujúci m,2H), (d, 1H), (m,1H).
rýchlymi atómami,+ve): 512 soľ).
130
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom,
Alyl-3-metylaminobenzoát
Rozpúšťadlo sa odoženie potom sa k roztoku
Alyl-3-aminobenmzoát (5 g, 28,2 mM) sa rozpustí v triety1 ortoformiáté (50 ml) a k získanému roztoku sa pridá kyselina tri f 11uórocťová (5 kvapiek). Roztok sa potom za miešania zahrieva 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom v prítomnosti molekulárneho sita (3A) a zvyšok sa rozpustí v etanole (50 ml), pridá kyselina octová (8,08 ml) a kyanotrihydroborát sodný (6,85 g, 0,108 Ή) v niekoľkých dávkach. Zmes sa mieša 1 hodín pri teplote okolia, potom sa rozpúšťadlo odoženie. Zvyšok sa
I rozpustí v d i etyl étere, premyje vodou a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéle za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 95:5. Získa sa alyl-3-metylaminobenzoát.
Výťažok: 0,93 g;, 17 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCle) hodnoty, delta
2,88 (s,3H) , 4,8 1 (dt, 2H) ,
5,23-5,45 (m,2H;), 5,94-6,13 (m,1H),
6,83 (dd, 1H) , 7,25 (dd, 1H) ,
7,33 (t,1H), 7,43 (dm,1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (MH)*.
Vyššie uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu :1, potom sa po prečistení chromatografiou za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórί metanú a dietyleteru v pomere 4:1 z íska(2S,4S)-I-a 1 y 1oxykarbobonyl-2-(3-alylôxykarbonyl-N'-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCla, zmes rotamérov) hodnoty delta
1,93 (m, 1H), 2,32 (s , 3H) ,
2,48 (m,tmavá časť,1H), 3,28, 3,31 (2 x s,3H),
| 3,40 (kvintet,1H), | 3,76 (m,1H), |
| 4,01 (m , 1 H ) , | 4,24 (m, 1H), |
| 4,50-4,74 (m,2H), | 4,86 (d , 2H ) , |
| 5, 18-5,48 (m,4H), | 5,84-6, 13 (m,2H) |
| 7 ,38-7,68 (m,2H), | 7,90-8,11 (m,2H) |
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atórnami,+ve): 447 (HH)*, 469 (M+Na)*.
Vyššie uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenemfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení za použitia elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(1R,5S,6S,8R,2'S,4'S2-(1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-N'-metylfenylk arbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxy lát.
Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:
(CDCls, zmes rotamérov) hodnoty delta
| 1 , 20 | (2 | x | d,3H) , | 1 , | 34 (2 x | d,3H) , |
| 1,87 | ( š | í r . | , 1H) , | v 1 | 30 (šír. | , 1H) , |
| 3,29, | 3 | ,31 | (ľ x s | , superponujúce | m , 6H ) , | |
| 4,05- | 4, | 30 | (m,4H), | 4, | 50-4,81 | (m,5H) |
| 4,96 | (d | ,2H | ) , · | 5, | 20-5,48 | (m,6H) |
| 5,85- | 6, | 1 3 | (m,3H), | 7 , | 39-7,68 | (m,2H) |
7,91-8,11 (m,2H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atórnami ,+ve ) : 654 (MH)*, 676 (M + Na)*.
Skratka EI, použitá v predchádzajúcom texte pre hmotnostné spektrá, znamená ionizáciu nárazom elektrónu.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) v ktorom !R1 znamená 1-hydroxyety1ovú skupinu, 1-f 1uórety1ovú skupinu alebo hydroxymety1ovú skupinu,R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómam i uh 1 í ka,R3 a R4 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyano-skupinu, alkylovú iskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro-skupinu, hydroxy-skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a 1koxykarbony 1ovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy' uhlíka, am i nos u 1 fony 1ovú skupinu, a 1ky1 am i nos u 1 fony 1 ovú skupinu s 1. až 4 atómami uhlíka, d i a 1ky1 am i nosu 1 fonyII lovu skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovu skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, d i a 1 k y 1 kar bamoy1 ov ú skupinu, v ktorej ‘každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, amínovú skupinu, alkylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, d i a 1ky1 am í nov ú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a 1kanoy1amínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl-(N.-a1kyl)amínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a 1kánsu 1 fónamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a -S ( O) ,-,-a 1 k y 1 o v ú skupinu s i až 4 atómami uhlíka, v ktorej n znamená 0,1 a lebo 2 , s tou výhradou,· že v polohe orto vzhľadom na väzbu k -NR3- sa nenachádza ani hydroxy-substituent, ani karboxylový substituent,I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo h y d rolyzovateľný ester.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca 1, v ktorom R1 znamená 1-hydroxyety1ovú skupinu.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu. 4 *
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorcaI, v ktorom R2 znamená metylovú skupinu.III
- 5. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená atóm vodíka.
- 6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca IV iS v ktorom R3, a Rs majú vyššie uvedené významy.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 6 všeobecného vzorca IV, v ktorom RA a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, kyano-skupínu, nitro-skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, metylkarbamoylovú skupinu, dimetylkarbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfóriovej, metylsulfinylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, metánsulfónamidovú skupinu a acetamidovú skupinu.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 6 alebo 7 všeobecného vzorca IV, v ktorom aspoň jeden z R4 a R5 znamená atóm vodíka. 9
- 9. Zlúčenina podľa nároku 6 všeobecného vzorca IV, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, karboxylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, kyanoIV skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej alebo metoxykarbony1ovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka.í
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-chlórfenylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)2-(2-(3-karboxy-6-chlórfenylkar· bamoy1)pyroli d ín-4-y 11 i o )-6-(1-hydroxyety1)-1-mety 1karbapenemf3-karboxylová,· kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfeny1karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy1 ová, kyselina (1R,Í5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyro1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kysel i n a (1 R , 5 S 6 S , 2 'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl )pyrol idín-4-yltio)-6-( 1-hydroxyetyl )-1-met.ylkarbapenem-3karboxy1ová, kyselina ( 1R ,[5S , 6S , 3R , 2 'S , 4 S)-2-( 2-(3-karboxy-6-f 1 uórf eny 1 karbamoy1)pyro1i dí η-4-y11 io)-6-(1-hydroxyety1)-1-mety 1karbapenem-3-karboxylóvá, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pýrolidín-4-yltío)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkärbapenem-3-karboxylová, vkyselina (1R,5,S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-hydroxyfenylkarbamoyl)pyroljdín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxyloYá, lkyselina (1R,5S',6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl )pyrol idín-,4-yltio)-6-( 1-hydroxyetyl )-1-metylkarbapenem-3 -karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-karbamoyl-3-karboxyfeny1karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-mety1karbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-karbamoylfenylkarbamoyl)py,rolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karb o'xy lová,II kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-karbamoylfenylkarbamoyl)pýrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-i-metylkarbapenem-3-karboxy 1ová, kyselina (1R,5S,6S,8R, 2 'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyro 1idín-4-yltio)-6—(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5Si,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-acetamidofenylkarbamoyl)pýro 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karbo‘xylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfónami dofeny1karbamoy1)pyrol i d í n—4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-mety 1 karbapenem-3-karboxy 1ová,I kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylVI karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape nem-3-karboxylóvá, kyselina (1R,5$,6S,8R , 2 'S,4 'S)-2-(2-(3-karboxy-6-karbamoy1 fenylkarbamoyl)pyro1i d í n-4-y 11 i o ) -6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karbóxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-dimetylamino karbonylfenylkarbamoyl )pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)- 1 metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (5R,6Š,8R,2'L,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrol i d í n — 4-y 11 i ó)- 6-( 1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy 1 ová, kyselina ( 1R,5S,6S,8R,2 S,4'S.)karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6nem-3-karboxy 1óvá, kyselina (1R,5Š,6S,8R,2'S,4'S) karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6 nem-3-karboxylóvá, kyselina (1R,5Š,6S,8R,2'S,4'S) karbamoyl )pyroli d í n — 4-y 11 i o)-6 nem-3-karboxylóvá, kyselina (1 R,5S,6S,8R,2 ' S,4 ' S ) karbamoyl)pyr o 1i d ín-4-yltio)-6 nem-3-karboxylóvá, kyselina ( 1 R , 5S,6S,8R,2 ' S,4 ' S ) karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6 nem-3-karboxylpvá, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S) karbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(2-(3-karboxy-4-metylfenyl1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape2-(2-(3-karboxy-5-metylfenyl(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape2-(2-(3-karboxy-6-metylfenyl(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape2-(2-(3-karboxy-2-metoxyfenyl(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape2-(2-(3-karboxy-4-metoxyfenyl(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape·2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenyl(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapeVII nem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbape nem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4,6-dimetoxyfe nylkarbamoyl)pyroli d í n-4 — ylti 0)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbony1 feny1 karbamoy1)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)- 1-mety lkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofenylkarbamoy1)pyr o 1i d í η-4-y11 i o)-6-(1-hydroxyety1) -1-mety 1karbape nem-3-karboxylová, kyselina (1R,5Š,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-trifluórmetylkarbamoyl)pyroli d í n — 4-y 11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy~4,6-difluórfenylkarbamoyl)pyr o 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy~6-metylsulfinylfeny1karbamoy1)pyro1 i d í η-4-y11 i o)-6 - (1-hydroxyety1)- 1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5Š,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy~5-metylsulfony1 karbamoy1)pyro1 i d í η-4-y11 i o)-6-(1-hydroxyety1)-1-mety1 karI bapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltío)-ô-(1-hydroxyetyl)-l-metylkarbapenem-3-karboxýlová,VIII kyselina (1R,5Š,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-kyanofenylkarbamoyl)pyroÍidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)~1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-N'-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)~1-metylkarbapenem-3-karboxylová, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (1R,5Š,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyroÍidín-4-y1tio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6SJ8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)~1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy~5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl) p y r o 1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl) 1-metylkarbapenem-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy~5-kyanofenylkarbamoyl) pyro1idín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylóvá, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy~6-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)—6 — (1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylpvá,XI kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxy1ová, kyselina (1R,5S',6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3-karboxylová kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-fluórfenylkarbamoyl)pyroľidín-4-yltio)-6-(1-hydroxyety1)-1-metylkarbapenem-3-karboxylpvá kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyroli d í n-M-y11 i o)-6-(1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxylová kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyroli d í n-4 — yltio) — 6 — (1-hydroxyetyl)-1-metylkarbapenem-3karboxylová kyselina (1 R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkar bamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(1-hydroxyety1)-1-metylkarbapenem3-karboxylová alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
- 12. Farmaceutická kompozícia, v y z n a č e n á t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 11 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 13. Spôsob liečenia infekcie, vyznačený tým, že sa pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podá antibakteriálne účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca τ :x
- 14. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, v y z n a Č e n / t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca VR' o(V) v ktorom R2, čom R'1 a R5 a -COOR7 znamenajú karboxylovú skupinu alebo chránenú karboxylovú skupinu, R8 znamená skupinu R3, definovanú v nároku 1, alebo ochrannú skupinu amínovej funkcie a R10 znamená skupinu R1, definovanú i v nároku 1, chránenú 1-hydroxyetylovú skupinu alebo chránenú hydroxymetylovú skupinu, a v ktorom je prítomná aspoň jedna ochranná skupina, zbaví ochrannej skupiny alebo ochranných skupín a potom sa prípadne zo získanej zlúčeninyi) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ alebo sa ii) získaná zlúčenina esterifi ku je za vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru.
- 15. Zlúčenina všeobecného vzorca V definovaná v nároku 14.
- 16. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca V definovanej v nároku 14, v y značený tým, že saa) zlúčenina všeobecného vzorca VIR\a R5 majú významy definované v nároku 1, prisú ’ prípadne chránené ochrannou skupinou, -COOR6 (VI)XI uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca VII (VII) pričom v uvedených všeobecných vzorcoch R2 a R4 až R1° majú významy definované v nároku 14 a L znamená odštiepi teľnú skupinu, alebo' sab) cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca VIII (VIII) v ktorom R2 a 'R4 až R10 majú vyššie definované významy a R11 až R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej alkoxylovú skupinu s 1 až: 6 atómami uhlíka, a 1 y 1oxy-skupinu, dialkylamínovú skupinu, v ktorých každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až l6 atomov uhlíka a d iary 1 am í n ovu skupinu alebo ľubovoľné dva z R 11 až R 13 znamenajú o-feny1éndioxy-skupinu alebo jeden z R11 až R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a druhé dva z až R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tri- fluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom ľubovoľná z fenylových skupín je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, a v ktorom ľubovoľná funkčná skupina je prípadne chránená, poXII tom sa prípadnéi) získaná zlúčenina zbaví ľubovoľných ochranných skupín aľebo sa ii) zo získanej zlúčeniny sa vytvorí farmaceutický prijateľná soľ, alebo sa i i i) získaná zlúčenina esterífikuje za vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru.I
- 17. Zlúčenina všeobecného vzorca I definovaná v nároku 1 vo forme farmaceutický neprijateľnej soli.
- 18. Zlúčenina všeobecného vzorca VII alebo VIII definovaná v nároku 16.Zlúčenina všeobecného vzorca IX (IX) všeobecného vzorca XIICoo C alebo všeobecného vzorca XIV (XII)XIII (XIV) v ktorých R2 a RA ažR10 majú významy definované v nároku 14 aR1-3 znamená ochrannú skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929202298A GB9202298D0 (en) | 1992-02-04 | 1992-02-04 | Antibiotic compounds |
| PCT/GB1993/000217 WO1993015078A1 (en) | 1992-02-04 | 1993-02-02 | Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK106393A3 true SK106393A3 (en) | 1994-04-06 |
| SK280890B6 SK280890B6 (sk) | 2000-09-12 |
Family
ID=10709764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1063-93A SK280890B6 (sk) | 1992-02-04 | 1993-02-02 | Karbapenémové zlúčeniny s 2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín- -4-yltioskupinou v polohe 2, spôsob ich prípravy, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutická kompozícia s ich obsahom |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US5478820A (sk) |
| EP (1) | EP0579826B1 (sk) |
| JP (1) | JP2730600B2 (sk) |
| KR (1) | KR100200986B1 (sk) |
| CN (1) | CN1036006C (sk) |
| AP (1) | AP398A (sk) |
| AT (1) | ATE173262T1 (sk) |
| AU (1) | AU668133B2 (sk) |
| CA (1) | CA2106370C (sk) |
| CZ (1) | CZ286878B6 (sk) |
| DE (2) | DE69322007T2 (sk) |
| DK (1) | DK0579826T3 (sk) |
| ES (1) | ES2123654T3 (sk) |
| FI (1) | FI104074B1 (sk) |
| GB (2) | GB9202298D0 (sk) |
| GE (1) | GEP20022694B (sk) |
| HK (1) | HK1013998A1 (sk) |
| HR (1) | HRP930103B1 (sk) |
| HU (3) | HU213675B (sk) |
| IL (1) | IL104588A (sk) |
| LU (1) | LU90970I2 (sk) |
| MY (1) | MY111685A (sk) |
| NL (1) | NL300104I2 (sk) |
| NO (2) | NO304315B1 (sk) |
| NZ (2) | NZ246917A (sk) |
| PL (3) | PL174601B1 (sk) |
| RU (1) | RU2117659C1 (sk) |
| SG (1) | SG48817A1 (sk) |
| SI (1) | SI9300056B (sk) |
| SK (1) | SK280890B6 (sk) |
| TW (1) | TW408124B (sk) |
| UA (1) | UA44885C2 (sk) |
| WO (1) | WO1993015078A1 (sk) |
| YU (1) | YU48998B (sk) |
| ZA (1) | ZA93453B (sk) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2106330A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Patrice J. Siret | Antibiotic compounds |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| GB9515975D0 (en) | 1995-08-04 | 1995-10-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| UA62920C2 (en) * | 1996-05-28 | 2004-01-15 | Merck & Co Inc | Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation |
| HRP970281B1 (en) * | 1996-05-28 | 2002-04-30 | Merck & Co Inc | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
| AR008255A1 (es) * | 1996-07-12 | 1999-12-29 | Merck & Co Inc | Procedimiento para sintetizar antibioticos de carbapenem |
| EP0923545A1 (en) | 1996-08-17 | 1999-06-23 | Zeneca Limited | 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors |
| US5877328A (en) * | 1996-10-10 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates |
| CA2266701C (en) * | 1996-10-10 | 2002-12-24 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates |
| WO1998018800A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making |
| US6180783B1 (en) | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| NZ500955A (en) * | 1997-06-16 | 2001-06-29 | Merck & Co Inc | Stabilized 1-beta-methyl-carbapenem intermediates and synthetic use |
| CA2294341C (en) * | 1997-07-10 | 2007-09-25 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates |
| US5965747A (en) * | 1997-07-10 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates |
| US5872250A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| EP1060180B1 (en) * | 1998-03-02 | 2006-03-29 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| JP2002518402A (ja) | 1998-06-17 | 2002-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム中間体の合成方法、及び製造された化合物 |
| US6548492B1 (en) | 1999-10-29 | 2003-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions |
| US6486150B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-26 | Merck & Co., Inc. | Process for formulation of antibiotic compounds |
| GB9930317D0 (en) * | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| GB9930318D0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| AR035728A1 (es) * | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| ES2368997T3 (es) | 2001-09-26 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Procedimiento de fabricación de compuestos de carbapenem. |
| USRE40794E1 (en) | 2001-09-26 | 2009-06-23 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation |
| CA2465854A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-09-04 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in the treatment of anthrax |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| PT1511472E (pt) * | 2002-05-29 | 2009-07-24 | Merck & Co Inc | Compostos úteis no tratamento de antrax e inibição do factor letal |
| EP1747550A2 (en) * | 2004-05-07 | 2007-01-31 | Infinium Labs, Inc. | Multi-position multi-level user interface system |
| CN1950354A (zh) * | 2004-05-11 | 2007-04-18 | 默克公司 | N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法 |
| US20100003276A1 (en) * | 2004-12-07 | 2010-01-07 | Hermes Jeffery D | Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor |
| CN100344613C (zh) * | 2005-10-20 | 2007-10-24 | 上海交通大学 | (2s,4s)－1－(4－硝基苄氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷－4－基硫醇的制备方法 |
| AU2012233003B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| CA2783572C (en) * | 2005-12-07 | 2016-08-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| US8293894B2 (en) * | 2006-11-20 | 2012-10-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN101357916B (zh) * | 2007-06-22 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有二氢咪唑甲酰胺基的培南化合物 |
| CN101367815B (zh) * | 2007-06-28 | 2012-07-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物 |
| CN101367807B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物 |
| CN101362760B (zh) * | 2007-08-07 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 1β-甲基碳代青霉烯化合物 |
| CN101362761B (zh) * | 2007-08-12 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基哌啶的碳代青霉烯抗生素 |
| CN101412720B (zh) * | 2007-08-27 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物 |
| CN101376641B (zh) * | 2007-08-28 | 2010-12-08 | 上海医药工业研究院 | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 |
| EP2505190A1 (en) | 2008-06-11 | 2012-10-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of ertapenem monosodium salt and process for it's preparation |
| CA2732619A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| RU2521391C2 (ru) * | 2008-09-18 | 2014-06-27 | Ману ЧАУДХАРИ | Новые однократные единичные составы карбапенема и аминогликозида |
| KR101694506B1 (ko) | 2009-04-30 | 2017-01-10 | 씨에스피씨 종콰이 팔마씨우티컬 테크놀로지 (스자좡) 컴퍼니 리미티드 | 에르타페넴의 중간체, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법 |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| US8729260B2 (en) | 2010-05-19 | 2014-05-20 | Savior Lifetec Corporation | Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem |
| CN102558182B (zh) * | 2010-12-31 | 2015-02-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| US8691803B2 (en) | 2011-01-24 | 2014-04-08 | Savior Lifetec Corporation | Process for the preparation of antibiotic compounds |
| WO2013121279A2 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Aurobindo Pharma Limited | Process to prepare ertapenem |
| AU2013328585A1 (en) * | 2012-10-12 | 2015-04-09 | Sandoz Ag | Preparation of ertapenem intermediates |
| US9725451B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Meropenem derivatives and uses thereof |
| WO2015087245A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Unimark Remedies Ltd. | Process for preparation of ertapenem and salts thereof |
| EP3430013B1 (en) | 2016-03-16 | 2023-11-15 | Orchid Pharma Limited | Carbapenem compounds |
| CN106565579A (zh) * | 2016-06-26 | 2017-04-19 | 宁夏海诚电化信息科技有限公司 | 一种尔它培南侧链生产工艺 |
| CN110698480B (zh) * | 2018-07-09 | 2023-09-08 | 武汉启瑞药业有限公司 | 一种厄他培南中间体的合成及纯化方法 |
| CA3126573A1 (en) * | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Glycolysis Biomed Co., Ltd | Beta-lactam compounds or salts thereof for use in long-acting prevention or treatment of a glucose metabolism disorder |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4206219A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4218462A (en) * | 1978-10-24 | 1980-08-19 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1-substituted-1-carbade-thiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4208422A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-17 | Merck & Co., Inc. | 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0017992A1 (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-29 | Merck & Co. Inc. | 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| EP0182213B1 (en) * | 1984-11-08 | 1990-09-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Carbapenem compounds and production thereof |
| FI81576C (fi) * | 1984-12-25 | 1990-11-12 | Sankyo Co | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. |
| EP0243686B1 (en) * | 1986-03-27 | 1992-07-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production |
| US4974544A (en) * | 1986-10-07 | 1990-12-04 | Ricoh Company, Co. | Vapor deposition apparatus |
| US4963544A (en) * | 1988-05-23 | 1990-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5194624A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity |
| GB8923844D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenem compounds |
| CA2036941A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-24 | Isao Kawamoto | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use |
| US5554606A (en) * | 1990-03-12 | 1996-09-10 | Zeneca Limited | Antibiotic compounds |
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| GB9107341D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| GB9107342D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| RU2093514C1 (ru) * | 1991-06-04 | 1997-10-20 | Санкио Компани Лимитед | Производные 1-метилкарбапенема и способ их получения |
| ZA929008B (en) * | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| GB9304156D0 (en) * | 1992-03-26 | 1993-04-21 | Zeneca Ltd | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2099818A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2099817A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2099811A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2106141A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-03-29 | Michael J. Betts | Antibiotic compounds |
-
1992
- 1992-02-04 GB GB929202298A patent/GB9202298D0/en active Pending
-
1993
- 1993-01-12 GB GB939300456A patent/GB9300456D0/en active Pending
- 1993-01-21 ZA ZA93453A patent/ZA93453B/xx unknown
- 1993-01-21 AP APAP/P/1993/000480A patent/AP398A/en active
- 1993-01-27 MY MYPI93000120A patent/MY111685A/en unknown
- 1993-01-29 YU YU5493A patent/YU48998B/sh unknown
- 1993-02-02 SK SK1063-93A patent/SK280890B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-02-02 DK DK93914514T patent/DK0579826T3/da active
- 1993-02-02 HU HU9302777A patent/HU213675B/hu unknown
- 1993-02-02 SI SI9300056A patent/SI9300056B/sl unknown
- 1993-02-02 DE DE69322007T patent/DE69322007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 PL PL93317447A patent/PL174601B1/pl unknown
- 1993-02-02 ES ES93914514T patent/ES2123654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 AT AT93914514T patent/ATE173262T1/de active
- 1993-02-02 EP EP93914514A patent/EP0579826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 US US08/129,056 patent/US5478820A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 JP JP5513073A patent/JP2730600B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 NZ NZ246917A patent/NZ246917A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-02 PL PL93300768A patent/PL174649B1/pl unknown
- 1993-02-02 IL IL10458893A patent/IL104588A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-02-02 WO PCT/GB1993/000217 patent/WO1993015078A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-02 PL PL93317448A patent/PL174936B1/pl unknown
- 1993-02-02 CZ CZ19932067A patent/CZ286878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-02 CA CA002106370A patent/CA2106370C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 RU RU93058253/04A patent/RU2117659C1/ru active
- 1993-02-02 SG SG1996001979A patent/SG48817A1/en unknown
- 1993-02-02 KR KR1019930702942A patent/KR100200986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-02 HU HU9302777D patent/HUT66514A/hu unknown
- 1993-02-02 DE DE2002199041 patent/DE10299041I2/de active Active
- 1993-02-02 AU AU34574/93A patent/AU668133B2/en not_active Expired
- 1993-02-02 NZ NZ272038A patent/NZ272038A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-03 HR HR9202298.7A patent/HRP930103B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-03 FI FI930474A patent/FI104074B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 CN CN93101472A patent/CN1036006C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-09 TW TW082100868A patent/TW408124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 UA UA93003121A patent/UA44885C2/uk unknown
- 1993-10-01 NO NO933530A patent/NO304315B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/462,037 patent/US5652233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 HU HU95P/P00201P patent/HU211840A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-04-03 US US08/833,056 patent/US5856321A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-08 US US09/168,293 patent/US6187804B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-24 HK HK98115416A patent/HK1013998A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-13 US US09/781,556 patent/US6521612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-31 GE GE4468A patent/GEP20022694B/en unknown
-
2002
- 2002-10-09 LU LU90970C patent/LU90970I2/fr unknown
- 2002-10-09 NO NO2002010C patent/NO2002010I2/no unknown
- 2002-10-18 NL NL300104C patent/NL300104I2/nl unknown
- 2002-11-14 US US10/293,561 patent/US7041836B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-11 US US11/126,331 patent/US7342005B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK106393A3 (en) | Antibiotic compounds | |
| US5541178A (en) | Carbapenem antibiotic compounds | |
| KR100283196B1 (ko) | 항생 화합물 | |
| US5441949A (en) | Carbapenem antibiotic compounds | |
| EP0562855B1 (en) | Carbapenem compounds as antibiotics | |
| EP0581501B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| US5444057A (en) | Carbapenem-antibiotic compounds | |
| US5538962A (en) | Antibiotic penem compounds | |
| DE69328061T2 (de) | Antibiotische Carbapenemverbindungen | |
| US5527793A (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| EP0581502A1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20130202 |
|
| SPCE | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 23 16-2002 Expiry date: 20170422 |
|
| SPCM | Change of validity term of an spc as amended by art. 17 (2) of ec reg. no. 1610/96 and art. 18 of ec reg. no. 469/2009 |
Free format text: PRODUCT NAME: ERTAPENEM SODNY; FIRST REGISTRATION NO/DATE: EU/1/02/216/001, 20020418 Spc suppl protection certif: 23 16-2002 Filing date: 20021230 Expiry date: 20170422 |