SI9500231A - New cephalosporin which contain in position 7 benzoyloxyimino substitute, process for production and use of them as medicament. - Google Patents
New cephalosporin which contain in position 7 benzoyloxyimino substitute, process for production and use of them as medicament. Download PDFInfo
- Publication number
- SI9500231A SI9500231A SI9500231A SI9500231A SI9500231A SI 9500231 A SI9500231 A SI 9500231A SI 9500231 A SI9500231 A SI 9500231A SI 9500231 A SI9500231 A SI 9500231A SI 9500231 A SI9500231 A SI 9500231A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- amino
- formula
- isomer
- carbon atoms
- methoxy
- Prior art date
Links
- -1 benzoyloxyimino Chemical group 0.000 title claims abstract description 357
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title abstract description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 38
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 3
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=NC=C1 XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 136
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 15
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYUSVOMTXWRGEK-NOZJJQNGSA-N (6r,7r)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 7
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALTFIMDUFNNVBD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ALTFIMDUFNNVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUERQRKTYBIULR-UHFFFAOYSA-N fosetyl Chemical compound CCOP(O)=O VUERQRKTYBIULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- QASWQXKZQZCVST-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl dihydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)O QASWQXKZQZCVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC=N1 PISMJKGQNDOCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YHMZKBZQZGAGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M methylphosphinate Chemical compound CP([O-])=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGQPJPVGJQZBJD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3,4-bis(2-methoxyethoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCOCOC1=C(Cl)C=C(C=O)C(Cl)=C1OCOCCOC XGQPJPVGJQZBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMASTYPGLHRVNL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid Chemical class NC1=NC(C(=O)C(O)=O)=CS1 VMASTYPGLHRVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- REJCUFLJFJSKDM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-(2-methoxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C=O)=C1OC REJCUFLJFJSKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJEPMWNTUJFVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-enylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=CC)=CC=C21 NJEPMWNTUJFVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SMCJUKDWGOYTRV-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(2-methoxyethoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCCOCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCOCCOC SMCJUKDWGOYTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyridine Chemical compound C1CC=NC=C1 RDOAUPPSCNSYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YTMSIVKCVBMPFF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C=CC=C2C1=CC=CC=C1 YTMSIVKCVBMPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(O)=O UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005643 Gatterman-Koch carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024233 Klebsiella infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 208000022274 Proteus Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000011501 Proteus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 238000007013 Reimer-Tiemann formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical group S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)phosphane Chemical compound CP(Cl)Cl CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- NHGVZTMBVDFPHJ-UHFFFAOYSA-N formyl fluoride Chemical compound FC=O NHGVZTMBVDFPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004723 keto acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
NOVI CEFALOSPORINI, KI IMAJO NA POLOŽAJU 7 SUBSTITUIRANO BENZILOKSIIMINO SKUPINO, POSTOPEK ZA NJIHOVO PRIPRAVO IN NJIHOVA UPORABA KOT ZDRAVIL
Pričujoči izum se nanaša na nove cefalosporine, ki vsebujejo na položaju 7 v stranski verigi substituirano benziloksiimino skupino, postopek za njihovo pripravo, njihovo uporabo kot zdravil, sestavke, ki jih vsebujejo in nove dobljene intermediate.
Predmet izuma so produkti s splošno formulo (I):
izomer syn, v obliki (*) (R) ali (S) ali mešanice (R,S), v obliki notranjih soli ali soli z anorganskimi ali organskimi kislinami ali z bazami, formulo v kateri:
Rf, R2, R3 in R5, identični ali različni, pomenijo vodikov atom, atom halogena ali eno od skupin, izbranih med skupinami: hidroksi, alkilom ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, eventualno substituiranim z enim ali več atomi halogena, alkiloksi ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, merkapto, alkiltio ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, nitro, ciano, amino, alkilamino, ki vsebuje od 2 do 8 ogljikovih atomov, karbamoilno, (alkilamino) karbonilno, ki vsebuje od 2 do 5 ogljikovih atomov, (dialkilamino) karbonilno, ki vsebuje od 3 do 9 ogljikovih atomov, karboksi, alkoksikarbonilno, ki vsebuje od 2 do 5 ogljikovih atomov, aciloksi, ki vsebuje od 1 do 8 ogljikovih atomov,
SOM kjer Rx in Ry, enaka ali različna,
Ry pomenita vodikov atom ali alkiino skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome,
R4 pomeni hidroksilno skupino ali aciloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 8 ogljikovih atomov,
R7 pomeni alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, hidroksi skupino, alkiloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, ali fenil,
Rg pomeni hidroksi skupino ali alkiloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, kjer R7 in Rg skupaj pomenita alkilen dioksi skupino, ki vsebuje od 2 do 8 ogljikovih atomov,
A pomeni vodikov atom, ekvivalent alkalijske kovine, zemeljskoalkalijske kovine, magnezija, amonija ali aminirane organske baze ali pa A pomeni ostanek esterske skupine, ki jo z lahkoto odcepimo, ali CO2, valovita črta pomeni, da se lahko skupina CH2R6 nahaja na položaju E ali Z in Rg pomeni, v obliki kvartarnega amonija, eno od sledečih skupin:
v katerih X pomeni CH2, NH, O ali S;
Q, J, Y, T, U, V, W in Z, identični ali različni, neodvisno eden od drugega pomenijo CH ali N, pri tem se razume, da vsaka od teh cikličnih skupin vsebuje od 1 do 5 heteroatomov, da je vsaj eden od teh heteroatomov dušikov atom in da te ciklične skupine lahko substituiramo z eno ali več skupin R ali R';
R in R', identična ali različna, pomenita vodikov atom, alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, alkiloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, atom halogena, ciano skupino, skupino CC>2-Qi, CO-NQ-|(Q2), NQ-|(Q2),
SO2-NQ-|(Q2), CS-NH2, NH-CO-Qi, CH=N-OH, CH=N-O-Q1, CH2-CN, CH2-SQ-f, SQ-|, v katerih in Q2, enaka ali različna, pomenita vodikov atom ali alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, P1, P2, P3, enaki ali različni, pomenijo alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, eventualno substituirano z eno od substituent, ki smo jih zgoraj pokazali za R in R' ali še, v primeru enega med njimi, s hidroksilno skupino; pikčasta črta kaže, da Pi in P2 lahko eventualno z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, tvorita heterocikel s 5 ali 6 členi.
Pod pojmom alkilne skupine, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, razumemo skupine: metilno, etilno, propilno, izopropilno,butilno, izobutilno, secbutilno ali tert-butilno.
Pod pojmom alkiloksi skupine razumemo skupine: metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi ali fe/7-butoksi.
Pod pojmom alkiltio skupine, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, razumemo skupine: metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, secbutiltio, ali te/7-butiltio.
Pod pojmom alkilamino skupine, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, razumemo skupine: metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, izobutilamino, sec-butilamino ali /ezi-butilamino.
Pod pojmom dialkilamino skupine, ki vsebuje od 2 do 8 ogljikovih atomov, razumemo zlasti skupine: dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, dibutilamino, diizobutilamino, etil metilamino, propil metilamino, butil metilamino, propil etilamino.
Pod pojmom (alkilamino) karbonilne skupine, ki vsebuje od 2 do 5 ogljikovih atomov, razumemo zlasti skupine: (metilamino) karbonilno, (etilamino) karbonilno, (propilamino) karbonilno, (izopropilamino) karbonilno, (butilamino) karbonilno.
Pod pojmom alkoksikarbonilne skupine, ki vsebuje od 2 do 5 ogljikovih atomov, razumemo zlasti skupine: metoksikarbonilno in etoksikarbonilno.
Pod pojmom (dialkilamino) karbonilne skupine, ki vsebuje od 3 do 9 ogljikovih atomov, razumemo zlasti skupine: (dimetilamino) karbonilno, (dietilamino) karbonilno, (dipropilamino) karbonilno.
Pod pojmom aciloksi skupine, ki vsebuje od 1 do 8 ogljikovih atomov, razumemo zlasti skupine: acetoksi, propioniloksi ali benzoiloksi.
Pod pojmom alkilendioksi skupine, ki vsebuje od 2 do 8 ogljikovih atomov, razumemo nerazvejano ali razvejano skupino, zlasti etilendioksi skupino, trimetilendioksi, 1,2-dimetiletilendioksi ali trimetilendioksi, substituirano z eno ali dvema metilnima skupinama, zlasti na istem ogljiku.
Pod atomom halogena, razumemo fluorov, klorov, bromov ali jodov atom.
Kadar P-| in P2 z dušikovim atomom, na kateraga sta vezana, tvorita heterocikel, gre lahko za pirolidin, morfolin ali piperidin.
Kadar R4 pomeni aciloksi skupino, gre zlasti za skupine: acetoksi, propioniloksi ali benzoiloksi.
Med vrednostimi za A lahko navedemo: ekvivalent natrija, kalija, litija, kalcija, magnezija ali amonija. Lahko navedemo ekvivalent organske baze, na primer metilamin, propilamin, trimetilamin, dietilamin, propilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, Ν,Ν-dimetanolamin, tris-[(hidroksimetil)amino]metan, etanolamin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, benzilamin, prokain, lizin, arginin, histidin in N-metilglukamin.
Med drugimi ostanki esterskih skupin, ki jih z lahkoto odcepimo, ki so lahko A, lahko navedemo skupine: metoksimetil, etoksimetil, izopropiloksimetil, α-metoksietil, a-etoksietil, metiltiometil, etiltioemtil, izopropiltiometil, pivaloiloksimetil, acetoksimetil, proioniloksimetil, butiriloksimetil, izobutiriloksimetil, valeriloksimetil, izovaleriloksimetil, tezi-butilkarboniloksimetil, heksadekanoiloksimetil, propioniloksietil, izovaleriloksimetil, 1 -acetiloksietil, 1-propioniloksietil, 1butiriloksietil, 1 -/ez/-butilkarboniloksietil, 1-acetiloksipropil, 1-heksadekanoiloksietil, 1-propioniloksipropil, 1-metoksikarboniloksietil, metoksikarboniloksimetil, 1-acetiloksibutil, 1 -acetiloksiheksil, 1-acetiloksiheptil, ftalid, 5,6-dimetoksiftalidil, fe/f-butilkarbonilmetil, alil, 2-kloroalil, metoksikarbonilmetil, benzil ali fe/f-butil.
Med drugimi ostanki esterskih skupin, ki so lahko A, lahko navedemo še skupine: metoksietoksimetil, dimetilaminoetil, cianometil, ferf-butoksikarbonilmetil,
2.2- etilendioksietil, cianoetil, 2,2-dimetoksietil; 2-kloretoksimetil, 2-hidroksietoksietil,
2.3- epoksipropil, 3-dimetilamino, 2-hidroksipropil, 2-hidroksietil, 2-metilaminoetoksimetil, 2-aminoetoksimetil, 3-metoksi 2,4-tiadiazol-5-il, 2-tetrahidropiranil,
1- metoksi 1-metiletil, 2-hidroksi-1-metiletil, izopropil; karbamoilmetil, klorometil,
2- kloroetil, acetilmetil, 2-metiltioetil ali tiocianatometil.
Med drugimi ostanki esterskih skupin, ki so lahko A, lako navedemo še skupine: 2-kloro 1-acetiloksietil, 2-bromo 1-acetiloksietil, 2-fluro 1 -acetiloksietil, 2metoksi 1-acetiloksietil, 2-metil 1-acetiloksipropil, 1-metil 1-acetiloksietil, 1-metoksiacetiloksietil, 1-acetilkarboniloksietil, 1-(2-tienil) karboniloksietil, 1-(2-furil) karboniloksietil, 1 -(5-nitro 2-furil)karboniloksietil, 1 -(2-pirolil) karboniloksietil, 1 -(propioniloksikarboniloksi)etil, 1 -propiloksikarboniloksi)etil, 1 -izopropiloksikarboniloksi)etil, 1 -(metoksietoksikarboniloksi)etil, 1 -(aliloksikarboniloksi)etil, izopropiloksikarbonil metil, 1-[(2,3-epoksipropil) oksikarboniloksijetil, 1-[(2-furil)metiloksikarboniloksi]etil, 1-(2-fluoroetil)oksikarboniloksietil, 1-(metoksikarboniloksi)propil, 1-(metoksikarboniloksi) 1-metil etil, (metoksikarboniloksi)klorometil, l-(metoksikarboniloksi) 2kloroetil, 1 -(metoksikarboniloksi) 2-metoksietil, 1 -(metoksikarboniloksi) alil, ali ostanek:
o
Produkti s formulo (I) so lahko tudi v obliki čiste interne soli, v obliki soli ali združeni s kislinami iz raztopine ali tudi v obliki soli baz na nivoju drugih karboksi skupin ali na nivoju hidroksilnih skupin, ki se nahajajo na fosfor jevem atomu.
Od kislin, s katerimi lahko tvorimo soli produktov s formulo (I), lahko med ostalimi navedemo ocetno, trifluoroocetno, jabolčno, vinsko, metansulfonsko, benzensulfonsko, para-toluensulfonsko, fosforjevo, žveplovo, klorovodikovo, bromovodikovo in jodovodikovo kislino.
Od baz, z katerimi lahko tvorimo soli produktov s formulo (I), lahko med ostalim navedemo baze, ki ustrezajo zgoraj navedenim solem.
V prednostni izvedbi izuma COgA pomeni CO2'.
Izraz v obliki kvartarnega amonija pokaže, da je radikal Rg vezan preko enega ali drugega od dušikovih atomov, ki jih vsebuje.
Predmet izuma so zlasti produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali tu zgoraj, v kateri Rg pomeni eno od sledečih skupin;
ali pa še eno od sledečih skupin;
Predmet izuma so še zlasti produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali zgoraj, v kateri Rg pomeni skupine: kinolin, izokinolin, 4-(metiltio)piridin, tieno[2,3-b]piridin, 1-metil pirolidin, N-metil N-etil N-(2-amino 2-oksoetil)amin, imidazo(1,2-a)piridin ali skupino 6,7-dihidro-5H-piridin, tiste v kateri R3 in R4 vsak pomenita hidroksilno skupino in tiste, v kateri R2 in R5 vsak pomenita klorov ali fluorov atom, tiste, v kateri R-| in R2 vsak pomenita fluorov atom in tiste, v kateri R2 pomeni metoksi skupino, eden od R·) ali R5 pa pomeni klorov atom.
Predmet izuma so še prav posebno produkti, katerih imena sledijo:
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((hidroksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4dihidroksifenil)(dietoksifosfinil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (({2,5-dikloro 3,4dihidroksifenil)(fosfonometoksi)imino)acetil)amino 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((dietoksifosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo [4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-({(2-amino 4-tiazolil) ((3,4-dihidroksifenil)fosfonometoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0] okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina (izomer A) in (izomer B),
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((hidroksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil)(((etoksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino)2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)kinolina (izomer A) in (izomer B),
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil)(((hidroksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)kinolina.
Predmet izuma je ravno tako postopek za pripravo produktov s formulo (I), tako kot smo jo tu zgoraj definirali, označen s tem, da aromatski aldehid s formulo (Ν):
v kateri so R-j, R2, R3, R4 in R5 taki, kot smo jih definirali v zgornjem besedilu in, če je potrebno, zaščiteni na njihovih reaktivnih funkcionalnih skupinah in tako pretvorjeni v aromatski aldehid s formulo (llp):
v kateri R-j p, R2P, R3P, R4P in R5P pomenijo vrednosti za R-j, R2, R3, R4 in R5 take kot smo jih predhodno definirali ali reaktivno funkcionalno skupino, omenjeni aldehid s formulo (llp) obdelamo z reagentom s formulo (III):
(III) v kateri R'7 pomeni alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, alkoksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome ali fenilno skupino, R'q pomeni alkoksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome ali pa R’7 in Rg skupaj pomenita alkiiendioksi skupino, ki vsebuje od 2 do 8 ogljikovih atomov, v prisotnosti baze, da dobimo spojino s formulo (IV):
v kateri sta R'7 in R'g definirana kot predhodno in valovita črta simbolizira mešanico izomerov, ki jih ločimo, če je želeno, in produkt s formulo (IV) v obliki izomera A, izomera B ali njihove mešanice, ki jo obdelamo z N-hidroksiftalimidom, če je potrebno v prisotnosti sredstva za aktivacijo, da dobimo derivat s formulo (V):
v obliki izomera A, izomera B ali mešanice, ki jo hidroliziramo v O-substituirani hidroksilamin s formulo (VI):
(vi) v obliki izomera A, izomera B ali mešanice, ki jo kondenziramo z derivatom 2-(2amino tiazol-4-il) 2-oksoocetne kisline s formulo (VII):
(VII) v kateri Rg pomeni vodikov atom ali zaščitno skupino za aminsko funkcionalno skupino, da tvorimo derivat α-alkoksiiminoocetne kisline syn s formulo (Vili):
(VIII)
v obliki izomera A ali izomera B ali mešanice, iz katere pripravimo, če je potrebno, funkcionalni derivat, produkt s formulo (Vlil) ali pa funkcionalni derivat, od katerega pripravimo amid z estrom klorhidrata 7-amino 3-(3-halo 1-propenil) 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboksilne kisline s formulo (IX):
(IX) ali njenih soli, v katerih R-,θ pomeni esterski ostanek, ki ga z lahkoto odcepimo, da bi prišli do derivata 7-(N-substituirani amido) 3-(3-halo 1 -propenil) 8-okso 5-tia 1 azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboksilne kisline s formulo (X):
(X) v obliki izomera A, izomera B ali mešanice, ki jo transformiramo, če je potrebno, v analog 3-(3-jodo propenil) s formulo (XI):
v obliki izomera A, izomera B ali mešanice, ki jo obdelamo z bazo s formulo Rg, da dobimo produkt s formulo (XII):
(Χΐΐ) v obliki izomera A, izomera B ali mešanice, produkt s formulo (XII) iz katerega, če je želeno, izoliramo izomere (E) ali (Z) ali pa transformiramo izomere (Z) v izomer (E), produkt s formulo (XII), ki ga podvržemo, če je potrebno, eni ali večim sledečim pretvorbam, v primernem zaporedju:
a) odcepitev vseh ali dela esterskih skupin ali zaščitnih skupin amino ali hidroksilnih skupin s hidrolizo ali delovanjem tiosečnine,
b) dealkiliranje ene ali dveh alkiloksi skupin, ki jih nosi fosforjev atom,
c) esterifikacija ali tvorba soli ene ali več karboksilnih skupin z neko bazo in tvorba soli ene ali več hidroksi skupin, ki jih nosi fosforjev atom, z neko bazo,
d) tvorba soli amino skupine z neko kislino,
e) ločba produktov v obliki mešanice R,S v R in S.
Predmet izuma je tudi različica postopka, ki smo ga zgoraj opisali, označena s tem, da O-substituirani hidroksilamin s formulo (VI) kondenziramo v produkt s formulo (XIII):
CH —CH WCH, — R ά 6
O (XIII) kar vodi k produktu s formulo (XII), tako kot smo jo predhodno definirali.
Zaščitene hidroksilne skupine, ki lahko predstavljajo R-|p, R2p, R3p, R4p, in R5p, izberemo med aciloksi skupinami, takimi kot na primer formiloksi, acetoksi, propioniloksi, kloroacetoksi, bromoacetoksi, dikloroacetoksi, trikloroacetoksi, trifluoroacetoksi, metoksiacetoksi, fenoksiacetoksi, benzoiloksi, benzoilformoksi, para-nitrobenzoiloksi. Lahko ravno tako navedemo skupine: etoksikarboniloksi, metoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, 2,2,2-trikloroetoksikarboniloksi, aliloksikarboniloksi, fetf-butoksikarboniloksi, 1-ciklopropiletoksikarboniloksi, ftaloiloksi, butiriloksi, izobutiriloksi, valeriloksi, izovaleriloksi, oksaliloksi, sukciniloksi, pivaloiloksi, fenilacetoksi, fenilpropioniloksi, metiloksi, klorobenzoiloksi, paranitrobenzoiloksi, para-fe/Y-butil benzoiloksi, kaprililoksi, akriloiloksi, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi.
Lahko tudi navedemo skupine fenoksi, 4-klorofenoksi, toililoksi, ali terl· butilfenoksi, tolilsulfoniloksi, tetrahidropiraniloksi, tetrahidrotiopiraniloksi, metoksitetrahidropiraniloksi, tritiloksi, benziloksi, 4-metoksibenziloksi, benzhidriloksi, trikloroetoksi, 1-metil 1-metoksietoksi, skupine: alkoksi, alkoksimetoksi, take kot metoksietoksimetoksi, ali še skupine trimetilsililetoksimetoksi ali trimetilsiliietoksi.
Dve sosedni hidroksilni skupini lahko zopet zaščitimo s tvorbo metilendioksi, izopropilendioksi, 1,1-cikloheksil bis(oksi), difenilmetilendioksi, karbonat ali hidroksi boranil bis(oksi) skupine.
Zaščitene hidroksilne funkcionalne skupine, ki jih lahko predstavljajo R-jp, R2p> R3p> R4p 'n R5p> prednostno izberemo med skupinami: metoksietoksimetoksi, propioniloksimetoksi, acetoksimetoksi, butoksi, izobutoksi, feri-butoksi, pentoksi, heksiloksi, butiriloksimetoksi, valeriloksimetoksi, pivanoiloksimetoksi, 2-acetoksietoksi, 2-propioniloksietoksi, 2-butiriloksietoksi, 2jodoetoksi, 2,2,2-trikloroetoksi, viniloksi, aliloksi, etiniloksi, propiniloksi, benziloksi, 4-metoksibenziloksi, 4-nitrobenziloksi, feniletoksi, tritiloksi, difenilmetiloksi ali 3,4dimetoksifenoksi.
Zlasti dajemo prednost skupini 2-metoksietoksimetoksi (MEM-O).
Ostanek esterske skupine, ki jo z lahkoto odcepimo, katero predstavlja R-j o, izberemo zlasti izmed skupni: butil, izobutil, /erZ-butil, pentil, heksil, metoksimetil, etoksietil, izopropiloksimetil, α-metoksietil, a-etoksietil, metil tiometil, etil tiometil, izopropil tiometil, pivaloiloksimetil, acetoksimetil, propioniloksimetil, butiriloksimetil, izobutiriloksimetil, valeriloksimetil, izovaleriloksimetil, /ez/-butilkarboniloksimetil, heksadekanoiloksimetil, pivaloiloksimetil, propioniloksietil, izovaleriloksietil, 1acetoksietil, 2-acetoksietil, 1 -propioniloksietil, 2-propioniloksietil, 1-butiriloksietil, 2butiriloksietil, 1-(te//-butirilkarboniloksi)etil, 1-acetoksipropil, 1-heksadekanoiloksietil, 1-propioniloksipropil, 1-metoksikarboniloksietil, metoksikarboniloksimetil, 1acetoksibutil, 1-acetoksiheksil, 1-acetoksiheptil, ftalidil, 5,6-dimetoksiftalidil, tertbutilkarbonilmetil, vinil, alil, 2-kloroalil, etinil, propinil, metoksikarbonilmetil, benzil, 4metoksibenzil, 4-nitrobenzil, fenetil, tritil, difenilmetil, fenil, 4-klorofenil, tolil, terl· butilfenil, 3,4-dimetoksifenil, metoksietoksimetil, dimetilaminoetil, cianometil, terl· butoksikarbonilmetil, 2,2-etilendioksietil, cianoetil, 2,2-dimetoksietil, 2-kloroetoksietil, (2-hidroksietoksi)etil, 2,3-epoksipropil, 3-dimetilamino 2-hidroksipropil, 2hidroksietil, 2-metilaminoetoksimetil, (2-aminoetoksi)metil, 3-metoksi 2,4-tiadiazo-5il, tetrahidropiran-2-il, 1-metoksi 1-metiletil, 2-hidroksi 1-metiletil, izopropil, karbamoilmetil, klorometil, 2-kloroetil, 2,2,2-trikloroetil, 2-jodoetil, acetil, metil, 2metiltioetil, tiocianatoetil, 2-kloro 1-acetoksietil, 2-bromo 1-acetoksietil, 2-fluoro 1acetoksietil, 2-metoksi 1-acetoksietil, 2-metil 1-acetoksipropil, 1-metil 1-acetoksietil, 1 -(metoksiacetoksi)etil, 1-acetilkarboniloksietil, 1-hidroksiacetoksietil, 1 -(2-tienil)karboniloksietil, 1-(2-furil)karboniloksietil, 1-(5-nitro 2-furil)karboniloksietil, 1-(2pirolil) karbon iloksietil, 1 -(propion ilokiskarboniloksi)etil, 1 -(propoksikarboniloksi)etil, 1 -(izopropoksikarboniloksi)etil, 1 -(metoksietoksikarboniloksi)etil, 1 -(aliloksikarbonil17 oksi)etil, izo-propoksikarbonilmetil, 1 -[(2,3-epoksipropil)oksikarboniloksi]etil, 1 -[(2fu ril) metoksikarboniloksi]etil, 1 - [(2-fluoroetoksi) karbon iloksijetil, 1 -(metoksikarboniloksi)propil, 1-(metoksikarboniloksi) 1-metiletil, (metoksikarboniloksi)klorometil, 1(metoksikarboniloksi) 2-kloroetil, 1-(metoksikarboniloksi) 2-metoksietil, 1-(metoksikarboniloksi)alil ali 5-metil 2-okso 1,3-dioksol-4-il.
Difenilmetil skupina je še zlasti zaželena.
Zaščitne skupine za amino skupino, ki predstavljajo Rg, so lahko na primer: karbamoilna, metilkarbamoilna, fenilkarbamoilna, naftilkarbamoilna, kakor tudi ustrezne tiokarbamoilna skupine, alkilna skupina z 1 do 6 ogljikovih atomov, substituirana ali nesubstiuirana, taka kot so prednostno trikloroetilna, fe/i-butilna ali /č/Z-amilna, aralkilna taka kot benzilna, 4-metoksibenzilna, fenetilna, tritilna, 3,4dimetoksibenzilna ali benzhidrilna, alifatska, aromatska ali heterociklična acilna skupina, substituirana ali pa ne, taka kot na primer formilna, acetilna, propionilna, butirilna, izobutirilna, valerilna, izovalerilna, kloroacetilna, dikloroacetilna, trikloroacetilna, bromoacetilna, trifluoroacetilbenzoilna, toluolilna, naftoilna, klorobenzoilna, para-nitrobenzoilna, para-fe/7-butilbenzoilna, fenoksiacetilna, kaprililna, dekanoilna, akriloilna, ftaloilna, mesilna, fenilacetilna, fenilpropionilna, oksalilna, sukcinilna, pivaloilna, nižja alkoksikarbonilna ali cikloalkoksikarbonilna skupina, taka kot na primer metoksikarbonilna, etoksikarbonilna, propoksikarbonilna, 1 -ciklopropiletoksikarbonilna, izopropoksikarbonilna, butoksikarbonilna, /e/7-butoksikarbonilna, pentoksikarbonilna, heksiloksikarbonilna, trikloroetoksikarbonilna, aralkoksikarbonilna skupina taka kot benziloksikarbonilna.
Prednost dajemo tritilni skupini.
Zgornji seznam ni omejevalen; očitno lahko ravno tako dobro uporabimo druge zaščitne skupine aminov, zlasti skupine znane v kemiji peptidov.
Baza, v prisotnosti katere pustimo delovati reaktant s formulo (lil), je lahko amin, zlasti terciarni amin, tak kot trietilamin ali piridin ali tudi slabo bazni hidroksid, zlasti aluminijev ali barijev hidroksid, ali tudi alkalijski karbonat ali bikarbonat.
Aktivator, v čigar prisotnosti pustimo reagirati N-hidroksiftalimid, je lahko sredstvo za fazni prenos. Take učinkovine so strokovnjaku znane.
Hidrolizo ftalimida s formulo (V) izvršimo z delovanjem hidrazina, prednostno v obliki hidrata.
Funkcionalni derivat kisline s formulo (Vlil) je lahko na primer halogenid, simetrični ali mešani anhidrid, amid, azid ali aktiviran ester.
Kot primer mešanega anhidrida lahko navedemo na primer tistega, ki se tvori z izobutil kloroformatom in tistega, ki se tvori s pivaloil kloridom, ter karboksilsulfonilne mešane anhidride, ki se na primer tvorijo s para-toluen sulfonil kloridom.
Kot primer aktiviranega estra lahko omenimo ester, ki se tvori z 2,4dinitrofenolom in tistega, ki se tvori s hidroksibenzotiazolom.
Kot primer halogenida lahko navedemo klorid ali bromid.
Anhidrid se lahko tvori in situ z delovanjem N,N'-disubstituiranega karbodiimida, na primer N,N-dicikloheksilkarbodiimida.
Reakcijo aciliranja prednostno izpeljemo v organskem topilu, takem kot je metilen klorid. Toda, lahko uporabimo tudi druga topila, taka kot tetrah id rof uran, kloroform ali dimetilformamid.
Kadar uporabljamo halogenid kisline in na splošno kadar se v teku reakcije sprošča ena molekula kisline, reakcijo prednostno izvršimo v prisotnosti baze kot je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, natrijevi ali kalijevi karbonati in kisli karbonati, natrijev acetat, trietilamin, Ν,Ν-diizopropiletilamin, piridin, morfolin ali Nmetilmorfolin.
Na splošno je reakcijska temperatura nižja ali enaka sobni temperaturi.
Ravno tako lahko produkt s formulo (Vlil) neposredno reagira s produktom s formulo (IX) v prisotnosti karbodiimida kot je diizopropilkarbodiimid ali 1-(3dimetilamino propil) 3-etilkarbodiimid (EDC). Primer take priprave podajamo kasneje, v eksperimentalnem delu.
Delovanje reaktantov, ki so sposobni vpeljati skupino Rg in voditi do produkta s formulo (XII), izpeljemo v sledečih pogojih.
Kadar Hal pomeni na primer klorov atom, lahko in situaX\ pa ločeno izvršimo substitucijo klorovega atoma z jodovim atomom, v prisotnosti natrijevega jodida in potem dodamo želeni reaktant v prisotnosti, ali pa ne, organskega topila, takega kot je diklorometan, acetonitril, tetrahidrofuran, aceton ali metil etil keton.
Ravno tako lahko na produkt s formulo (X) ali (XI) neposredno delujemo z želenim reaktantom s formulo Rg, v prisotnosti srebrovega tetrafluoroborata.
Izomerija produktov s formulo (XII) je lahko različna od tiste pri produktih s formulo (X) ali (XI). V primeru, da izoliramo izomer Z, lahko ta izomer pretvorimo v izomer E z običajnimi metodami, zlasti z delovanjem joda.
Z ozirom na vrednosti Rg, R*| o, Rlp. ^2p> ^3p> ^4p 'n ^5p> 'ma delovanje enega ali več sredstev za hidrolizo, hidrogenolizo ali tiosečnine na produkt s formulo (XII) za cilj odstraniti skupino Rg, kadar ta pomeni zaščitno skupino amino skupine, pretvoriti skupine R-f p, R2p, R3p, R4p oziroma Rgp v skupine Ri, R2,
R3, R4 in R5, kadar te nosijo zaščitno skupino za hidroksilno skupino in/ali odstraniti skupino R-| o kadar ta pomeni, med esterskimi skupinami, ki jih z lahkoto odcepimo, eno od tistih, ki jih želimo odstraniti.
Seveda lahko odstranimo Rg in pretvorimo skupine R1 p, R2p. R3p, F?4p oziroma R5p v skupine Rj, R2, R3, R4 in R5, kadar te nosijo zaščitno skupino za hidroksilno skupino, ne da bi se dotaknili substituenta R-jo, kadar mora ta biti ohranjen. Narava reaktantov, ki jih uporabimo v takem primeru, je strokovnjaku dobro znana. Opis različnih metod eliminacije različnih zaščitnih skupin bomo na primer našli v francoskem patentu B.F. 2.499.995. Primere takih reakcij podajamo kasneje, v eksperimentalnem delu.
Glede na naravo prednostnih zaščitnih skupin, ki jih uporabljamo: tritil za Rg,
2-metoksietoksimetil za zaščito hidroksilne funkcionlne skupine in 4-metoksibenzil za R-j g, prednostno uporabljamo trifluoroocetno kislino brez topila ali v topilu kot je anisol/metilen klorid. Tako dobimo sol s trifluroocetno kislino. Do proste baze lahko zopet pridemo z delovanjem baze, take kot je karbonat ali trietilamin.
Eventualno dealkiliranje, delno ali popolno, ene ali več alkiloksi skupin, ki jih nosi fosforjev atom, raje izvršimo v blagih pogojih. Prednostno uporabimo delovanje trialkilsilil halogenida, zlasti trimetilsilil bromida ali jodida, intermediatni silil, ki ga dobimo, hidroliziramo z delovanjem alkohola, na primer metanola ali etanola. Lahko delujemo tudi z litijevim bromidom. Dealkiliranje prednostno izvršimo v zadnji fazi, to se pravi po odstranitvi različnih zaščitnih skupin. Če je potrebno, to seveda ni obvezno. Izbira zaporedja reakcij je stvar strokovnjaka.
Tvorbo soli produktov lahko izpeljemo z običajnimi metodami; lahko jih dobimo z delovanjem anorganske baze, take kot so natrijev ali kalijev hidroksid, natrijev ali kalijev karbonat ali kisli karbonat, na produkt v obliki kisline ali na solvat, na primer etanolski solvat, ali hidrat te kisline. Ravno tako lahko uporabljamo soli anorganskih kislin, takih kot je trinatrijev fosfat. Ravno tako lahko spomnimo na organske soli, take kot so na primer natrijeve soli alifatskih karboksilnih kislin, nerazvejanih ali razvejanih, nasičenih ali nenasičenih, z 1 do 18 in prednostno 2 do 10 ogljikovih atomov. Alifatske verige teh kislin so lahko prekinjene z enim ali več heteroatomov, kot sta kisik ali žveplo, ali substituirane z arilnimi skupinami, takimi kot so fenilna, tienilna ali furilna, z eno ali več hidroksilnimi skupinami ali z enim ali več halogenimi atomi, kot so fluor, klor ali brom, prednostno klor, z eno ali več karboksilnih ali nižjih alkoksikarbonilnih skupin, prednostno z metoksikarbonilno, etoksikarbonilno ali propiloksikarbonilno, z eno ali več ariloksi skupin, prednostno s fenoksi skupino.
Še več, kot organske kisline lahko uporabimo zadosti topne aromatske kisline, kot na primer substituirane benzojeve kisline, prednostno z nižjimi alkilnimi skupinami.
Kot primere takih organskih kislin lahko omenimo mravljinčno, ocetno, akrilno, masleno, adipinsko, izobutanojsko, n-kapronsko, izokapronsko, kloropropionsko, krotonsko, fenilocetno, (2-tienil)ocetno, (3-tienil)ocetno, (4-etiIfenil)ocetno, glutarno, monoetilni ester adipinske kisline, heksanojsko, heptanojsko, dekanojsko, oleinsko, stearinsko, palmitinsko, 3-hidroksipropionsko, 3-metoksipropionsko, 3-metiltiobutanojsko, 4-klorobutanojsko, 4-fenilbutanojsko, 3-fenoksibutanojsko, 4-etilbenzojsko, 1 -propilbenzojsko.
Vseeno prednostno kot natrijeve soli uporabljamo natrijev acetat, natrijev 2etil heksanoat ali natrijev dietil acetat.
Soli lahko ravno tako tvorimo z delovanjem organske baze kot so trietilamin, dietilamin, trimetilamin, propilamin, Ν,Ν-dimetil etanolamin, tris[(hidroksimetil)amino jmetan, metilamin, etanolamin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin in benzilamin.
Enako lahko dosežemo z delovanjem arginina, lizina, prokaina, histidina, Nmetil glukamina.
To tvorbo soli prednostno ostvarimo v topilu ali mešanici topil, kot so voda, etil eter, metanol, etanol ali aceton.
Soli dobimo v amorfni ali kristalni obliki, odvisno od uporabljenih reakcijskih pogojev.
Kristalne soli pripravimo prednostno tako, da proste kisline pustimo reagirati z eno od soli zgoraj omenjenih alifatskih karboksilnih kislin.
Tvorbo soli produktov z anorganskimi ali organskimi kislinami izvršimo v običajnih pogojih.
Eventualno esterifikacijo produktov izvršimo v klasičnih pogojih. Na splošno delamo tako, da kislina s formulo (I) ali funkcionalni derivat reagira z derivatom s formulo:
Z-Re v katerem Z pomeni hidroksilno skupino ali atom halogena, tak kot klor, brom, jod, Re pa označuje estersko skupino, ki naj jo vstavimo, skupino čigar seznam, ki ni izčrpan, se nahaja zgoraj. V nekaterih primerih je koristno izpeljati esterifikacijo na produktu z blokiranim aminom in/ali reaktivnimi skupinami, ki se nahajajo na oksiimino, preden odstranimo zaščitno skupino amina in reaktivne skupine, ki se nahaja na oksiimino skupini.
Produkti s formulo (I) vsebujejo več asimetričnih atomov. V cefemskem jedru, ki vsebuje dva asimetrična atoma, sta ta dva ogljika v konfiguraciji R. Poleg tega, skupina ki se nahaja na oksiimino funkcionalni skupini ravno tako vsebuje asimetrični ogljik, ki je lahko v obliki R ali S ali v obliki zmesi R + S. Ločbo teh dveh diasteroizomerov lahko izvršimo s sredstvimi, ki so strokovnjaku znana, na primer s kromatografijo.
Produkti s splošno formulo (I) kažejo zelo dobro antibiotično aktivnost na gram® bakterije, take kot so stafilokoki, streptokoki in zlasti stafilokoki odporni na penicilin. Zlasti se odlikujejo po svoji učinkovitosti na enterobakterije, ki proizvajajo kromozomske ali plazmidne β-laktamaze.
Zaradi teh lastnosti so omenjeni produkti, kakor tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli s kislinami, uporabni kot zdravila v zdravljenju infekcij povzročenih z občutljivimi klicami in zlasti stafilokcij, takih kot so septicemije povzročene s stafiiokokami, maligne stafilokokcije obraza ali kože, piodermiti, septične ali gnojne rane, antraks, flegmona, šen, prvotne akutne stafilokokcije ali pogripne stafilokokcije, bronhopneumonije, pljučna gnojenja.
Te produkte ravno tako lahko uporabljamo kot zdravila v zdravljenju kolibaciioz in pridruženih infekcij, infekcij s proteusom, klebsielo in salmonelo ter v drugih stanjih povzročenih z gram® bakterijami.
Predmet pričujočega izuma so torej ravno tako, kot zdravila in zlasti antibiotična zdravila, produkti s formulo (I), kot smo jo zgoraj definirali, kakor tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli s kislinami.
Predmet izuma so zlasti, kot zdravila, produkti s forrmulo (I), kot smo jo zgoraj opisali, v kateri Rg izberemo med skupinami: kinolinom, izokinolinom, 4(metiltio)piridinom, tieno[2,3-b]priridinom, 1-metil pirolidinom, N-metil N-etil N-(2amino 2-oksoetil)aminom, imidazo (1,2-a)piridinom in 6,7-dihidro 5H-piridinom, tisti kjer R3 in R4 vsak pomenita hidroksilno skupino, tisti kjer R2 in R5 vsak pomenita atom klora ali fluora, tisti kjer R-| in Rp vsak pomenita atom fluora in tisti, kjer Rp pomeni metoksi skupino in eden od R-j ali R5 pomeni klorov atom.
Predmet izuma so še posebno, kot zdravila in zlasti antibiotična zdravila, produkti katerih imena sledijo:
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((hidroksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4dihidroksifenil)(dietoksifosfinil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4dihidroksifenil)(fosfonometoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((dietoksifosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo [4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((3,4-dihidroksifenil)fosfonometoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0j okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina (izomer A) in (izomer B),
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((hidroksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil)(((etoksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)kinolina (izomer A) in (izomer B),
- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil)(((hidroksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)kinolina, v njihovih izomernih oblikah (R) ali (S) ali zmesi (R+S), kakor tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Izum razširjamo na farmacevtske sestavke, ki kot aktivni princip vsebujejo najmanj eno od zdravil, ki jih zgoraj definiramo.
Te sestavke lahko dajemo oralno, rektalno, parenteralno, zlasti intramuskularno ali lokalno, z aplikacijo na kožo in sluznice.
Produkte s formulo (I) in zlasti tiste v katerih A pomeni ester, ki se lahko odcepi, lahko dajemo oralno.
Sestavki po izumu so lahko trdni ali tekoči in so lahko v farmacevtskih oblikah, ki se običajno uporabljajo v človeški medicini, kot na primer, enostavne tablete ali dražeji, kapsule, granule, svečke, injekcijski preparati, mazila, kreme, geli; pripravimo jih po običajnih metodah. Aktivni princip(i) so v njih lahko vgrajeni z ekscipienti, ki jih običajno uporabljamo v farmacevtskih sestavkih, kot so: smukec, gumi-arabikum, laktoza, škrob, magnezijev stearat, kakavovo maslo, vodni ali nevodni nosilci, maščobe živalskega ali rastlinskega vira, parafinski derivati, glikoli, različna sredstva za močenje, dispergiranje ali emulgiranje, konzervansi.
Ti sestavki so zlasti lahko v obliki praška, ki se sproti topi v primernem nosilcu, na primer v sterilni depirogenizirani vodi.
Odmerek, ki ga dajemo, spreminjamo odvisno od obolenja, ki ga zdravimo, osebe za katero gre, načina dajanja in produkta. On lahko obsega na primer pri človeku med 0,250 g in 4 g na dan z oralnim načinom dajanja, kadar gre za produkt, ki smo ga opisali v primeru 1, ali pa obsega med 0,500 g in 1 g trikrat na dan pri intramuskularnem dajanju.
Produkte s formulo (I) lahko enako uporabimo kot sredstva za razkužbo kirurških instrumentov.
Končno so predmet izuma, kot novi industrijski produkti in zlasti kot vmesni produkti potrebni za pripravo produktov s formulo (I), produkti s formulami (IV), (V), (VI), (VIII), (X), (XI) in (XII), takimi kot smo jih predhodno določili.
Produkti s formulo (II) so na splošno poznani in večinoma komercializirani; druge lahko pripravimo iz komercialnih produktov po metodah, ki so opisane v evropski patentni prijavi 0551034. Za pripravo produktov s formulo (II) lahko uporabimo tudi metode, ki so opisane v literaturi, zlasti redukcijo imenovano Rosemund, redukcijo benzojskih kislin ali formiliranje aromatskih obročev, kot na primer Vilsmeier-Haack-ovo reakcijo, Gatterman-Kochovo reakcijo, ReimerTiemannovo reakcijo ali reakcijo s formil fluoridom (J. Am. Soc. 82,2380 (1960)).
Produkti s formulami (VII) in (IX) so ravno tako znani v literaturi, zlasti v belgijski BE864828 in evropski EP0333154 patentni prijavi.
Pripravo produktov s formulo (XIII) so opisali v evropski patentni prijavi 0551034.
Reagent s formulo (III) lahko pripravimo kot so opisali na primer v Derwent 81.82015 D/45 Serie C.
Sledeči primeri ponazarjajo izum, vendar ne da bi ga omejevali.
PRIMER 1: Notranja sol (6R(3-(E), 6α, 7β(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina
STOPNJA A: etil (hidroksi (3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metil)metilfosfinat
Raztopino, ki vsebuje 9 g 3,4-bis-[(metoksietoksi)metoksi]benzaldehida, 3,26 g reagenta metil-etil fosfita, pripravljenega kot je opisano v nadaljevanju in 7,97 cm3 trietilamina 24 ur mešamo pri 75°C. Trietilamin uparimo pri znižanem tlaku in preostanek očistimo na silikagelu, najprej z eluiranjem z etil acetatom, nato s sistemom etil acetat-etanol 95-5, 90-10 i nato 85-15.
Pridobimo 6,85 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,2 (eluent ACOEt-EtOH 95-5).
Priprava reaktanta metil-etil fosfita.
Raztopino 25 g diklorometilfosfina v 150 cm3 etra ohladimo na 0°C in potem po kapljicah dodamo v teku 45 minut 30 cm3 trietilamina in 30 cm3 etanola raztopljenih v 40 cm3 etra. Mešamo 19 ur pri sobni temperaturi, s filtriranjem odstranimo trietilamin klorhidrat, speremo z etrom in uparimo topila. Po destiliranju preostanka pri znižanem tlaku (13 mbarov) zberemo 12,9 g reaktanta med 56 in 58°C.
Rf = 0,2 (ACOEt/EtOH 95-5).
STOPNJA B : etil ((3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil) ((1,3-dihidro 1,3-diokso2H-izoindol 2-il)oksi)metil) metilfosfinat
Raztopini 6,59 g alkohola, pridobljenega v stopnji A, v 400 cm3 tetrahidrofurana, dodamo 8,17 g trifenil fosfina in 2,8 g N-hidroksiftalimida ter nato reakcijsko zmes ohladimo na 0°/-5°C.
Dodamo 5,43 g dietil azadikarboksilata in potem mešamo 3 ure, ob tem pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Dodamo 150 cm3 vode, ekstrahiramo z diklorometanom, sušimo in topilo uparimo pri znižanem tlaku.
Očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: etil acetat, potem etil acetatetanol 95-5). Dobimo 1,32 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,35 (ACOEt/EtOH 95-5).
NMR spekter (300 MHz CDCI3 ppm)
1,34
1,68-1,77 3,55-3,87 in 5,29
4,0 do 4,3 5,55-5,67 7,17-7,53 7,72
P-O-CH9-CH3
-P-CH3
O-MEM
P-O-CH2-CH3
CH~Pfenil ftalimid
STOPNJA C : etil aminooksi (3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metil)metilfosfinat
Raztopini 4,62 g produkta, dobljenega v stopnji B, v 120 cm^ etanola dodamo 1,34 g hidrazin hidrata in potem 1 uro mešamo pri sobni temperaturi.
Filtriramo, topilo uparimo pri znižanem talku in dobimo 3,16 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,1 (ACOEt-EtOH 95-5).
NMR spekter (250 MHz CDCI3 ppm)
1,28 -P-O-CH2-CH3
1,43-1,44 -P-CH3
3,35-3,38-3,56-3,86 in 5,32 OMEM
3.8 do 4,3 -P-O-CH2-CH3
4,84 -CH~P6.9 do 7,25 aromatski.
STOPNJA D : (Z) a-((etoksimetilfosfinil) (3,4-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi) (2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolocetna kislina
Raztopino 2,95 g produkta, dobljenega v stopnji C, v 60 cm8 metanola in 2,94 g okso-[2-[(trifenilmetil)amino]tiazol 4-il] ocetne kisline (opisane v belgijski patentni prijavi št. 864828) mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Topilo odparimo pri znižanem tlaku, očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: diklorometanmetanol 90-10, potem 80-20).
Dobimo 4,43 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,55 (CH2CI2/MeOH 8-2)
NMR spekter (CDCI3 ppm)
1,03 -P-O-CH2-CH3
1,20-1,57 -P-CH3
3,27-3,34-3,51-3,8-4,12 in
5,2 do 5,52 -OMEM
3,51-3,8-4,12 5,2 do 5,52 6,64
6,9 do 7,23
-CH~PH5 tiazola aromatski
STOPNJA E : (4-metoksifenil)metil-[6R(3(E), 6α, 7β(Ζ))] 3-(3-kloro 1-propenil) 7(((((etoksimetilfosfinil) (3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino)(2((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo(4.2.0)okt-2-en2-karboksilat
Raztopini 4,3 g kisline, dobljene v stopnji D, v 200 cm3 diklorometilena, dodamo 2,24 g klorhidrata 4-metoksibenzil 7p-amino 3-[(Z) 3-kloro 1 -propenil] 8okso 5-tia 1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-en 2-karboksilata (opisanega v evropski patentni prijavi št. 0333154) in potem reakcijsko zmes ohladimo na -5°C. Dodamo 1,29 g dimetilaminopropil-etil-karbodiimida (EDC) in nadaljujemo z mešanjem pri -5°/O°C v teku 3 ur. Dodamo 50 cm3 fofatnega pufra pH 7, ekstrahiramo z diklorometanom in potem z etil acetatom, sušimo in topilo uparimo pri znižanem tlaku. Po očiščenju na silikagelu (eluent; diklorometan-aceton 8/2) dobimo 3,92 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,35 (CH2CI2-aceton 7-3).
STOPNJA F : (4-metoksifenil)metil [6R(3(E), 6α, 7β(Ζ))] 3-(3-jodo 1-propenil) 7(((((etoksimetilfosfinil) (3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) (2((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4.2.0]okt-2en- 2-karboksilat
Dodamo 973 mg natrijevega jodida raztopini 1,96 g produkta, dobljenega v predhodni stopnji, v 15 cm3 acetona in potem 35 minut mešamo pri sobni temperaturi. Topilo uparimo pri znižanem tlaku, prelijemo na vodno raztopino 10 % natrijevega tiosulfata, sušimo, topilo uparimo, preostanek očistimo na silikagelu (eluent: diklorometan-aceton 7-3, pod dušikom) in dobimo 1,56 g pričakovanega produkta.
STOPNJA G : 1 -(3-(7-(((((etoksimetilfosfinil) (3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) (2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 2-(((4-metoksifenil)metoksi)karbonil) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolin [6R(3(E), 6α, 7β(Ζ))] jodid
Raztopimo 700 mg jodiranega produkta, dobljenega v stopnji F in 700 mg kinolina v 5 cm3 diklorometana in potem topilo uparimo ter 1 uro mešamo pri sobni temperaturi.
Dodamo 20 cm3 etra, mešamo 1 uro, oborino odcedimo in jo speremo z etrom. Po očiščenju na silikagelu (eluent: diklorometan-aceton 95-5) dobimo 476 mg pričakovanega produkta.
Rf = 0,35 (CH2CI2-MeOH 95-5).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1.1 do 1,29
1,54
3,01-3,06-3,38
3.2 do 4,0
3,78
5,09
6,0 do 6,14
6,4 do 6,5
6,7
6,85 do 7,40
7,96-8,14-8,27-8,38-9,0-10,33
-O-CH2-CH3
-P-CH3
OCH3 iz OMEM
-O-CH9-CH3 in CH2 iz OMEM in CH2S
-<D-O-CH3
-O-CH-P-CH=CH-CH2
-ch=ch-ch2
H5 tiazola aromatski kinolin
STOPNJA H : notranja sol (6R(3-(E), 6α, 7β(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino) 4-tiazolil) (etoksimetilfosfinil) (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-3-il) 2-propenil kinolina
Pri sobni temperaturi 3 ure mešamo 450 mg produkta, ki smo ga dobili v stopnji G, v 4 cm3 10 % trifluoroocetne kisline v anisolu, potem dodamo 0,4 cm3 vode in mešamo še 1 uro.
Filtriramo, speremo s trifluoroocetno kislino, pri 0°C dodamo 25 cm3 etra, mešamo 1 uro, odcedimo, speremo z etrom in 16 ur sušimo pri znižanem tlaku ter pri sobni teperaturi.
Dobimo 255 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,0 do 1,2 1,35-1,45 3,08 do 3,9 3,57-3,79 5,2 do 5,28 5,8 do 5,95 6,4 in 7,01 6,67 do 6,79 7,31
-O-CH2-CH3
-P-CH3
-O-CHP-CH3
-s-ch2
-O-CH-P-ch=ch-ch2
-CH=CH-CH2
H5 tiazola + aromatski
NH2
9,77 -ΝΗ8,07-8,26-8,51 -8,52-9,34-9,59 kinolin.
PRIMER 2 : notranja sol (6R(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino 2-karboksi 8okso-5-tia 1-azabiciklo[4,2,0Jokt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b) piridina STOPNJA A : 1 -(3-(7-(((((etoksimetilfosfinil) (3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) (2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 2-(((4-metoksifenil)metoksi)karbonil) 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b) piridin [6R(3(E), 6α, 7β(Ζ))] jodid
V 5 cm3 diklorometana raztopimo 837 mg jodiranega derivata, ki smo ga pridobili v stopnji F primera 1 in 608 mg tienopiridina, potem topilo uparimo in mešamo 1 uro pri sobni temperaturi.
Dodamo 20 cm 3 etra, mešamo 30 minut, oborino odcedimo in jo speremo z etrom. Po očiščenju na silikagelu (eluent: diklorometan-metanol 95-5) dobimo 693 mg pričakovanega produkta.
Rf = 0,55 (CH2Cl2-metanol 80-20).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1.1 do 1,30 1,40 do 1,65 3,03 do 3,2-3,37 3,28 do 4,2 3,8
5.1 do 5,35 5;6 do 5,9
6,25 do 6,5 6,72
6,88 do 7,40
7,5 do 9,65 STOPNJA B :
-O-CH2-CH3
-P-CH3
OCH3 iz OMEM
-O-CH2-CH3 in -O-CH2-O- iz OMEM in CH2S -0>-O-CH3
-O-CH2-O- in CO2-CH2'O -CH2=CH-CH2 in -O-CH-P -CH=CH-CH2 H5 tiazola aromatski tienopiridin.
notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) 8(etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino 2-karboksi okso-5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina
Pri sobni temperaturi v teku 3 ur mešamo 693 mg produkta, ki smo ga pridobili v stopnji A, v 6 cm3 10 % trifluoroocetne kisline v anisolu. Potem dodamo 0,5 cm3 vode in mešamo še 1 uro.
Filtriramo, speremo s trifluoroocetno kislino, pri 0°C dodamo 25 cm3 etra, mešamo 45 minut, odcedimo, speremo z etrom in 16 ur sušimo pri znižanem tlaku ter pri sobni teperaturi. Dobimo 343 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCI3 300 1,09 do 1,15 in 1,36-1,46
3,6 do 4,01
5,25
5.68
6,33
6.68 do 6,80 7,83-8,27-8,16-9,09-9,24
MHz
PPm)
-O-CH9-CH3 in -P-CH3 -S-CH2 in -O-CH9-CH3 -O-CH-P
-CH=CH-CH? -CH=CH-CH2H5 tiazola + aromatski tienopiridin
PRIMER 3 : notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((hidroksi-metilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina
Suspenziji 274 mg produkta, dobljenega v primeru 2, v 10 cm3 diklorometana, dodamo 495 mg N-metil N-(trimetilsilil) trifluoroacetamida (MSTFA) in 10 minut mešamo pri sobni temperaturi.
Dodamo 427 mg trimetilsilil jodida in nato 2 uri mešamo pri sobni temperaturi.
Dodamo 2 cm3 tetrahidrofurana, mešamo 1 uro na sobni temperaturi, da bi odstranili presežek trimetilsilil jodida, potem uparimo topilo, zberemo preostanek v 8 cm3 10% acetona v metanolu, dobljeno suspenzijo mešamo 2 uri, odcedimo, speremo z etrom, 16 ur sušimo pri znižanem tlaku in sobni temperaturi ter dobimo 215 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,32
3.5 do 3,9
5,06
6,31 in 7,15
6.5 do 6,9
9,76
7,88-8,28-8,14-9,08-9,22
-P-CH3
-S-CH2
-O-CH-P CH=CH-CHg H5 tiazola + aromatski NH tienopiridin
PRIMER 4 : Notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)(dietoksifosfinil)metoksi)imino)acetil)amino 2karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b) piridina
STOPNJA A : etil (hidroksi((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metil)etoksifosfinat
Pri sobni temperaturi 3 ure mešamo 1,15 g 2,5-dikloro 3,4-bis[(2metoksietoksi)metoksi]benzaldehida, pripravljenega kot je naznačeno v evropski patentni prijavi EP 0551034, z 0,42 g dietilfosfita in 2 g aluminijevega oksida. Zberemo z diklorometanom, filtriramo in topilo uparimo pri znižanem tlaku. Po očiščenju na silikagelu (eluent: diklorometan-etil acetat 5-5), dobimo 1,13 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,15 (CH2CI2-AcOEt 7-3)
STOPNJA B : etil ((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil) ((1,3-dihidro 1,3-diokso-2H-isoindol 2-il)oksi)metil)etoksifosfinat
V inertni atmosferi pomešamo 421 mg produkta, dobljenega v stopnji A, 2 cm3 toluena, 393 mg trifenilfosfina, 179 mg N-hidroksiftalimida in potem to suspenzijo ohladimo na 0°C in dodamo 0,23 cm3 dietil azodikarboksilata. Mešamo 1 uro pri 0°C in nato 2 uri pri sobni temperaturi, dodamo nekaj cm3 vode, ekstrahiramo z etil acetatom, speremo z vodo, sušimo in uparimo topila pri znižanem tlaku. Dobimo 0,85 g nečistega produkta, ki ga očistimo na silikagelu (eluent: diklorometan-etil acetat 7-3) in dobimo 310 mg pričakovanega produkta.
Rf = 0,15 (CH2Cl2-AcOEt 7-3)
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,3-1,4 in 4,1 do 4,4 3,3 in 3,37
3,5 do 3,6-3,9 do 4,05
5,18-5,25
6,25
8,01
7,65 do 7,80 STOPNJA C
P-(0Et)2 CH3 iz OMEM
-O-CH2-CH2-O iz OMEM -O-CH2-O iz OMEM -CH~P CH fenil ftalimid etil (aminooksi ((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksifenil)metil)etoksifosfinat
Dodamo 0,50 g hidrazin hidrata v raztopino 6 g produkta, dobljenega v stopnji B, v 60 cm3 etanola in nato 1 uro mešamo pri sobni temperaturi.
Filtriramo, uparimo topilo pri znižanem tlaku, zberemo preostanek v nekaj cm3 diklorometana, filtriramo, uparimo topilo in dobimo 3,9 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,15 (CH2CI2-AcOEt 6-4)
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,28-1,32 in 4,0 do 4,25 P-(O-CH2-CH3)2
3,38 in 3,39-3,59 in 4,00 in OMEM
5,25 in 5,27
3,8 do 4,3 -P-O-CH2-CH3
5,47 (d,J=15,5) -CH~P7,45 aromatski
STOPNJA D: (Z) a-((dietoksifosfinil) (2,5-dikloro 3,4-((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) (2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolocetna kislina
Raztopino 544 mg produkta, dobljenega v stopnji C, v 5 cm3 metanola in 570 mg okso-[2-[(trifenilmetil)amino]tiazol 4-il] ocetne kisline (opisane v belgijski patentni prijavi št. 864828) mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Topilo uparimo pri znižanem tlaku, očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: etil acetat-etanol 73) in dobimo 520 mg pričakovanega produkta.
Rf = 0,2 (AcOEt-EtOH 7-3)
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,16-1,26 in 4,10
3,35-3,36
3,57-3,97
5,22 (d, J=16,5)
6,70
7,92
-P-(O-CH2-CH3)2 CH3 iz OMEM CH3 iz OMEM -CH ~ PH5 tiazola aromatski
STOPNJA E : (4-metoksifenil)metil (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 3-(3-kloro 1-propenil) 7(((((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil) (dietoksifosfinil)metoksi)imino) (2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboksilat
Raztopini 3,1 g kisline, dobljene v stopnji D, v 60 cm3 diklorometana, dodamo 1,57 g klorhidrata 4-metoksibenzil 7p-amino 3-[(Z) 3-kloro 1 -propenil] 8okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0jokt-2-en-2-karboksilata (opisanega v evropski patentni prijavi št. 0333154), nato reakcijsko zmes ohladimo na 0°C. Dodamo 763 mg dimetilamino propil-etil-karbodiimida (EDC) in 1 uro nadaljujemo z mešanjem pri
0°C. Zberemo v diklorometanu in potem speremo z raztopino fosfatnega pufra pH
7, sušimo in topilo uparimo pri znižanem tlaku. Po očiščenju s kromatografijo na silikagelu (eluent: diklorometan-eter 8-15), dobimo 1,42 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,2 (CH2CI2-AcOEt 8-2).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,09-1,31 -3,98-4,18 -P-(O-CH2-CH3)2
3,44 CH2-S3,37 CH3 iz OMEM
3,58 in 5,25 CH2 iz O-MEM
3.81 metoksibenzil
5,77-6,32 -CH=CH-CH2CI
6,21 -CH~P6.81 do 6,94 tritilamino
7,30-7,62 aromatski
STOPNJA F : (4-metoksifenil)metil [6R-(3-(E), 6α, 7β-(Ζ))] 3-(3-jodo 1-propenil) 7(((((dietoksiffosfinil) 2,5-dikloro (3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) (2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 8-okso 5-tia 1 -aza-biciklo [4,2,0]okt-2-en-2-karboksilat
Raztopini 360 mg kloriranega produkta, dobljenega v predhodni stopnji, v 2 cm^ acetona, dodamo 168 mg natrijevega jodida in kristal joda in nato mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Topilo uparimo pri znižanem tlaku, preostanek zberemo v diklorometanu, speremo z 10 % vodno raztopino natrijevega tiosulfata, sušimo, topilo uparimo in dobimo 312 mg pričakovanega produkta.
STOPNJA G : 7-(3-(7-(((((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil) (dietoksifosfinil)metoksi)imino) (2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 2(((4-metoksifenil)metoksi)karbonil) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2propenil)tieno(2,3-b)piridin [6R-(3-(E), 6<x, 7β-(Ζ))] jodid
Mešamo 1 uro pri sobni temperaturi 260 mg jodiranega derivata, dobljenega v stopnji F in 240 mg tienopiridina. Oborimo z dodatkom etra, odcedimo in sušimo pri znižanem tlaku in sobni temperaturi. Kromatografiramo na silikagelu (eluent: diklorometan-metanol 95-5) in dobimo 110 mg pričakovanega produkta.
Rf = 0,2 5 (CH2CI2-MeOH 9-1).
NMR spekter (CDCI3 400 MHz ppm)
1,07-1,12-1,25 do 1,28,3,69 -P-(O-CH2-CH3)2
1,36-3,37 OCH3 iz-OMEM
3,23 do 3,28 in 3,57-3,97 3,80 in 6,9 do 7,38 4,16
6,20
6,44
6,76-6,80
7,28 in 7,54-7,60 7,68-7,87-8,06-8,82-8,98
CH2 iz OMEM
-Φ-Ο-ΟΗβ
-CH2-S-O-CH-P-CH=CH-CH2H5 tiazola
NH-tritil tienopiridin
8,57 CO-NH.
STOPNJA H : Notranja sol (6R-(3-(E), 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)(dietoksifosfinil)metoksi)imino)acetil)amino 2karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina
Pri sobni temperaturi 2 uri mešamo 100 mg produkta, dobljenega v stopnji G, v 1 cm3 10% trifluoroocetne kisline v anisolu.
Filtriramo, speremo s trifluoroocetno kislino in filtrat oborimo z dodatkom etra. Odcedimo, speremo z etrom in sušimo pri znižanem tlaku. Dobimo 43 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCh 400 MHz ppm)
1,28 in 3,93 od 4,10 3,60 od 3,80
5.76
5,67
6,31
6.76
7,02
7,15
7,88-8,14-8,27-9,08-9,22
P-(O-CH2-CH3)2
-s-ch2
-CH-P-CH=CH-CH2-N+
-ch=ch-ch2-n+
H5 tiazol dikloroaril -CH=CH-CH2-N+ tienopiridin.
PRIMER 5 : Notranja sol (6R-(3-(E), 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)fosfonometoksi)imino)acetil)amino 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)-piridina
Suspenziji 190 mg produkta, dobljenega v primeru 4, v 4 cm3 diklorometana, dodmo 0,21 cm3 N-metil N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida (MSTFA) in 5 minut mešamo pri sobni temperaturi.
Dodamo 0,3 cm3 trimetilsilil jodida in potem mešamo 2 uri pri sobni temperaturi.
Dodamo 2 cm3 tetrahidrofurana, mešamo 15 minut pri sobni temperaturi, da bi odstranili presežek trimetilsilil jodida, nato uparimo topilo, zberemo preostanek v 3 cm3 10% acetona v metanolu, mešamo 45 minut pri sobni temperaturi, uparimo topilo pri znižanem tlaku in z dodatkom etra oborimo produkt. Filtriramo, speremo z etrom in sušimo pri znižanem tlaku ter dobimo 123 mg pričakovanega produkta. NMR spekter (DMSO 400 MHz ppm)
5,70 do 5,85
5,67
6,33
6,77
7,11 do 7,15
7,89 in 8,28-8,15-9,09-9,22 9,61 in 9,71
-O-CH-P
CH=CH-CHg CH-CH-CH2 H5 tiazola
CH=CH-CH2 in klorofenil tienopiridin
NH
PRIMER 6 : notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((dietoksifosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8okso 5-tia 1 -azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno (2,3-b) piridina STOPNJA A: etil (hidroksi (3,4-bis(2-metoksietoksi) metoksi) fenil) metil) etoksifosfinat
Raztopini 15,7 g 3,4-bis[(2-metoksietoksi)metoksi]benzaIdehida v raztopini v
6,9 g dietilfosfita, pri sobni temperaturi dodamo 30 g aluminijevega oksida. Pustimo 2 uri pri sobni temperaturi, filtriramo, speremo z diklorometanom, pri znižanem pritisku uparimo topilo in zberemo 21 g neočiščenega produkta, ki ga kromatografiramo na silikagelu (eluent: diklorometan, potem etil acetat-etanol 9-1). Dobimo 19,4 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,25 (AcOEt-EtOH 9-1).
STOPNJA B: etil ((3,4-bis((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) ((1,3-dihidro 1,3diokso-2H-izoindol-2-il)oksi)metil) etoksifosfinat
V inertni atmosferi pomešamo 12 g produkta, dobljenega v stopnji A, 240 cm3 tetrahidrofurana, 10,35 g trifenilfosfina, 4,76 g N-hidroksiftalimida in potem to raztopino ohladimo pri 0°C in dodamo 6,2 cm3 dietil azadikarboksilata v 10 cm3 tetrahidrofurana. Mešamo 30 minut pri 0°C, potem 30 minut pri sobni temperaturi, dodamo 100 cm3 vode, sušimo in pri znižanem tlaku uparimo topila, pustimo 16 ur pri +4°C, odcedimo nastale kristale in jih speremo z etrom, uparimo topilo filtrata in preostanek kromatografiramo na silikagelu (eluent: etil acetat, potem etil acetatetanol 95-5). Dobimo 6,8 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,3 (AcEt/EtOH 9-1).
NMR spekter (CDCI3 250 MHz ppm)
1.33- 1,37 in 4,25
3.34- 3,36 3,55-3,88 5,48 7,10-7,8 STOPNJA C :
-P-(OEt)2 vse CH3 iz OMEM vse CH2 iz OMEM -CH~Paromatski etil (aminooksi (3,4-bis((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) metil) etoksifosfinat
Eno uro mešamo pri 60°C 6,8 g produkta, pripravljenega v stonji B, 100 cm3 etanola in 0,95 cm3 hidrazin hidrata. Ohladimo, filtriramo, speremo z etanolom in topilo uparimo pri znižanem tlaku. Preostanek kromatografiramo na silikagelu (eluent: etil acetat-etanol 95-5) in dobimo 3,9 pričakovanega produkta.
Rf = 0,15 (AcOEt-EtOH 95-5).
NMR spekter (CDCI3 250 MHz ppm)
1,25-1,30 in 4,10
3,36-3,38
3,56-3,85
4,89
5,32
7,06 in 7,2-7,3
-P-(OEt)2 CH3 iz OMEM (CH2)2 iz OMEM -CH~PO-CH2-O iz OMEM aromatski
STOPNJA D : 1 -(3-(7-(((((dietoksifosfinil) (3,4-bis((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) metoksi) imino) (2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazolil) acetil) amino) 2-(((4-metoksifenil) metoksi) karbonil) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo (4.2.0) okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolin [6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))] jodid
Raztopimo 373 mg produkta dobljenega v stopnji C in 650 mg 1-(3-(7(((((hidroksiimino) (2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazolil) acetil) amino) 2-(((4-metoksifenil) metoksi) karbonil) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo (4.2.0) okt-2-en-3-il) 2propenil) kinolin [6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))] jodida v 6 cm3 diklorometana in 20 cm3 metanola in dodamo 150 mg paratoluen sulfonske kisline. Mešamo 16 ur pri sobni temperaturi, znova dodamo 100 mg produkta, dobljenega v stopnji C in 6 ur ob mešanju vzdržujemo pri sobni temperaturi. Pri znižanem tlaku uparimo topilo, preostanek zberemo v etru, sušimo pri znižanem tlaku in dobimo 905 mg neočiščenega produkta, ki ga kot takega uporabimo v naslednji stopnji.
STOPNJA E : notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ)) 7-(3-(7-({(2-amino 4-tiazolil) (((dietoksifosfinil) 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino 2-karboksi 8-okso
5-tia 1-azabiciklo (4.2.0) okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina
Pri sobni temperaturi zmešamo 900 mg produkta dobljenega v stopnji D v 9 cm3 10% trifluoroocetne kisline v anisolu. Potem dodamo 0,9 cm3 diklorometana in mešamo 2 uri.
Pri znižanem tlaku uparimo topilo, dodamo eter, odcedimo oborino, jo speremo z etrom in sušimo. Znova raztopimo v 7 cm3 15% vodne raztopine trifluoroocetne kisline in 0,6 cm3 diklorometana, mešamo 2 uri, filtriramo, pri znižanem tlaku uparimo topilo, oborimo z etrom, odcedimo, sušimo in zberemo 519 mg pričakovanega produkta.
Rf = 0,3 (aceton-H2O 7-3).
NMR spekter (DMSO 300 MHz ppm)
1,05-1,20 in 3,45-4,0 -P-(OEt)2.
PRIMER 7 : notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (3,4-dihidroksifenil)fosfonometoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina
Suspenziji 500 mg produkta, dobljenega v primeru 6, v 10 cm3 diklorometana, dodamo 0,5 cm3 N-metil N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida (MSTFA) in 5 minut mešamo pri sobni temperaturi.
Dodamo 1 cm3 trimetilsilil jodida in potem 2 uri mešamo pri sobni temperaturi.
Dodamo 2,5 cm3 tetrahidrofurana, 1 uro mešamo pri sobni temperaturi, da bi odstranili presežek trimetilsilil jodida in potem uparimo topilo, preostanek raztopimo v 10 cm3 10 % acetona v metanolu, dobljeno suspenzijo 2 uri mešamo, odcedimo, speremo z diklorometanom in nato z etanolom, sušimo pri znižanem tlaku in sobni temperaturi in dobimo 296 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,32 -P-CH3
3,61-3,77 -S-CH2
5,11
5,67-6,31 in 7,18
-O-CH-P
CH=CH-CH26,6-6,9
7,89-8,26-8,15-9,08-9,23
H5 tiazola + aromatski tienopiridin
PRIMER 8 : notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetil-fosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil) metoksi) imino) acetil) amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) tieno(2,3-b)piridina (izomer A)
STOPNJA A : etil (hidroksi 2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) metil) metilfosfinat
Pri 70°C segrevamo 70 minut 29,97 g 2,5-dikloro 3,4-bis((metoksietoksi)metoksi benzaldehida, pripravljenega kot so pokazali v evropskem patentu EP 0 551 034 in 6,8 g reagenta metiletilfosfita, pripravljenega kot smo pokazali v stopnji A primera 1, v prisotnosti 16,68 ml trietilamina. Pri znižanem tlaku odstranimo trietilamin in dobimo 30,5 g pročakovanega produkta, ki ga očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: AcOEt-EtOH 98-2). Rf « 0,35 (AcOEt-EtOH 98-2).
STOPNJA B : etil ((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) ((1,3dihidro 1,3-diokso 2H-isoindol 2-il) oksi)metil) metilfosfinat (izomer A in izomer B)
Postopamo kot v stopnji B primera 1, pri tem na začetku uporabimo 18,4 g produkta, dobljenega v stopnji A, 6,72 g hidroksiftalimida, 14,72 g trifenilfosfina in 8,89 ml dietilazodikarboksilata in izvršimo ekstrakcijo z etil acetatom. Dobimo 50 g neočiščenega produkta, ki ga očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: AcOEt-heksan 9-1) ter dobimo 7,23 g izomera A, Rf = 0,35 (AcOEt-heksan 91 )in 8,78 g izomera B, Rf = 0,49 (AcOEt-heksan 9-1).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,28 in 3,90-4,22 P-(OEt)
1,81 P-(CH3)
3,33 in 3,37 CH3 iz OMEM
3,55-3,98 O-CH2-CH2-O iz OMEM
5,19-5,25 -0-CH2-0 iz OMEM
6,27 -CH~P
8,00 CH fenil
7,77 ftalimid
STOPNJA C : etil amino oksi ((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) metil) metilfosfinat (izomer A).
Pri 0°C ohladimo 7,2 g produkta, dobljenega v stopnji B (izomer A), v 60 ml diklorometana in dodamo 0,824 ml hidrazin hidrata ter mešamo 90 minut.
Filtriramo, pri znižanem tlaku uparimo topilo, preostanek kromatografiramo na silikagelu (eluent: AcOEt-EtOH 95-5) in dobimo 5,29 g pričakovanega produkta. Rf = 0,20 (AcOEt-EtOH 95-5).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,24 in 3,83-4,16 P-(OEt)
1,54 (d, J=14,5) P-(CH3)
3,38 in 3,39-3,58 in 4,01 in 5,26 in 5,27
5.41 (d, J=9,5)
5,78
7.41
STOPNJA D :
OMEM
-CH~P
NH2 aromatski (Z) a-((metiletoksifosfinil) (2,5-dikloro 3,4-((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) metoksi) imino) (2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazol ocetna kislina (izomer A).
Postopamo kot v stopnji D primera 1, pri tem na začetku uporabimo 5 g oksiamina, dobljenega v stopnji C in 3,60 g okso (2-((trifenilmetil)amino)tiazol 4il)ocetne kisline, opisane v belgijski patentni prijavi št. 864828. Dobimo 7,40 g neočiščenega produkta, ki ga kromatografiramo na silikagelu (eluent: CH2CI2MeOH 95-5 potem 90-10). Dobimo 5,69 g pričakovanega produkta. Rf = 0,5 (CH2CI2-MeOH 85-15).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,03
1,63
3,45-3,50
3,54-3,64-3,79-3,95
5,20
6,55
7,20-7,53
CH3 iz P-(OEt)
P-(CHg)
CH3 iz OMEM
CH2 iz P-(OEt) in iz O-(CH2)2-O 0-CH2-0 H5 tiazol aromatski
STOPNJA E : (4-metoksifenil) metil (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 3-(3-kloro 1-propenil) 7-(((((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil) (metiletoksifosfinil)metoksi)imino) 2-((trifenilmetiI)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 8-okso 5-tia 1azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksilat (izomer A)
Postopamo kot v primeru 1 stopnja E, pri tem na začetku uporabimo 5,60 g produkta, dobljenega v stopnji D in 2,68 g klorhidrata 4-metoksibenzil 7p-amino 3((Z) 3-kloro 1-propenil) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksilata (opisan v evropski patentni prijavi št. 0333 154) ter 1,43 g dimetilaminopropiletil karbodiimida (EDC). Dobimo 7,56 g neočiščenega produkta, ki ga očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: CH2Cl2-aceton 85-15). Rf = 0,3 (CH2CI2aceton 85-15).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,00-1,10 P-(O-CH2-CH3)
3,44 CH2-S3,37 CH3 iz OMEM
3,4-4 (CH2)2 iz O-MEM in CH2-CI
3,81
5,12-5,38
6,31
6,15-6,18 metoksibenzil
0-CH2-0
-CH=CH-CH2CI
-CH~P7,30 tritilamino
7,30-7,61 aromatski.
STOPNJA F : (4-metoksifenil) metil (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 3-(3-jodo 1 -propenil) 7-(((((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) (metiletoksifosfinil) metoksi) imino) 2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazolil) acetil) amino) 8-okso 5-tia 1azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksilat (izomer A)
Postopamo kot v stopnji F primera 1, pri tem na začetku uporabimo 1,47 g produkta, ki smo ga pripravili v stopnji E in 690 mg natrijevega jodida. Po kromatografiji na silikagelu (eluent: CH2Cl2-aceton 85-15), dobimo 1,42 g pričakovanega produkta, ki ga kot takega uporabimo v naslednji stopnji.
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,00-1,09 in 3,99 1,65-1,71 in 3,47 3,37-3,38 3,57-4,00 3,82
5,10-5,25
6,05-6,30
6,79-6,82
7,27-7,40
P-(OEt)
P-CH3 in S-CH2O-CH3 iz OMEM
O-CH2 iz OMEM
Φ-ΟΟΗ3
0-CH2-0 iz OMEM in <D-CH2-0 O-CH-P in I-CH2-CH H5 tiazol NH-tritil.
STOPNJA G : (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) jodid iz 7-(3-(7-(((((2,5-dikloro 3,4-bis((2metoksietoksi) metoksi) fenil) (metiletoksifosfinil) metoksi) imino) 2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazolil) acetil) amino) 2-(((4-metoksifenil)metoksi) karbonil) 8-okso 5-tia 1 azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil) tieno (2,3-b) piridina (izomer A).
Postopamo kot v stopnji G primera 4, pri tem uporabimo produkt, ki smo ga dobili v stopnji F in 0,776 2,3-b tienopiridina. Po kromatografiji na silikagelu (eluent: diklorometan-metanol 90-10), dobimo 0,93 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,25 (CH2CI2-MeOH 95-5).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
0,99-1.09 in 3,73-3,98-3,40-4,00 P-(O-CH2-CH3)
1,65-1,70 P-CH3
3,31 -3,37 CH3 iz OMEM in CH2-S
3,57-3,38 in 3,40-4,00 CH2 iz O-MEM
3,31-3,37 -Φ-Ο-ΟΗ3
4,16
5,63-5,79-5,99
6,13-6,16
6,49
6,78-6,80
6,91
7,30
7,51 -7,60-7,65-7,88-8,06-8,82
-CH2-SCH2 iz propenil
-O-CH-P-CH=CH-CH2H5 iz tiazol
NH
NH-tritil tienopiridin
STOPNJA H : notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil) (metiletoksifosfinil) metoksi) imino) acetil) amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil) tieno (2,3-b) piridina (izomer A).
Postopamo kot v stopnji H primera 1, pri tem na začetku uporabimo 880 mg produkta, ki smo ga dobili v stopnji G in 9 ml 10% raztopine trifluoroocetne kisline v anisolu. Dobimo 476 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCI3 400 MHz ppm)
1,16-3,97
1,48
3,55-3,80
5,68
5,68
6,35
6,75-6,77
6,99
P-(O-CH2-CH3)
P-CH3
CH2-S
-CH2-S
-ch=ch-ch2-n+ -ch=ch-ch2-n+ H5 iz tiazol diklor aril
7,17
7,30
-ch=ch-ch2-n+ nh2
7,89-8,29-9,09-9,15-9,23 tienopiridin
PRIMER 9 : notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetilfosfinil) (2,5-dikloro (3,4-dihidroksifenil) metoksi) imino) acetil) amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil) tieno (2,3-b) piridina (izomer B).
STOPNJA A : etil (amino oksi ((2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) metil) metilfosfinat (izomer B).
Postopamo kot v stopnji C primera 8, pri tem na začetku uporabimo 9,5 g izomera B, ki smo ga dobili na isti način, kot v stopnji B primera 8 in 1,45 ml hidrazin hidrata. Dobimo 6,70 g pričakovanega produkta. Vrel. < 50°C.
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,30-4,12 P-(OEt)
1,45 P-CH3
3,60-4,01 O-CH2-CH2-O
5,27 0-CH2-0
5,40 CH~P
STOPNJA B : (Z) cc-((etoksimetilfosfinil) 2,5-dikloro (3,4-((2-metoksietoksi) metoksi) fenil) metoksi) 2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazol ocetna kislina (izomer B).
Postopamo kot v stopnji D primera 1, pri tem na začetku uporabimo 4 g produkta, ki smo ga dobili v zgornji stopnji A in 3,6 g derivata ketokisline. Dobimo
7,14 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,50 (CH2CI2-MeOH 85-15).
NMR spekter (DMSO 300 MHz ppm)
3,38 OCH3 iz OMEM
3,58-3,99-3,90-4,25 O-CH2-O7,21 tritil
2,95 mobilni 2H
6,87 mobilni 1H
STOPNJA C : (4-metoksifenil) metil (6R(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) 3-(3-kloro 1-propenil) 7-(((((etoksimetilfosfinil) 2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) 2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksilat (izomer B).
Postopamo kot v stopnji E primera 1, pri tem na začetku uporabimo 5,50 g produkta, ki smo ga dobili v zgornji stopnji B in 2,63 g klorhidrata 4-metoksibenzil 7 β-amino 3-((Z) 3-kloro 1-propenil) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-2karboksilata (opisan v evropski patentni prijavi št. 0333 154) ter 1,40 g dimetilaminopropiletil karbodiimida (EDC). Dobimo 7,32 g neočiščenega produkta, ki ga očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent: CH2Cl2-aceton 85-15). Rf = 0,3 (CH2Cl2-aceton 85-15).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,27-1,42 CH3 iz P-(OEt) in P-CH3
3,38 CH3 iz OMEM
3,70-3,99 CH2-S
3,81 metoksibenzil
3,98-3,99 (CH2)2 iz OMEM
4,17 -CH=CH-CH?CI
5.15- 6,32 -CH=CH-CH2CI
6.16- 6,18 -CH~P6,78-6,84 H5 triazol
7,30 tritilamino
6,88-7,30 aromatski
7,58 diklorfenil
STOPNJA D : (4-metoksifenil) metil (6R(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) 3-(3-jodo 1-propenil) 7(((((etoksimetilfosfinil) 2,5-dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) 2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 8-okso 5-tia 1-azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-2-karboksilat (izomer B).
Postopamo kot v stopnji F primera 1, pri tem na začetku uporabimo 2,98 g produkta, ki smo ga dobili v zgornji stopnji C in 1,40 g natrijevega jodida. Dobimo
3,14 g pričakovanegaa produkta, ki ga kot takega uporabimo v naslednji stopnji. NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
0,97-1,06 in 3,99 P-(OEt)
1,71
3.57
3.58 3,82 5,25
6,10-6,18
6,77-6,80
P-CH3
O-CH3 iz OMEM
CH2 iz OMEM
O-OCH3
O-CH2-O iz OMEM in <D-CH2-0
O-CH-P
H5 tiazol
7,20-7,40
NH-tritil
STOPNJA E : (6R(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) jodid iz 7-(3-(7-(((((2,5-dikloro 3,4-bis ((2metoksietoksi)metoksi)fenil) (metiletoksifosfinil)metoksi)imino) 2-((trifenilmetil)amino) 4-tiazolil) acetil)amino) 2-(((4-metoksifenil) metoksi) karbonil) 8-okso 5-tia 1 azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil) tieno (2,3-b) piridina (izomer B).
Postopamo kot v stopnji G primera 4, pri tem uporabimo produkt, ki smo ga dobili v stopnji D in 1,57 g 2,3-b tienopiridina. Po kromatografiji na silikagelu (eluent: diklorometan-metanol 90-10), dobimo 1,92 g pričakovanega produkta.
Rf = 0,25 (CH2CI2-MeOH 95-5).
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
P-(OEt)
P-CH3
CH3 iz OMEM in CH2-S
O-CH2-CH2-O in S-CH2
-Φ-0-CH3
0-CH2-0 n+-ch2-ch
H5 iz tiazol
N-tritil in Φ-ΟΗ2-0
1,20-1,40 in 4,14
1,20-1,40 3<31-3,37 3,57-3,99-3,66 3,37-3,38 5,25
5,60-6,04 in 6,44 6,75-6,79 6,90-7,40 7,50-7,53-7,70-7,87-8,068,83-9,97 tienopiridin
STOPNJA F : notranja sol (6R(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil) (metiletoksifosfinil)metoksi)imino)acetil)amino) 2karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno (2,3-b) piridina (izomer B).
Postopamo kot v stopnji H primera 1, pri tem na začetku uporabimo 1,9 g produkta, ki smo ga dobili v stopnji G in 19 ml 10% raztopine trifluoroocetne kisline v anisolu. Dobimo 818 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCI3 400 MHz ppm)
1,15 in3,55-4,10 P-(O-CH2-CH3)
1,53 P-CH3
3,55-4,10 CH2-S
5,68 -CH-P
5,68 -CH=CH-CH2-N+
6,34 -CH=CH-CH2-N+
6,76
6,99
7,17
7,29
7,89-8,10-8,28-9,08
Η 5 iz tiazol diklor aril -CH=CH-CH2-N+ nh2 tienopiridin
PRIMER 10 : notranja sol (6R(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((hidroksimetilfosfonil) (2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil) amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil) tieno (2,3-b) piridina.
V inertni atmosferi pomešamo 80 mg produkta, ki smo ga dobili v primeru 8 ali 9, ali njihovo zmes in 88 μΙ N-metil N-trimetilsilil trifluoroacetamida, mešamo 5 minut, dodamo 52 μΙ trimetilsilil jodida, mešamo 2 uri pri sobni temperaturi, dodamo 1,25 ml tetrahidrofurana in 1 uro vzdržujemo ob mešanju. Pri znižanem tlaku uparimo topilo, preostanek zberemo z etrom, mešamo 30 minut in sušimo. Dodamo 10% raztopino etra v etanolu, mešamo 2 uri, filtriramo in pri znižanem tlaku uparimo topilo. Zberemo 68 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
1,43 P-CH3
3,40-3,80 CH2-S
5,60 -CH~P
5,63 -CH=CH-CH2-N+
6,33 -CH=CH-CH2-N+
6,74-6,76 H5 iz tiazol
6,98 diklor aril
7,17 -CH=CH-CH2-N+
7,88-8,14-8,28-9,08-9,22 tienopiridin
PRIMER 11 : notranja sol (6R-(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetilfosfinil) (2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina (izomer A).
STOPNJA A : [6R(3(E) 6α, 7β-(Ζ))] jodid iz 1-(3-(7-(((((etoksimetilfosfinil) 2,5dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) 2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 2-(((4-metoksifenil)metoksi)karbonil) 8-okso 5-tia 1azabiciklo-(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina (izomer A).
Postopamo kot v stopnji G primera 4, pri tem na začetku uporabimo 2,80 g jodiranega produkta, ki smo ga pripravili kot smo pokazali v primeru 8 stopnja F in 1,36 ml kinolina. Dobimo 1,34 g pričakovanega produkta. Tal. = 150°C.
NMR spekter (CDCI3 300 MHz ppm)
0,97-1,08
1,66
3,57-3,98
3,30-3,37
3,78-3-8
5.76- 5,98-6,25 6,46
6.76- 6,79 7,25-7,38 7,50-7,59 STOPNJA B :
P-O-CH2-CH3
P-CH3
P-O-CH9-CH3 in CH2 iz OMEM
CH3 iz OMEM
Φ-Ο-0Η3
N+-CH2-CH=CH in CH~P -CH=CH-CH2-N+
H5 tiazol tritil dikloraril notranja sol (6R-(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetilfosfinil) (2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2karboksi 8-okso-5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina (izomer A).
Postopamo kot v stopnji H primera 1, pri tem na začetku uporabimo 1,4 g produkta, ki smo ga dobili v zgornji stopnji A in 14 ml 10% raztopine trifluoroocetne kisline v anisolu. Dobimo 750 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (DMSO ppm)
1,15
1,48
3,50-4,05
5,71
6,42-6,98
6,76
6,98
7,36
8,07-8,26-8,54-9,84
P-O-CH9-CH3
P-CH3
S-CH2 in P-O-CH9-CH3 CH~P
N+-CH2-CH H5 tiazol dikloraril NH2 kinolin
PRIMER 12 : notranja sol (6R-(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetilfosfinil) (2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina (izomer B).
STOPNJA A : [6R(3(E) 6α, 7β-(Ζ))] jodid iz 1-(3-(7-(((((etoksimetilfosfinil) 2,5dikloro 3,4-bis((2-metoksietoksi)metoksi)fenil)metoksi)imino) 2-((trifenilmetil) amino) 4-tiazolil)acetil)amino) 2-(((4-metoksifenil)metoksi)karbonil) 8-okso 5-tia 1azabiciklo-(4.2.0)okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina (izomer B).
Postopamo kot v stopnji G primera 4, pri tem na začetku uporabimo 1,55 g jodiranega produkta, ki smo ga pripravili kot smo pokazali v primeru 9 stopnja D in 0,695 ml kinolina. Dobimo 0,695 g pričakovanega produkta.
NMR spekter (DMSO ppm)
1,27 in 4,13 P-OEt
1,27-1,36 3,37
3,57-3,97-4,13
5,23
5,77-5,97-6,16
6,47
6,74-6,79
6,89-7,37
7,29 p-ch3
CH3 iz OMEM
O-CH2-CH2-O iz OMEM in S-CH2 0-CH2-0 iz OMEM CH~P in N+-CH2 n+-ch2-ch H5 tiazol Φ-0Η2-0 tritil
7,97-88,10-8,30-8,38,8,98-10,41 kinolin
STOPNJA B : notranja sol (6R-(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetilfosfinil) (2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina (izomer B).
Postopamo kot v stopnji H primera 1, pri tem na začetku uporabimo 0,750 g produkta, ki smo ga dobili v zgornji stopnji A in 8 ml 10% raztopine trifluoroocetne kisline v anisolu. Dobimo 539 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (DMSO ppm)
1,13-1,15
1,53
3,70-4,0
3,50-3,8
5,68
5,88
6,41
6,74-6,77
6,98
-CH3 iz P-(OEt) P-CH3
CH2 iz P-(OEt)
S-CH2
CH~P
N+-CH2
N+CH2-CH
H5 tiazol dikloraril
7,30 ΝΗ2
8,07-8,22-8,31-8,53-9,34 kinolin
PRIMER 13 : notranja sol (6R-(3(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((hidroksimetilfosfinil) (2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil) amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina,
Postopamo kot v primeru 10, pri tem uporabimo 80 mg produkta, ki smo ga dobili v primeru 11 ali 12, ali njihove zmesi, 88 μΙ N-metil N-trimetilsilil tritluoroacetamida in potem 52 μΙ trimetilsilil jodida. Dobimo 68 mg pričakovanega produkta.
NMR spekter (CDCI3 ppm)
1,00
3,59-3,79
5,62
6,41
6,79
6,95-7,20
8,27-8,53-8,07-9,58
P-CH3
S-CH2
O-CH-P
N+-CH2-CH
H5 tiazol dikloraril in N+-CH2-CH=CH kinolin
Povrhu produktov, ki smo jih opisali v zgornjih primerih, sestavljajo produkte, ki jih lahko dobimo po izumu, tudi produkti, ki ustrezajo formuli, ki jo podajamo spodaj in ki so rezultat kombinacij različnih vrednosti substituent, predstavljenih v razpredelnicah, ki sledijo.
II
V teh produktih pomenita R7/R3 OH/OH, OEt/OEt, CH3/OH in CH3/OEL
PRIMER 14: Pripravili smo preparate za injekcije s formulo:
- Produkt iz primera 4
- Sterilni vodni ekscipient q.s.p.
500 mg 5 cm3
FARMAKOLOŠKA ŠTUDIJA PRODUKTOV IZUMA
Aktivnost in vitro, metoda razredčenj v tekočem gojišču Pripravimo serijo epruvet v katere damo enako količino sterilnega hranljivega gojišča. V vsako epruveto damo naraščajoče količine produkta, ki ga preučujemo, potem vsako epruveto cepimo z enim bakterijskim sevom. Po inkubaciji v teku 24 ur v inkubatorju pri 37°C, inhibicijo rasta ocenimo s transiluminiranjem, kar omogoča določanje najmanjših inhibitornih koncentracij (CMI) izraženih v pg/cm3 (Razpredelnica I).
Aktivnost in vitro, metoda razredčenj v trdnem gojišču
Pripravimo serijo posod v katere damo enako količino sterilnega hranljivega gojišča, ki vsebujejo naraščajoče količine produkta, ki ga preučujemo, potem vsako posodo cepimo z večimi bakterijskimi sevi.
Po inkubaciji v teku 24 ur v inkubatorju pri 37°C, inhibicijo rasta ocenimo z odsotnostjo kakršnega koli razvoja bakterij, kar omogoča določanje najmanjših inhibitornih koncentracij (CMI) izraženih v pg/cm3·
Rezultate podajamo v obliki geometričnih srednjih vrednosti vseh dobljenih CMI, to pomeni CMI5q in CMI90, ki pomenijo najmanjše koncentracije antibiotika, ki omogočajo inhibicijo rasta 50 in 90% preučevanih sevov.
Dobili smo sledeče rezultate:
| Pseudomonas aeruginosa (36 sevov) | rH <0 H rf σι σ\ 1 1 1 σι 1 1 1 CM fN ΓΊ CM O O o o o o o |
| Enterobakterije občutljive na cefotaksime (25 sevov) | CO H Γ cj -g- c c n co d H m O O n O 1 1 1 1 1 .. *. ·. o o o o o o o |
| Enterobakterije odporne na cefotaksime (35 sevov) | r-cjcovoKOcnOsrsrujcnin HOOdOCOC\dCOCMdd r-Ir-Ir-lOHdOOOOOO |
| -, Stafilokoki odporni na penicilin | IDHCOCJHtnHr-r-ir-COCO ηοοοΜ’ΗΟι-ΐιησιίηΜΟΓ^ oooooooooooo |
| Produkt primera | Hdn^lflVOt^CO^HHH |
>ga
Claims (15)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Produkti s splošno formulo (I):izomer syn, v obliki (*) (R) ali (S) ali mešanice (R,S), v obliki notranjih soli ali soli z anorganskimi ali organskimi kislinami ali bazami, formulo, v kateri:R-|, R2> ^3 'n R5» identični ali različni, pomenijo vodikov atom, atom halogena ali eno od skupin, izbranih med skupinami: hidroksi, alkilom, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, eventualno substituiranim z enim ali več atomi halogena, alkiloksi, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, merkapto, alkiltio, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, nitro, ciano, amino, alkilamino, ki vsebuje od 2 do 8 ogljikovih atomov, karbamoilno, (alkilamino) karbonilno, ki vsebuje od 2 do 5 ogljikovih atomov, (dialkilamino) karbonilno, ki vsebuje od 3 do 9 ogljikovih atomov, karboksi, alkoksikarbonilno, ki vsebuje od 2 do 5 ogljikovih atomov, aciloksi, ki vsebuje od 1 do 8 ogljikovih atomov,S o kjer Rx in Ry, enaka ali različna,Ry pomenita vodikov atom ali alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, R4 pomeni hidroksilno skupino ali aciloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 8 ogljikovih atomov,R7 pomeni alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, hidroksilno skupino, alkiloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, ali fenilno skupino, R8 pomeni hidroksilno skupino ali alkiloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, kjer R7 in Rg skupaj pomenita alkilen dioksi skupino, ki vsebuje od 2 do 8 ogljikovih atomov,A pomeni vodikov atom, ekvivalent alkalijske kovine, zemljoalkalijske kovine, magnezija, amonija ali aminirane organske baze ali pa A pomeni ostanek esterske skupine, ki jo z lahkoto odcepimo, ali CO2’, valovita črta pomeni, da se lahko skupina C^Rg nahaja na položaju E ali Z in Rg pomeni, v obliki kvarternega amonija, eno od sledečih skupin:v katerih X pomeni CH2, NH, O ali S;Q, J, Y, T, U, V, W in Z, identični ali različni, neodvisno eden od drugega pomenijo C H ali N, pri tem se razume, da vsaka od teh cikličnih skupin vsebuje od 1 do 5 heteroatomov, da je vsaj eden od teh heteroatomov dušikov atom in da te ciklične skupine lahko substituiramo z eno ali več skupin R ali R';R in R', identična ali različna, pomenita vodikov atom, alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, alkiloksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, atom halogena, ciano skupino, skupino CO2-Q-|, CO-NQi(Q2), NQ-)(Q2), SO2-NQ1(Q2), CS-NH2j NH-CO-Q1; CH=N-OH, CH=N-O-Q1( ch2-cn, ch2-sQ-|, SQ-|, v katerih Q-( in Q2, enaka ali različna, pomenita vodikov atom ali alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, P-j, P2, P3, enaki ali različni, pomenijo alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, eventualno substituirano z eno od substituent, ki smo jih zgoraj pokazali za R in R' ali še, v primeru enega med njimi, s hidroksilno skupino; pretrgana črta kaže, da P-| in P2 lahko eventualno z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, tvorita heterocikel s 5 ali 6 členi.
- 2. Produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali v zahtevku 1, v kateri Rg pomeni eno od sledečih skupin:ali pa še eno od sledečih skupin:// f\I K’
- 3. Produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali v kateremkoli od zahtevkov 1 in 2, označeni s tem, da Rg pomeni skupine: kinolin, izokinolin, 4(metiltio)piridin, tieno[2,3-b]piridin, 1-metil pirolidin, N-metil N-etil N-(2-amino 2oksoetil)amin, imidazo(1,2-a)piridin ali skupino 6,7-dihidro-5H-piridin.
- 4. Produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali v kateremkoli od zahtevkov 1, 2 ali 3, označeni s tem, da R3 in R4 vsak pomenita hidroksilno skupino.
- 5. Produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali v kateremkoli od zahtevkov 1,2, 3 ali 4, označeni s tem, da R2 in R5 vsak pomenita klorov atom.
- 6. Produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali v kateremkoli od zahtevkov 1,2, 3 ali 4, označeni s tem, da R2 in R5 vsak pomenita fluorov atom.
- 7. Produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali v kateremkoli od zahtevkov 1,2,3 ali 4, označeni s tem, da R-j in R2 vsak pomenita fluorov atom.
- 8. Produkti s splošno formulo (I), kot smo jo definirali v kateremkoli od zahtevkov 1, 2, 3 ali 4, označeni s tem, da R2 pomeni metoksi skupino in da eden od R-j ali R5 pomeni klorov atom.
- 9. Produkti s splošno formulo (I), označeni s tem, da so med temi, katerih imena sledijo:- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino 2-karboksi 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil) kinolina,- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((etoksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((hidroksimetilfosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4dihidroksifenil)(dietoksifosfinil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((2,5-dikloro 3,4dihidroksifenil)(fosfonometoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((dietoksifosfinil (3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) ((3,4-dihidroksifenil)fosfonometoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno{2,3-b)piridina,- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((etoksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 860 okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina (izomer A) in (izomer B),- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 7-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil) (((hidroksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8-okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)tieno(2,3-b)piridina,- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil)(((etoksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8okso 5-tia 1-azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)kinolina (izomer A) in (izomer B),- notranja sol (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Ζ))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-tiazolil)(((hidroksimetilfosfinil)(2,5-dikloro 3,4-dihidroksifenil)metoksi)imino)acetil)amino) 2-karboksi 8okso 5-tia 1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-3-il) 2-propenil)kinolina.
- 10. Postopek za pripravo produktov s formulo (I), tako kot smo jo definirali v zahtevku 1, označen s tem, da aromatski aldehid s formulo (II):(II) v kateri so Rj, R2, R3, R4 in R5 taki, kot smo jih definirali zgoraj in, če je potrebno, zaščiteni na njihovih reaktivnih funkcionalnih skupinah in tako pretvorjeni v aromatski aldehid s formulo (lip):v kateri R-|p, R2p, R3p, R4p in Rsp pomenijo vrednosti za R-|, R2, R3, R4 in R5 take kot smo jih predhodno definirali ali reaktivno funkcionalno skupino, omenjeni aldehid s formulo (llp) obdelamo z reagentom s formulo (III):(III) v kateri R'7 pomeni alkilno skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome, alkoksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome ali fenilno skupino, R'g pomeni alkoksi skupino, ki vsebuje od 1 do 4 ogljikove atome ali pa R'7 in R'g skupaj pomenita alkilendioksi skupino, ki vsebuje od 2 do 8 ogljikovih atomov, v prisotnosti baze, da dobimo spojino s formulo (IV):o /“'V v kateri sta R'7 in R'g definirana kot predhodno in valovita črta simbolizira mešanico izomerov, ki jih ločimo, če je želeno, in produkt s formulo (IV) v obliki izomera A, izomera B ali njihove zmesi, ki jo obdelamo z N-hidroksiftalimidom, če je potrebno v prisotnosti sredstva za aktiviranje, da dobimo derivat s formulo (V):(V) v obliki izomera A, izomera B ali zmesi, hidroksilamin s formulo (VI):ki jo hidroliziramo v O-substituirani (VI) v obliki izomera A, izomera B ali zmesi, ki jo kondenziramo z derivatom 2-(2-amino tiazo,-4-il) 2-oksoocetne kisline s formulo (VII):(VII) v kateri R9 pomeni vodikov atom ali zaščitno skupino za aminsko funkcionalno skupino, da tvorimo derivat α-alkoksiiminoocetne kisline syn s formulo (VIII):(VIII) v obliki izomera A ali izomera B ali zmesi, iz katere pripravimo, če je potrebno, funkcionalni derivat, produkt s formulo (Vlil) ali pa funkcionalni derivat, od katerega pripravimo amid z estrom klorhidrata 7-amino 3-(3-halo 1 -propenil) 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboksilne kisline s formulo (IX):(ix) ali njenih soli, v katerih Rjq pomeni esterski ostanek, ki ga z lahkoto odcepimo, da bi prišli do derivata 7-(N-substituirani amido) 3-(3-halo 1-propenil) 8-okso 5-tia 1azabiciklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboksilne kisline s formulo (X):v obliki izomera A, izomera B ali zmesi, ki jo transformiramo, če je potrebno, v analog 3-(3-jodopropenil) s formulo (XI):(xi) v obliki izomera A, izomera B ali zmesi, ki jo obdelamo z bazo s formulo Rg, da dobimo produkt s formulo (XII):(xii) v obliki izomera A, izomera B ali zmesi, produkt s formulo (XII) iz katerega, če je želeno, izoliramo izomere (E) ali (Z) ali pa transformiramo izomere (Z) v izomer (E), produkt s formulo (XII), ki ga podvržemo, če je potrebno, eni ali večim sledečim pretvorbam, v primernem zaporedju:a) odcepitev vseh ali dela esterskih skupin ali zaščitnih skupin amino ali hidroksilnih skupin s hidrolizo ali delovanjem tiosečnine,b) dealkiliranje ene ali dveh alkiloksi skupin, ki jih nosi fosforjev atom,c) esterifikacija ali tvorba soli ene ali več karboksilnih skupin z neko bazo in tvorba soli ene ali več hidroksilnih skupin, ki jih nosi fosforjev atom, z neko bazo,d) tvorba soli amino skupine z neko kislino,e) ločba produktov v obliki zmesi R,S v R in S.
- 11. Različica postopka po zahtevku 10, označena s tem, da O-substituirani hidroksiiamin s formulo (VI) kondenziramo v produkt s formulo (XIII):CE-CHVACH ό o (XIII) kar vodi k produktu s formulo (XII), tako kot smo jo definirali v zahtevku 10.
- 12. Produkti, ki ustrezajo formuli (I), taki kot smo jo definirali v zahtevku 1, kakor tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli s kislinami, označeni s tem, da se uporabljajo kot zdravila.
- 13. Produkti, taki kot smo jih definirali v kateremkoli od zahtevkov 2 do 9, kakor tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli s kislinami, označeni s tem, da se uporabljajo kot zdravila.
- 14. Farmacevtski sestavki, označeni s tem, da vsebujejo, kot aktivni princip, najmanj eno zdravilo po zahtevkih 12 ali 13.
- 15. Produkti s formulami (IV), (V), (VI), (VIII), (X), (XI), in (XII), takimi kot smo jih definirali v zahtevku 10, označeni s tem, da so novi industrijski produkti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9408912A FR2722790B1 (fr) | 1994-07-19 | 1994-07-19 | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxymino subtitue, leur procede de preparation leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9500231A true SI9500231A (en) | 1996-06-30 |
Family
ID=9465518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9500231A SI9500231A (en) | 1994-07-19 | 1995-07-18 | New cephalosporin which contain in position 7 benzoyloxyimino substitute, process for production and use of them as medicament. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5710147A (sl) |
| EP (1) | EP0693496A1 (sl) |
| JP (1) | JPH0853463A (sl) |
| KR (1) | KR960004349A (sl) |
| CN (1) | CN1120045A (sl) |
| AU (1) | AU700442B2 (sl) |
| CA (1) | CA2154227A1 (sl) |
| FR (1) | FR2722790B1 (sl) |
| HU (1) | HUT73769A (sl) |
| PL (1) | PL309680A1 (sl) |
| SI (1) | SI9500231A (sl) |
| ZA (1) | ZA956024B (sl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7427680B2 (en) * | 2001-01-12 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression |
| DE19645974C1 (de) * | 1996-11-07 | 1998-08-13 | Andreas Johannes Kesel | (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung |
| KR100693828B1 (ko) * | 2000-06-07 | 2007-03-12 | 대우전자부품(주) | 편향요크 |
| CN111978772A (zh) * | 2020-07-24 | 2020-11-24 | 安徽华辉塑业科技股份有限公司 | 一种抗菌杀毒的粉末涂料及其制备工艺 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR551034A (fr) * | 1922-05-05 | 1923-03-26 | Bas à jarretière | |
| US3887549A (en) * | 1971-11-19 | 1975-06-03 | Merck & Co Inc | Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts |
| DE2710902A1 (de) | 1977-03-12 | 1978-09-21 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2934034A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Bayer Ag, 51373 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von substituierten benzaldehyden, neue zwischenprodukte hierfuer und verfahren zu deren herstellung |
| GB2071664B (en) * | 1980-03-14 | 1984-03-21 | Squibb & Sons Inc | Phosphonic acid derivatives of 7-(2-amino-4- thiazolyl)oximino) cephalosporins |
| EP0038778A3 (de) * | 1980-04-21 | 1981-11-25 | Ciba-Geigy Ag | Alkylphosphonite, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Alkylphosphoniten als Fungizide |
| DE3130433A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von (alpha)-hydroxy-phosphonsaeureestrn |
| ATE155469T1 (de) * | 1988-03-16 | 1997-08-15 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephemderivaten |
| US5373001A (en) * | 1990-06-15 | 1994-12-13 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
| ATE196472T1 (de) * | 1991-12-12 | 2000-10-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Antibiotische cephalosporine einen substituierten benzyloxyimino-radikal in position 7 tragend |
-
1994
- 1994-07-19 FR FR9408912A patent/FR2722790B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-07 US US08/499,168 patent/US5710147A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-17 PL PL95309680A patent/PL309680A1/xx unknown
- 1995-07-18 JP JP7202782A patent/JPH0853463A/ja active Pending
- 1995-07-18 EP EP95401699A patent/EP0693496A1/fr not_active Ceased
- 1995-07-18 CA CA002154227A patent/CA2154227A1/fr not_active Abandoned
- 1995-07-18 SI SI9500231A patent/SI9500231A/sl unknown
- 1995-07-18 CN CN95108948A patent/CN1120045A/zh active Pending
- 1995-07-18 KR KR1019950020968A patent/KR960004349A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-18 HU HU9502158A patent/HUT73769A/hu unknown
- 1995-07-19 ZA ZA956024A patent/ZA956024B/xx unknown
- 1995-07-19 AU AU25099/95A patent/AU700442B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9502158D0 (en) | 1995-09-28 |
| FR2722790A1 (fr) | 1996-01-26 |
| EP0693496A1 (fr) | 1996-01-24 |
| AU2509995A (en) | 1996-02-01 |
| PL309680A1 (en) | 1996-01-22 |
| FR2722790B1 (fr) | 1996-10-04 |
| JPH0853463A (ja) | 1996-02-27 |
| ZA956024B (en) | 1996-07-19 |
| KR960004349A (ko) | 1996-02-23 |
| CA2154227A1 (fr) | 1996-01-20 |
| AU700442B2 (en) | 1999-01-07 |
| CN1120045A (zh) | 1996-04-10 |
| HUT73769A (en) | 1996-09-30 |
| US5710147A (en) | 1998-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0049539B1 (en) | Thiazole derivatives for preparing cephem compounds and processes for their preparation | |
| EP0175610B1 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| JPH0794462B2 (ja) | ３−アルキルオキシ又は３−アルキルチオメチル−７−アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規なオキシム誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 | |
| BG60437B2 (bg) | Тиазолилацетамиди | |
| HU182052B (en) | Process for preparing 7-/2-/2-amino-thiazol-4-yl/-2-syn-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4772682A (en) | Cephem compounds | |
| HU204277B (en) | Process for producing 7-(2-65-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl/-2-imino-acetamido/-3-(3-halogeno-1- -propen-1-yl)-ceph-3-eme-4-carboxylates | |
| US4039536A (en) | 7-(α-SUBSTITUTED GLYCINAMIDO)-3-SUBSTITUTED METHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES | |
| US4698337A (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
| SI9500231A (en) | New cephalosporin which contain in position 7 benzoyloxyimino substitute, process for production and use of them as medicament. | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| JPH06345776A (ja) | ７位置に置換オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法及び中間体並びにそれらの薬剤としての使用 | |
| JPH05202064A (ja) | ２−チアセフェム核を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得られる新規の中間体 | |
| CA1140113A (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| EP0048915B1 (en) | New cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0761672B1 (fr) | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué, leurs procédés et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments | |
| JPH0144716B2 (sl) | ||
| JPH0215073A (ja) | チアゾール酢酸誘導体 | |
| JPH0133107B2 (sl) | ||
| FR2699177A1 (fr) | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical oxyimino substitué, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application comme médicaments. | |
| CS238950B1 (cs) | Syn-forma hydrochlorídu 2-methoxyimino-2-(2-amino-1^-thiazol-4-yl)acetyl· chloridu a způsob její výroby | |
| JPS63239277A (ja) | チアゾール酢酸誘導体 | |
| FR2532936A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 2-amino-thiazolyl-4-yl acetique comportant une fonction oxime substituee et leur procede de preparation | |
| JPS5936915B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| JPH0125754B2 (sl) |