SI8211200A8 - Postopek za pridobivanje 9-(2-hidroksi-etoksimetil)gvaninskih derivatov purina - Google Patents

Description

Oblast tehnik«

Pronalazak se odnosi na postupak za dobivanje novih supstltulsanlh purinsklh jedinjenja 1 njihovih farmaceutskl prlhvatljlvih soli, a posebno na postupak za dobivanje 9-(2hldroksletoksimetll) gvanlnsklh derivata purlna Sije su farmakološke, naročlto antlvlralne osoblne Istaknute.

Tehnički problem

Pronalaskom se rešava problem dobivanja novih 9-(2hldroksletokslmetil)-derivata purlna, amonollzom odgovarajuče odabranog derivata, kako bi se doblo proizvod željenog farmakološkog dejstva i Izbegle negativne Strane sličnih poznatih antlvlralnih proizvoda.

Stanje tehnike

Godine 1971, Schaeffer, et al. (J. Med. Chem, 14,367 (1971)) je Izneo sintezu nekoliko purinsklh acikličnih nukleozlda u študiji o adenozln deaminazi enzim-substrat interakciji. Ovde je posebno obradjen 9-(2-hldroksletokslmetll)adenln I Izmerena je njegova substratna aktivnost sa adenozln deaminazom.

Poznata antlvlralna sredstva uključuju Idoksurldin (Prusoff, Blochem Blophys Acta, 32 295 (1959) i trlflurldln, tj. 5trlfluorometil 2'-dlokelurldin (Kaufman I Heldelberger, Science, 145, 585 (1964)) I korist« se za površinsko tretlranje herpesnlh Infekcija kod oka. Isto tako je predložen ARA, tj. 9-beta- Darablnofuranozil-adenln koji je takodje korlščen I za sistemsko tretlranje encefalitis herpesa. Ova antlvlralna sredstva su medjutlm relativno neselektlvna pri njihovem aktlvlralnom delovanju, odnosno ne samo da unlštavaju virus herpesa, več takodje I čellje domačina koja sadrže virus, što ustvari znači da su relativno toksična.

Opis rešenja tehnlčkog problema sa prlmerima Izvodjenje

Sada su, postupkom prema pronalasku, obezbedjenl derivati purlna koji su veoma selektivni u terapeutskom smislu, pri čemu unlštavaju samo nepoželjne viruse a ne I čellje domačina.

Tako je utvrdjeno da supstitulsani purini formule (I)

u kojoj je X kieonik Ili sumpor a R¹, R², R² R⁴, R⁵ I R® su razllčlti supstttuenti, Imaju antfvfralnu aktivnost protiv razllčitih klasa DNA I RNA virusa kako vitro tako i kod jfl vlvg eksperimenata. Jedinjenja su naročlto aktivna protiv dtomegatovirusa, adenovlrusa, naročlto adenovlrusa 5, rino virusa, Mengo virusa I Slndbls virusa. Naročlto su aktivni protiv vacdnia-e 1 herpes virusa, uključujufl slmplex, zoster I varlcella, kod slsara, koji prouzrokuju bolesti kao što su na primer herpetlo keratltls kod zečeva i herpetlo encephalltla kod mlševa. Pored toga mogu se koristit) u lečenju Infektivnog mononukleozlsa.

Prema pronalasku je obezbedjeno jedinjenje formule (I) u kome je X sumpor III klseonik, R¹ je vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, azld, Ho, aiklitlo, amino, alkilamlno III dlalkilamfno; R² je vodonik, halogen, amino Ili azld; R³ je vodonik, ravan, račvast lil ciklični alkil, hldrokslalkil, benziloksialkil ili feni); R⁴ je vodonik, hidroksi III alkil; R³ je vodonik, hidroksi, amino, alkil, hldrokslalkil, benziloksl, bsnzlolloksl, benzollokslalkll, sulfamoiloksl, fosfat, karbokslproplonlloksl, acetoksl, ili supstitulsana karbamoll grupa formule NH.CO-Z gde je Z alkil, arll ili aralkll po potrebi supstituisan sa Jednom tli više sulfonil, amino, karbamoll Ul halogen grupom; R⁶ je vodonik lil alkil, pod 9 3 4 6 1 uslovom da kada Je X klseonik i Fr, R , R IR su vodonik, R ne bude amino Ili metilamino, kada je R⁵ vodonik, hidroksi ili benziloksl; takodje pod uslovom da kada je R² vodonik, R¹ ne 3 4 5 bude hlor; I pod uslovom da kada je X klseonik, Pr, R , R i R su vodonik a R⁸ metil, R¹ ne bude etllamino Ul amino, lil njihove soli, naročlto u obliku farmaceutskl prlhvatljlvih soli.

Jedinjenja formule (I), u kojlma je X sumpor ili klseonik; R¹ je vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, azld, tlo, aiklitlo, amino, alkilamlno lil dlalkllamlno; R² vodonik, halogen, amino lil azld; R³ je vodonik, ravan, račvast Ili cikličen alkil, hldroksllakil, benziloksialkil ili fenll; R⁴ je vodonik, hidroksi ili alkil; R³ je vodonik, hidroksi, amino, alkil, hidroksialkit, benzoitoksl, benzoilokslmetll, benziloksl, sulfamoiloksl, fosfat, karbokslproplonlloksl, acetoksl lil supstitulsana karbamoll grupa formule NH.CO-Z gde Je Z alkil, ari! ili aralkll po potrebi supstituisan sa Jednom ili više sulfonil, amino, karbamoll, halogen; R³ je vodonik, III alkil grupa; kao i gore dati uslovi, Ili njihove soli, naročlto u obliku farmaceutskl prlhvatljlvih soli, su poželjna jedinjenja.

Uz gore date uslove, naročlto su poželjna jedinjenja gore deflnlsane formule (I), u kojlma je X klseonik; R¹ je vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, tlo, aiklitlo, amino, alkilamlno, dlalkllamlno III azld; R² je vodonik, halogen, amino Ili azld; R³ je vodonik, ravan III račvast lil ciklični alkil, hldrokslalkil III fenll; R⁴ je vodonik, ill hidroksi; R³ je vodonik, hidroksi, benziloksl, hldrokšlalkil, amino, karbokslproplonlloksl, acetoksl, benziloksl, benžoiičkalmetll, fosfat, sulfamoiloksl, supstitulsana karbamoll grupa formule HH.C&Ž gde je Ž alkil, Ml III afttfklf po potrebi Supstituisan sa jednom ili vise sulfonil, amino, karbamoll grupama, halogenem; R⁶ je vodonik, ill alkil, pod uslovom da Je R³ hidroksi samo kada je R¹ amino, hidroksi, alkilamlno, aiklitlo, lil dlalkllamlno a R² ja amine I fr Je vedonlki h⁸ ja hidroksialkll samo kada ja R hidreksli R⁸ ja vedonlk samo k&da ja R¹ hidroksi lil halogen; kada je R⁸ benscilokel R² nije halogen; R³ Je acetoksl samo kada su f? I Fr oba amino Ili oba halogen! R* je supstitulsani karbamoll formule NH.C&2 gde ja 2 grupa čHiNHjjCHjdgHg samo kada je R¹ dlaikiiamino; III njihove

40078 soli, naročito u obliku farmaceutski prlhvatljlvih soli.

Takodje je utvrd^o da su naročito visoko aktivna jedinjenja formule (I), prema gornjoj definiciji, u kojlma Je X klseonlk, R¹ halogen, amino, hidroksi III alklltio; R^ Je amino; R⁵ je hidroksi, bsnzolloksi, karbokslproploniloksl, acetoksl ili hldrokslalkll 1 R³, 4 6 5

R I R su vodonik, pod uslovom da Je R hldrokslalkll samo 15 i kada Je R hidroksi a R je acetoksl samo kada Jo R amino. Jedinjenja u kojlma Je X sumpor, R¹ halogen, amino III alkllamlno I R², R , R⁴, R® I R® su vodonik, imaju takodje veoma visoku aktivnost.

Poželjan halogenskl supstltuent je hlor. Ovde upotrebljen Izraz alkil označava ovu grupu sa 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno 1 do 8 atoma ugljenika.

Soli koje su posebno podeene za terapeutsku upotrebu su soli farmaceutski prlhvatljlvih organskih kiselina kao Sto su mlečna, sirčetna, malelnska, III p-toluolsulfonska kleellna, kao I soli farmaceutski prlhvatljlvih mineralnih kiselina kao Sto su hlorovodonična III sumporna kiselina.

Ovaj pronalazak obezbedjuje postupak za dobivanje supstitulsanih purina formule (I) ili njihovih kiselinskih adicionih soli, koji Je naznačen time što se Jedinjenje formule (HI), u kojoj jedan Ili oba od M i G predstavljaju vodonik lil halogen, III amino, hidroksi, azido, araikoksi, merkapto III hldrazin grupu

(III) prevodi u jedinjenje formule (I), pa se potom, kada je proizvod baza, po potrebi jedinjenje formule (I) prevodi u svoju farmaceutski piihvatijlvu kiselinsku adicionu so, lil se, kada je proizvod so jedinjenja formule (I), ova so po potrebi prevodi u svoju bazu lil u drugu željenu so.

Konverzija jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (I) se Izvodi tako Sto se jedna ili obe od grupa G i M prevode halogenizadjom u halogeni atom; u hldroksllnu grupu hidrollzom; u tlo III alklltio grupu aulfuradjorn; u atom vodonlka redukdjom III desulfuradjom; III obrezovanjem azlda. Isto tako, konverzadja se Izvodi upotrebom enzlma, rta primer adenzln deamlhaze, pri čemu se S^iamlno jedinjenje eflkaano prevodi U dvinln R = OH, R² = Nrig, U Vodeno) iuspentlji rta oko 37®C I početnoni pH od oko 7.0,

Pronalazak Se posebno odnosi, kako je več pomenuto, na postupak zfl dobivanje 9-(2-hldroksietokalmetil) gvanina, I obuhvata amonollzu 24lloro-9^2-hldfokeletdksirrietil) hldfbksSntiha sa sredstvom ta amltioližu kač Sto je amdnljak, u prisustvu rastvarača kao Sto Je metanol, na poviiehoj temperaturi, naročito na oko 125^ΰ0.

Prema daljam aspektu pronalaska obezbedjen je fermacetuskl preparat koli sadrži Jedinjenje formule (l), u kome X, h, ή², R³, R⁴, R® I R® imaju gor« deta žhačenja, kada j« R® alkil grupa.

ona Ima od 1 do 8 atoma ugljenika a u svim drugim elučajevlma kada supstituenti Imaju alkil jezgro, ono Ima od 1 do 4 C-atoma; III njegovu farmaceutski prlhvatijlvu so; zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. U posebnom aspektu pronalaska, farmaceutski preparat obuhvata jedinjenje formule (I) u obliku efektivne Jedlnlčne doze.

Ovde upotrebljenl Izraz efektivno Jedlnlčno doziranje ili efektivna jedinlčna doza” označava prethodno odredjenu antlviralnu količinu dovoljnu da eflkaano deluje protiv vlralnlh oraanlzama In vlvo. Farmaceutski prihvatijivi nosači su materijall koji se korlste za davanje lekova, I mogu biti čvrsti, tečni III gasoviti materijall, koji su Inertni I medicinski prihvatijivi I slažu se sa aktivnim sastojclma.

Ovl farmaceutski preparati se mogu davati parenteralno, oralno, kao supozitorije III umetak za matericu, površinski u obliku masti, kremova, aerosoli, praškova, lil u obliku kapi za nos Ili oči Itd., u zavlsnostl od toga da II ae preparat koristi za lečenje unutrašnjlh lil spoljašnjlh virusnih Infekcija.

Za unutrašnje Infekcije preparati ae daju oralno ili parenteralno u dozi, Izračunate u odnosu na slobodnu bazu, od oko 0.1 do 250 mg na kg, poželjno 1.0 do 50 mg na kg, telesne težlne slsara, i kod ljudi se koristi u obliku jedlnlčne doze, davanl nekoliko puta dnevno u količini od 1 do 250 mg po jedlnlčnoj dozi.

Za oralno davanje, fini praškov) lil granule mogu da sadrže sredstva za razblaživanje, disperigovanje l/lli površinski aktivna sredstva, I mogu biti u obliku napitka, u vodi ili u sirupu; u kapsulama III kesicama u suvom obliku III u obliku ne-vodenlh rastvora lil suspenzija, pričemuse mogu uključlti I sredstva za suspendovanje; u obliku tableta, gde še mogu uključlti vezivna sredstva I lubrikanti; Ili u suspenziji u vodi lit sirupu. Kada je poželjno lil neophodno, mogu ae uključlti sredstva za ukus, zaštltu, suspendovanje, zgušnjavanje lil emulgovanje.

Poželjnl oblici su tablete i granule, i ove se mog previačitl.

Za parenteralno davanje lil davanje u obliku kap), kao što je za očne Infekcije, jedinjenja se mogu prezentirati u obliku vodenih rastvora u koncentraciji od oko 0.1 do 10%, požljeno je 0.1 do 7%, najbolje od 0.2% t/v. Raetvor može da sadrži antioksidante, pufere I sl.

Alternativno se za Irtfekdju očiju, Ili za druga spoljašnja tkiva npr. usta I kožu, preparati poželjno nanose na Inficirani deo tela padjenta kao površinski krem III mast. Preparat mola biti u obliku masti, na primer sa masnom bazom koja se rastvara u vodi, III kremu, npr. sa uljem u bazi voda-kram, u koncentraciji od oko 0.1 do 10%, poželjno 0,1 do 7%, najpoželjnfje 1% t/v.

0d jedinjenja formule (l) 9*(24ildfokalmetll,gvanin (R¹ - OH, R² * NH_g) I 2<amln»4-(24tldfokdetoketmetlt}Mkdenln su najpožčljhlja, posebno zbofl hjlhove vrlo visoke aktivnosti piotiv herpes vlfiisa, Pored toga, 2-amlnoO4ilor-0((2benzoltok8ietok»l)metil)purln, 9(£-benzolloksletokslmetll)gvanln, ti*(lWildfokšipropokšlnietilJgvihln, 24Wilno^mati(tit»*^(2· hidrdkeletoksimetlijpufln, 9»(2-(5l· kafbokslpinpldnilekšljetčkstmetiljgvanlh, *>(&

eeefokeietekslmetii)*2,4dlamlh6 pufsln, 8-hlor-^etiltiometil purirt, β-etlltiometlladenln, D-etlltlometll-8-metllamino-purih takodje pokazuju vlšoku aktivnost protiv herpes virusa l vacelnlae.

40073

Proma Još Jodnom aspektu pronalaska obezbedjen je postupak za ločenje virusnih infekcija kod sisara koji obuhvata davanje efektivne antiviralne količine, kao što Je ovde ranije definisana, supstituisanog purina formule (I), ili njegove farmaceutski prlhvatljive solt. Davanje se poželjno izvodi površinskim nanošenjem ili oralnim lil parenteralnim putem.

Pronalazak če sada biti ilustrovan sledečim primerom.

Pdmer : 9-(2-Hldroksletokslmetll)gvanlna I : R¹ = OH; R² = nh₂.

Čvrsti natrljum nitrit (0,97 g) je dodat na sobnoj temperaturi uz mešanje tokom 1 h u rastvoru 2-hlor-9-(2· h!droksletokslmetll)adsnina (0.5 g) u glacijalnoj slrčetnoj kiselini (10 ml). Reakciona smeša Je mešana još tokom 4 1/2 h. Bela čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, (sprana sa hladnom sirčetnom kiselinom I potom dobro triturisana sa hladnom vodom da bi se uklonlo prlsutan natrljum acetat čvrst proizvod je sačuvan. Spojeni filtrat) sirčetne kiseline i od IsplranJa su jparsni na sniiancm pritisku I na temperaturi kupatila od 40°C I zaostalo ulje je trlturlsano sa hladnom vodom. Ooblveni čvrsti materijal je spojen sa prethodno izolovanim Čvrstim materijalom i spojena čvrsta supstanca je osušena I prekrlstalisana iz etanola dajuči 2-hlor-9-(2-hldroksletokslmetll)hipoksantin (0.25 g), t.t. 310°C. Elementarna analiza NMR spektar su u saglasnosti sa ovom strukturam.

Smeša 2-hlor-&-(2-hidroksletokslmetil)hlpoksantlna (0.375 g) I metanola (80 ml) zaslčenog sa anhldrovanlm amonijakom je zagrevana u bombi na 125°C tokom 5h. Bomba je ohladjena na ledenom kupatllu I reakciona smeša je uklonjena. Rastvarač i višak amonijaka su uklonjeni pod snlženlm pritiskom na 50θ0. Posle triturisanja ostatka sa hladnom vodom da bi se uklonio obrazovani amonijum hlorid, zaostali čvrsti deo je osušen a potem rekrlstalisan Iz metanola dajuči čist 9-(2h!droksletoksimetll)gvanln (0,24 g), tt 258.5 - 257°C.

je sačuvan. Spojeni filtrati sirčetne kiseline I od (spiranja su upareni na sniženom pritisku i na temperaturi kupatila od 40 C i zaostalo ulje Je trlturlsano sa hladnom vodom. Doblvenl čvrsti materijal je spojen sa prethodno izolovanim čvrstim materijalom I spojena vrsta supstanca je osušena i prekrlstalisana iz etanola dajuči 2<hlor*9-(2*hldrokslmetil)hlpoksantln (0.25 g), t.t. 310°C. Elementarna analiza NMR spektar su u saglasnosti sa ovom strukturam.

Smeša 2-hlor-9-(2-h1droksletoksimetil)hlpoksantlna (0.375 g) I metanola (80 ml) zaslčenog sa anhldrovanlm amonijakom Je zagrevana u bombi na 125°C tokom 5h. Bomba je ohladjena na ledenom kupatilu I reakciona smeša Je uklonjena. Rastvarač i vlšak amonijaka su uklonjeni pod snlženlm pritiskom na 50°C. Poste triturisanja ostatka sa hladnom vodom da bi se uklonio obrazovani amonijum hlorid, zaostali čvrsti deo je osušen a potom rekrlstalisan iz metanola dajuči čist 9-(2hldroksletoksimetil)gvinln (0.24 g), t.t. 256.5 - 257°C.

Claims (1)

1. Postupak za dobivanje 9-(2-hidroksietoksimetil)gvaninsklh derivata purina formule (I):

   CH₂0CH₂CH₂0H naznačen t I m e, što se 2-hloro-9-(2hidroksletokslmetll)hlpoksantin formule (II)

   Dobivanje 9-(2-hidroksleto!<slmetll)gvlnlna čvrsti natrijum nitrat (0,97 g) je dodat na sobnoj temperaturi uz mešanja tokom 1 h u rastvoru od 2-hlor-9-(2hidroksiatoksimstiljadGnina (0.5 g) u glacijalnoj airčetnoj kiselini (10 mi). Reakciona smeša je mešana još tokom 4 1/2 h. Bela čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, isprana sa hladnom sirsčatnom kiselinom i potom dobro triturisana sa hladnom vodom da bi se uklonio prisutan natrijum acetat, čvrst proizvod

   CK₂OCH₂CH₂OH zagreva na 125°C u metanolu zasičenom amonijakom.

   Izdaje i štampa Savezni zavod za patente, Beograd, Uzun Mirkova 1