SI20330A

SI20330A - Kisle soli N-/N-(3,3-dimetilbutil)-L-alfa-aspartil/-L-fenilalanin 1-metil estra

Info

Publication number: SI20330A
Application number: SI9820062A
Authority: SI
Inventors: Indra Prakash; Kurt Wachholder
Original assignee: The Nutrasweet Company
Priority date: 1997-09-11
Filing date: 1998-09-11
Publication date: 2001-02-28
Also published as: WO1999012956A1; EE200000119A; NO20001270L; NO20001270D0; IL134914A0; TR200000730T2; HUP0003573A3; CN1278827A; EP1012168A1; AU753013B2; BG104323A; ID27534A; LT2000026A; SK3272000A3; US6180156B1; HUP0003573A2; AU9384498A; PL339207A1; BR9812635A; CA2303436A1

Abstract

Razkrita so dipeptidna sladila, ki so soli N-/N-(3,3-dimetilbutil)-L-alfa-aspartil/-L-fenilalanin 1-metil estra, ki imajo formulo (I), kjer je X- izbran iz skupine, ko jo sestavljajo Cl-, HSO4-, H2PO3-, citrat, HCO3-, furmarat, malat, meleat, tartarat, acetat, benzoat in glukonat. Prav tako je razkrito tudi tekoče nizkokalorično sladilo, ki take soli vsebuje.ŕ

Description

KISLE SOLI N-[N-(3,3-DIMETILBUTIL)-L-a-ASPARTIL]-LFENILALANIN 1-METIL ESTRA

OZADJE IZUMA

Področje izuma

Predmetni izum se nanaša na novejša sladila. Še posebej se izum nanaša na kisle soli N-alkiliranega derivata aspartama, N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil ester, to je neotam. Ta izum se prav tako nanaša na tekoča, nizkokalorična sladila, ki vsebujejo takšne soli.

Ozadje sorodnih odkritij

Znano je, da so različni N-substituirani derivati aspartama, kot so odkriti v ZDA Patentu št. 5,480,668, uporabni kot sladila. Še posebej je, kot izredno učinkovito sladilo, poznan N-alkiliran derivat aspartama, N-[N-(3,3dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil ester, katerega sladilna učinkovitost je, glede na maso, vsaj 50krat večja kot pri aspartamu in okrog 10,000-krat večja kot pri saharozi.

Ker se sladila velikokrat vključujejo v vodne raztopine in napitke, je zato, da so komercialno uporabna pomembno, da imajo sprejemljivo topilno razmerje in učinkovit nivo topnosti. ZDA patenta št. 4.029,701 in 4,031,258 opisujeta anorganske soli dipeptidov, ki zagotavljajo izboljšano topnost v vodnih raztopinah, ob tem pa zadržijo sladek okus dipeptidov. ZDA patent št. 4,448,716 opisuje določene dipeptidne sladilne-kovinske komplekse z izboljšano stopnjo raztapljanja in topljivosti. ZDA patent št. 4,153,737 opisuje koncentrirane raztopine dipeptidnih soli v brez vodnem sistemu (koncentrirano tekoče nizkokalorično sladilo). N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil ester, ni razkrit niti predlagan.

Strukturno pa se N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil ester in aspartam ločita v tem, da je pri N-[N-(3, 3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1metil estru na aminskem dušiku prisoten velik neoheksilni substituent.

Aspartam Neotam

Ta strukturna razlika povzroča velike razlike v fizikalnih in kemijskih lastnostih teh spojin. Na primer, temperatura tališča N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil estra je 80°C, aspartama pa 248°C. Poleg tega ima N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil ester mnogo višjo topnost v organskih topilih in mnogo nižjo topnost v vodi kot aspartam. Prav tako je znano, da je N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil ester pod določenimi pH pogoji mnogo bolj stabilen, kar je opisano v ZDA Patent No. 5,480,688. Jasna razlika v sladkosti med obema spojinama, je nadaljni dokaz njune kemijske neenakosti.

Prav tako je znano, da imajo primarne amino skupine, kot je aspartamska (pKa 7.7) običajno pKa drugačen od sekundarnih amino skupin, kot je v N-[N-(3,3-dimetil-butil) L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil estru (pKa 8.1). Znano je tudi, da imajo pKa-ji amino kislin močan vpliv na uporabo hrane (Labuza, T.P. in Basisier, M.W., 1992, Physical Chemistry of Foods, H.G. Schwartzber in R.W.Hartel (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York). Prav tako je dobro znano, da sekundarne amino skupine s karbonilnimi spojinami ne morejo tvoriti spojin tipa Schiffovih baz, medtem ko primarne amino skupine lahko. Še več, N-[N-(3, 3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1metil ester kaže fiziološko drugačno vedenje kot aspartam, česar primer je ogromna razlika v sladkosti. Te razlike jasno kažejo, da značilnosti in lastnosti ene, ne morejo kazati tudi na lastnosti druge.

Medtem ko je N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil ester zelo učinkovito sladilo, je zelo slabo topen v vodi in lahko povzroči pojav trdnih delcev. Zato so potrebni derivati N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-aaspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra, ki imajo izboljšan okus, dobre lastnosti raztapljanja in topnosti v vodnih sistemih in v izogib problemu pojavljanja prahu, na katerega velikokrat naletimo pri finih praških. S tvorbo soli s kislinskimi sladili se takšne lastnosti lahko dosežej o.

POVZETEK IZUMA

Predmetni izum se nanaša na dipeptidna sladila, ki so soli N-[N-(3, 3-dimetilbutil)-L-<x-aspartil]-L-fenilalanin 1metil estra, ki imajo dobre lastnosti raztapljanja in topnosti v vodnih sistemih. Še posebej so soli N-[N-(3,3dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra po tem izumu, predstavljene s formulo

OCH kjer je X’ izbran iz skupine, ki jo sestavljajo CI, HSO₄H2PO3, citrat, HCO3-, furmarat, malat, meleat, tartarat, acetat, benzoat in glukonat. Izum se prav tako nanaša na tekoča, nizkokalorična sladila, ki vsebujejo soli tega izuma.

KRATEK OPIS SLIKE

Na sliki 1 je prikazan graf, ki primerja vodno raztopino N-[N- (3,3-dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra pri ciljni koncentraciji 0.05% glede na težo, z ekvivalentnimi koncentracijami neotama; to pomeni, da je koncentracija dostavljenega neotama v vsakem primeru enaka; fosfatnih in citratnih soli N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-aaspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra.

PODROBEN OPIS IZUMA

Ta izum se nanaša na soli N-[N- (3,3-dimetilbutil) -L-aaspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra, to je na soli neotama. ZDA Patent št. 5,480,668, ZDA Patent št. 5,510,508 in ZDA Patent št. 5,728,862, ki opisujejo pripravo N-[N(3,3-dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra, so tu vključeni z referenco, kot je navedeno. Tako lahko začetne snovi hitro pripravimo po enem izmed običajnih postopkov v stroki, brez nepotrebnega eksperimentiranj a.

Kisle soli tega izuma lahko pripravimo tako da zmešamo v blato N-[N-(3, 3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin 15 metil ester in topilo ali topila. Primerna topila vključujejo vodo, metanol, aceton, tetrahidrofran in druga podobna topila. Blato mešamo in počasi dodamo ekvimolarno količino željene kisline, da raztopimo N-[N-(3,3dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil ester in da nastane sol, ki je predmet tega izuma. Sol, kot produkt, lahko dobimo z evaporacijo topila, z zmrzovalnim sušenjem ali razprševalnim sušenjem dobljene raztopine. Ugotovili smo da vrstni red dodajanja sladila v kislino nima nobenih posledic in ga v stroki izkušeni lahko določijo sami. Kisle soli N-[N-(3, 3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1metil estra, pripravljene pod temi pogoji, ne kažejo nikakršne racemizacije. Presežek dodane kisline (več kot 1 ekvivalent) ne povzroča hidrolize metil estra.

Kisline uporabljene za pripravo soli tega izuma, so običajno izbrana iz skupine sladil, katerih pKa je nižji od pKa sekundarnega aminsa N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-aaspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra, da se lahko tvori željena sol. Takšne spojine vključujejo na primer hidroklorovo kislino, žveplovo kislino, fosforjevo kislino, citronsko kislino, fumarno kislino, jabolčno kislino, maleinsko kislino, tartarno kislino, ocetno kislino, benzojevo kislino, glukonsko kislino in ogljikovo kislino. Kot takšen je X' fiziološko sprejemljiv anion, izbran iz skupine, ki vključuje Cl’, HSO4’, H2PO3', citrat, HCO3 , furmarat, malat, maleat, tartarat, acetat, benzoat ali glukonat.

Še posebej prednostne soli tega izuma vključujejo hidrokloridne, hidrobromidne in ogljikove soli, ki se tvorijo z N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil)-Lfenilalanin 1-metil estrom.

Verjetno je, da kisle soli tega izuma zagotavljajo številne izboljšane lastnosti, kot jih ima N-[N-(3,36 dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil ester. Še posebej se poveča topnost v vodi, razmerje raztapljanja zmesi pa se zelo izboljša. Te kisle soli neotama imajo sladek okus in prav tako je verjetno, da imajo soli tega izuma izboljšan okus. Tako bodo soli N-[N-(3,3dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra še posebej uporabne v pijačah, posebno odkar uporaba dodatnih metod ali mehanske priprave upada ali ni potrebno zagotoviti hitrega raztapljanja, kot je željeno pri namiznem sladilu. Soli tega izuma lahko primešamo k znanim sredstvom za pripravo tablet, uprašenih ali granuliranih sladil, z uporabo metod, ki so v stroki dobro poznane.

Te soli so prav tako primerne za pripravo tekočega, nizkokaloričnega sladila, z raztapljanjem visokih koncentracij soli tega izuma v vodnem ali alkoholnem sistemu, na primer v vodi, etanolu, v zmesi vode in etanola propilen glikolu ali v zmesi vode in propilen glikola. Takšna tekoča, nizkokalorična sladila so lahko uporabna v takšnih prehrambenih artiklih, kot so želatinski deserti, napitki z aromo sadja, žitarice, zmesi za torte, sadni sokovi, sirupi, prelivi za solate, hrana za živali, gazirane pijače, namizna sladila in podobno. Takšna uporaba nima omejitev, ostale uporabe pa lahko vključujejo zdravila proti kašlju, tonike in podobno. Ena izmed vključitev tega izuma, ki je še posebej zanimiva, pa predlaga tekoče namizno sladilo, kot nadomestilo za saharozo in ostala znana sladila. Tekoče nizkokalorično sladilo bo običajno vsebovalo do 40%, glede na težo, soli N-[N-(3,3dimetilbutil) -L-a-aspartilj-L-fenilalanin 1-metil estra, katerega koncentracija je seveda odvisna od željene končne uporabe.

Primeri, ki sledijo so namenjeni le prikazu določenih prednostnih vključitev tega izuma in ne omejevanju predmetnega izuma.

Primer 1

Hidrokloridna sol N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil estra

N-[N- (3,3-dimetil butil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1metil ester (25.00 g) smo zmešali v blato v (150 mL) vode. Med mešanjem smo v blato dodali koncentrirani hidroklorovo kislino (5,5 ml, 0.0661 mola). Po pribižno 10 minutah se je vsa trdna snov raztopila. Bistro raztopino smo nato osušili z zmrzevanjem. Dobljeni produkt je imel bistveno povečano topljivost v vodi v primerjavi z začetnim materialom.

Donos: 27.34 g bele trdne snovi (99,7%). Hidrokloridna sol

(1 g) se je raztopila	v	vodi (100 ml) v 70	sekundah.
^ΧΗ NMR (CD₃CN) : δ 0.	89	(s, 9H) , 1.64 (m,	2H), 3.01 (m,
6H), 3.68 (s, 3H), 4.	16	(t, IH), 4.67 (m,	IH), 7.26 (m,
5H), 8.27 (d, IH).
Analiza izračunano	za:	; C20H31CIN2O5 · H2O: C	, 55.48; H, 7
N, 6.47; Cl, 8.18.
Najdeno: C, 55.95;	H,	7.59; N, 6.55; Cl,	8.35.

Primer 2

Fosfatna sol N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil estra

N-[N- (3,3-dimetil-butil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1metil ester (10.0 g) smo zmešali v blato v 100 ml vode. Dodali smo ekvimolarno količino 85% raztopino fosforjeve kisline. Dobljeni produkt je imel bistveno povečano topljivost v vodi v primerjavi z začetnim materialom. Donos: 12.33 g bele trdne snovi (98,0%). Fosfatna sol (0.1 g) se je raztopila v vodi (100 ml) v manj kot 30 sekundah (vizualno opazovanje) in v okoli 90 sekundah po spektrofotometrični analizi.

^XH	NMR (CD₃C	N) : δ 0.89	(s,	9H) ,	1.55	(m, 2H),	2.84 (m,
5H) ,	3.19 (m,	IH), 3.67	(s,	3H) ,	4.06	(t, IH),	4.70 (m,
IH) ,	7.27 (m,	5H), 8.03	(d,	IH) .

Analiza izračunano za: C20H33N2O9P·H₂0: C, 48.58; H, 7.15;

N, 5.67; P, 6.26.

Najdeno: C, 48.15; H, 7.08; N, 5.60; P, 6.57.

Primer 3

Sulfatna sol N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil estra

N-[N- (3,3-dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil ester (10.0 g) smo zmešali v blato v 100 ml vode kamor smo počasi dodali koncentrirano žveplovo kislino (3.67 ml). Po mnogih minutah mešanja je nekaj materiala ostalo neraztopljenega. Zato smo dodali 75 ml acetona. Dobljeno bistro raztopino smo mešali 30 minut in nato pri zmanjšanem tlaku na rotacijskem evaporatorju odstranili aceton. V posodi je ostala bistra raztopina. Nato smo raztopino osušili z zmrzovanjem in dobili belo trdno snov, ki je imela bistveno povečano topljivost v vodi v primerjavi z začetnim materialom. Donos: 30.04 g (95,0%). Sulfatna sol (0.1 g) se je raztopila v vodi (100 ml) v manj kot 20 sekundah (vizualno opazovanje).

^XH NMR (CD₃CN) : δ 0.89	(s,	9H) , 1.57 (m,	2H), 2.91	(m,
5H), 3.20 (m, IH), 3.68	(s,	3H), 4.15 (t,	IH), 4.72	(m,
IH), 7.27 (m, 5H), 7.68	(d,	IH) .
Analiza izračunano za:	C20H32N2O9S·H₂0: C,	48.56; H,	6.94;
N, 5.66; S, 6.48.
Najdeno: C, 48.93; H,	7.02	; N, 5.78; S,	6.50.

Primer 4

Citratna sol N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil estra

N-[N- (3,3-dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil ester (5.00 g) smo raztipili v 75 ml acetona. Citronsko kislino (2.53 g) smo raztopili v 50 ml vode in dodali acetonovo raztopino. Dobljeno bistro brezbarvno raztopino smo mešali eno uro. Aceton smo pri zmanjšanem tlaku evaporirali. Dobljeno blato smo zmrzovalno osušili, da smo dobili 7.5 g bele trdne snovi. Citratna sol (0.1 g) se je raztopila v vodi (100 ml) v 90 sekundah (vizualno opazovanje).

^XH NMR (CD₃CN) : δ 0.89 (s, 9H) , 1.53 (m, 2H), 2.83 (m,

10H), 3.20	(m, IH),	3.67	(s, 3H), 4.04	(t,	IH), 4.21 (m,
IH), 7.27	(m, 5H) , 7	.79	(d, IH).
Analiza	izračunano	za:	C26H38N2O12 · H2O:	c,	53.05; H, 6.86;
N, 4.76.
Najdeno:	C, 53.10;	H,	6.88; N, 4.41.

Primerjalni primer 1

Raztapljanje N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil estra v vodi

N-[N- (3,3-dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1metil ester (0.05-0.1 g) raztopimo v vodi (100 mL). Spojino popolnoma raztopimo v 5 do 7 minutah (vizualno opazovanje). Raztapljanje 1.0 g N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-Lfenilalanin 1-metil estra v 100 mL vode zahteva približno 45 minut.

Druge variacije in modifikacije predmetnega izuma so v tej stroki izkušenim očitne. Predmetni izum nima nikakršnih omejitev, razen kot je opisano v priloženih patentnih zahtevkih.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

Sol N-[N- (3,3-dimetilbutil) -L-a-aspartil]-L-fenilalanin 1-metil estra, značilna po tem, da ima formulo:

kjer je X izbran iz skupine, ki jo sestavljajo Cl, HSO₄, H2PO3-, citrat, HCO3', furmarat, malat, meleat, tartarat, acetat, benzoat in glukonat.

Sol PO zahtevku 1, značilna PO tem, da je X Cl. Sol PO zahtevku 1, značilna PO tem, da je X HSO₄. Sol PO zahtevku 1, značilna po tem, da je X H2PO3-. Sol po zahtevku 1, značilna PO tem, da je X’ citrat. Sol po zahtevku 1, značilna Po tem, da je X HCO3-. Sol PO zahtevku 1, značilna Po tem, da je X furmarat. Sol PO zahtevku 1, značilna PO tem, da je X malat. Sol po zahtevku 1, značilna po tem, da je X maleat. Sol po zahtevku 1, značilna po tem, da je X' tartarat.

Sol po zahtevku 1, značilna po tem, da je X acetat.

12.501 po zahtevku 1, značilna po tem, da je X' benzoat.

13.501 po zahtevku 1, značilna po tem, da je X glukonat.

14.Tekoči nizkokalorični sladilni sestavek, značilen po tem, da vsebuje sol dipeptidnega sladila, ki ima formulo:

kjer je X izbran iz skupine, ki jo sestavljajo Cl”, HSO₄”, H₂PO₃”, citrat, HCO₃”, furmarat, malat, meleat, tartarat, acetat, benzoat in glukonat, raztopljen v užitnem topilu ali topilih v koncentraciji do približno 40 utežnih odstotkov sestavka, za pridobitev visoko koncentriranega tekočega nizkokaloričnega sladila.

15.Tekoče nizkokalorično sladilo po zahtevku 14, značilno po tem, da je omenjeno topilo etanol, voda, propilen glikol ali njihova mešanica.