CZ2000815A3 - Kyselé soli 1-metylesteru N-[N-(3,3- dimetylbutyl)-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu - Google Patents

Abstract

Dipeptidová sladidla, tvořená solemi 1-metylesteru N-[N-(3,3- dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu, představovaná obecným vzorcem I, kde je X- zvoleno ze skupiny obsahující ď, HSO4., H2PO3., citrát, HCO3., furamát, malát, maleinát, tartarát, acetát, benzoát nebo glukonát. Kapalné nízkokalorické skladidlo na bázi takových solí.

Description

Kyselé soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimety lbutyl)-ba-aspartyJ-Lfenylalaninu

Oblast vynálezu

Vynález se týká sladidel. Konkrétně se vynález týká kyselých solí N-alkyl derivátů aspartamu, 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu, to je neotamu. Vynález se také týká nízkokalorického kapalného sladidla, které obsahuje tyto soli.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že různé N-substituované deriváty aspartamu, tak jak jsou uvedeny v U.S patentu číslo 5 480 668 jsou použitelné jako sladidla. Konkrétně derivát N-alkylovaného aspartamu, 1-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu je znám jako extréme účinné sladidlo. Jeho sladící potenciál byl popsán na váhu alespoň 50 krát vyšší, než sladící potenciál aspartamu a asi 10 000 vyšší než je tomu u sacharosy.

Vzhledem k tomu, že sladidla jsou často užívána ve vodných roztocích a nápojích, je z komerčního hlediska důležitá jejich akceptovatelná rychlost rozpouštění a rozpustnost. U.S. patent číslo 4 029 701 a 4 031 258 popisují anorganické soli dipeptidových sladidel které mají zvýšenou rozpustnost, přičemž zachovávají sladké vlastnosti dipeptidu. U.S. patent 4 448 716 popisuje komplex kovu s dipeptidovým sladidlem se zvýšenou rozpustností, rychlostí rozpouštění a stabilitou. U.S. patent 4 153 737 popisuje koncentrovaný roztok soli dipeptidu vnevodném systému (koncentrované nízkokalorické sladidlo). 1-Metylester N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu však není popsán ani navržen.

Strukturně se však 1-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyJ-L-fenylalaninu 1-metylester a aspartam liší vtom, že u 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty|L-fenylalaninu je na dusíku aminu přítomen rozměrný neohexylový substituent

Aspartam

Neotam ·· ···· · · · · · · • · · · · • · · · · · ·

Tento strukturní rozdíl se promítá dramaticky do rozdílu ve fyzikálních a chemických vlastnostech těchto sloučenin. Například teplota tání 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)L-a-aspartylf-L-fenylalaninu je 80°C, zatímco aspartamu je 248°C. Navíc 1-metylester N-[N(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty$-L-fenylalaninu má mnohem vyšší rozpustnost v organických rozpouštědlech a mnohem nižší rozpustnost ve vodě než aspartam. Je také dobře známo, že 1metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍJ-L-fenylalaninu má vyšší stabilitu než aspartam při určitých hodnotách pH jak bylo popsáno v U.S. Patentu číslo 5 480 688. Již vyslovený rozdíl ve sladkosti těchto dvou sloučenin je dalším důkazem jejich chemické rozdílnosti.

Navíc je známo, že pKa primární aminoskupiny například aspartamu (pKa 7,7) se liší od sekundární aminoskupiny například 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-oc-aspartyJ L-fenylalaninu (pKa 8,1). Navíc je známo, že hodnoty pKa aminokyselin hrají v potravinářských aplikacích důležitou roli (Labuza, T.P. a Basisier, M.W., 1992, „Physical chemistry of foods“, H.G. Schwartzber a R.W. Hartel (editoři), Marcel Dekker, lne., New York). Je také dobře známo, že sekundární amin není schopen tvořit s karbonylovými sloučeninami látky typu Schiffovy báze, zatímco primární amin je toho schopen. Dále se 1metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl-L-fenylalaninu chová jinak než aspartam z fyziologického hlediska, což je patrné dramatickým rozdílem ve sladkosti. Tento rozdíl naznačuje, že vlastnosti a charakteristika jedné látky nemohou být posuzovány podle té druhé.

1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty|-L-fenylalaninu je vysoce silné sladidlo, ale je málo rozpustný ve vodě a může způsobit problémy s prachem. Proto je třeba hledat deriváty N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalanin-1-metylester, které budou mít lepší rozpustnost ve vodných systémech a s jejichž pomocí se bude možné vyvarovat problémům s prachem, které se často vyskytují u jemných prášků.

Podstata vynálezu

Vynález se vztahuje na dipeptidová sladidla tvořená solemi 1-metylesteru N-[N-(3,3dimetylbutylj-L-a-aspartyij-L-fenylalaninu, která mají dobrou rozpustnost ve vodných systémech. Konkrétně jsou soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-Lfenylalaninu podle vynálezu, představovány následujícím obecným vzorcem I • · • ·

(I) kde je X' zvoleno ze skupiny obsahující Cl', HSO4', H2PO3', citrát, HCO3', íumarát, malát, maleinát, tartarát, acetát, benzoát nebo glukonát. Vynález se také vztahuje na kapalná nízkokalorická sladidla obsahující kyselé soli, popsané tímto vynálezem.

Předměten vynálezu jsou kyselé soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyl-L-fenylalaninu, to je soli neotamu. U.S. patenty číslo 5 480 668, dále 5 510 508 a 5 728 862, které popisují přípravu 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl-Lfenylalaninu jsou zde zahrnuty odkazy. Odborník vdané oblasti může připravit výchozí materiál bez nutnosti náročného experimentování.

Popisované soli mohou být připraveny nejprve rozmícháním 1-metylesteru N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu v rozpouštědle, nebo směsi rozpouštědel. Rozpouštědlo může například být voda, metanol, aceton, tetrahydrofuran a podobně. Za stálého míchání směsi je pomalu přidána příslušná kyselina, která rozpustí 1-metylester N-[N(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^L-fenylalaninu za vzniku soli podle vynálezu. Sůl může být získána odpařením rozpouštědla, vymrazením, nebo sprejovým sušením výsledného roztoku. Není nutné zde uvádět způsob přidávání sladidla do kyseliny, protože odborník v dané oblasti jej může jednoduše určit. Kyselé soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyJ-Lfenylalaninu podle vynálezu nevykazují racemizaci. Přídavek nadbytku kyseliny (více než 1 ekvivalent) způsobuje hydrolýzu zmíněného metylesteru.

Kyseliny zapojené do přípravy solí podle vynálezu jsou obvykle voleny ze sloučenin, jejichž pKa je nižší než pKa sekundární aminoskupiny 1-metylesteru N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍ}-L-fenylalaninu, což vede ke vzniku příslušných solí. Mezi tyto sloučeniny patří například kyseliny chlorovodíková, sírová, fosforečná, citrónová, fumarová, jantarová, maleinová, tartarová,octová, benzoová, glukonová a uhličitá. Z toho vyplývá, že Xje fyziologicky přijatelný anion ze skupiny Cl', HSO4', H2PO3', citrát, HCO3', fumarát, malonát, maleinát, tartarát, acetát, benzoát nebo glukonát. Tyto ionty mohou být použity samostatně, nebo v kombinaci.

• · ·

Zvláštní pozornost je podle vynálezu věnována solím chloridu, fosforečnanu, síranu, citrátu, bromidu a uhličitanu s 1-metylesterem N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍ}-L- fenylalaninu.

Soli podle vynálezu mají řadu výhodných vlastností oproti 1-metylesteru N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyJ-L-fenylalaninu. Konkrétně se jedná o jejich výrazně lepší rozpustnost ve vodě. Tyto kyselé soli neotamu jsou sladké a mají i lepší chuťové vlastnosti. Tudíž soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍj-L-fenylalaninu budou užitečné v nápojích, zvláště pak budou-li sníženy nároky na dodatečné metody a mechanické přípravy či nebudou-li tyto zapotřebí pro rychlé rozpuštění, jaké je žádáno při stolním použití sladidla. Kyselé soli podle vynálezu mohou být smíseny s pojivými látkami, aby byly připraveny tablety či prášková a granulovaná sladidla metodami, které jsou odborníku dobře známy.

Soli podle vynálezu mohou být také využity k výrobě kapalného, nízkokalorického sladidla, rozpuštěním solí na vysokou koncentraci ve vodném, nebo alkoholickém systému, to je vodě, propylenglykolu, směsi voda/propylenglykol, etanolu, nebo směsi etanol/voda. Toto kapalné, nízkokalorické sladidlo může nalézt uplatnění v potravinách, například želatinových dezertech, ovocných nápojích, cereálií, těst na dorty, ovocných džusů, syrupů, salátových zálivkek, potravin pro zvířata, nealkoholických nápojů sycených CO₂, sladkostí a podobně.Zmíněné použití není omezením, jelikož další užití může zahrnovat léky proti kašli, toniky a podobně. Jedno z možných provedení podle vynálezu, jíž by se mělo dostat zvláštní pozornosti je použití kapalného nízkokalorického sladidla jako náhražky sacharózy a jiných známých sladidel coby stolního sladidla. Kapalné nízkokalorické sladidlo bude obecně obsahovat do 40 hnotn.% soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyJ-L fenylalaninu. Tato koncentrace bude samozřejmě záležet na zamýšleném užití.

Příklady uvedené níže mají ukázat určitá výhodná provedení podle vynálezu. Nemají však vynález omezovat.

Stručný popis obrázků

Obrázek je graf srovnávající rozpustnost 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-oc-aspartyíJ- L-fenylalaninu a neotamu ve vodě s výslednou koncentrací 0,05 hmotn. procent, t.j. koncentrace neotamu je stejná jako solí 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj- L-fenylalaninu s kyselinou citrónovou a fosforečnou.

• · · · · · • * · · · · ···· · ·· · • · ♦

Příklady provedení vynálezu

Příkald 1

Sůl N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalanin-1-metylesteru s kyselinou chlorovodíkovou.

1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu (25,0 g) byl rozsuspendován ve 150 ml vody. Do míchané směsi byla pomalu přidána kyselina chlorovodíková (5,5 ml, 0,0661 mol). Přibližně po deseti minutách se rozpustily veškeré pevné částice. Čirý roztok byl po té do sucha vymražen. Výsledný produkt vykazoval výrazně zvýšenou rozpustnost ve srovnání s výchozím materiálem.

Výtěžek : 27,34 g bílého prášku (99,7%). Chloridová sůl (1 g) se rozpustila ve vodě (100 ml) za 70 sekund.

1H NMR (CD₃CN) δ 0,89 (s, 9H); 1,64 (m, 2H); 3,01 (m, 6H); 3,68 (s, 3H); 4,16 (t, 1H); 4,67 (m, 1H); 7,26 (m, 5H); 8,27 (d, 1H). Analýza vypočítaná pro C20H31CIN2O5 . H2O: C 55,48; H 7,69; N 6,47; Cl 8,19. Nalezeno: C 55,95; H 7,59; N 6,55; Cl 8,35.

Příklad 2

Sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu s kyselinou fosforečnou

1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty|-L-fenylalaninu (10,0 g) byl rozsuspendován ve 100 ml vody. Byl přidán ekvimolární objem kyseliny fosforečné. Po rozpuštění veškerého materiálu byl roztok do sucha vymražen. Výsledný produkt vykazoval výrazně zvýšenou rozpustnost ve srovnání s výchozím materiálem.

Výtěžek : 12,33 g bílé pevné látky (98%). Fosforečná sůl (1 g) se rozpustila ve vodě (100 ml) za méně než 30 sekund (vizuální pozorování) a za asi 90 sekund při spektrofotometrické analýze.

1H NMR (CD₃CN) δ 0,89 (s, 9H); 1,55 (m, 2H); 2,84 (m, 5H); 3,19 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 4,06 (t, 1H); 4,70 (m, 1H); 7,27 (m, 5H); 8,03 (d, 1H). Analýza vypočítaná pro C20H33N2O9P . H₂O: C 48,58; H 7,15; N 5,67; P 6,26. Nalezeno: C 48,15; H 7,08; N 5,60; P 6,57.

Příklad 3

Sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a.-asparty^-L-fenylalaninu s kyselinou sírovou • · · · · · ···· · · · · • · · · · · ·

1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyjJ-L-fenylalaninu (25,0 g) byl rozsuspendován ve 100 ml vody. Pomalu byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (3,67 ml). Po několika minutách byl stále přítomen nerozpuštěný materiál, proto bylo přidáno 75 ml acetonu. Výsledný roztok byl míchán 30 minut a po té byl odstraněn aceton na rotační odparce za sníženého tlaku. V láhvi zůstal čirý roztok. Vymrazením tohoto roztoku do sucha byla získána bílá pevná látka, která vykazovala mnohem vyšší rozpustnost ve vodnných rozpouštědlech než výchozí materiál.

Výtěžek : 30,04 g (95%). Síran (0,1 g) se rozpustil ve vodě (100 ml) za méně než 20 sekund (vizuální pozorování).

1H NMR (CD₃CN) δ 0,89 (s, 9H); 1,57 (m, 2H); 2,91 (m, 5H); 3,20 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 4,15 (t, 1H); 4,72 (m, 1H); 7,27 (m, 5H); 7,68 (d, 1H). Analýza vypočítaná pro C₂oH₃₂N₂09S . H₂O: C 48,56; H 6,94; N 5,66; S 6,48. Nalezeno: C 48,93; H 7,02; N 5,78; S 6,50.

Příklad 4

Sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartylJ-L-fenylalaninu s kyselinou citrónovou

1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍ}-L-fenylalaninu (5,00 g) byl rozsuspendován ve 75 ml acetonu. Kyselina citrónová (2,53 g) byla rozpuštěna v 50 ml vody a byla smíchána s acetonovým roztokem. Tak byl vytvořen čirý bezbarvý roztok, který byl míchán po dobu 1 hodiny. Aceton byl odpařen za sníženého tlaku. Zbylá směs byla vymražena do sucha, čímž bylo získáno 7,5 g pevné bílé látky. Tento citrát (0,lg) se rozpustil ve vodě (100 ml) za 90 sekund (vizuální pozorování).

δ (CD₃CN) 0,89 (s, 9H); 1,53 (m, 2H); 2,83 (m, 10H); 3,20 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 4,04 (t, 1H); 4,21 (m, 1H); 7,27 (m, 5H); 7,79 (d, 1H). Analýza vypočítaná pro C₂6H₃8N₂Oi₂S . H₂O: C 53,05; H 6,86; N 4,76. Nalezeno: C 53,10; H 6,88; N 4,41.

Srovnávací příklad 1

Rozpustnost 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu ve vodě

1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^L-fenylalaninu (0,05 - 0,1 g) bylo rozpuštěno ve vodě (100 ml). Sloučenina se zcela rozpustila za 5 - 7 minut (vizuální pozorování). Rozpuštění 1,0 g 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L- fenylalaninu ve 100 ml vody trvalo přibližně 45 minut.

tt ·♦·· • * · · • · · · · • · · · 0 • · · · ·· · · 0 0 · 00

Odborníkům v dané oblasti bude jasné další obdoby a modifikace vynálezu. Vynález není limitován ničím jiným, než následujícími patentovými nároky.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty|L-fenylalaninu obecného vzorce I kde je X' vybráno ze skupiny sestávající z Cl', HSO₄', H2PO3', citrát, HCO₃', fumarát, malát, maleinát, tartarát, acetát, benzoát nebo glukonát.
2. 2. Sůl podle nároku 1, kde X' je Cl'.
3. 3. Sůl podle nároku 1, kde X' je HSO₄'.
4. 4. Sůl podle nároku 1, kde X' je H2PO3.
5. 5. Sůl podle nároku 1, kde X' je citrát.
6. 6. Sůl podle nároku 1, kde X' je HCO3'.
7. 7. Sůl podle nároku 1, kde X' je fumarát.
8. 8. Sůl podle nároku 1, kde X' je malát.
9. 9. Sůl podle nároku 1, kde X' je maleinát.
10. 10. Sůl podle nároku 1, kde X' je tartarát.
11. 11. Sůl podle nároku 1, kde X' je acetát.
12. 12. Sůl podle nároku 1, kde X'je benzoát.

    • · • · · · · » · • · · · · · · · * · · • ···· ······ ···· ·· ·· ··· ·· ··
13. 13. Sůl podle nároku 1, kde X'je glukonát.
14. 14. Kompozice kapalného nízkokalorického sladidla, vyznačující se tím, že obsahuje sůl dipeptidového sladidla obecného vzorce (I) kde je X’ vybráno ze skupiny sestávající ze ď, HSO4’, H2PO3', citrát, HCO3', fumarát, malát, maleinát, tartarát, acetát, benzoát nebo glukonát, přičemž je rozpuštěna v jedlém rozpouštědle o koncentraci najvýše asi 40 hmotn.% kompozice, čímž poskytuje vysoce koncentrované kapalné nízkokalorické sladidlo.
15. 15. Kompozice kapalného nízkokalorického sladidla podle nároku 14, kde je rozpouštědlem etanol, voda, propylenglykol, nebo jejich směs.