CZ2000814A3 - Zásadité soli 1-metylesteru N-[N-(3,3- dimetylbutyl)-L-alfa-aspartyl]-L-fenylalaninu - Google Patents

Abstract

Dipeptidová sladidla, tvořená zásaditými solemi 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu, představovaná obecným vzorcem I, kde Xm' je vybráno ze skupiny obsahující Na+, K+, Al3+, Fe2+, Ca2+, Mg2+, NH4+ a Zn2+. Qs' nemusí být přítomno, nebo je to fyziologicky přijatelný aniont, kde platí m-s = n. Kapalné nízkokalorické sladidlo na bázi takovýchto zásaditých solí.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sladidel. Konkrétně se vynález týká zásaditých solí N-alkyl derivátů aspartamu, l-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍj-L-fenylalaninu, tj. neotamu. Vynález se také týká nízkokalorického kapalného sladidla, které obsahuje tyto soli.

Stav techniky

Je známo, že různé N-substituované deriváty aspartamu, tak jak jsou uvedeny v U.S patentu číslo 5 480 668 jsou použitelné jako sladidla. Konkrétně derivát N-alkylovaného aspartamu, l-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍ}-L-fenylalanm je znám jako extréme účinné sladidlo. Jeho sladící potenciál byl popsán na váhu alespoň 50 krát vyšší, než sladící potenciál aspartamu a asi 10 000 vyšší než je tomu u sacharosy.

Vzhledem k tomu, že sladidla jsou často užívána ve vodných roztocích a nápojích, je z komerčního hlediska důležitá jejich přijatelná rychlost rozpouštění a rozpustnost. U.S. patent číslo 4 031 258 popisuje anorganické soli dipeptidových sladidel které mají zvýšenou rozpustnost. U.S. Patent 4 448 716 popisuje komplex kovu s dipeptidovým sladidlem se zvýšenou rozpustností, rychlostí rozpouštění a stabilitou. 1-Metylester N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalanin však není popsán ani navržen.

Je známo, že fyzikální vlastnosti, stejně tak jako stabilita aspartamu a jiných peptidů mohou být modifikovány konverzí na jejich soli. To je popsáno například v U.S. patentu číslo 4 031 258 a 4 153 737. U.S. patent číslo 4 153 737 také popisuje koncentrované kapalné nízkokalorické sladidlo.

Strukturně se však l-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyJ-L-fenylalaninu a aspartam liší vtom, že u l-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^L-fenylalaninu je na dusíku aminu přítomen rozměrný neohexylový substituent

Ph

OCH₃

O

O

och₃

Ph • *

Aspartam Neotam

Tento strukturní rozdíl se promítá dramaticky do rozdílu ve fyzikálních a chemických vlastnostech těchto sloučenin. Například teplota tání N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-oc-asparty|-Lfenylalanin-1-metylesteru je 80°C, zatímco aspartamu je 248°C. Navíc N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-asparty|-L-fenylalanin-l-metylester má mnohem vyšší rozpustnost v organických rozpouštědlech a mnohem nižší rozpustnost ve vodě než aspartam. Je také dobře známo, že N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyíJ-L-fenylalanin-l-metylester má vyšší stabilitu než aspartam při určitých hodnotách pH jak bylo popsáno v U.S. Patentu číslo 5 480 688. Již vyslovený rozdíl ve sladkosti těchto dvou sloučenin je dalším důkazem jejich chemnické rozdílnosti.

Navíc je známo, že pKa primární aminoskupiny například aspartamu (pKa 7,7) se liší od sekundární aminoskupiny například 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍjL-fenylalaninu (pKa 8,1). Navíc je známo, že hodnoty pKa aminokyselin hrají v potravinářských aplikacích důležitou roli (Labuza, T.P. a Basisier, M.W., 1992, „Physical chemistry of foods“, H.G. Schwartzber a R.W. Hartel (vydavatelé), Marcel Dekker, lne., New York). Je také dobře známo, že sekundární amin není schopen tvořit s karbonylovými sloučeninami látky typu Schiffovy báze, zatímco primární amin je toho schopen. Dále se 1metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl}-L-fenylalaninu chová jinak než aspartam z fyziologického hlediska, což je demonstrováno dramatickým rozdílem ve sladkosti. Tento rozdíl naznačuje, že vlastnosti a charakteristika jedné látky nemohou být posuzovány podle té druhé.

1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu je vysoce silné sladidlo, ale je málo rozpustný ve vodě a může způsobit problémy s prachem. Proto je třeba hledat deriváty N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyf-L-fěnylalanin-l-metylester, které budou mít lepší rozpustnost ve vodných systémech a s jejichž pomocí se bude možné vyvarovat problémům s prachem, které se často vyskytují u jemných prášků.

Podstata vynálezu

Vynález se vztahuje na dipeptidová sladidla tvořená zásaditými solemi 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanmu, která mají dobrou rozpustnost ve • · • · · · • · · · • · · · · · vodných systémech. Konkrétně jsou zásadité soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aasparty^-L-fenylalaninu podle vynálezu představovány následujícím obecným vzorcem I.

Xm⁺Qs

Π (I) kde X^m+je vybráno ze skupiny sestávající z Na⁺, K⁺, Al³⁺, Fe²⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, NH/ a Zn²⁺. Q^s nemusí být přítomno, nebo je to fyziologicky přijatelný aniont, kde platí m-s = n (když není Q přítomno je s = 0). Výhodné je n rovno 1, 2 nebo 3. Vynález se také vztahuje na kapalné nízkokalorické sladidlo, obsahující soli popsané vynálezem.

Předmětem vynálezu jsou zásadité soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyj-L-fenylalaninu, to je zásadité soli neotamu. U.S. patenty číslo 5 480 668, dále 5 510 508 a 5 728 862, které popisují přípravu 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyjL-fenylalaninu jsou zde zahrnuty odkazem, což nahrazuje jejich plné uvedení. Odborník v dané oblasti může připravit výchozí materiál bez nutnosti náročného experimentování.

Popisované zásadité soli mohou být připraveny nejprve rozmícháním 1-metylesteru N[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍJ-L-fenylalaninu v rozpouštědle, nebo směsi rozpouštědel. Rozpouštědlo může například být voda, metanol, aceton, tetrahydrofuran a podobně. 1Metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-oc-aspartyj-L-fenylalaninu nemusí být nezbytně rozpustný ve zmíněném rozpouštědle. Poté je za stálého míchání směsi je přidán ekvivalentní množství zásady a směs je míchána, dokud se nevytvoří zásaditá sůl. Odborníkům v dané oblasti je zřejmé,že pořadí v jakém jsou přidány 1-metylesteř N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyjJ-L-fenylalaninu a báze není důležité. Sůl může být získána vymrazením, nebo sprejovým sušením výsledného roztoku. Zásadité soli N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyJL-fenylalanin-1-metylesteru připravené tímto způsobem nevykazují žádné známky racemizace. Přídavek nadbytku (více než ekvivalentního množství) báze však způsobuje hydrolýzu/racemizaci.

Aby bylo možné vytvořit požadované soli podle vynálezu, jsou k přípravě používány zásady jejichž pKa je mnohem vyšší než pKa 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aasparty^-L-fenylalaninu. Mezi takovéto sloučeniny patří například hydrogenuhličitan sodný, • « • · ·· ···· · · · · · · • · · ·«· »··· • · ····· ♦ · · · • ···· ······ ···· ·· ·· ··· ·· ·· uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydroxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, oxid železitý, oxid železnatý, hydroxid amonný, octan amonný, uhličitan amonný, uhličitan zinečnatý, nebo hydroxid zinečnatý. Z toho vyplývá, že X^m+ je fyziologicky přijatelný kation náležející do skupiny zahrnující Na⁺, K⁺, Al³⁺, Fe²⁺, Fe³⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, NH/ a Zn²⁺. Tyto ionty mohou být užity samostatně, případně jejich kombinace. Zásadité soli, popsané v tomto vynálezu mohou také obsahovat párový aniont Q^s‘. Takovýmto párovým iontem může například být OH', (oh)2²; ch3co²; cr, so4²; po4³; o²; nebo o₂ ⁴;

Výhodné soli podle vynálezu obsahují sodné, draselné, hořečnaté, hlinité, vápenaté, železité, železnaté, hydroxyamonné a zinečnaté soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-La-aspartyl-L-fenylalaninu.

Zásadité soli podle vynálezu mají řadu výhodných vlastností oproti 1-metylesteru N[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu. Konkrétně se jedná o jejich výrazně lepší rozpustnost ve vodě. Tyto zásadité soli neotamu jsou sladké. Tudíž zásadité soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu budou užitečné v nápojích, zvláště pak budou-li sníženy nároky na dodatečné metody a mechanické přípravy či nebudou-li tyto zapotřebí pro rychlé rozpuštění, jaké je žádáno při stolním použití sladidla. Zásadité soli podle vynálezu mohou být smíseny s pojivými látkami, aby byly připraveny tablety či prášková a granulovaná sladidla metodami, které jsou odborníkům v dané oblasti dobře známy. Další výhodou zásaditých solí podle vynálezu je to, že nezpůsobují problémy s prachem, které jsou známy u 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty|-L-fenylalaninu.

Zásadité soli podle vynálezu mohou být také využity k výrobě kapalného, nízkokalorického sladidla, rozpuštěním popsaných zásaditých solí na vysokou koncentraci ve vodném, nebo alkoholickém systému, to je vodě, propylenglykolu, směsi voda/propylenglykol, etanolu, nebo směsi etanoFvoda. Toto kapalné, nízkokalorické sladidlo může nalézt úplatném v potravinách, jako jsou například želatinové dezerty, ovocné nápoje, cereálie, těsta na dorty, ovocné džusy, syrupy, salátové zálivky, potraviny pro zvířata, nealkoholické nápoje sycené CO₂, sladkosti a podobně. Zmíněné použití není omezením, jelikož další užití může zahrnovat léky proti kašli, toniky a podobně. Jedna z možných podob tohoto vynálezu, jíž by se mělo dostat zvláštní pozornosti je použití kapalného nízkokalorického sladidla jako náhražky sacharózy a jiných známých sladidel coby stolního sladidla. Kapalné nízkokalorické sladidlo bude obecně obsahovat do 40 hmotn. % zásadité • · ♦ · « · · · * * · • · · · · · · · · · · · ♦ · · ♦··· ·· ·· ♦·· ·* ·· soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a,-aspartyÍj-L-fenylalaninu. Tato koncentrace bude samozřejmě záležet na zamýšleném užití.

Příklady uvedené níže mají ukázat určitá výhodná provedení podle vynálezu. Nemají však vynález omezovat.

Stručný popis obrázků

Obrázek je graf srovnávající rozpustnost 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyJ-L-fenylalaninu a neotamu ve vodě s výslednou koncentrací 0,05 hmotn. procent, t.j. koncentrace neotamu je stejná jako sodnou nebo draselnou solí 1-metylesteru N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-asparty|-L-fenylalaninu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sodná sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyíJ-L-fenylalaninu

Hydrogenuhličitan sodný (1,06 g, 0,0126 mol) byl rozpuštěn ve 150 ml vody. Byl přidán 1-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty$-L-fenylalaninu (5,00 g, 0,0126 mol) a směs byl 24 hodin míchána. Vymražením výsledného čirého roztoku bylo získáno 5,2 g bílé pevné látky. Výsledná sodná sůl se rozpustila ve vodě (0,1 g ve 100 ml H2O), při vizuálním posouzení prakticky okamžitě a za méně než 110 sekund při spektrafotometrické analýze. Vypočtená analýza pro C2oH29N20sNa.H20: C 57,39; H 7,48; N 6,69. Nalezeno bylo: C 57,65; H 7,44; N 6,75.

Příklad 2

Draselná sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty|-L-fenylalaninu

Hydrogenuhličitan draselný (0,51 g, 0,0050 mol) byl rozpuštěn ve 50 ml vody. 1Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl-L-fenylalaninu (2,00 g, 0,0050 mol) byl rozpuštěn v acetonu (50 ml) a přidán do vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Vznik oxidu uhličitého byl evidentní ze vzniku bublin na stěnách láhve. Směs byla 1 hodinu míchána a organická složka byla odstraněna na rotační odparce. Vymražením výsledného čirého roztoku bylo získáno 2,15 g bílé pevné látky. Výsledná draselná sůl se rozpustila ve vodě (0,1 g ve 100 ml H2O), soudě vizuálně prakticky okamžitě a za méně než 60 sekund při • · • · · · • · • · · · • ·· · ·fl spektrofotometrické analýze. Vypočtená analýza pro C20H29N2O5K.H2O: C 55,26; H 7,20; N 6,45. Nalezeno bylo; C 55,28; H 7,29; N 6,62.

Příklad 3

Hořečnatá sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyíJ-L-fenylalaninu

Hydroxid hořečnatý (0,147 g, 0,0025 mol) byl smíchán se 300 ml vody. Byl přidán 1metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu (2,00 g, 0,0050 mol) a směs byla míchána 3 dny za vzniku čirého roztoku. Tento vodný roztok byl vymražen, čímž vzniklo 1,99 g bílé chomáčkovité pevné látky. Tato hořečnatá sůl se rozpustila ve vodě (0,1 g ve 100 ml H2O), soudě vizuálně prakticky okamžitě. Vypočtená analýza pro C₄oH₅₈N40ioMg.5H₂0: C 55,25; H 7,89; N 6,45. Nalezeno bylo: C 55,07; H 7,64; N 6,68.

Příklad 4

Hlinitá sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty$-L-fenylalaninu

Oxid hlinitý (0,161 g, 0,0168 mol) byl smíchán se 300 ml vody. 1-Metylester N-[N(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty|-L-fenylalaninu (2,00 g, 0,050 mol) byl přidán do směsi a míchán po dobu 3 dnů. V láhvi zbylo trochu pevného materiálu. Tento byl odstraněn filtrací. Vymražením výsledného čirého roztoku bylo získáno 2,01 g bílé pevné látky. Výsledná hlinitá sůl se rozpustila ve vodě (0,1 g ve 100 ml H₂O) za 120 (vizuální pozorování). Vypočtená analýza pro C60H87N6O15AI.3H2O: C 59,39; H 7,74; N 6,93. Nalezeno bylo: C 59,93; H 8,02; N 7,04.

Příklad 5

Vápenatá sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu

Hydroxid vápenatý (0,187 g, 0,0025 mol) byl smíchán se 300 ml vody. Byl přidán 1metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^L-fenylalaninu (2,00 g, 0,0050 mol) a směs byla míchána 3 dny. Nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací a čirý roztok byl vymražen, čímž vzniklo 1,21 g bílé pevné látky. Tato vápenatá sůl se rozpustila ve vodě (0,1 g ve 100 ml H₂O), při vizuálním posouzení prakticky asi za 5 minut. Vápenatá sůl 1-metylesteru N-[N(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu je dobře rozpustná ve vodě, ale má tendenci tvořit přesycený roztok. Vypočtená analýza pro C4oH58N₄OioCa.3H₂0: C 56,58; H 7,61; N 6,83. Nalezeno bylo: C 56,61; H 7,52; N 6,93.

9999 99 ·· • · · · · · · • · · 9 · · ·· · • · ··· 9 9 9

99 9 99

Srovnávací příklad 1

Rozpustnost 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu ve vodě

1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninuH (0,05 g - 0,1 g) bylo rozpuštěno ve vodě (100 ml). Sloučenina se zcela rozpustila za 5 - 7 min (vizuální pozorování). Rozpuštění 1,0 g 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-cc-aspartyl-Lfenylalaninu ve 100 ml vody trvalo přibližně 45 minut.

Odborníkům v dané oblasti budou jasné další obdoby a modifikace vynálezu v dané problematice. Vynález není limitován ničím jiným, než následujícími nároky.

PATENTOVÉ

Claims (11)

1. NÁROKY

   1. Zásaditá sůl 1-metylesteru N-[N-(3,3-dÍmetylbutyl)-L-a-aspartyíJ-L-fenylalaninu představovaná obecným vzorcem I (I) kde X^m+je vybráno ze skupiny obsahující Na⁺, K⁺, Al³⁺, Fe²⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, NH/ a Zn²⁺, Q^s nemusí být přítomno, nebo je to fyziologicky přijatelný aniont, přičemž platí m-s = n
2. 2. Zásaditá sůl podle nároku 1, kde n je 1,2 nebo 3.
3. 3. Zásaditá sůl podle nároku 2, kde Q^s‘ je vybráno ze skupiny sestávající z OH^-, (OH)2²‘, CH3CO²; CF, SO4²', PO4³’, O²', nebo O2⁴'.
4. 4. Zásaditá sůl podle nároku 3, kde X^m+Q^s' je vybráno ze skupiny sestávající z Mg(OH)⁺, A1(OH)₂ ⁺ a Ca(OH)⁺ a n je 1.
5. 5. Zásaditá sůl podle nároku 3, kde X^m+Q^s' je vybráno ze skupiny sestávající z Fe₂O₂ ²⁺ nebo Fe²⁺a n je 2.
6. 6. Zásaditá sůl podle nároku 1, kde Q^s' není přítomno, n je 1 a X^m+je vybráno ze skupiny sestávající z Na⁺, K⁺ nebo NH4T
7. 7. Kompozice kapalného nízkokalorického sladidla, vyznačující se tím, že obsahuje bazickou sůl dipeptidového sladidla představovaného obecným vzorcem I ···· ·· ·· ··· ·« ··

   Xm⁺ Qs' (I) n

   kde X^m+je vybráno ze skupiny sestávající z Na⁺, K⁺, Al³⁺, Fe²⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, NH/ a Zn²⁺ Q^s' nemusí být přítomno, nebo je to fyziologicky přijatelný aniont, kde platí m-s = n; přičemž je rozpuštěno v jedlém rozpouštědle nebo rozpouštědlech do koncentrace 40 hmotn. % , čímž poskytuje vysoce koncentrované kapalné nízkokalorické sladidlo.
8. 8. Kapalné nízkokalorické sladidlo podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je etanol.
9. 9. Kapalné nízkokalorické sladidlo podle nároku 8, vyznačující se tím, že X^m+Q^s' je vybráno ze skupiny sestávající z Mg(OH)⁺, A1(OH)2⁺ a Ca(OH)⁺ a n je 1.
10. 10. Kapalné nízkokalorické sladidlo podle nároku 8, vyznačující se tím, že X^m+Q^s' je vybráno ze skupiny sestávající z Fe2C>2²⁺ nebo Fe²⁺a n je 2.
11. 11. Kapalné nízkokalorické sladidlo podle nároku 8, vyznačující se tím, že Q^s' není přítomno, n je 1 a X^m+je vybráno ze skupiny sestávající z Na⁺, K⁺ nebo NH/.

    99 9999 ·· 9999 * · · • · • · • · · r 9· · ··

    Rozpustnost práškového neotamu proti formám zásaditých solí neotamu