SE505316C3 - Användning av proteinet S-100b för framställning av läkemedel för nervceller - Google Patents
Användning av proteinet S-100b för framställning av läkemedel för nervcellerInfo
- Publication number
- SE505316C3 SE505316C3 SE9503620A SE9503620A SE505316C3 SE 505316 C3 SE505316 C3 SE 505316C3 SE 9503620 A SE9503620 A SE 9503620A SE 9503620 A SE9503620 A SE 9503620A SE 505316 C3 SE505316 C3 SE 505316C3
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- nerve
- axons
- nerve cells
- cells
- protein
- Prior art date
Links
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 102100017090 S100B Human genes 0.000 title claims description 4
- 101700036203 S100B Proteins 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 claims description 3
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000003050 Axons Anatomy 0.000 description 21
- 102000011425 S100 Calcium Binding Protein beta Subunit Human genes 0.000 description 20
- 108010023918 S100 Calcium Binding Protein beta Subunit Proteins 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 102100012672 ARTN Human genes 0.000 description 9
- 101700061329 ARTN Proteins 0.000 description 9
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 9
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 9
- 101700009327 NTF3 Proteins 0.000 description 9
- 210000000578 Peripheral Nerves Anatomy 0.000 description 9
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 9
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 8
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 7
- 210000000944 Nerve Tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 5
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 5
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 5
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000003867 nerve cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 3
- 210000003497 Sciatic Nerve Anatomy 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000003792 Cranial Nerves Anatomy 0.000 description 2
- 210000003594 Ganglia, Spinal Anatomy 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001202 Rhombencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 210000004116 Schwann Cells Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000002435 Tendons Anatomy 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N linuron Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 2
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N (4S)-4-amino-5-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-methylpropyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-sulfanylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N FSHURBQASBLAPO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N Ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N Asn-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 210000004958 Brain cells Anatomy 0.000 description 1
- 101700015712 CHEP Proteins 0.000 description 1
- 101700041290 CRBL Proteins 0.000 description 1
- 102000014823 Calbindins Human genes 0.000 description 1
- 108060001061 Calbindins Proteins 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 Cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- LVNMAAGSAUGNIC-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Histidine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 LVNMAAGSAUGNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004292 Cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 241000668709 Dipterocarpus costatus Species 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 210000001126 Granulation Tissue Anatomy 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 210000003284 Horns Anatomy 0.000 description 1
- HZYHBDVRCBDJJV-HAFWLYHUSA-N Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HZYHBDVRCBDJJV-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- WKXVAXOSIPTXEC-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Aspartate Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O WKXVAXOSIPTXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Lysine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000281 Joint Capsule Anatomy 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IGRMTQMIDNDFAA-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Histidine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 IGRMTQMIDNDFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 210000001767 Medulla Oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 210000001259 Mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N Met-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WEDDFMCSUNNZJR-WDSKDSINSA-N Met-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WEDDFMCSUNNZJR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 210000002161 Motor Neurons Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 Myelin Sheath Anatomy 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- JXWLMUIXUXLIJR-QWRGUYRKSA-N Phe-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JXWLMUIXUXLIJR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OHUXOEXBXPZKPT-STQMWFEESA-N Phe-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OHUXOEXBXPZKPT-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 210000002975 Pons Anatomy 0.000 description 1
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 210000002265 Sensory Receptor Cells Anatomy 0.000 description 1
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Threonine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000001174 ascending Effects 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001815 facial Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N gln-tyr Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003565 oculomotor Effects 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 108010069184 phenylalanyl-leucyl-glutamyl-glutamyl-isoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Description
505 316 2 fagocytera dött material och spelar en nyckelroll i immun- systemet i hjärnan.
Organisationen av de oerifera nerverna och rvagmäroen.
De perifera nerverna innefattar axoner till muskler (motoriska axoner) som åstadkommer kontraktion.av'musklerna och axoner från musklerna som ger information från mus- kelspolar, senor, ledkapslar och huden (känselaxoner) som mottager känselinformation. De motoriska axonerna utgår från stora perikarya som är lokaliserade i det främre hornet i ryggmärgen. Känselsaxonerna har sina cellkroppar i de dorsala rotganglierna där de omges av satellit glia- celler. Känselsnervceller i ryggmärgen ger informationen vidare till hjärnan. fitukturen av ryggmärgen.
Nervcellskropparna i ryggmärgen är organiserade som en grå substans som i snitt har formen av ett H. Den omges av vitt material innefattande uppåtstigande och.nedåtgående>axoner.
Strukturen av rombenceghalon och kranialnerverna.
Tio av tolv hjärnnerver (kranialnerver) har sina perikarya lokaliserade i klasar (nuclei) på olika ställen i romben- cephalon. Hjärnnerverna är antingen motoriska eller känselmottagliga till sin funktion.
REAKTION PÅ sKADA= Inflammation och cellulärt svar på skada.
Skada på nervvävnad leder till inflammation som känneteck- nas av ett vaskulärt eller cellulärt svar avsedda att försvara kroppen mot främmande substanser och för att ta hand om död och döende vävnad. Inflammationen som sådan bereder också väg för denna reparationsprocess. Om axonerna skadas undergâr den perifera delen degeneration. Dessutom BNSDOCID: BNSDOCID: 505 316 3 degenererar de proximala delarna av vissa axoner samt deras perikarya och dör.
Graden av inflammation- och reparationsprocesserna beror på graden av skada, tillståndet hos nervvävnaden samt på förmågan hos kroppen som sådan att svara. Det huvudsakliga kännetecknet hos reparationsprocessen är att axonen börjar växa ut från överlevande perikarya och från de proximala axonen, och växer ut genom skadan, och in i den distala döende perifera.nervstumpen eller ryggmärgen. Denna process är långsam (några millimeter per dag) och resultatet är i allmänhet osäkert på grund av att målorganen (muskler, kärl, hud, senor, leder och brosk, ben) som förlorar sina impulser från nerverna, degenererar innan de har kommit i kontakt med de växande axonerna. Detta leder till minskad muskulär kontraktionskraft eller paralys samt minskad känselinput. Detta ger svåra handikapp för individen. För samhället har denna typ skador en stark socio-ekonomisk betydelse.
Cellulära faser vid reparationen.
Två övervägande typer av skador kan uppkomma. Den ena är då nervvävnaden komprimeras medan myelinskidan (basala membraner, endo-, peri- och epineurium) som omger de döende axonen förblir intakt. Den andra typen är då en del av nervvävnaden förloras och ett gap bildas mellan de pro- ximala och perifera stumparna. Denna typ skada kräver överbryggandekonstruktioner(silikonkamrar,transplantera- de nerver eller nervvävnad eller andra transplantat) så att en reparationsprocess kan åstadkommas. Det cellulära svaret är liknande i de två typerna av skador. Den degenererande vävnaden invaderas först av makrofager som i första hand är avsedda att avlägsna dött material eller skadade vävnad- skomponenter. Efter några dagar invaderar fibroblaster och små kärl det skadade området. Schwanns celler växer till och invaderar det skadade området från den proximala 505 516 BNSDOCID; 4 stumpen varefter axoner från överlevande perikarya växer i nära anslutning till Schwanns celler.
En betydande kunskap har samlats under det senaste decenni- et beträffande de mekanismer som reglerar cellerna vid reparationsprocessen. Chemotaktiska peptider har isolerats och prostaglandiner och relaterade substansers roll har delvis klarlagts. Detaljer av stegen i. processerna som leder till förbättrad reparation och regeneration är emellertid till stor del okända.
FÖR NÄRVARANDE ANVÄNDA METODER FÖR REPARATION Av sKAnoR ocH DERAS BEGRÄNSNINGAR: Perifera nerver Olika tekniker används för reparation av skador på perifera nerver eller hjärnnerver som går genom strukturen. I sådana fall, allmänhet igen. bekymmersamt. förhindrar i allmänhet en funktionell repareringsprocess. då en enkel skärskada har uppkommit, Då en del av nerven fattas är det mera sys denna i Granulationsväv och överskott av kollagen En huvudsaklig grund till detta är bristen på axoner, som kan växa över till den perifera stumpen av nerven som leder till målorganen.
Då en del av nerven fattas måste ett transplantat sys in mellan de proximala och distala nervstumparna. En silikon- tuta eller' ett nervtransplantat används för det, mesta.
Muskeltransplantat som har gjorts acellulära gencmxupprepad frysning och upptining (flytande kväve - rumstemperatur) testas för närvarande. Resultatet är emellertid fortfarande i allmänhet dåligt.
Graden av tillväxt hos axonerna och Schwanns celler kan stimuleras genom tillsatsen av tillväxtfaktorer.
BNSDOCID: 505 316 KONKLUSION: Då en skada på de perifera nerverna och hjärnnerverna eller ryggmärgen är stor, är regenerationen dålig eller uppkommer ej och en inskränkt reparationsprocessen leder till en försämrad funktion. Små skador leder emellertid i allmänhet till negligerbara defekter. Ett stort behov för förbättring av läkningsprocessen vid svårare skador föreligger således.
Sådan förbättring kan också hjälpa till med reparation av små skador.
Ett antal faktorer som promoverar och/eller begränsar tillväxt av reparationsvävnad har beskrivits under det senaste decenniet. Många av dessa är faktorer som hänför sig till tumörer eller är associerade med tumörer (onkogena produkter). Vissa av dessa produkter befrämjar starkt tillväxten antingen allmänt eller för en speciell vävnad eller organ. Ett stort problem med dessa ämnen är att några av dem kan inducera transformationer och annars ha bieffek- ter.
Kriteria för en neurotrofisk faktor.
En neurotrofisk faktor är en faktor som stimulerar nerv- tillväxt. Ett antal kriterier måste uppfyllas substans för att kunna kalla den en neurotrofisk faktor (NTF). aV EI! 1. Den nervcell som skall utnyttja den neurotrofiska faktor bör innehålla 2. Nervcellen NTF samt ha receptorer för den. bör överleva i närvaro av faktor och dö i dess frånvaro. 3. Mekanismen för syntes av NTF bör finnas i målcellerna eller i andra celler i kontakt med nervcellen. 4. NTF bör befrämja förlängningen av de processer som äger rwm i de särskilda grupper av nervceller som uppfyller kriterium 1. '505 316 6 S-1QQb som neurotrofisk faktor S-100 familjen d.v.s. S-l00a, S-l00b, S-IOOL, S-100G, calpactin LC, calcylin och calbindin¶¿är små sura kalcium- bindande proteiner som sannolikt är involverade i cell- cykelprogessionen, celldifferentiering och interaktionerna mellan cytoskelettet och membranen. Den ursprungliga S-100 molekylen upptäcktes för 30 år sedan och fick sitt namn p.g.a. lösligheten i 100% ammonium sulfat. Den har tre dimera isoformer, S-100a0, S-100a och S-l00b som bildas genom aa, aß och ßß underenheter. S-l00b är dominerande i däggdjurshjärnor och är den enda komponenten i râtthjärnan.
Neuronalt S-100 är en kontroversiell fråga sedan 20 år tillbaka. En orsak till detta är att aldehydfixering maskerar neuronalt S-l00b:s antigen egenskaperna. Jag har nyligen lokaliserat S-l00b i nervpopulationer hos råttans rombencephalon genom en metod för framtagning av antigener.
(Yang, Q. Hamberger, A., Hyden, H., Wang, S., Stigbrand, T. and Haglid, K.G., S-l00ß has a neuronal localisation in the rat hindbrain revealed by an antigen retrieval method, Brain Res., (accepted) (1995).) Tidigare studier av försöksdjur under utveckling av S-100 i däggdjurs hjärna förbisåg imunoreaktiviteten av S-100 i nervceller, huvudsakligen p.g.a. val av hjärnregioner och utvecklingsstadier.
Endast en del av nervcellerna har S100-b eller har recepto- rer för detta protein. En metod för att fastställa vilka nervceller som har detta protein eller receptorn för denna har angivits ovan. Det visar sig att förekomsten av S-l00b ökar med tiden efter födelsen (försök utförda med råttor) i vissa hjärnceller och ett stort antal sådana celler har S-l00b i sig eller receptorer på ytan. De celler hos vuxna råttor som har detta protein finnes i omrâdet mesencephalon i nervcellerna red nu och oculomotor nu, mæsencephalic BNSDOCID: BNSDOCID: 505 316 7 trigeminal nu, i området Pons i nervcellerna pontine reticular nu, -oral, -caudal, -ventral, motor trigeminal i området Medulla oblongata, nervcellerna facial nu, nu, vestibular superior, vestibular lateral, -spinal, i området Cerebellum, cerebellar nu, i Spinal cord nervcellerna motor neurons samt i området Dorsal root ganglia nervcellerna sensory neurons. Detta är endast exempel på nervceller som kan påverkas av läkemedlet enligt föreliggande uppfinning.
Flera nervceller som är pâverkbara finns.
PROBLEMET: Det har beräknats att endast i Sverige tusentals skador på de perifera nerverna och hjärnnerverna eller ryggmärgen läks ofullständigt med det förtvinar eller undergår fibrotiska förändringar. Sådana komplikationer ofta betydande funktionell oförmåga samt störningar i det sociala livet och arbets- oförmåga. En förbättrad och snabbare läkning efter skador resultatet att målvävnad åstadkommer på nervsystemet har därför varit ett.mycket starkt önskemål inom den biomedicinska forskningen under ett stort antal år.
Lö SNINGEN = Enligt föreliggande uppfinning har man kunnat lösa eller avsevärt ndnska ovannämnda problem genom användning av proteinet S-100b för framställning av ett läkemedel för stimulering av tillväxten och för överlevnad av skadade nervceller, som har receptorer för S-l00b och/eller inne- håller S-lO0b.
Uppfinningen innefattar även användning av proteinet S-100b för nervceller som skadats genom sjukdom såsom amyotrofiskt lateral skleros eller multipel skleros. 505 316 8 Enligt uppfinningen kan det framställda läkemedlet inne- hålla S-l00b i en koncentration av 0,1 till 1000 pg/ml i en vattenlösning som även kan innehålla ytterligare biokompa- tibla ämnen.
Det är enligt uppfinningen lämpligt att läkemedlet admini- streras genom infusion eller injektion till det skadade området med exempelvis en miniosmotisk pump.
Inga indikationer visar att S-l00b har någon onkogen eller onkogen relaterad egenskap. Det är en endogen peptid som kan framställas med i och för sig kända bioteknologiska metoder. S-l00b verkar strikt lokalt och har knappast nâgra bieffekter efter en lokal administrering.
S-l00b är som ovan nämnt en peptid med följande amino-syra sekvens, monomera subenhet (ß): Met Ser Glu Leu Glu Lys Ala Met Val Ala Leu.Ile Asp Val Phe His Gln Tyr Ser Gly Arg Glu Gly Asp Lys His Lys Leu Lys Lys Ser Glu Leu Lys Glu Leu Ile Asn Asn Glu Leu Ser His Phe Leu Glu Glu Ile Lys Glu Gln Glu Val Val Asp Lys Val Met Glu Thr Leu Asp Glu Asp Gly AspGly Glu Cys Asp Phe Gln Glu Phe Met Ala Phe Val Ser Met Val Thr Thr Ala Cys His Glu Phe Phe Glu His Glu S-l00b minskar således den tid som är nödvändig för regeneration av nerven. Detta minskar den funktionella och sociala oförmågan hos patienten eftersom tiden för rehabi- litering efter en större skada förkortas. Därav följer att förtvining p.g.a. inaktivitet av musklerna samt inak- tivitetsrelaterade förändringar i bensubstansen och andra strukturer kan minskas. Den dos av S-100ß som. krävs varierar inom ett vitt område som bestäms av typen, graden BNSDOCI D: BNSDOCID. 505 516 9 och lokaliseringen av den skadade vävnaden. Behandlingen kan behöva utföras under dagar eller veckor.
Nedan följer några exempel på användningen av S-100ß och läkemedel innehållande detta för lokal administrering på skador hos råttor där ischias nerven hade skadats och varav ett stycke hade borttagits.
Exempel 1. S-100b användes i första exemplet i en koncentration av 0,5-1000 pg/ml i en saltlösning som var buffrad med 100mM fosfat och hade ett pH av 7,2 samt en tillsats av 2,5mM CaCl2. 2. Det andra försöket utfördes med en koncentration av S-100b av 0,5-1000 pg/ml i 1% bovin serum albumin (BSA) i en buffrad saltlösning med tillsats av 2,5 mM CaClr 3. S-100b i en koncentration av 0,1 pg-1000 pg/ml i saltlösning och en tillsats av 2,5 mM CaCl, användes. 4. It detta exempel användes S-100b :L en hydroximethyl- cellulosagel i en koncentration av 25 pg/ml (framställd av Apoteksbolaget AB, Umeå, Sverige).
. I detta exempel användes S-100b löst i en hydroximethyl- cellulosagel i en koncentration av 10 pg/ml. 6. I detta exempel löstes S-100b i en 3% hydroximethyl- cellulosagel till en koncentration av 2,5 pg/ml. 7. I detta exempel tillfördes S-100b i en koncentration av 0,5-10 pg/pl,t) till området för en skadad ischias nerv hos råttor med hjälp av en Alzets miniosmotisk pump. Ischias- nerven hos råttan avlägsnades (10mm) och ersattes av ett acellulärt (fruset-upptinat) muskeltransplantat som över- 505 316 bryggade den proximala och distala nervstumpen. 12 råttor (kontroller) administrerades med lösningen utan S-l00b medan 11 råttor administrerades med S-100b (0,57 pg/t) under 6 dagar med hjälp av en Alzets miniosmotisk pump. Vid den sjätte dagen bestämdes längden av regenerationen in i det acellulära muskeltransplantatet av axoner som växte in i transplantatet med hjälp av en pinch test. Resultatet av försöket visas nedan. “surr-Whitney U for pínch Groupíng Variable: U . U Prime Z-Vaiue P-Value Ted z-vaxue “Fed P-Value ßïies 2 -33 Mann-Whitney Rank Info for plnch Gmupiug Variable: grupp Count SumRanks MeanRank ha 1 1 187.000 , 17.000 »kontroll 12 _~ 89.000 7.41? Nederst till höger i ovanstående tabell visas under Mean Rank att ha, d.v.s. för de råttor som hade fått läkemedlet innehållande S-100b hade ett värde av 17,000 medan kon- trollrâttorna hade ett värde av 7,417. Förhållandet mellan dessa siffror anger längden av tillväxten av axonen och i detta fall visar det sig att de axoner som hade stimulerats av läkemedlet enligt uppfinningen hade växt ut 2,3 gånger längre än de axoner som inte hade stimulerats av läkemed- let. Utväxtens storlek var signifikant större än den hos kontrollrâttors med P < 0,0007.
BNSDOCID: 505 316 ll Det visar sig således att ett läkemedel innehållande S-l00b förbättrar regenerationen och reparationen samt över- levnaden av skadad nervvävnad av olika typer. Således påverkas inte enbart tillväxten av axonerna utan själva nervcellerna som är skadade får också genom denna be- handling en ökad överlevnadsförmåga.
Uppfinningen är inte begränsad till de ovan visade exemplen utan den kan varieras på olika sätt inom patentkravens ram.
BNSDOCID:
Claims (2)
1. Användning av proteinet S-100b för frarnställning av ett läkemedel för stimulering av tillväxten och för överlevnad av skadade nervceller, som har receptorer för S-l00b 10 och/eller innehåller S-100b.
2. Användning enligt kravet 1 för nervceller som har skadats genom sjukdom som amyotrofisk lateralskleros eller multipel skleros. 15 BNSDOCID:
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9503620A SE505316C2 (sv) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | Användning av proteinet S-100b för framställning av läkemedel för nervceller |
CZ981166A CZ116698A3 (cs) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | Použití proteinu S-100 v medicíně a léčivo obsahující protein S100-b |
EE9800108A EE9800108A (et) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | Valgu S-100b kasutamine ravimites ja valku S-100b sisaldavad ravimid |
EP96935706A EP0952844A1 (en) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | USE OF PROTEIN S-100b IN MEDICINES AND MEDICINES CONTAINING THE PROTEIN S-100b |
NZ320721A NZ320721A (en) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | Use of the S-100b protein as a medicine to treat amyotrophic lateral sclerosis or multiple sclerosis |
CA002235278A CA2235278A1 (en) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | Use of protein s-100b in medicines and medicines containing the protein s-100b |
AU73523/96A AU713332B2 (en) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | Use of protein S-100b in medicines and medicines containing the protein S-100-b |
US09/051,589 US5990080A (en) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | Use of protein S-100-b in medicines containing the protein S-100b |
PCT/SE1996/001305 WO1997014427A1 (en) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | USE OF PROTEIN S-100b IN MEDICINES AND MEDICINES CONTAINING THE PROTEIN S-100b |
JP9515742A JPH11515003A (ja) | 1995-10-17 | 1996-10-15 | タンパク質S−100bの薬剤への使用法、および該タンパク質S−100bを含む薬剤 |
NO981719A NO981719L (no) | 1995-10-17 | 1998-04-16 | Anvendelse av protein S-100b i medisiner og medisiner inneholdende protein S-100b |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9503620A SE505316C2 (sv) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | Användning av proteinet S-100b för framställning av läkemedel för nervceller |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE9503620D0 SE9503620D0 (sv) | 1995-10-17 |
SE9503620L SE9503620L (sv) | 1997-04-18 |
SE505316C3 true SE505316C3 (sv) | 1997-04-18 |
SE505316C2 SE505316C2 (sv) | 1997-08-04 |
Family
ID=20399846
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9503620A SE505316C2 (sv) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | Användning av proteinet S-100b för framställning av läkemedel för nervceller |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5990080A (sv) |
EP (1) | EP0952844A1 (sv) |
JP (1) | JPH11515003A (sv) |
AU (1) | AU713332B2 (sv) |
CA (1) | CA2235278A1 (sv) |
CZ (1) | CZ116698A3 (sv) |
EE (1) | EE9800108A (sv) |
NO (1) | NO981719L (sv) |
NZ (1) | NZ320721A (sv) |
SE (1) | SE505316C2 (sv) |
WO (1) | WO1997014427A1 (sv) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6258776B1 (en) * | 1997-08-12 | 2001-07-10 | Novartis Ag | Calcium-regulated kinase |
US20020072493A1 (en) | 1998-05-19 | 2002-06-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Activated T cells, nervous system-specific antigens and their uses |
US20030108528A1 (en) * | 1998-05-19 | 2003-06-12 | Michal Eisenbach-Schwartz | Activated t-cells, nervous system-specific antigens and their uses |
EP1080110A2 (en) * | 1998-05-19 | 2001-03-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Use of activated t cells, nervous system-specific antigens for treating disorders of the nevrous system |
DE19915485A1 (de) | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Hugo A Katus | Therapie der Herzinsuffizienz |
DK1429800T3 (da) | 2001-12-06 | 2009-04-27 | Yeda Res & Dev | Vaccine og anvendelse deraf til behandling af amyotrofisk lateral sklerose |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU9164591A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | New York University | Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons |
-
1995
- 1995-10-17 SE SE9503620A patent/SE505316C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-15 CA CA002235278A patent/CA2235278A1/en not_active Abandoned
- 1996-10-15 EP EP96935706A patent/EP0952844A1/en not_active Ceased
- 1996-10-15 NZ NZ320721A patent/NZ320721A/en unknown
- 1996-10-15 CZ CZ981166A patent/CZ116698A3/cs unknown
- 1996-10-15 JP JP9515742A patent/JPH11515003A/ja not_active Withdrawn
- 1996-10-15 US US09/051,589 patent/US5990080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-15 EE EE9800108A patent/EE9800108A/xx unknown
- 1996-10-15 AU AU73523/96A patent/AU713332B2/en not_active Ceased
- 1996-10-15 WO PCT/SE1996/001305 patent/WO1997014427A1/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-04-16 NO NO981719A patent/NO981719L/no not_active Application Discontinuation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69532996T2 (de) | Peptidanaloge des menschlichen basischen myelinproteins | |
Acheson et al. | Detection of brain-derived neurotrophic factor-like activity in fibroblasts and Schwann cells: inhibition by antibodies to NGF | |
RU2217152C2 (ru) | Колостринин и его применение | |
Obal Jr et al. | Interleukin 1 alpha and an interleukin 1 beta fragment are somnogenic | |
Ren et al. | Time window of intracisternal osteogenic protein-1 in enhancing functional recovery after stroke | |
US6333313B1 (en) | Clinical use of oxytocin alone or in combination to treat bone disorders | |
US6262024B1 (en) | Neuron regulatory factor for promoting neuron survival | |
US6680295B1 (en) | Method and pharmaceutical composition for prevention and treatment of brain damage | |
DE69823352T2 (de) | Cd28/ctla-4 inhibierende peptidomimetika und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
WO1996009064A1 (en) | Method and pharmaceutical composition for prevention and treatment of brain damage | |
DE69507123T2 (de) | Prophylaktische verbindungen gegen aids und sle | |
DE60216458T2 (de) | Verfahren zum auslösen einer anhaltenden immunreaktion | |
DE60124532T2 (de) | Neue polypeptide aus bienengift und verfahren zu deren verwendung | |
SE505316C3 (sv) | Användning av proteinet S-100b för framställning av läkemedel för nervceller | |
SE505316C2 (sv) | Användning av proteinet S-100b för framställning av läkemedel för nervceller | |
MX2007000144A (es) | Medicamento. | |
US20040018978A1 (en) | Use of erythropoietin and erythropoietin mimetics for the treatment of neuropathic pain | |
EA039314B1 (ru) | Фармацевтически приемлемые соли полипептидов и их применение | |
DE69737891T2 (de) | Verwendung von immuntherapeutischem wirkstoff auf peptidbasis | |
DE4413938A1 (de) | Peptide als Therapeutikum für Autoimmunerkrankungen | |
KR101289220B1 (ko) | 중추 신경계 뉴런의 재생을 자극하는 펩타이드 물질, 이를 기저로 하는 약제학적 조성물 및 이의 적용 방법 | |
SACERDOTE et al. | Human monocyte chemotactic activity of calcitonin and somatostatin related peptides: modulation by chronic peptide treatment | |
JP2009504636A (ja) | 血漿または血清を含む神経損傷治療用の医薬組成物 | |
US5317012A (en) | Human growth hormone induced improvement in depressed T4/T8 ratio | |
DE60110247T2 (de) | Angiogenische Tri- oder Tetrapeptide abgeleitet von AcSDKP |