RU2217152C2 - Колостринин и его применение - Google Patents
Колостринин и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2217152C2 RU2217152C2 RU99109093/15A RU99109093A RU2217152C2 RU 2217152 C2 RU2217152 C2 RU 2217152C2 RU 99109093/15 A RU99109093/15 A RU 99109093/15A RU 99109093 A RU99109093 A RU 99109093A RU 2217152 C2 RU2217152 C2 RU 2217152C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- colostrinin
- treatment
- medicament
- manufacture
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 108010002212 colostrinine Proteins 0.000 title claims abstract description 141
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 9
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 10
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 108010020048 valyl-glutamyl-seryl-tyrosyl-valyl-prolyl-leucyl-phenylalanylproline Proteins 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 claims description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 abstract 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 29
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 29
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 18
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Chemical class 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 3
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003048 aphrodisiac agent Substances 0.000 description 1
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M sodium amidotrizoate Chemical compound [Na+].CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I ZEYOIOAKZLALAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Применение колостринина в качестве лекарства при лечении хронических расстройств центральной нервной системы, иммунной системы, неврологических, умственных расстройств, слабоумия, нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, мотонейронного заболевания, для лечения психоза или невроза, в качестве диетической добавки. Фармкомпозиция содержит колостринин, диетическую добавку, нанопептид. Изобретение позволяет реализовать указанное назначение. 12 с. и 12 з.п. ф-лы, 6 табл., 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к колостринину и его использованию в качестве лекарства.
Молозиво представляет собой густую желтоватую жидкость, производимую грудными железами млекопитающих в несколько первых дней после родов. Через четыре или пять дней после родов оно заменяется зрелым молоком. По сравнению со зрелым молоком, производимым грудными железами, молозиво содержит меньше сахара. Однако молозиво богато липидами, протеинами, минеральными солями, витаминами и иммуноглобулином. Оно также содержит различные свободные блуждающие клетки, такие как гранулярные и стромальные клетки, нейтрофилы, моноциты/макрофаги и лимфоциты, и включает факторы роста, гормоны и цитокины.
Из молозива млекопитающих были выделены и охарактеризованы различные активные соединения. В 1974 году Janusz и др. (FEBS Lett., 49, 276-279) выделили из овечьего молозива полипептид, обогащенный пролином (пролин-обогащенный полипептид, PRP). Содержание этой статьи не связано с имеющейся здесь ссылкой. Было найдено, что молозиво других млекопитающих также содержит аналогичный PRP. Тогда PRP был назван колостринином и экспериментально идентифицирован как новый класс цитокинов.
Janusz и др. в "Proline-Rich Polypeptid (PRP)-Immunomodulatory Peptide from Ovin Colostrum" (Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1993, 41, 275-279) указывают, что PRP из овечьего молозива обладает иммунотропной активностью на мышах. Однако в этом документе нет указаний на то, что PRP может обладать каким-либо терапевтическим действием на любого другого животного. Следует учитывать, что наличие у композиции терапевтической активности в отношении мышей еще не означает, что она будет обладать таким же терапевтическим действием на любое другое животное.
В настоящем изобретении обнаружено, что колостринин обладает целым рядом до этого неизвестных терапевтических свойств. Обнаружено, что преимущественно он обладает иммунотропным и психотропным действием.
Одним из объектов данного изобретения является колостринин для использования в качестве лекарства. Колостринин может использоваться в качестве лекарства для млекопитающих, за исключением грызунов; найдено также, что колостринин особенно полезен в качестве медикамента при лечении человека.
Другим объектом данного изобретения является применение колостринина для изготовления лекарства для лечения расстройств центральной нервной системы или расстройств иммунной системы.
Преимущественно объектом данного изобретения является колостринин для использования при лечении расстройств центральной нервной системы, особенно хронических расстройств центральной нервной системы. Указанные расстройства центральной нервной системы, которые можно лечить колостринином, включают неврологические расстройства и психические расстройства.
В качестве примеров неврологических расстройств, которые с успехом можно лечить с помощью колостринина, можно назвать слабоумие, а также расстройства, которые вызывают слабоумие, такие как нейродегенеративные расстройства. Нейродегенеративные расстройства включают, например, старческое слабоумие и мотонейронные болезни; примером мотонейронной болезни, которую можно лечить с помощью колостринина, является болезнь Паркинсона. Было найдено, что колостринин особенно эффективен при лечении нейродегенеративной болезни, известной как болезнь Альцгеймера.
Примерами психических расстройств, которые можно лечить с помощью колостринина, являются психозы и неврозы. Например, колостринин можно использовать для лечения эмоциональных нарушений, особенно эмоциональных расстройств у психиатрических пациентов в состоянии депрессии - было найдено, что использование колостринина создает у пациента чувство благополучия и помогает стабилизировать настроение. Колостринин также может быть использован как вспомогательное средство при абстиненции в случаях лекарственной наркомании после периода детоксикации и для людей, зависимых от возбуждающих средств.
Другим объектом изобретения является колостринин для использования при лечении расстройств иммунной системы, особенно при лечении хронических расстройств. Найдено, что колостринин может использоваться при лечении болезней, требующих иммуномодуляции. В особенности колостринин полезен при лечении таких расстройств у не относящихся к грызунам животных, включая человека. Колостринин полезен при лечении различных иммунологических и инфекционных заболеваний. Например, колостринин может использоваться при лечении хронических заболеваний бактериальной или вирусной этиологии и при лечении приобретенного иммунологического дефицита, который развивается, например, после химиотерапии или радиотерапии новообразований. Изобретение особенно полезно при лечении хронических бактериальных и вирусных инфекций, требующих неспецифической иммуностимуляции и иммунокоррекции.
Хроническим расстройством считается такое расстройство, которое упорно сохраняется в течение длительного времени, обычно, по меньшей мере, в течение недели, обыкновенно, по меньшей мере, в течение месяца и часто, по меньшей мере, в течение 3 или 6 месяцев.
Настоящее изобретение относится также к применению колостринина для улучшения развития иммунной системы у новорожденных детей. Дальнейшей особенностью настоящего изобретения является применение колостринина для коррекции иммунодефицита у детей. Такое применение колостринина особенно полезно младенцам и детям, которые не получали молозива. Это относится, например, к младенцам и детям, которые не получали грудного питания; искусственное питание, которое получают такие младенцы и дети, не содержит колостринина.
Другим объектом изобретения является применение колостринина в качестве диетической добавки. Особенно полезно использование колостринина в качестве диетической добавки для младенцев и маленьких детей с целью коррекции недостаточного развития их иммунной системы. Как указывалось выше, такой дефицит развития иммунной системы может возникать у младенцев и детей, не получавших грудного питания после рождения. Колостринин может использоваться также в качестве диетической добавки для взрослых, прошедших курс химиотерапии или страдающих от истощения или потери веса в связи с хроническим заболеванием. Другим объектом изобретения является также диетическая добавка, содержащая пероральную композицию колостринина в сочетании с фармакологически приемлемым носителем. Диетическая добавка может быть выполнена в жидкой или твердой форме; она также может быть в форме таблеток.
В соответствии с настоящим изобретением, колостринин может назначаться с профилактической целью, чтобы предотвратить расстройства центральной нервной системы и иммунной системы.
Используемый в настоящем изобретении колостринин может быть как овечьим, так и неовечьим колостринином. Неовечий колостринин может быть выделен из молозива, например, человека, коров, кобыл, коз, свиней, яков, лам и ослиц. Обычно он содержится в молозиве этих животных в первые 1-4 дня после родов.
Используемый здесь термин "колостринин" означает полипептид, полученный в его естественной форме из молозива млекопитающих. Колостринин, известный иногда как "колостринайн", обладает следующими свойствами:
(I) молекулярный вес от 16000 до 26000 дальтон;
(II) он представляет собой димер или тример из субъединиц, каждая из которых имеет молекулярный вес от 5000 до 10000 дальтон, преимущественно 6000 дальтон;
(III) он содержит пролин, и количество пролина в нем больше, чем количество любой другой аминокислоты.
(I) молекулярный вес от 16000 до 26000 дальтон;
(II) он представляет собой димер или тример из субъединиц, каждая из которых имеет молекулярный вес от 5000 до 10000 дальтон, преимущественно 6000 дальтон;
(III) он содержит пролин, и количество пролина в нем больше, чем количество любой другой аминокислоты.
Мы обнаружили также, что колостринин и составляющие его субъединицы являются неполярными.
Молекулярный вес можно определить с помощью электрофореза в присутствии додецилсульфата натрия; наличие димера или тримера можно показать с помощью того же метода. Электрофорез в восстановленном или невосстановленном состоянии показывает, что связи между субъединицами являются нековалентными. Наличие пролина можно установить с помощью обычного аминокислотного анализа. Неполярность можно продемонстрировать путем хроматографии в неполярных условиях.
Используемый в настоящем изобретении колостринин может быть овечьим или неовечьим колостринином. Овечий колостринин имеет молекулярный вес около 18000 дальтон, состоит из трех нековалентно связанных субъединиц, имеющих молекулярный вес около 6000 дальтон каждая, и содержит около 22 вес.% пролина. Аминокислотная композиция состоит из следующего числа остатков на субъединицу: лизин - 2, гистидин - 1, аргинин - 0, аспарагиновая кислота - 2, треонин - 4, серин - 3, глутаминовая кислота - 6, пролин - 11, глицин - 2, аланин - 0, валин - 5, метионин - 2, изолейцин - 2, лейцин - 6, тирозин - 1, фенилаланин - 3 и цистеин - 0.
Как указывалось выше, природный колостринин получают из молозива млекопитающих. Из молозива млекопитающих колостринин можно выделить путем удаления из него липидов и большинства протеинов. Колостринин можно получить, например, из молозива крупных сельскохозяйственных животных, используя колоночную хроматографию и другие биохимические методы, а также он может быть получен с помощью генной инженерии.
Преимущественно колостринин получают из молозива млекопитающих, используя следующие стадии:
(I) удаление липидов, например, центрифугированием;
(II) удаление протеинов, таких как казеин, например, снижением рН;
(III) отделение колостринина, связанного с иммуноглобулином, например, путем:
(a) обработки сыворотки, полученной после удаления липидов и протеинов, с помощью ионообменной хроматографии и
(b) элюирования соляным фосфатным буфером и сбора фракции, содержащей колостринин, связанный с иммуноглобулином, например, IgG2 овцы;
(IV) отделение колостринина от иммуноглобулина, например, гель-хроматографией и
(V) дальнейшая очистка колостринина, преимущественно путем:
(a) обессоливания фракции с молекулярным весом ниже 30000 дальтон и
(b) введения антител против иммуноглобулинов и последующего удаления этого класса протеинов с получением целевого продукта.
(I) удаление липидов, например, центрифугированием;
(II) удаление протеинов, таких как казеин, например, снижением рН;
(III) отделение колостринина, связанного с иммуноглобулином, например, путем:
(a) обработки сыворотки, полученной после удаления липидов и протеинов, с помощью ионообменной хроматографии и
(b) элюирования соляным фосфатным буфером и сбора фракции, содержащей колостринин, связанный с иммуноглобулином, например, IgG2 овцы;
(IV) отделение колостринина от иммуноглобулина, например, гель-хроматографией и
(V) дальнейшая очистка колостринина, преимущественно путем:
(a) обессоливания фракции с молекулярным весом ниже 30000 дальтон и
(b) введения антител против иммуноглобулинов и последующего удаления этого класса протеинов с получением целевого продукта.
Сказанное выше относится к природному колостринину млекопитающих, но термин колостринин включает здесь и его аналоги и фрагменты, обладающие по существу той же биологической активностью, что и колостринин млекопитающих, и его аналоги и фрагменты, полученные рекомендацией ДНК. Колостринин, как здесь использовано, также включает биологически активные полипептиды, по существу, того же состава, что и природный колостринин, полученные синтетическим путем.
Другим объектом изобретения является также способ лечения расстройств центральной нервной системы и иммунной системы с использованием колостринина. Расстройства, которые с успехом можно лечить описываемым в настоящем изобретении способом, указаны выше. Преимущественно колостринин назначают пациенту на первый период в количестве примерно от 1 до 2 терапевтических доз ежедневно с последующим вторым периодом, в течение которого колостринин не принимают. Первый период составляет обычно примерно от 2 до 4 недель, предпочтительно около 3 недель; и второй период составляет обычно примерно от 2 до 5 недель, преимущественно около 4 недель. Обычно этот цикл повторяют один раз, но желательно его осуществить более чем один раз.
Используемая в настоящем изобретении терапевтическая доза составляет обычно от 25 до 1000 мкг колостринина, предпочтительно от 50 до 100 мкг.
Колостринин может назначаться в любой фармацевтической форме. Например, это может быть пероральное, ректальное или парентеральное назначение. Более предпочтительно назначать колостринин в форме инъекций или в форме, пригодной для всасывания через слизистую оболочку ротовой носоглоточной полости, через пищеварительный тракт или через любую другую слизистую поверхность. Пероральные формы могут быть пригодны для глотания, но предпочтительно их выполнять в форме, пригодной для растворения в слюне с последующим всасыванием через слизистую оболочку ротовой носоглоточной полости. Пероральные формы могут быть выполнены в форме таблетки для перорального приема, лепешек (т. е. подслащенных таблеток, пригодных для длительного нахождения во рту и рассасывания), липких гелей для втирания в десну. Колостринин может быть сформован в виде липкого пластыря или накладки для прикрепления к деснам. Колостринин может быть выполнен в фармацевтической форме, пригодной для проникновения через слизистые оболочки мочеполовых органов.
Очевидно, что колостринин может назначаться в виде цельного молозива, но это нежелательно, так как цельное молозиво имеет неприятный вкус и его трудно хранить.
Пригодный для использования в настоящем изобретении колостринин может быть получен от любого млекопитающего, включая человека или животных, таких как коровы, лошади, козы, свиньи, яки, овцы, ламы или ослицы, верблюды и т. д.
Испытания были проведены колостринином овцы и человека. Овечий колостринин продается под торговой маркой КолострининТМ (ColostrininТМ).
В тестах на экспериментальных животных как in vivo, так и in vitro было найдено, что колостринин обладает иммунотропным действием, что следует из его способности к модуляции, развитию дифференцировки и созреванию тимоцитов до активных Т-клеток и способности стимулировать или ингибировать иммунологический ответ и индуцировать экспрессию различных поверхностных маркеров в тимоцитах. При внутрибрюшинном введении мышам колостринин ингибирует развитие гемолитической анемии у мышей линии NZB, ингибирует рост саркомы 180 и защищает мышей, подвергшихся воздействию гамма-излучения, от радиационной болезни.
Токсикологические исследования на мышах как при оральном, так и при парентеральном применении показало низкую токсичность - LD50 около 1,25 г/кг веса. Колостринин также обладает способностью стимулировать рост, созревание и дифференцировку иммунологически активных клеток как у человека, так и у животных. В культурах лимфоцитов периферической крови человека (включая культуры лимфоцитов, выделенных из пуповинной крови) колостринин стимулирует продукцию цитокинов, особенно гамма-интерферона (IFN-γ), фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов (например, IL-6 и IL-10) и различных факторов роста. Количественное определение полученных цитокинов осуществляют известными методами.
В естественных условиях аналоги овечьего колостринина, обладающие его биохимическими свойствами, присутствуют в молозиве человека и в молозиве всех млекопитающих, особенно крупных сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, козы, свиньи, яки, овцы, ламы или ослицы, верблюды и т. д. в первые 1-4 дня после родов. Колостринин попадает в организм новорожденных животных при сосании и глотании материнского молозива. Благодаря низкому молекулярному весу колостринин способен действовать на слизистую оболочку ротовой носоглоточной полости через клеточные рецепторы и даже в результате простой диффузии. Исследования показали, что, так как слизистая оболочка и эпителий верхнего отдела пищеварительного тракта содержат рецепторы некоторых иммуномодуляторов, колостринин может применяться в форме таблеток и подъязычных таблеток для сосания, таблеток и капсул для глотания, в форме адгезивных гелей и адгезивных пластырей для прикрепления к деснам. Колостринин может также вводиться через мембраны слизистой оболочки мочеполовых органов.
Научные исследования с целью объяснения биологической активности, индуцируемой колостринином, показали наличие аналогичной биологической активности колостринина человека, собранного у женщин в первые 1-7 дней после родов. Для выделения колостринина человека используют те же методы, которые используются при получении колостринина из молозива сельскохозяйственных животных, особенно из молозива овец. Было найдено, что молозиво, выделяемое молочными железами женщины в первые 1-7 дней после родов, содержит полипептидный колостринин, количество которого зависит от лактации и является оптимальным между 2-3 днями, когда его содержание составляет около 300 мг на литр молозива. Это количество колостринина человека совпадает с содержанием его в овечьем молозиве. Было показано также, что множество биологических свойств колостринина человека аналогичны, например, свойствам его овечьего аналога. Также найдено, что колостринин, полученный из молозива человека, стимулирует лимфоциты, присутствующие в молозиве, и лимфоциты пуповинной крови, к выделению цитокинов, включая главным образом интерферон (IFN-γ), фактор некроза опухоли TNF-α, интерлейкины (IL-10 и IL-6) и другие цитокины. Эти цитокины вовлекаются в гуморальные и клеточные иммунные реакции.
Эти биологические свойства колостринина, как человеческого, так и животного происхождения, были определены известным методом, описанным в патенте Польши (PL 170592 В1) и Европейском патенте ЕР-В-0609225, pt: Testing Immunology.
Исследования на добровольцах показали, что после назначения таблеток для сосания, содержащих, по меньшей мере, 25 мг колостринина, в дозе, по меньшей мере, одну таблетку ежедневно в течение около 3 недель, никаких побочных неблагоприятных результатов не наблюдалось; с другой стороны, это ведет к состоянию гипореактивности к индукции интерферона IFN-γ и особенно фактора некроза опухоли TNF-α. После прекращения приема колостринина состояние гипореактивности возвращается к норме. Полученные результаты являются следствием вовлечения цитокинов, производимых Th-1 и Th-2-лимфоцитами и клетками-хелперами.
Кроме того, при клинических исследованиях было показано, что колостринин обладает иммуномодуляторным действием и действием на центральную нервную систему, что можно использовать для профилактики и терапии следующих болезней, например, для предупреждения возникновения, развития и для ремиссии болезни Альцгеймера, старческого слабоумия иной природы и для лечения хронических иммунологических и инфекционных заболеваний.
Вместо колостринина можно использовать нонапептид, обозначаемый как NP и имеющий следующий состав и аминокислотную последовательность: Val-Glu-Ser-Tyr-Val-Pro-Leu-Phe-Pro. NP может быть получен путем ферментативного расщепления колостринина химотрипсином с последующим выделением с помощью колоночной хроматографии или путем химического синтеза. NP представляет собой пример полезного фрагмента колостринина. Также было найдено, что он обладает тем же биологическим действием, что и колостринин, и в особенности полезен при лечении хронических расстройств иммунной и центральной нервной системы, описанных выше, особенно болезни Альцгеймера. NP может использоваться для лечения любых описанных выше заболеваний. Он также может использоваться в качестве диетической добавки. Он может быть переработан в препаративные формы таким же образом, как и колостринин. NP полезен для лечения млекопитающих, особенно человека.
Для лучшего понимания ниже приводятся примеры, не ограничивающие настоящего изобретения.
Пример 1
В овечьем колостринине с молекулярным весом 18000 дальтон, построенном из трех нековалентно связанных субъединиц с молекулярным весом 6000 дальтон, каждая субъединица имела следующий аминокислотный состав (таблица 1).
В овечьем колостринине с молекулярным весом 18000 дальтон, построенном из трех нековалентно связанных субъединиц с молекулярным весом 6000 дальтон, каждая субъединица имела следующий аминокислотный состав (таблица 1).
Колостринин был получен из овечьего молозива, взятого после родов, через 24 ч после начала лактации. Для удаления жиров и части казеина материал центрифугировали при 35000 g. Полученную фракцию Ig пропускали через колонку с ДЭАЭ-целлюлозой для отделения иммуноглобулина IgG2, связанного в комплекс с полипептидным колостринином, элюированный из колонки колостринин был отделен от IgG2 с помощью колоночной хроматографии на Сефадексе G-100 и снова хроматографирован на Сефадексе G-75. Затем, для удаления следов примеси IgG2, фракцию этих полипептидов наносили на колонку с Сефарозой, конъюгированной с антителами против овечьего IgG2. Полученный препарат обессоливали с помощью Сефадекса G-25 и лиофилизовали, после чего хранили при температуре +4oС или -20oС.
Полученный колостринин получил торговую марку ColostrininТМ (КолострининТМ).
Электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН) дает интенсивную полосу, соответствующую молекулярному весу 5800 дальтон, и две слабые полосы, соответствующие молекулярному весу 12400 дальтон и 18200 дальтон.
Пример 2
Нонапептид NP, имеющий следующий состав и аминокислотную последовательность: Val-Glu-Sеr-Tyr-Val-Prо-Leu-Phe-Pro, был получен из колостринина, полученного в примере 1.
Нонапептид NP, имеющий следующий состав и аминокислотную последовательность: Val-Glu-Sеr-Tyr-Val-Prо-Leu-Phe-Pro, был получен из колостринина, полученного в примере 1.
50 мг колостринина ферментативно расщепляют с помощью 10 единиц активности протеолитического фермента химотрипсина в течение 20 ч при температуре 30oС. Отделение от продукта расщепления осуществляют с помощью одного цикла хроматографии на колонке Сефадекс G-10. Полученный продукт лиофилизируют и хранят при температуре +4oС или -20oС. Выделенный нонапептид отделяют посредством определения N-концевой аминокислоты.
Пример 3
Единичная доза в форме таблетки для сосания имеет следующий состав (таблица 2).
Единичная доза в форме таблетки для сосания имеет следующий состав (таблица 2).
Указанные выше компоненты суспендируют в 0,0001 М NaCl. Таблетки для сосания в первую очередь предназначены для лечения ранних или поздних стадий слабоумия, включая болезнь Альцгеймера, и разных стадий старческого слабоумия, хронических бактериальных и вирусных инфекций, требующих неспецифической иммуностимуляции и иммунокоррекции, и приобретенного иммунологического дефицита, вызванного различными агентами. Кроме того, они используются при эмоциональных нарушениях, особенно в состояниях депрессии у психиатрических больных, для улучшения общего самочувствия и стабилизации настроения и как вспомогательное средство при абстиненции в случаях лекарственной наркомании после периода детоксикации и для людей, зависимых от возбуждающих средств. Колостринин может также использоваться для восполнения недостатка питания у новорожденных и маленьких детей, связанного с искусственным вскармливанием.
Пример 4
Состав препарата в форме геля для применения к мембранам слизистой оболочки представлен в таблице 3.
Состав препарата в форме геля для применения к мембранам слизистой оболочки представлен в таблице 3.
На 1 мл гелевого носителя используют 0,0003 г полипептида колостринина (ColostriniпТМ) и 0,0015 г альбумина. Полученная таким образом дозированная единичная форма предназначена в первую очередь для курса лечения бактериальных и вирусных инфекций ротовой области и верхних дыхательных путей.
Пример 5
Препарат для внутримышечных, подкожных или внутривенных инъекций
Активный ингредиент: полипептид ColostrininТМ, полученный в cоответствии с примером 1.
Препарат для внутримышечных, подкожных или внутривенных инъекций
Активный ингредиент: полипептид ColostrininТМ, полученный в cоответствии с примером 1.
Стабилизатор: альбумин человека, свободный от примесей.
Носитель: стерильная, непирогенная (не повышающая температуру тела) вода.
На 1 мл ампулу используют 0,0003 г полипептида CoiostrininТМ, 0,0015 г альбумина и, в качестве антибактериального агента, 0,001% мертиолата, т.е. натриевой соли этилмеркуртиосалициловой кислоты. Полученная дозированная единичная форма преимущественно предназначена для курса лечения бактериальных и вирусных инфекций.
Пример 6
Препарат для внутримышечных, подкожных или внутривенных инъекций
Активный ингредиент: NP, полученный в соответствии с примером II.
Препарат для внутримышечных, подкожных или внутривенных инъекций
Активный ингредиент: NP, полученный в соответствии с примером II.
Стабилизатор: альбумин человека, свободный от примесей.
Носитель: стерильная, непирогенная вода.
На 1 мл ампулу используют 0,0003 г NP, 0,0015 г альбумина и, в качестве антибактериального агента, 0,001% мертиолата, т.е. натриевой соли этилмеркуртиосалициловой кислоты. Полученная дозированная единичная форма преимущественно предназначена для курса лечения бактериальных и вирусных инфекций.
Пример 7
Индукцию цитокинов полипептидом ColostrininТМ in vitro в крови, взятой от здоровых и больных добровольцев, принимавших курс лечения препаратов в форме, указанной в примере III, осуществляли следующим образом.
Индукцию цитокинов полипептидом ColostrininТМ in vitro в крови, взятой от здоровых и больных добровольцев, принимавших курс лечения препаратов в форме, указанной в примере III, осуществляли следующим образом.
Цельную кровь, содержащую 10 ед. гепарина на 1 мл, без консервантов, разбавляют в соотношении 1: 10 в культуральной среде RPMI 1640. Инкубацию осуществляют в той же культуральной среде без индукторов (негативный контроль) или в присутствии 1-100 мкг/мл полипептида ColostrininТМ, или в присутствии 2 мкг/мл крови фитогемагглютинина (ФГА) и 2 мкг/мл крови липополисахарида (ЛПС) при температуре 37oС в атмосфере 5% двуокиси углерода в течение 20 ч. Образцы со смесью ФГА и ЛПС представляют собой положительный контроль, т.к. они могут максимально стимулировать количество цитокинов. Полученные результаты представлены в таблицах 4 и 5. Они показывают, что ColostrininТМ в концентрациях 1-100 мкг/мл стимулирует продукцию цитокинов дозозависимым образом. По отношению к негативному контролю (без индукторов) эти результаты являются статистически значимыми (р<0,0001). Пациенты с болезнью Альцгеймера обладают ослабленной способностью к продукции IFN и, в меньшей степени, TNF.
Индукция цитокинов под действием ColostrininТМ (серии А 1993) от овцы в культурах лимфоцитов, присутствующих в цельной крови здоровых добровольцев или пациентов с болезнью Альцгеймера, представлена в таблице 4.
Группа здоровых добровольцев (22 человека) была неоднородна по возрасту (от 20 до 64 лет). Группа пациентов с болезнью Альцгеймера (50 человек) также была гетерогенна по возрасту (63±7,5 лет). Несмотря на большое стандартное отклонение (±SD), различия между результатами контрольных испытаний без индукторов (отсутствие) и результатами испытаний с Colostrinin ТМ были статистически значимыми (р<0,001).
Примеры стимуляции продукции интерферона (IFN) под действием ColostrininТМ (серии А 1993) от овцы в экспериментах с использованием цельной крови здоровых добровольцев и пациентов с различными заболеваниями представлены в таблице 5.
Пример 8
Пуповинную кровь получали из отделения акушерства и гинекологии Вроцлавской областной больницы. Индукцию цитокинов под действием ColostrininТМ in vitro в лимфоцитах пуповинной крови, взятой через 4-6 ч после родов, осуществляли следующим образом.
Пуповинную кровь получали из отделения акушерства и гинекологии Вроцлавской областной больницы. Индукцию цитокинов под действием ColostrininТМ in vitro в лимфоцитах пуповинной крови, взятой через 4-6 ч после родов, осуществляли следующим образом.
Лимфоциты выделяли в градиенте Фиколл-Пак, содержащего 5,7 г компонента Фиколл-400 и 9,0 г диатриазоата натрия на 100 мл. Выделенные лимфоциты суспендировали в культуральной среде RPMI-1640 при плотности 2•106 лимфоцитов на 1 мл культуральной среды. К суспензии лимфоцитов добавляли ColostrininТМ в концентрации 1-20 мкг/мл или фитогемагглютинин в концентрации 10 мкг/мл. Культуру инкубировали 20 ч при температуре 37oС. Затем определяли уровень цитокинов в культуральных жидкостях биологическими методами. Типичный пример представлен в таблице 6. ColostrininТМ в концентрации 1-100 мкг/мл способен стимулировать цитокины (IFN и TNF) подобно классическому индуктору IFN-γ - фитогемагглютинину.
Индукция цитокинов под действием ColostrininТМ (серия А 1996) в культуре лимфоцитов, выделенных из пуповинной крови (ЛПК), представлена в таблице 6.
Так как пуповинная кровь обогащена незрелыми стволовыми клетками, которые способны репродуцировать кроветворные клетки и различные иммунологически активные клетки, полученные результаты показывают, что CoiostrininТМ существенно ускоряет созревание стволовых клеток. Полученные результаты показывают возможность использования CoiostrininТМ для лечения имуннодефицитов различных типов и для стимулирования кроветворной системы, например, после ушибов, инфекций, химиотерапии и радиотерапии. При биомедицинских исследованиях вещества природного происхождения с подобной активностью встречаются очень редко.
Пример 9
Способ лечения расстройств центральной нервной системы изучали на группе больных-добровольцев с болезнью Альцгеймера в легкой или средней стадии. Единичные дозы использовали в промежутках между приемами пищи в форме таблеток для сосания, содержащих 0,00015 г CoiostrininТМ, указанных в примерах 1 и 3. Сначала применяли одну таблетку ежедневно в течение 3 недель, затем лечение прерывали на 2-4 недели и опять повторяли, назначая по 2 таблетки ежедневно в течение 3 недель. Было обнаружено, что при лечении CoiostrininТМ возникает состояние гипореактивности или толерантности. Это является результатом неспособности синтезировать IFN и фактор некроза опухоли TNF-α. Такое явление позволяет количественно измерить действие активного агента.
Способ лечения расстройств центральной нервной системы изучали на группе больных-добровольцев с болезнью Альцгеймера в легкой или средней стадии. Единичные дозы использовали в промежутках между приемами пищи в форме таблеток для сосания, содержащих 0,00015 г CoiostrininТМ, указанных в примерах 1 и 3. Сначала применяли одну таблетку ежедневно в течение 3 недель, затем лечение прерывали на 2-4 недели и опять повторяли, назначая по 2 таблетки ежедневно в течение 3 недель. Было обнаружено, что при лечении CoiostrininТМ возникает состояние гипореактивности или толерантности. Это является результатом неспособности синтезировать IFN и фактор некроза опухоли TNF-α. Такое явление позволяет количественно измерить действие активного агента.
После прекращения принятия этих лекарств состояние толерантности спонтанно исчезает. Состояние временной толерантности к ColostrininТМ является результатом вовлечения цитокинов, производимых Th1- и Тh2-лимфоцитами и клетками-помощниками, такими как моноциты, макрофаги, дендритные клетки, эндотелиальные клетки и их продукты. В результате у пациентов с болезнью Альцгеймера улучшается контактность и настроение.
На чертеже иллюстрируется появление и спонтанное исчезновение состояния гипореактивности (частичной толерантности) к индукции гамма-интерферона (TNF-γ), у пациентки (Дж.М.) с болезнью Альцгеймера, которая получала ColostrininТМ в таблетках по 100 мкг каждый день в течение трех недель. Затем следовал 3-недельный перерыв в лечении (во время перерыва толерантность к индукции возвращалась к норме). Каждую неделю брали образцы крови для исследования стимуляции INF-γ колостринином (ColostrininТМ) и контрольными индукторами (ФГА - 10 мкг/мл). Методика испытаний индукции цитокинов и их количественное определение описаны в предыдущих разделах.
Результаты определения уровней индуцированного INF-γ показали, что гипореактивность появляется в первую же неделю приема ColostrininТМ (100 мкг/таблетку через день) и достигает максимума на третьей неделе приема. Состояние толерантности к индукции INF-γ спонтанно исчезает за время 3-недельного перерыва в лечении (т.е. на шестой неделе от начала лечения). Более того, на этой диаграмме показано, что "специфическая" гипореактивность в отношении овечьего CoiostrininТМ (ОвКол) все еще сохраняется на шестой неделе, тогда как гипореактивность к ФГА полностью исчезает.
Пример 10
Способ лечения расстройств центральной нервной системы был исследован на группе больных-добровольцев с ранними стадиями болезни Альцгеймера. Единичные дозы принимали в промежутках между приемами пищи в форме таблеток для сосания, содержащих 0,00015 г NP, полученного в примере 2. Сначала принимают одну таблетку ежедневно в течение 3-х недель, затем лечение прекращают на 3 недели и повторяют снова, принимая по 2 таблетки ежедневно в течение 3-х недель. Было найдено, что лечение NP вызывает состояние гипореактивности или толерантности. Это является результатом неспособности синтезировать INF и фактор некроза опухоли TNF-α. Такое явление позволяет количественно измерить действие активного агента.
Способ лечения расстройств центральной нервной системы был исследован на группе больных-добровольцев с ранними стадиями болезни Альцгеймера. Единичные дозы принимали в промежутках между приемами пищи в форме таблеток для сосания, содержащих 0,00015 г NP, полученного в примере 2. Сначала принимают одну таблетку ежедневно в течение 3-х недель, затем лечение прекращают на 3 недели и повторяют снова, принимая по 2 таблетки ежедневно в течение 3-х недель. Было найдено, что лечение NP вызывает состояние гипореактивности или толерантности. Это является результатом неспособности синтезировать INF и фактор некроза опухоли TNF-α. Такое явление позволяет количественно измерить действие активного агента.
После прекращения приема этих лекарств состояние толерантности спонтанно исчезает.
Состояние временной толерантности к NP является результатом вовлечения цитокинов, продуцируемых Th1- и Тh2-лимфоцитами и клетками-помощниками, такими как моноциты, макрофаги, дендритные клетки, эндотелиальные клетки и их продукты. В результате у пациентов с болезнью Альцгеймера улучшается контактность и настроение.
Claims (24)
1. Применение колостринина для изготовления лекарственного средства для лечения хронических расстройств центральной нервной системы.
2. Применение колостринина для изготовления лекарственного средства для лечения неврологических расстройств и/или умственных расстройств.
3. Применение колостринина для изготовления лекарственного средства для лечения слабоумия и/или нейродегенеративных заболеваний.
4. Применение колостринина для изготовления лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
5. Применение колостринина для изготовления лекарственного средства для лечения мотонейронного заболевания.
6. Применение колостринина для изготовления лекарственного средства для лечения психоза и/или невроза.
7. Применение колостринина для изготовления лекарственного средства для предотвращения или ингибирования развития болезни Альцгеймера у человека.
8. Применение по любому из пп.1-7, где указанный колостринин является неовечьим колостринином.
9. Применение по любому из пп.1-8, где указанное лекарственное средство представлено в виде пероральной дозированной формы в комбинации с физиологически приемлемым носителем.
10. Применение по любому из пп.1-9, где указанный колостринин представлен в выделенной форме.
11. Фармацевтическая композиция, включающая в себя пероральную дозированную форму, содержащую предварительно выбранное количество колостринина в комбинации с физиологически приемлемым носителем.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где колостринин является неовечьим колостринином.
13. Фармацевтическая композиция по пп.11 или 12 в форме, пригодной для всасывания через слизистую оболочку ротовой/носоглоточной полости, и/или в форме, пригодной для всасывания в пищеварительном тракте.
14. Фармацевтическая композиция по пп.11, 12 или 13 в форме таблетки, лепешки, геля, салфетки или пластыря.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-14, включающая в себя от 25 до 1000 мкг колостринина.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, включающая в себя от 50 до 100 мкг колостринина.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-16, где указанный колостринин представлен в выделенной форме.
18. Применение колостринина в выделенной форме в качестве диетической добавки.
19. Применение по п.18 в качестве диетической добавки для младенцев, маленьких детей, взрослых людей, подвергшихся химиотерапии и/или страдающих от истощения или потери веса в результате хронического заболевания.
20. Применение по пп.18 или 19, где диетическая добавка представлена в твердой или жидкой форме.
21. Диетическая добавка, включающая в себя пероральную дозированную форму, содержащую колостринин в выделенной форме, в сочетании с физиологически приемлемым носителем.
22. Нанопептид, имеющий состав и аминокислотную последовательность Val-Glu-Ser-Tyr-Val-Pro-Leu-Phe-Pro, в качестве активного ингредиента для изготовления лекарственного средства для лечения хронических расстройств центральной нервной системы.
23. Нанопептид по п.22 в качестве активного ингредиента для изготовления лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая пероральную дозированную форму, содержащую нанопептид, имеющий состав и аминокислотную последовательность Val-Glu-Ser-Tyr-Val-Pro-Leu-Phe-Pro, в сочетании с физиологически приемлемым носителем.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL96316416A PL185442B1 (pl) | 1996-10-03 | 1996-10-03 | Środek farmaceutyczny o działaniu immunologicznym i psychotropowym, jego postać terapeutyczna oraz zastosowanie |
| PLP.316416 | 1996-10-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99109093A RU99109093A (ru) | 2001-02-20 |
| RU2217152C2 true RU2217152C2 (ru) | 2003-11-27 |
Family
ID=20068412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99109093/15A RU2217152C2 (ru) | 1996-10-03 | 1997-10-03 | Колостринин и его применение |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6852700B1 (ru) |
| EP (1) | EP0932623A1 (ru) |
| JP (2) | JP2001501929A (ru) |
| KR (2) | KR20050046766A (ru) |
| CN (2) | CN1535722A (ru) |
| AR (1) | AR013612A1 (ru) |
| AU (1) | AU4565197A (ru) |
| BR (1) | BR9712259A (ru) |
| CA (1) | CA2266859C (ru) |
| CZ (1) | CZ298215B6 (ru) |
| GB (1) | GB2333453B (ru) |
| HU (1) | HUP9904368A3 (ru) |
| IL (1) | IL129211A (ru) |
| PL (1) | PL185442B1 (ru) |
| RU (1) | RU2217152C2 (ru) |
| TR (1) | TR199901022T2 (ru) |
| WO (1) | WO1998014473A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA978885B (ru) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL185442B1 (pl) | 1996-10-03 | 2003-05-30 | Georgiades Biotech Ltd | Środek farmaceutyczny o działaniu immunologicznym i psychotropowym, jego postać terapeutyczna oraz zastosowanie |
| CZ20004256A3 (cs) | 1998-05-27 | 2001-09-12 | Gemma Biotechnology Ltd. | Indukce antibiotických proteinů a peptidů LAIT/sCD14-proteinem |
| JP2002517454A (ja) * | 1998-06-10 | 2002-06-18 | アルバート ビー クラム | 健康保護性腸管ミクロフローラの創造／維持及び免疫系の増強のための予防的及び治療的栄養サプリメント |
| GB9813031D0 (en) * | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Regen Biotech Limited | Dietary supplement |
| GB9912852D0 (en) * | 1999-06-02 | 1999-08-04 | Regen Therapeutics Plc | Peptides |
| US6852685B1 (en) * | 1999-08-17 | 2005-02-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof to promote neuronal cell differentiation |
| US6903068B1 (en) * | 1999-08-17 | 2005-06-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof for inducing cytokines |
| WO2001012651A2 (en) * | 1999-08-17 | 2001-02-22 | The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof to promote neural cell differentiation |
| US6500798B1 (en) | 1999-08-17 | 2002-12-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof, as oxidative stress regulators |
| US7119064B2 (en) * | 1999-08-17 | 2006-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof as modulators of intracellular signaling molecules |
| WO2001011937A2 (en) * | 1999-08-17 | 2001-02-22 | The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof for inducing cytokines |
| GB0001825D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-22 | Regen Therapeutics Plc | Peptides |
| AU2000269179A1 (en) * | 2000-08-17 | 2002-02-25 | The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof to promoteneural cell differentiation |
| WO2002013850A1 (en) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof as oxidative stress regulators |
| WO2002013849A1 (en) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | The University Of Texas System | Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof for inducing cytokines |
| GB0029777D0 (en) * | 2000-12-06 | 2001-01-17 | Regen Therapeutics Plc | Peptides |
| HUP0200172A2 (hu) * | 2002-01-15 | 2003-11-28 | András Bertha | Eljárás tumorellenes hatóanyag kinyerésére |
| AU2003301559A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Board Of Regents The University Of Texas System | Colostrinin and peptides thereof as modulators of intracellular signaling molecules and inhibitors of apoptosis |
| EP1613648B1 (en) * | 2003-03-11 | 2007-12-12 | Regen Therapeutics PLC | Purification of peptides from colostrum |
| CN1313487C (zh) * | 2003-06-10 | 2007-05-02 | 天津商学院 | 具有抗菌作用的免疫活性肽（Trpi） |
| WO2005041680A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Advanced Protein Systems | A novel colostral fractionation process |
| EP1723951A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-22 | N.V. Nutricia | Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients |
| US20070212367A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-13 | Keech Andrew M | Novel immunologically active peptide fragments of a proline-rich polypeptide isolated from colostral mammalian fluids for treatment of viral and non-viral diseases or diseased conditions |
| GB2436328A (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-26 | Regen Therapeutics Plc | Peptide derived from colostrinin |
| US20110098216A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Regen Therapeutics Plc | Therapeutic uses of colostrinin |
| ITMI20111460A1 (it) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Bionest Ltd | Composizioni per la terapia adiuvante dell'anoressia comprendenti anticorpi, fattori di crescita e citochine isolati dal colostro dei mammiferi |
| EP2797610A1 (en) | 2011-12-30 | 2014-11-05 | BIONEST Ltd. | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins c3a/c4a, and chemotactic factors |
| EP2797609B1 (en) | 2011-12-30 | 2016-10-05 | Innomed S.A. | Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins c3a/c4a, immunoglobulins and chemotactic factors |
| ITMI20112433A1 (it) * | 2011-12-30 | 2013-07-01 | Bionest Ltd | Composizioni per la terapia orale adiuvante dell'anoressia comprendenti anticorpi, antibatterici, fattori di crescita e citochine |
| GB201205856D0 (en) | 2012-04-02 | 2012-05-16 | Randall Jeremy A P | Food supplement to support brain function |
| PL235821B1 (pl) * | 2014-11-04 | 2020-11-02 | Geo Poland Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Wysokoprolinowy kompleks peptydowy do zastosowania w profilaktyce i wspomaganiu leczenia zaburzeń i stanów wymagających podwyższania i/lub modulacji poziomu neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego jako oznaczonego w osoczu krwi biomarkera i zawierający go preparat |
| DE112015005883T5 (de) | 2015-01-30 | 2017-09-28 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | M-äre zyklische codierung |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE90569T1 (de) | 1988-04-19 | 1993-07-15 | Biotest Pharma Gmbh | Praeparat mit antikoerperaktivitaet und breitem wirkungsspektrum, daraus bestehende oder diese enthaltende mittel und deren verwendung zur behandlung von bakteriell oder toxin-bedingten erkrankungen und zur bekaempfung von protozoen. |
| JPH05163160A (ja) * | 1991-12-13 | 1993-06-29 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 免疫低下に伴う感染症の予防及び治療用栄養剤 |
| JP3174611B2 (ja) * | 1992-02-28 | 2001-06-11 | 明治乳業株式会社 | 免疫賦活組成物 |
| US5645834A (en) | 1992-08-28 | 1997-07-08 | Immuno-Dynamics, Inc. | Method and product for treating failure of passive transfer and improving milk production in bovine species |
| GB9318611D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Sandoz Nutrition Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE4337654C2 (de) | 1993-11-04 | 1996-08-08 | Biotest Pharma Gmbh | Verwendung boviner Kolostralmilch von nicht mit Viren hyperimmunisierten Tieren als Leberschutzpräparat |
| JP4112021B2 (ja) * | 1994-02-16 | 2008-07-02 | 明治乳業株式会社 | 乳酸菌を用いた免疫賦活剤 |
| AU6641896A (en) | 1995-08-07 | 1997-03-05 | New England Medical Center Hospitals, Inc., The | Infant formula and infant formula additives |
| DE19619990A1 (de) | 1996-05-17 | 1997-11-20 | Charlotte Adler | Verfahren zur Herstellung von Kolostralmilchprodukten sowie deren Verwendung |
| PL185442B1 (pl) | 1996-10-03 | 2003-05-30 | Georgiades Biotech Ltd | Środek farmaceutyczny o działaniu immunologicznym i psychotropowym, jego postać terapeutyczna oraz zastosowanie |
-
1996
- 1996-10-03 PL PL96316416A patent/PL185442B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-03 KR KR1020057004215A patent/KR20050046766A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 GB GB9908331A patent/GB2333453B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 JP JP10516329A patent/JP2001501929A/ja active Pending
- 1997-10-03 US US09/269,845 patent/US6852700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 HU HU9904368A patent/HUP9904368A3/hu unknown
- 1997-10-03 TR TR1999/01022T patent/TR199901022T2/xx unknown
- 1997-10-03 CA CA2266859A patent/CA2266859C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 ZA ZA9708885A patent/ZA978885B/xx unknown
- 1997-10-03 AU AU45651/97A patent/AU4565197A/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 CN CNA031466095A patent/CN1535722A/zh active Pending
- 1997-10-03 CZ CZ0114999A patent/CZ298215B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 KR KR10-1999-7002904A patent/KR100508764B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 IL IL12921197A patent/IL129211A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 RU RU99109093/15A patent/RU2217152C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 BR BR9712259-9A patent/BR9712259A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-03 AR ARP970104585A patent/AR013612A1/es unknown
- 1997-10-03 WO PCT/GB1997/002721 patent/WO1998014473A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-03 EP EP97944005A patent/EP0932623A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-03 CN CN97198535A patent/CN1131712C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-03 US US11/003,854 patent/US20050152985A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-13 JP JP2008031513A patent/JP2008174561A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| INGLOT A.D. et al. Colostrinine: a prolineriche polypeptide from ovine coloctrum is a modest cytokine inducer in human leukocites, J. Arch. Jmmunol, Ther. Exp., 1996, 44(4), р.215-224, Medline, реферат. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ298215B6 (cs) | 2007-07-25 |
| TR199901022T2 (xx) | 1999-07-21 |
| ZA978885B (en) | 1999-07-26 |
| EP0932623A1 (en) | 1999-08-04 |
| GB9908331D0 (en) | 1999-06-09 |
| IL129211A (en) | 2004-08-31 |
| IL129211A0 (en) | 2000-02-17 |
| CN1535722A (zh) | 2004-10-13 |
| PL185442B1 (pl) | 2003-05-30 |
| US6852700B1 (en) | 2005-02-08 |
| HUP9904368A3 (en) | 2000-07-28 |
| CN1238782A (zh) | 1999-12-15 |
| GB2333453A8 (en) | 2000-11-27 |
| AR013612A1 (es) | 2001-01-10 |
| JP2001501929A (ja) | 2001-02-13 |
| WO1998014473A1 (en) | 1998-04-09 |
| CZ114999A3 (cs) | 2000-06-14 |
| PL316416A1 (en) | 1998-04-14 |
| AU4565197A (en) | 1998-04-24 |
| US20050152985A1 (en) | 2005-07-14 |
| GB2333453B (en) | 2001-05-30 |
| CA2266859C (en) | 2012-05-08 |
| KR20000048886A (ko) | 2000-07-25 |
| CA2266859A1 (en) | 1998-04-09 |
| HUP9904368A2 (hu) | 2000-06-28 |
| JP2008174561A (ja) | 2008-07-31 |
| GB2333453A (en) | 1999-07-28 |
| KR100508764B1 (ko) | 2005-08-17 |
| BR9712259A (pt) | 2000-01-25 |
| CN1131712C (zh) | 2003-12-24 |
| KR20050046766A (ko) | 2005-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2217152C2 (ru) | Колостринин и его применение | |
| CA2260007C (en) | Method for treating gastrointestinal damage | |
| RU99109093A (ru) | Колостринин и его применение | |
| US20080085299A1 (en) | Peptides derived from colostrinin | |
| JPH06507637A (ja) | 活性依存性神経栄養因子 | |
| CA2171281C (en) | Immunomodulating compositions from bile | |
| JP5841556B2 (ja) | 筋肉炎症を減少させるための乳清生長因子抽出物の組成物 | |
| EP0655925B1 (en) | Anti-cancer therapeutic compositions containing whey protein concentrate | |
| AU784087B2 (en) | Method of producing fractions containing a high concentration of milk basic cystatin and decomposition products thereof | |
| EP0788800A1 (en) | Method and kit for inducing immunological tolerance | |
| AU761148B2 (en) | Colostrinin, and uses thereof | |
| US20050220801A1 (en) | Immunopotentiators | |
| GB2352176A (en) | Colostrinin and uses thereof | |
| MXPA99003108A (en) | Colostrinin, and uses thereof | |
| PL195627B1 (pl) | Zastosowania kolostryniny, kompozycje farmaceutyczne do leczenia przewlekłych chorób ośrodkowego układu nerwowego lub immunostymulacji i zastosowanie nonapeptydu | |
| JP2002255824A (ja) | 免疫賦活組成物 | |
| RU2073509C1 (ru) | Препарат для лечения желудочно-кишечных заболеваний телят и способ лечения желудочно-кишечных заболеваний телят | |
| RU2119339C1 (ru) | Фармацевтическая композиция "бактим" для профилактики вторичных иммунодефицитов и способ их профилактики | |
| JP2001011094A (ja) | 乳ホエ−タンパク中の生理活性物質およびその製造法ならびにその使用法 | |
| KR20180016382A (ko) | 어린 포유류에서 경구 관용의 유도 및 유지에 사용하기 위한 관용원성 펩티드 및 tfg-β의 조합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131004 |