CZ298215B6 - Lécivo pro lécení chronických poruch centrálního nervového systému, potravinový doplnek a farmaceutická kompozice, obsahující kolostrinin nebo z nehoodvozený nanopeptid - Google Patents

Lécivo pro lécení chronických poruch centrálního nervového systému, potravinový doplnek a farmaceutická kompozice, obsahující kolostrinin nebo z nehoodvozený nanopeptid Download PDF

Info

Publication number
CZ298215B6
CZ298215B6 CZ0114999A CZ114999A CZ298215B6 CZ 298215 B6 CZ298215 B6 CZ 298215B6 CZ 0114999 A CZ0114999 A CZ 0114999A CZ 114999 A CZ114999 A CZ 114999A CZ 298215 B6 CZ298215 B6 CZ 298215B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
colostrinin
medicament
treatment
pharmaceutical composition
manufacture
Prior art date
Application number
CZ0114999A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ114999A3 (cs
Inventor
Janusz@Marin
Lisowski@Józef
Dubowska-Inglot@Anna
Original Assignee
Ludwick Hirszfeld Institute Of Immunology And Experimental Therapy Polish Academy Of Sciences
Georgiades Biotech Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludwick Hirszfeld Institute Of Immunology And Experimental Therapy Polish Academy Of Sciences, Georgiades Biotech Limited filed Critical Ludwick Hirszfeld Institute Of Immunology And Experimental Therapy Polish Academy Of Sciences
Publication of CZ114999A3 publication Critical patent/CZ114999A3/cs
Publication of CZ298215B6 publication Critical patent/CZ298215B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Pouzití kolostrininu pro výrobu léciva pro léceníchronických poruch centrálního nervového systému,jako neurologických poruch a/nebo mentálních poruch, demence a/nebo neurodegenerativních chorob, napríklad Alzeimerovy choroby, choroby motorických neuronu, psychózy a/nebo neurózy. Potravinový doplnek a farmaceutická kompozice obsahující kolostrinin nebo z neho odvozený nanopeptid, jehoz slození odpovídá aminokyselinové sekvenci Val-Glu-Ser-Tyr-Val-Pro-Leu-Phe-Pro.

Description

Archivům Inirnunologiac et Thcrapiac E.xperimcntahs 39(5-6). 461-467. 1991.Z.imecki et al. EOcet ofa proiine-ricti polypeptide on the development of hemolytic anemia and survival of Nevv Zealand black (NZB) mice. The Biochemical Journal 199( 1). 9-15, 1981 Janusz M. et al.. Chemical and physical characlcrization ofa proline-rich polypeptide from sheep colostrum. Archivům ímmunologiae et Iherapiac lApcrimentalis 41(5-6). 275-279, 1993, Janusz M, et al,. Prohne-nch polypeptide from ovine colostrum (73) Majitel patentu
LUDWICK HIRSZFELD INSTITUTE OF
IMMUNOLOGY AND EXPERIMF.NTAL THERAPY POI.ISH ACADEMY OF SCIENCES. Wroclaw, PE GEORGIADES BIOTECII LIMITED, Roadtown, VG (72) Původce.
Janusz Marin, Wroclaw, PL
Lisowski Józef, Wroclaw; PL
Dubowska-Inglot Anna, Wroclaw, PL (74) Zástupce
JUDr. Jan Matějka, Národní 32, Praha 1, 11000 (54) Název vynálezu
Léčivo pro léčení chronických poruch centrálního nervového systému, potravinový doplněk a farmaceutická kompozice, obsahující kolostrinin nebo z něho odvozený nanopeptid (57) Anotace.
Použití kolostrininu pro výrobu léčiva pro léčení chronických poruch centrálního nervového systému, jako neurologických poruch a/nebo mentálních poruch, dcmencc a/nebo ncurodcgcnerativních chorob, například Alzcimerovy choroby, choroby motorických neuronu, psychózy a/nebo neurózy. Potravinový doplněk a farmaceutická kompozice obsahující kolostrinin nebo z něho odvozený nanopeptid, jeho/ složení odpovídá aminokyselinové sekvenci Val-Glu-Ser-Tyr-Val-Pro-Leu-Phe-Pro.
CZ 29821Λ B6
Léčivo pro léčení chronických poruch centrálního nervového systému, potravinový doplněk a farmaceutická kompozice, obsahující kolostrinin nebo z něho odvozený nanopeptid
Oblast techniky
Vynález se týká léčiva pro léčení chronických poruch centrálního nervového systému, potravinového doplňku a farmaceutické kompozice, obsahující kolostrinin nebo z něho odvozený nanopeptid.
ίο Dosavadní stav techniky
Kolostrum je hustá, nažloutlá kapalina produkovaná prsy savčích matek prvních několik dní po narození dítěte. Je nahrazeno mateřským mlékem přibližně čtvrtý až pátý den po narození. Ve srovnání s mateřským mlékem obsahuje kolostrum málo cukru. Kolostrum je však bohatší na 15 lipidy, proteiny, minerální soli, vitaminy a imunoglobulin. Obsahuje také buňky jako jsou granulám í a stromální buňky, neutratily, monocyty-makrofágy a lymfocyty a rustovc faktory, hormony a cytokiny.
Různé faktory v savčím kolostru byly izolovány a charakterizovány. V roce 1974, Janusz a spol 20 (FEBS Lett. 49, 276-279) izoloval polypeptid bohatý na proliti (PRP) z ovčího kolostra. Obsah tohoto sdělení je zde uváděn pro referenci. Od té doby bylo objeveno, že savci jiní než ovce mají analogické PRP jako složku kolostra. PRP byl nazván kolostrinin a je předběžně identifikován jako nová třída cytokinu,
Janusz a spol v „Polypeptid bohatý na prolin (PRP) - Imunomodulační peptid z ovčího kolostra“ (Archivům Immunologíac ct Therapiae Experimentalis, 1993, 41. 275-279) uvedl, že PRP z ovčího kolostra vykazuje imunotropní aktivitu na myších. Avšak v tomto dokumentu nebyl žádný předpoklad, že PRP má jakýkoli terapeutický efekt na jiných zvířatech. Bude oceněno, že fakt, že kompozice má terapeutický účinek na myších nemůže být brán jako návrh existence 30 terapeutického efektu na jiných zvířatech.
Nyní bylo v souvislosti s vynálezem zjištěno, že kolostrinin má dosud neznámé účinky na centrální nervový systém.
Podstata vynálezu
Podle prvního aspektu jc předmětem vynálezu použití kolostrininu pro výrobu léčiva pro léčení chronických poruch centrálního nervového systému, jako neurologických poruch a/nebo mentálních poruch, demence a/nebo neurodegenerativních chorob, například AIzhciměrový choroby. 40 choroby motorických neuronů, psychózy a/nebo neurózy .
Kolostrinin použitý podle vynálezu může být ovčího původu nebo jiného než ovčího původu.
Léčiva obsahujícího kolostrinin sc přednostně používá v kombinaci s fyziologicky vhodným nosičem a zpracovává se na perorální dávkovači formy.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje perorální dávkovači formu s předem zvoleným množstvím kolostrininu v kombinaci s fyziologicky vhodným nosičem. Tato farmaceutická kompozice je s výhodou ve lormč vhodné pro absorpci přes sliznici ústní nebo nosohltanové dutiny a/nebo ve formě vhodné pro absorpci v zažívacím traktu. Jako konkrétní formy jsou vhodné zejména tablety, pastilky, gely, náplasti nebo obvazy. Přednostní 50 obsah kolostrininu je přitom 25 až 1000 gg, s výhodou 50 až 100 gg kolostrininu.
V léčivech a kompozicích uvedených výše jc kolostrinin přednostně v izolované formě.
CZ ZVMZ15 B6
Předmětem vynálezu je dále také použití kolostrininu v izolované formě jako potravinového doplňku. Tento potravinový doplněk muže být určen pro nemluvňata, malé děti, dospěle, kteří prodělali chemoterapii a/nebo dospělé, kteří jsou postiženy kachexií nebo ztrátou hmotnosti v důsledku chronické choroby. Potravinový doplněk je přednostně v pevné nebo kapalné formě.
Předmětem vynálezu je dále také použití nanopeptidu. jehož složení odpovídá aminokyselinové sekvenci Val-Glu-Ser-Tyr-Val Pro-Leu-Phe-Pro pro výrobu léčiva pro léčeni chronických poruch centrálního nervového systému, zejména pro léčení Alzheimcrovy choroby.
Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutická kompozice, která obsahuje perorální dávkovači formu obsahující nanopeptid definovaný výše v kombinaci s fyziologicky vhodným nosičem.
Jak je uvedeno výše, podle jednoho aspektu jc předmětem vynálezu použití kolostrininu pro 15 výrobu léčiva pro léčení chronických poruch centrálního nervuvého systému, jako neurologických poruch a/nebo mentálních poruch.
Příklady neurologických onemocnění, která mohou být výhodně léčena kolostrininem. zahrnující dcmenci a také poruchy, které demenci způsobují jako jsou neurodegenerativní poruchy. 20 Neurodegenerativní poruchy zahrnují například senilní demenci a nemoc motorických neuronů:
Parkinsonova nemoc je příkladem nemoci motorických neuronů, která může být léčena kolostrininem. Kolostrinin byl zvláště účinný při léčení neurodegeneralivního onemocnění známého jako Alzheimerova choroba.
Příklady mentálních onemocnění, které mohou být s výhodou léčeny kolostrininem, zahrnují psychózu a neurózu. Kolostrinin může být například použit k léčení emočních poruch, zejména emočních poruch psychiatrických pacientů ve stadiu deprese - použití kolostrininu pomáhá pacientům zlepšit pocity pohody a stabilizovat náladu. Kolostrinin může být použit jako pomocné abstinenční léčivo pro narkomany po periodě detoxikace a u osob závislých na povzbuzujících 30 prostředcích.
Kromě toho bylo dále také zjištěno, že kolostrinin lze použít pro léčení poruch imunitního systému, zvláště chronických poruch imunitního systému. Tak jsme zjistili, že kolostrinin může být použit pro léčení nemocí vyžadujících imunomodulaci. Kolostrinin jc zejména užitečný pro léče35 ní množství nemocí na imunomodulačni a infekční bázi. Kolostrinin může být například použit k léčbě chronických nemocí bakteriální a virové etiologie a k léčbě získaných imunologických nedostatečností, které vznikly, například, po chemoterapii nebo radioterapii neoplazmů. Kolostrinin je zvláště užitečný pro léčení chronických bakteriálních a virových infekcí vyžadujících nespecifickou imunostimulaci a imunokorekci.
Chronickým onemocněním je obecně onemocnění, které trvá dlouhou dobu, obvykle alespoň jeden týden, obvykleji alespoň jeden měsíc a často alespoň 3 měsíce nebo alespoň 6 měsíců.
Tak lze kolostrininu s výhodou používat pro zlepšování vývoje imunitního systému právě naroze4? ných dětí nebo ke korekci imunologické nedostatečnosti u dítěte. Tato použití kolostrininu mohou být zvláště aplikovatelná na novorozence nebo děti, které nebyly kojeny od narození: umělá strava podávaná těmto novorozencům a dětem neobsahuje kolostrinin.
Podle dalšího aspektu předmětného vynálezu poskytujeme použití kolostrininu jako potravinového ho doplňku. Kolostrinin je zvláště výhodně používán jako potravinový doplněk pro novorozence a malé děti ke korekci vývoje imunitního systému. Jak je poznamenáno výše, takovýto nedostatek vzniká u novorozenců a dětí, které nebyly kojeny od narození. Kolostrinin může být také použit jako potravinový doplněk u dospělých, kteří prodělali chemoterapii nebo trpí kachexií nebo ztrátou váhy v důsledku chronického onemocnění. V aspektu předmětného vynálezu posky
- 2 CZ ΖΜ»215 B6 tujeme potravinový doplněk obsahující orálně aplikovatelnou kombinaci kolostrininu s fyziologicky akceptovatelným nosičem. Potravinový doplněk může být poskytován v kapalné nebo tuhé formě; potravinový doplněk může být vhodně poskytován ve formě tablet.
Ve shodě s vynálezem může být kolostrinin podáván profylakticky, aby se zabránilo vzniku poruch centrálního nervového systému a poruch imunitního systému.
Kolostrinin používaný v aspektu vynálezu popsaném výše může a nebo nemusí být ovčí kolostrinin. Kolostrinin nepocházející z ovcí může být získán například z lidí, krav, koňů. koz. jaků. lam a oslů. Kolostrum je běžně přítomné v mlezivu těchto zvířat od 1 do 4 dnů po porodu.
Pojem „kolostrinin, jak jc zde používán, se vztahuje k polypeptidu. který je v přírodní formě získán ze savčího kol ostrá.
Kolostrinin je někdy známý jako „colostrinine a má následující vlastnosti:
(i) má molekulovou hmotnost v rozsahu 16 000 do 26 000 Daltonů;
(ii) je to dimer nebo trimcr, každá podjednotka má molekulovou hmotnost v rozsahu 5000 do 10 000 Daltonů. přednostně 6000 Daltonů;
(iii) obsahuje prolin a množství prolinu je větší než množství jakékoli jiné aminokyseliny.
Zjistili jsme také, že kolostrinin a také jeho podjednotky vytvářející kolostrinin jsou nepolární.
Molekulová hmotnost může být určena elektroťorezou v přítomnosti SDS; přítomnost dimeru nebo trimeru může být ukázána tou samou technikou. Pomocí elektroforézy může být ukázáno, že vazby mezi podjednotkami jsou nekovalentní v redukovaných a neredukovaných podmínkách. Přítomnost prolinu může být stanovena konvenční analýzou aminokyselin.
Nepolarita kolostrininu může být demonstrována chromatografií v nepolárních podmínkách.
Kolostrinin použitý v předmětném vynálezu může být ovčí kolostrinin nebo kolostrinin pocházející z jiného zdroje než jsou ovce. Ovčí kolostrinin má molekulární hmotnost přibližně 18 000 Daltonů, je vytvořen ze tří nekovalentně spojených podjednotek, každá o molekulové hmotnosti přibližně 6000 Daltonů, a obsahuje přibližně 22 hmotn. % prolinu. Aminokyselinová skladba zahrnuje následující množství zbytků na podjednotku: lysin - 2, histidin - I. arginin - 0. asparágová kyselina 2. threonin - 4, serin - 3, glutamová kyselina - 6, prolin -II. glycin - 2, alanin - 0. valin - 5, metli ion in - 2, izoleucin - 2, leucin - 6, tyrosin - 1, feny la lan in - 3 a cystein - 0.
Jak je poznamenáno výše, je kolostrinin ve své přirozené formě získán ze savčího kolostra. Kolostrinin může být získán ze savčího kolostra odstraněním lipidů a většiny proteinů z kolostra. Ze širokého pohledu, kolostrinin může být získán zmleziva například velkých zemědělských zvířat použitím kolonové chromatografie a dalších biochemických technik nebo může být získán metodami genetického inženýrství.
Konkrétněji, kolostrinin může být izolován ze savčího kolostra použitím následujících kroků:
(i) Odstraněním lipidů, například centrifugováním;
(ii) Odstraněním proteinů jako je kasein, například snížením pH;
(iii) Separováním kolostrininu vázaného na imunoglobulin například:
(a) Zpracováním syrovátky vzniklé po odstranění lipidů a proteinů iontovou chromatografií; a (b) Eluováním s fosfátem pufrováným fyziologickým roztokem a sbíráním frakcí obsahujících kolostrinin vázaný k imunoglobulinu, například IgG2 u ovce;
(i) Separování kolostrininu od imunoglobulinu například chromatografií na sítech; a
- j L/. Ζ9ΜΖ1Λ B6 (ii) Další čištění kolostríninu přednostně:
(a) Odsolením frakce pod molekulovou hmotností 30 000 Daltonů: a (b) Zavedením protilátek proti imunoglobulinům a tím odstranění této třídy proteinu k získání konečného produktu.
Zatím co výše uvedená definice sc vztahuje k přírodnímu savčímu kolostríninu. pojem kolostrinin. Jak je zde použit, také zahrnuje jeho analogy a fragmenty, které mají v podstatě tu samou biologickou aktivitu, a savčí kolostrinin, jeho analogy a fragmenty produkované technologií rekombinantní DNA. Kolostrinin. jak jc zde používám, také zahrnuje biologicky aktivní polypepti10 dy s v podstatě stejnou skladbou jako má přírodní kolostrinin. které byly připraveny syntézou polypeptidu.
V dalším aspektu předmětného vynálezu je poskytována metoda léčení poruch centrálního nervového systému nebo imunitního systému používající kolostrinin. Poruchy, ktcrc mohou být i? s výhodou tečeny metodou podle předmětného vynálezu, jsou popsány výše. V preferovaném provedení je kolostrinin podáván pacientovi v první periodě přibližně v jedné nebo dvou jednotkách denně, následované druhou periodou, kdy není podáván žádný kolostrinin. První perioda přednostně trvá od 2 do 4 týdnů, přednostněji přibližně 3 týdny; druhá perioda přednostně trvá od 2 do 5 týdnů, přednostněji přibližně 4 týdny. Tento cyklus je přednostně opakován alespoň jed2o nou a přednostněji opakován alespoň jednou a přednostněji opakován více než jednou.
Terapeutická jednotka pro použití této metody je v rozsahu od 25 do 1000 rnikrogramů kolostrininu, nejpreferovaněji od 50 do 100 rnikrogramů,
Kolostrinin může být formulován pro podávání v jakékoli vhodné formě. Například může být formulován pro orální, rektální nebo parenterální podáváni. Konkrétně může být kolostrinin formulován pro podávání v injekcích nebo, přednostněji, ve formě vhodné pro absorpci přes sliznicc orální/nosohltanové dutiny, zažívací trubice nebo jakéhokoli jiného sliznicového povrchu. Orální formulace mohou být poskytovány vc formě pro polykání; nebo, přednostně, ve formě pro roz30 pouštění ve fyziologickém roztoku, čímž formulace může být absorbována ve sliznicích orální/nosohltanovc dutiny. Orální formulace mohou být ve formě tablet pro orální podávání, cucavých tablet (tj. sladkých tablet ve formě vhodné pro držení v ústech a cucání) a adhezních gelů pro vtírání do dásní. Kolostrinin může být formulován jako adhezivní obvaz nebo náplast, která může být aplikována na dásně. Kolostrinin může být také formulován pro aplikaci na sliznicc močo35 pohlavních orgánů.
Bylo možnc podávat kolostrinin ve formě kompletního kol ostrá, není to však upřednostňováno, protože kompletní kolostrum má nepříjemnou chuť a obtížně se skladuje.
4(i Kolostrinin pro použití podle předmětného vynálezu může být získán z jakéhokoli savec, / lidských zdrojů nebo živočichů jako jsou krávy, koně, kozy, prasata, jací, ovce, lamy nebo osli, velbloudi atd.
Testy kolostríninu byly provedeny s ovčím a lidským kolostrininem. Ovčí kolostrinin je prodáván 45 pod obchodní značkou Kolistrinin ,
Během testů na experimentálních zvířatech bylo zjištěno, že kolostrinin jc charakterizován imunotropním působením, jak in vivo tak in vitro. založeném na vlastnostech modulace, diferenciace vývoje a dospívání thymocytů na aktivní T buňky a na stimulaci nebo inhibici imunolo50 gické odpovědi a na indukci exprese různých markérů na thymocytech. Při intraperiloneáliiím podávání myším inhibuje kolostrinin vývoj hemolytické anémie u myší NZB linie, inhibuje růst sarkomu 180 u myší, a u myší vystavených gama záření chrání zvířata před nemocí z ozáření. Toxikologickc studie na myších ukázaly, jak při orálním tak při parenterálním podávání velice nízkou toxicitu s LD50 vyšším než 1,25 g/kg hmotnosti těla. Kolostrinin také vykazuje schopnost
-4CZ 298215 B6 stimulovat růst, dospívání a diferenciaci imunologicky aktivních buněk jak u lidí tak u experimentálních zvířat. V kulturách lymfocytů lidské periferní krve (zahrnující kultur}7 lymfocytů izolovaných z krve pupeční šňůry) jc kolostrinin charakteristický tím, že stimuluje produkci cytokinů. zvláště gama interferonu (IFN-γ), tumor neerosis faktoru (TNF-α), interleukinů (např,
IL—6 a IL— 10) a různých růstových faktorů. Produkované cytokiny jsou kvantitativně stanovovány známými metodami.
Analogy ovčího kolostrininu, mající stejné biochemické vlastnosti, jsou v přírodních podmínkách přítomny v lidském kolostru a v mlezivu všech savců a zvláště velkých hospodářských zvířat io jako jsou krávy, koně. kozy, prasata, jací, ovce, lamy nebo osli, velbloudi atd., 1 - 4 dny od porodu. Kolostrinin vstupuje do těla nově narozených zvířat při sání a polykání mateřského kolostra. V důsledku nízké molekulové hmotnosti je možné, aby kolostrum účinkovali na sliznici orální/nosohltanové dutiny přes buněčné receptory a dokonce jako výsledek běžné difúze. Protože sliznicc a cpithclium vrchní části zažívacího traktu obsahuje receptory pro některé imunomodulátory. 15 bylo ve výzkumech zjištěno, že kolostrinin může být podáván vc formě tablet a cucavých tablet pro cucání, tablet a kapslí pro polykání, ve formě adhezních gelů a ve formě adhezních náplastí pro umístění na dásně. Kolostrinin může být také aplikován na mukózní membrány močopohlavních orgánů.
Vědecké studie cílené k vyhodnocení biochemické aktivity indukované kolostrininem také odhalily existenci podobné biologické aktivity' při použití lidského kolostra odebraného ženám v periodě od 1 do 7 dnů po porodu. Metoda použitá pro izolaci kolostrininu lidského původu byla analogická k metodě získání kolostrininu z mleziva zemědělských zvířat a zvláště ovčího mleziva. Bylo zjištěno, že kolostrum vylučované ženskou prsní žlázou od I do 7 dnů po porodu obsa25 huje polypeptid kolostrinin v množství, které závisí na laktaci, a je optimální mezi 2-3 dnem, kdy bylo detekováno 300 mg kolostrininu v 1 litru kolostra. Množství lidského kolostrininu je tak v rozsahu nalezeném v ovčím kolostru. Bylo demonstrováno, žc lidský kolostrinin má biologické vlastnosti podobné například ovčímu analogu. Bylo zjištěno, že kolostrinin pocházející z lidského kolostra stimuluje lymfocyty přítomné v kolostru a lymfocyty krve pupeční šňůr} k vylučování 30 cytokinů obsahujících hlavně interferon (IFN-γ), tumor neerosis faktor (TNF-α). interleukiiiy (IL— 10 a IL-6) a další cytokiny. Tyto cytokiny působí v reakcích humorální a buněčné imunity.
Biologické aktivity kolostrininu. jak lidského tak zvířecího původu, jsou určovány metodou známou z polského patentu (PF 170592 Bl) a /evropského patentu EP-B-0609225, Testovací 35 Imunologie.
Ve studiích na lidských dobrovolnících bylo ukázáno, že po podání tablet pro cucání obsahujících alespoň 25 pg kolostrininu v dávkách alespoň jedna tableta denně po dobu 3 týdnů, nebyla pozorována žádná nepříznivá reakce; na druhé straně podávání preparátu způsobuje stav hypo40 reaktivity pro indukci interferonu IFN-γ a částečně také tumor neerosis faktoru TNF-α. Po přerušení podávání kolostrininu se stadium hyporeaktivity vrací k normálu. Získané reakce jsou výsledkem účasti cytokinů produkovaných Thl a Th2 lymfocyty a pomocnými buňkami.
Během klinických studií bylo navíc ukázáno, že kolostrinin má i mu no modu lační efekt a efekt na 45 centrální nervový systém, který může být použit profylakticky u následujících nemocí, například pro zabránění výskytu, progrese a remisí Alzheimerovy choroby, u senilní demence, jiného původu a při léčení chronických nemocí s imunologickým a infekčním základem.
Místo kolostrininu jc možno použít nanopeptid označovaný jako NP s následujícím složením a 50 aminokyselinovou sekvencí: Val-Glu-Ser-Tyr-Val-Pro-Leu-Phc-Pro, NP může být získán z kolostrininu rozkladem s chymotrypsinem a izolací kolonovou chromatografií nebo chemickou syntézou. NP je příkladem užitečného fragmentu kolostrininu. Bylo zjištěno, že NP má podobné biologické efekty jako kolostrinin a zvláště je užitečný pro léčení chronických imunitních nemocí a nemocí centrálního nervového systému popsaných výše, zvláště Alzheimerovy choroby. NP 55 může být použit pro léčení jakýchkoli potíží popsaných výše. NP může také být použit jako
-5 CZ 298215 B6 potravinový doplněk. Muže být formulován stejným způsobem jako kolostrinin. NP jc užitečný pro léčení savců, zvláště lidí.
Aby byl předmětný vynález plně srozumitelný, budou nyní udělány odkazy k doprovodným ? příkladům pomocí ilustrací.
Příklady provedeni
Příklad I
V ovčím kolostrininu s molekulovou hmotností 18 000 Daltonů, složeném ze tří nckovalentnč spojených podjcdnotck s molekulovou hmotností 6000 Daltonů, měla každá podjedu otká následující aminokyselinovou skladbu:
Aminokyselina Počet aminokyselinových zbytků v podjednotce
Lysin 2
Histidin 1
Argínín 0
Asparagová kyselina 2
Threonin 4
Šeřin 3
Glutamová kyselina 6
Prolin 11
Glycin 2
Alanin 0
Valin 5
Methionin 2
Izoleucin 6
Tyrosin 1
Phenylalanin 3
Cystein 0
Kolostrinin byl získán z ovčího mleziva. odebraného po porodu 24 hodiny po začátku laktace. Materiál byl ccntrifugován při 35 000 x g, aby se odstranily tuky a část kascinu. Získaná lg frakce byla aplikována na DEAE-celulózovou kolonu, aby se izoloval imunoglobulin IgG2 20 komplexovaný s polypeptidcm kolostrininem a po eluci z kolony je kolostrinin separován od
IgG2 pomocí kolonové chromatografie na Sephadex G-100 a pokovovanou chromatografii na Sephadex G-75. Frakce tohoto polypeptidu byla aplikována na kolonu Sepharose konjugovanou s protilátkami proti ovčímu lgG2 k odstranění stop lgG2 kontaminace. Získaný přípravek byl odseděn pomocí Sephadex G -25 a lyofilizován, pote byl skladován při teplotě 14 °C nebo -20 °C.
Takto získaný kolostrinin je označován obchodní značkou Kolostrinin’.
Při ciektroforéze na poiyakryiamidovcm gelu byí pozorován silný pás, odpovídající molekulové hmotnosti 5800 Dal tonů a dva slabé pásy odpovídající molekulové hmotnosti 12 400 Daltonů a 18 200 Daltonů.
Příklad 11
Nanopcptid NP. který je složen z aminokyselin se sekvencí Val-Glu-Ser-Tyr-Val-Pro-LcuPhe-Pro, byl získán z kolostrininu připraveného v příkladě I.
mg kolostrininu je rozloženo pomocí 10 aktivních jednotek protcolytického enzymu chymotrypsinu 20 hodin při 30 °C. Izolace od produktů rozkladu byla uskutečněna pomocí nejméně jednoho cyklu kolonové chrornatografie na Sephadex G-10. Získaný přípravek byl lyoíllizován a byl skladován při teplotě +4 °C nebo ~20 °C. Izolovaný nanopeptid byl izolován pomocí určování N-terminálních aminokyselin.
Příkladlll
Dávková jednotka vc formě tablet pro cucání s kompozicí:
Aktivní ingredience:
Stabilizátor:
Lubrikant-pojivo:
Nosič:
Kolostrinin'’' polypeptid získaný podle příkladu I Albumin, bez nečistot Hlavně I.P.S.
Stearát hořečnatý Mannitol
0.0001 g
O.OOOI35 g
0,003 g
OJ 5 g (0,1497 g)
Výše uvedené komponenty byly suspendovány v 0,001 M NaCl. 'Tablety pro cucání jsou primárně určené pro léčení ranných a pozdních stadií demence, zahrnující Alzheimerovou chorobu a různá stadia senilní demence, pro léčení chronických bakteriálních a virových infekcí vyžadujících nespecifickou imunostimulaci a imunokorekci a získaných imunologických nedostatečností způsobených různými příčinami. Navíc je používán při emočních poruchách zvláště ve stadiu deprese u psychiatrických pacientů kc zlepšení obecného pocitu dobré pohody a pro stabilizaci nálady a pomocné absenční léčbě narkomanů po periodě detoxikace a u osob závislých na stimulantech. Kolostrinin™ může být také použit u novorozenců a malých dětí pro korekci nutričních nedostatků spojených s umělou výživou.
Příklad IV
Přípravek vc formě gelu pro aplikaci na sliznice ve složení:
Aktivní složka: Kolostrinin polypeptid získaný podle příkladu 1
Stabilizátor: Albumin
Nosič gelu; Orabase PlainK obsahující pektin, gelatin, sodnou sůl karboxymcthylcelulózy a uhlovodíkový gel
0.0003 g polypeptidu Kolostrinin™ a 0,0015 g albuminu byly použity na 1 ml nosičového gelu. Takto formulovaná dávková jednotka je primárně určena pro cyklické léčení bakteriálních a virových infekcí ústní dutiny a horního dýchacího traktu.
Příklad V
Přípravek ve formě intramuskulárních. podkožních nebo intravenózních injekcí.
io Aktivní ingredience: Kolostrinin™ polypeptid připravený podle příkladu I
Stabilizátor: Lidský albumin bez nečistot
Nosič: Sterilní, nepyrogenní voda
0,0003 g Kolostrinin''' polypeptidu, 0,0015 g albuminu a. jako antibakteriální činidlo 0.001 % 15 Merthiolat, tj. sodná sůl ethylrncrkurithiosalicílové kyseliny, byly použity na Iml ampulc. Takto získaná dávková jednotka je primárně určena pro cyklické léčení bakteriálních a virových infekcí.
Příklad VI
Přípravek vc formě intramuskulárních. podkožních nebo intravenózních injekcí.
Aktivní ingredience: NP připravený podle přikladu 11
Stabilizátor: Lidský albumin bez nečistot
Nosič: Sterilní, nepyrogenní voda
0.0003 g NP. 0,0015 g albuminu a. jako antibakteriáln i činidlo, 0,001% Merthiolat, tj. sodná sůl ethylmerkurithiosalicilové kyseliny, byly použity na lml ampule. Takto získaná dávková jednot30 kaje primárně určena pro cyklické léčení bakteriálních a virových infekcí.
Příklad VII
Indukce cytokinů polypeptidem Kolostrinin™ in vitro v krvi odebrané ze zdravých a nemocných dobrovolníků, kteří brali léčivo ve formě uvedené v příkladu lil, v cyklickém léčení je provedena následovně.
Kompletní krev, obsahující 10 jednotek na 1 ml heparinu bez konzervačních látek je zředěna 4o v poměru 1:10 v RPMI 1640 kultivačním médiu. Inkubace je prováděna v tom samém médiu bez induktorú (negativní kontrola) nebo v přítomnosti 1-100 gg/ml polypeptidu Kolostrinin nebo v přítomnosti 2 gg/ml krve fytohemagglutininu (PHA) a 2 gg/ml krve liposacharidu (LPS) při teplotě 37 °C\ v atmosféře 5% oxidu uhličitého, po 20 hodin. Vzorky sc smésí PHA a LPS představují pozitivní kontrolu, protože mohou stimulovat maximální množství cytokinů. Výsledky 4? jsou prezentovány v tabulkách 1 a 2. Ukazují, že Kolostrinin ™ při koncentracích 1 100 gg/ml stimulují produkci cytokinů způsobem závislým na dávce. Relativně k negativní kontrole (bez induktorú) jsou tyto výsledky statisticky významné (P < 0,0001). Pacienti s Alzheimerovou chorobou vykazují sníženou schopnost produkovat 1FN a v nižším rozsahu také TNF.
Tabulka 1
Indukce cytokinů Kolostrininem'M (série A 1993) z ovce v kulturách iymfbcytú. přítomných v krvi zdravých dobrovolníků nebo pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Donorí krve Induktor Dávka (gg/ml) Cytokiny (jednotka/ml ± SO)
1FN TNF
Zdraví Kolostrinin 100 344 ± 254 670 ± 560
dobrovolníci Kolostrinin™ 10 50 ±59 316±371
PHA + LPS 2 + 2 171 + 162 521 ±447
Kontrola - 9±21 19 ±26
Pacienti s KolostrininLM 100 21 ± 14 249±187
Alzheimerovou Kolostrinin™ 10 15 + 9 182 ± 158
chorobou PHA + LPS 2 + 2 117 + 76 397 ±252
Kontrola - 2±3 18 ±26
Skupina zdravých dobrovolníků (22 lidí) byla heterogenní (věk mezi 20 - 64 rokv). Skupina pacientů s Alzheimerovou chorobou (50 lidí) byla také heterogenní (věk 63 + 7.5 roku). Rez ohledu na vysokou standardní odchylku (± SO) byly rozdíly mezi kontrolami bez induktorů 15 (absence) a Kolostrininem' statisticky významné (p<0,()() I).
-9CZ 298215 B6
Tabulka 2
Příklady stimulace produkce interferonu (ÍFN) Kolostrininem’ (série A 1993) z ovce v experimentech na krvi zdravých dobrovolníků a pacientů s různými nemocemi.
Donoři krve (diagnóza) Induktor Dávka (Mg/ml) Titr IFN stanoven
Antivirovým biotestem jednotky/ml ELISA IFN-γ pg/ml
Z B zdravý Kolostrinin1W 100 300 2920
mladý voják Kolostrinin™ 10 300 3402
Kolostrinin™ 1 100 1413
PHA + LPS 2 + 2 200 3308
Kontrola - <3 24
C D zdravý Kolostrinin1 M 100 600 3941
mladý voják Kolostrinin™ 10 200 3778
Kolostrinin™ 1 100 2690
PHA + LPS 2 + 2 600 4631
Kontrola - 5 55
MJ. Kolostrinin™ 100 40 400
Alzheimerova Kolostrinin™ 10 20 427
choroba PHA + LPS 2 + 2 300 3757
Kontrola - 3 46
SE. Kolostrinin™ 100 6 29
schizofrenie Kolostrinin™ 10 6 29
PHA + LPS 2 + 2 30 243
Kontrola - 3 19
F.W. Kolostrinin™ 100 70 523
rakovina prsu Kolostrinin™ 10 50 307
PHA + LPS 2 + 2 600 2833
Kontrola - 40 150
Poznámka: biotest na přítomnost IFN meří hladiny různých typů interferonu, zatímco EL1SA test stanovuje pouze hladinu imunoaktivního IFN-γ.
Příklad Vlil to Krev z pupeční šňůry' byla obdržena z gynekologicko-porodnického oddělení specializované oblastní nemocnice vc Varšavě. Indukce cytokinů Kolostrininem1 in vitro v lymfocytcch krve pupeční šňůry odebrané 4-6 hodin po porodu je ovlivněna následujícím způsobem.
Lymfocyty jsou izolovány pomocí Ficoll-Paquc* gradientu, obsahujícího 5,7 g složky Ficoll 400 15 a 9,0 g složky diatrizoát sodný na 100 ml, Izolované lymfocyty jsou suspendovány v kultivačním
- 10CZ 298215 B6 médiu RPMI-1640 při hustotě 2 x 10ó lymfocytů na 1 ml média Kolostrinin' o koncentraci 1 20 pg/ml nebo fytohemagglutinin o koncentraci 10 pg/ml jc přidán k suspenzi lymfocytů. Kultura je inkubována 20 hodin při teplotě 37 °C. Hladina cytokinu v kultivační tekutině je stanovena biologickými metodami. Typický příklad je uveden v tabulce 3, Kolostrinin' o kon? centraci 1 100 pg/ml má schopnost stimulovat cytokiny (IFN a TNF). podobně jako klasický induktor IFN-γ-fytohemagglutinin.
Tabulka 3
Indukce cytokinu Kolostrininení ’ (série A 1996) v kultuře lymfocytů izolovaných z krve pupeční šňůry (CBL).
N Induktor Dávka (pg/ml) Cytokiny (jednotka/ml ± SO)
IFN TNF
3~2 Kolostrinin 20 89 i 79 59 + 41
39 Kolostrinin™ 10 78 + 80 37 + 35
17 Kolostrinin™ 1 38 + 66 16 ± 17
50 PHA 10 75 + 66 «3 ±69
50 Kontrola - 3 ±3 3 ± 4
N - počet testovaných CBL vzorků
Ve Studentově t testu pravděpodobnost (p) významností rozdílu Kolostrininu™ ..nepřítomen”, pro IFN i TNF je p<0.0()0L
Protože krev z pupeční šňůry jc bohatá na nezralé kmenové buňky, které jsou schopny reprodukce krvetvorných buněk a různých imunologicky aktivních buněk, získaný výsledek ukazuje, 2o že Kolostrinin' vysoce urychluje zrání kmenových buněk. Získaný výsledek ukazuje, že je možné použít Kolostrinin v léčbě různých typů imunitních nedostatečností a pro stimulaci systému krvetvorby, např. po úrazech, infekcích, chemoterapii a radioterapii. V biomedicínských studiích jsou přírodní látky s podobným účinkem velmi vzácné.
Příklad IX
Metoda léčby poruch centrálního nervového systému byla testována na skupině dobrovolných pacientů v ranném a středním stádiu Alzheimerovy choroby. Dávkové jednotky byly podávány ve formě tablet pro sání, mezi jídly, obsahující 0.00015 g Kolostrininu™ definovaného v příkla30 dech I a III. Z počátku byla podávána 1 tableta denně po dobu 3 týdnů, potom byla terapie přerušena na 2-4 týdny a léčba byla opakována s podáváním 2 tablet denně po dobu 3 týdnů. Bylo zjištěno, že léčba Kolostrininem™ indukovala stav hyporeaktivity nebo tolerance. To je manifestováno neschopností syntetizovat IFN a TFN-ct (tumor neerosis factor). Tento fenomén dovoluje kvantitativní měření účinku aktivní látky.
Po přerušení podávání těchto léků sc stav tolerance spontánně obrátí. Stav dočasné tolerance ke Kolostrininu je výsledkem účasti cytokinu produkovaných l h 1 a T112 lymfocyty a pomocnými buňkami, jako jsou monocyty, makrofágy. dendritické buňky, endoteliální buňky a jejich pro
-11CZ 298215 B6 dukty. Jako výsledek bylo u pacientů s Alzheimerovou chorobou pozorováno zlepšení kontaktu a nálady.
Obrázek 1 ilustruje objevení a spontánní vymizení stavu hyporeaktivity (částečná tolerance) k indukci IFN γ u pacientky (J.M.) s Alzheimerovou chorobou, která dostávala Kolostrinin™ ve lOOpg tabletách denně po dobu 3 týdnů. Následovala 3-týdcnní přestávka v léčbě (během přestávky se tolerance k induktoru vrací do normálu). Vzorky krve pro testování stimulace IFN-γ Kolostrininem™ a kontrolními induktory (PHA - 10 pg/ml) byly odebírány každý týden. Metoda provádění testů indukce cytokinů a jejich kvantitativní stanovení byly popsány v předchozích částech.
Výsledky stanovení hladin indukovaného IFN-γ ukázaly, že hyporeaktívila nastává již během prvního týdne braní Kolostrininu (100 pg/tabletu každý den) a je maximální třetí týden léčby. Obrácení stavu tolerance k indukci IFN-γ se vyskytlo spontánně v období 3 týdnů přerušení léčby (tzn. v průběhu šestého týdne po zahájení léčby). Foto schéma dále ukazuje, že hyporea kt i v i ta, k! erá j e , .spec i fi c 1ΤΓ p ro o vč í Ko I o st r i n i n (O v Ca 1), j e slá 1 e ud ržo vána v šestém lý d n u pozorování, zatímco hyporeaktivita k PHA již kompletně vymizela.
Příklad X
Metoda léčby poruch centrálního nervového systému byla zkoumána na skupině dobrovolných pacientů v ranném stádiu Alzheimerovy choroby. Dávkové jednotky byly podávány ve formě tablet k sání, mezi jídly, obsahujících 0,00015 g NP definovaného v příkladu 11. Z počátku byla podávána 1 tableta denně po dobu 3 týdnů, potom byla terapie přerušena na 3 týdny a dále léčba pokračovala podáváním 2 tablet denně po dobu 3 týdnů. Bylo zjištěno, že NP léčba indukovala stav hyporeaktivity nebo tolerance. l o je manifestováno neschopností syntetizovat IFN a TNF-a (tumor neerosis) factor). Tento fenomén dovoluje kvantitativní měření účinku aktivní látky.
Po přerušení podávání těchto léků se stav tolerance spontánně obrací. Stav dočasné tolerance k NP jc výsledkem účasti cytokinů produkovaných Thl a Th2 lyrnfocyty a pomocným buňkami, jako jsou monocyty, makrofágy, dendritické buňky, endoteliální buňky a jejich produkty. Jako výsledek bylo u pacientů s Alzheimerovou chorobou pozorováno zlepšení kontaktu a nálady.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

1. Použití kolostrininu pro výrobu léčiva pro léčení chronických poruch centrálního nervového systému.
2. Použití kolostrininu pro výrobu léčiva pro léčení neurologických poruch a/nebo mentálních poruch.
3. Použití kolostrininu pro výrobu léčiva pro léčení demence a/nebo neurodcgcnerativních chorob.
4. Použití kolostrininu pro výrobu léčiva pro léčení Alzheimerovy choroby.
5. Použití kolostrininu pro výrobu léčiva pro léčení choroby motorických neuronů.
6. Použití kolostrininu pro výrobu léčiva pro léčení psychózy a/nebo neurózy.
7. Použití kolostrininu pro výrobu profylaktickcho humánního léčiva pro prevenci nebo inhibici rozvoje Alzheimerovy choroby.
8. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároku, kde kolostrinin je jiného než ovčího původu.
9. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde léčivo v kombinaci s fyziologicky vhodným nosičem je v perorální dávkovači formě.
10. Použití podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde kolostrinin je v izolované formě,
11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje perorální dávkovači formu s předem zvoleným množstvím kolostrininu v kombinaci s fyziologicky vhodným nosičem.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, vy z n a č uj í c í se t í m , že kolostrinin je jiného než ovčího původu.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 11 nebo 12. v y z n a č uj i c í se tím, že je ve formě vhodné pro absorpci přes sliznici ústní nebo nosohliánové dutiny a/nebo ve formě vhodné pro absorpci v zažívacím traktu.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 11. 12 nebo 13, vyznačující sc tím, že je ve formě tablety, pastilky, gelu, náplasti nebo obvazu.
15. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 11 až 14, vyznačující se tím. že obsahuje 25 až 1000 ug kolostrininu.
16. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 11 až 15, vyznačující se tím, že obsahuje 50 až 100 pg kolostrininu.
17. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 11 až 16, vyznačující se tím, žc kolostrinin jc v izolované formě.
18. Použití kolostrininu v izolované formě jako potravinového doplňku.
19. Použití podle nároku 18. kde potravinový doplněk je určen pro nemluvňata, malé děti, dospěle, kteří prodělali chemoterapii a/nebo dospělé, kteří jsou postiženi kachcxií nebo ztrátou hmotnosti v důsledku chronické choroby.
20. Použití podle nároku 18 nebo 19, kde potravinový doplněk jc v pevné nebo kapalné formě.
21. Potravinový doplněk, vyznačující se tím, žc obsahuje perorální dávkovači formu obsahující kolostrinin v izolované formě formulovaný v kombinaci s fyziologicky vhodným nosičem.
22. Použití nanopeptidu, jehož složení odpovídá aminokyselinové sekvenci Val-Glu-Ser-TyrVal-Pro-Leu-Phc-Pro pro výrobu léčiva pro léčení chronických poruch centrálního nervového systému.
23. Použití nanopeptidu. jehož složení odpovídá aminokyselinové sekvenci Val-Glu-Ser TyrVal-Pro-Leu -Plie-Pro pro výrobu léčiva pro léčení Aizheimerovy choroby.
24. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím. že obsahuje perorální dávkovači formu obsahující nanopeptid, jehož složení odpovídá aminokyselinové sekvenci Val-Glu-Scr Tyr-Val-Pro-Leu-Phe-Pro v kombinaci s fyziologicky vhodným nosičem.
I výkres
CZ0114999A 1996-10-03 1997-10-03 Lécivo pro lécení chronických poruch centrálního nervového systému, potravinový doplnek a farmaceutická kompozice, obsahující kolostrinin nebo z nehoodvozený nanopeptid CZ298215B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL96316416A PL185442B1 (pl) 1996-10-03 1996-10-03 Środek farmaceutyczny o działaniu immunologicznym i psychotropowym, jego postać terapeutyczna oraz zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ114999A3 CZ114999A3 (cs) 2000-06-14
CZ298215B6 true CZ298215B6 (cs) 2007-07-25

Family

ID=20068412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0114999A CZ298215B6 (cs) 1996-10-03 1997-10-03 Lécivo pro lécení chronických poruch centrálního nervového systému, potravinový doplnek a farmaceutická kompozice, obsahující kolostrinin nebo z nehoodvozený nanopeptid

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6852700B1 (cs)
EP (1) EP0932623A1 (cs)
JP (2) JP2001501929A (cs)
KR (2) KR20050046766A (cs)
CN (2) CN1535722A (cs)
AR (1) AR013612A1 (cs)
AU (1) AU4565197A (cs)
BR (1) BR9712259A (cs)
CA (1) CA2266859C (cs)
CZ (1) CZ298215B6 (cs)
GB (1) GB2333453B (cs)
HU (1) HUP9904368A3 (cs)
IL (1) IL129211A (cs)
PL (1) PL185442B1 (cs)
RU (1) RU2217152C2 (cs)
TR (1) TR199901022T2 (cs)
WO (1) WO1998014473A1 (cs)
ZA (1) ZA978885B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL185442B1 (pl) 1996-10-03 2003-05-30 Georgiades Biotech Ltd Środek farmaceutyczny o działaniu immunologicznym i psychotropowym, jego postać terapeutyczna oraz zastosowanie
CZ20004256A3 (cs) 1998-05-27 2001-09-12 Gemma Biotechnology Ltd. Indukce antibiotických proteinů a peptidů LAIT/sCD14-proteinem
ATE322275T1 (de) * 1998-06-10 2006-04-15 Albert B Crum Vorbeugender und therapeutischer nahrungsmittelzusatz zur schaffung/erhaltung einer die gesundheit schützenden darmmikroflora und zur stärkung des immunsystems
GB9813031D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Regen Biotech Limited Dietary supplement
GB9912852D0 (en) * 1999-06-02 1999-08-04 Regen Therapeutics Plc Peptides
US6903068B1 (en) * 1999-08-17 2005-06-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof for inducing cytokines
EP1238058B1 (en) * 1999-08-17 2007-10-03 The University Of Texas System Use of colostrinin, constituent peptides and analogs thereof to promote neural cell differentiation
EP1224217A4 (en) * 1999-08-17 2006-05-24 Univ Texas USE OF COLOSTRININE, ITS CONSTITUENT PEPTIDES AND ITS ANALOGUES FOR ACTIVATING CYTOKINES
AU7061700A (en) 1999-08-17 2001-03-13 University Of Texas System, The Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof as oxidative stress regulators
US7119064B2 (en) * 1999-08-17 2006-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof as modulators of intracellular signaling molecules
US6852685B1 (en) * 1999-08-17 2005-02-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof to promote neuronal cell differentiation
GB0001825D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-22 Regen Therapeutics Plc Peptides
WO2002013850A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 The University Of Texas System Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof as oxidative stress regulators
AU2000267883A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-25 Regen Therapeutics Plc Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof for inducing cytokines
WO2002013851A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 The University Of Texas System Use of colostrinin, constituent peptides thereof, and analogs thereof to promote neural cell differentiation
GB0029777D0 (en) * 2000-12-06 2001-01-17 Regen Therapeutics Plc Peptides
HUP0200172A2 (hu) * 2002-01-15 2003-11-28 András Bertha Eljárás tumorellenes hatóanyag kinyerésére
EP1567551A4 (en) * 2002-10-22 2008-03-12 Univ Texas COLOSTRININE AND PEPTIDES THEREOF AS MODULATORS OF INTRACELLULAR SIGNALING MOLECULES AND INHIBITORS OF APOPTOSIS
DE602004010636T2 (de) * 2003-03-11 2008-12-11 Regen Therapeutics Plc Aufreinigung von peptiden aus kolostrum
CN1313487C (zh) * 2003-06-10 2007-05-02 天津商学院 具有抗菌作用的免疫活性肽（Trpi）
WO2005041680A2 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Advanced Protein Systems A novel colostral fractionation process
EP1723951A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-22 N.V. Nutricia Nutritional supplement with oligosaccharides for a category of HIV patients
US20070212367A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-13 Keech Andrew M Novel immunologically active peptide fragments of a proline-rich polypeptide isolated from colostral mammalian fluids for treatment of viral and non-viral diseases or diseased conditions
GB2436328A (en) * 2006-03-22 2007-09-26 Regen Therapeutics Plc Peptide derived from colostrinin
US20110098216A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Regen Therapeutics Plc Therapeutic uses of colostrinin
ITMI20111460A1 (it) * 2011-07-29 2013-01-30 Bionest Ltd Composizioni per la terapia adiuvante dell'anoressia comprendenti anticorpi, fattori di crescita e citochine isolati dal colostro dei mammiferi
ES2609352T3 (es) 2011-12-30 2017-04-19 Innomed S.A. Combinación de factores de crecimiento, citoquinas, factores antibacterianos/antivíricos, factores estimulantes de células madre, proteínas del complemento C3a/C4a, inmunoglobulinas y factores quimiotácticos
ITMI20112433A1 (it) * 2011-12-30 2013-07-01 Bionest Ltd Composizioni per la terapia orale adiuvante dell'anoressia comprendenti anticorpi, antibatterici, fattori di crescita e citochine
WO2013098331A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Bionest Ltd. Combination of growth factors, cytokines, antibacterial/antiviral factors, stem cell stimulating factors, complement proteins c3a/c4a, and chemotactic factors
GB201205856D0 (en) 2012-04-02 2012-05-16 Randall Jeremy A P Food supplement to support brain function
PL235821B1 (pl) * 2014-11-04 2020-11-02 Geo Poland Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Wysokoprolinowy kompleks peptydowy do zastosowania w profilaktyce i wspomaganiu leczenia zaburzeń i stanów wymagających podwyższania i/lub modulacji poziomu neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego jako oznaczonego w osoczu krwi biomarkera i zawierający go preparat
DE112015005883T5 (de) 2015-01-30 2017-09-28 Hewlett-Packard Development Company, L.P. M-äre zyklische codierung
US12263192B2 (en) 2019-02-26 2025-04-01 Pantheryx, Inc. Compositions for management of disorders of the gastrointestinal tract

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE90569T1 (de) 1988-04-19 1993-07-15 Biotest Pharma Gmbh Praeparat mit antikoerperaktivitaet und breitem wirkungsspektrum, daraus bestehende oder diese enthaltende mittel und deren verwendung zur behandlung von bakteriell oder toxin-bedingten erkrankungen und zur bekaempfung von protozoen.
JPH05163160A (ja) * 1991-12-13 1993-06-29 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 免疫低下に伴う感染症の予防及び治療用栄養剤
JP3174611B2 (ja) * 1992-02-28 2001-06-11 明治乳業株式会社 免疫賦活組成物
US5645834A (en) 1992-08-28 1997-07-08 Immuno-Dynamics, Inc. Method and product for treating failure of passive transfer and improving milk production in bovine species
GB9318611D0 (en) * 1993-09-08 1993-10-27 Sandoz Nutrition Ltd Improvements in or relating to organic compounds
DE4337654C2 (de) 1993-11-04 1996-08-08 Biotest Pharma Gmbh Verwendung boviner Kolostralmilch von nicht mit Viren hyperimmunisierten Tieren als Leberschutzpräparat
JP4112021B2 (ja) * 1994-02-16 2008-07-02 明治乳業株式会社 乳酸菌を用いた免疫賦活剤
RU2062109C1 (ru) * 1994-11-28 1996-06-20 Товарищество с ограниченной ответственностью "Старк" Способ получения иммунного препарата
WO1997005884A1 (en) 1995-08-07 1997-02-20 New England Medical Center Hospitals, Inc. Infant formula and infant formula additives
DE19619990A1 (de) 1996-05-17 1997-11-20 Charlotte Adler Verfahren zur Herstellung von Kolostralmilchprodukten sowie deren Verwendung
PL185442B1 (pl) 1996-10-03 2003-05-30 Georgiades Biotech Ltd Środek farmaceutyczny o działaniu immunologicznym i psychotropowym, jego postać terapeutyczna oraz zastosowanie

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 39(5-6), 461-467, 1991,Zimecki et al., Effect of a proline-rich polypeptide on the development of hemolytic anemia and survival of New Zealand black (NZB) mice *
Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 41(5-6), 275-279, 1993, Janusz M. et al., Proline-rich polypeptide from ovine colostrum *
The Biochemical Journal 199(1), 9-15, 1981, Janusz M. et al., Chemical and physical characterization of a proline-rich polypeptide from sheep colostrum *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998014473A1 (en) 1998-04-09
PL316416A1 (en) 1998-04-14
GB2333453B (en) 2001-05-30
KR20000048886A (ko) 2000-07-25
IL129211A0 (en) 2000-02-17
CN1535722A (zh) 2004-10-13
AR013612A1 (es) 2001-01-10
JP2001501929A (ja) 2001-02-13
GB2333453A8 (en) 2000-11-27
GB2333453A (en) 1999-07-28
CN1131712C (zh) 2003-12-24
IL129211A (en) 2004-08-31
CA2266859C (en) 2012-05-08
US20050152985A1 (en) 2005-07-14
TR199901022T2 (xx) 1999-07-21
CZ114999A3 (cs) 2000-06-14
KR100508764B1 (ko) 2005-08-17
BR9712259A (pt) 2000-01-25
EP0932623A1 (en) 1999-08-04
GB9908331D0 (en) 1999-06-09
HUP9904368A3 (en) 2000-07-28
CA2266859A1 (en) 1998-04-09
PL185442B1 (pl) 2003-05-30
HUP9904368A2 (hu) 2000-06-28
KR20050046766A (ko) 2005-05-18
JP2008174561A (ja) 2008-07-31
CN1238782A (zh) 1999-12-15
AU4565197A (en) 1998-04-24
US6852700B1 (en) 2005-02-08
RU2217152C2 (ru) 2003-11-27
ZA978885B (en) 1999-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298215B6 (cs) Lécivo pro lécení chronických poruch centrálního nervového systému, potravinový doplnek a farmaceutická kompozice, obsahující kolostrinin nebo z nehoodvozený nanopeptid
CA2260007C (en) Method for treating gastrointestinal damage
JPH10509955A (ja) 二次性免疫不全症の治療法
CA2171281C (en) Immunomodulating compositions from bile
JP2002501526A (ja) 乳汁における免疫グロブリンａの生成方法
JP2003520771A (ja) ペプチド
US20050244369A1 (en) Dietary supplement
US20050085422A1 (en) Peptides derived from colostrinin
US6221354B1 (en) Immunological tolerance inducer kit
KR100423708B1 (ko) 초유 분획을 유효성분으로 하는 면역증강제, 이의제조방법 및 용도
AU761148B2 (en) Colostrinin, and uses thereof
Artym et al. An overview on immunological activity of calf thymus extract (TFX®) and its therapeutic benefits
EP1375513A1 (en) Immunopotentiators
GB2352176A (en) Colostrinin and uses thereof
MXPA99003108A (en) Colostrinin, and uses thereof
PL195627B1 (pl) Zastosowania kolostryniny, kompozycje farmaceutyczne do leczenia przewlekłych chorób ośrodkowego układu nerwowego lub immunostymulacji i zastosowanie nonapeptydu
RU2125389C1 (ru) Биологически активная добавка к пище
JP2001011094A (ja) 乳ホエ−タンパク中の生理活性物質およびその製造法ならびにその使用法
Walker The Legacy of Carson B. Burgstiner, MD: Thymus Gland Reactivation to Overcome the Symptoms

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101003