SE461465B - S-skyddade merkaptoacyl-karnitiner, vilka utgoer mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt aktiva merkaptoacyl-karnitiner - Google Patents

Description

461 465 UI 10 15 25 30 35 Merkaptoacyl-karnitinerna med formeln I kan bl.a. fram- ställas genom ett förfarande, som omfattar följande steg: (a) omsättning av karnitin hydroklorid med en S-skyd- dad merkaptoacylhalogenid ur gruppen (1) merkaptoacyl-ha1o- genider, i vilka SH-gruppen skyddas med antingen trityl eller p-substituerad bensyl, och (2) ditiodiacyldihalogenider med formeln där X är en halogenatom, företrädesvis klor, och R1 är en alkylenradikal med 1-9 kolatomer, till bildning av motsvarande S-skyddad merkaptoacyl-karnitin och I (b) avlägsnande på i och för sig känt sätt av skydds- gruppen i den S-skyddade merkaptoacyl-karnitinen från_steg (a).

Om skyddsgruppen i steg (b) är trityl eller p-metoxi- bensyl, avlägsnas densamma genom sur hydrolys. Om skyddsgrup- pen är p-nitrobensyl, avlägsnas denna grupp genom (1) omvandling av nitrogruppen till aminogrupp genom hyåferíflgf t.ex. hydrering i en apparat enligt Parr vid 2,1- 2 . n _ , 3,5 kg/cm 1 narvaro av en palladium-pa-kol-katalysator; (2) behandling av det sålunda erhållna S-para-amino- bensylderivatet med Hopkins reagens och isolering av det bil- dade merkaptoacyl-karnitin kvicksilversaltet och 10 15 20 25 30 35 461 465 (3) behandling av detsålunda erhållna kvicksil- versaltet med HÉS och isolering av den bil- dade merkaptoacyl-karnitinen.

Om i steg (a) L-karnitin hydroklorid omsättes med ditio- diacyldiklorid utgöres produkten av en blandning av mot- svarande ditiodiacyl-L-karnitin hydroklorid och ditio- diacyl-L-dikarnitin hydroklorid. Efter kromatografisk áterupplösning överföres antingen den förra eller den senare föreningen till motsvarande merkaptoacyl-karni- tin genom omsättning med zinkpulver och saltsyra.

Föreliggande uppfinning avser nya mehfinpradukter för framställning av föreningarna med formeln I enligt ovan- stående förfarande. Mellanprodukterna utgöres av S- skyddade merkaptoacyl-karnitiner med den allmänna for- meln . + _ (cn3)3N-cn2~Tn-cu2~coou X oco(cH2)n - s - z där X är en farmakologiskt fördragbar halogenidjon, företrädesvis kloridjonen n talet 2 eller 3 och LQ en skyddsgrupp med formeln -S(CH2)n - COOH eller (cn3)3§-cnz-cn-cnz-coon x' oco(cn2)n - se där X- och n vardera har den angivna betydelsen.

Följande icke begränsande exempel är avsedda att åskåd- liggöra framställningen av och de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos mellanprodukter enligt uppfinningen 461 465 10 1.5 20 25 30 35 och mellanprodukternas vidare omvandling till slutproduk- ter med formeln I.

Exemgel 1 Framställning av 3-merkaptopropionyl-karnitin hydro- klorid (V) ö(se följande reaktionsschema) _ + V Cocl (Cll3) 3NCI1 CHCHZLOOII coon -2 I I cl" _ :cn2)2 :cn2)2 oco(tu2)2ss(cu2)2coou É soclz É (11) (VIII) s ---> s > *(V) I | §cn2)2 (cu2)2 (cn3)3åcu2cncn¿coon coon cocl cl' o oc0(cn2)2s 2 (VI) (v11) (IX) Framställning av 3,3'-ditio-dipropionyl-diklorid (VII) 3,3'-ditio-dipropionsyra (VI) (19 g; Q,09 mol) suspen- derades i vattenfri toluen (300 ml) och tionylklorid (19 ml; 0,26 mol) sattes till den erhållna blandningen, som sedan hölls vid 9o°c 1 20 tim. 18 9 (utbyte: 71%) 3,3'-a1tiø- dipropionyl-diklorid (VII) erhölls, som användes som sådan vid det efterföljande steget.

Framställning av 3,3'-ditio-dipropionyl-L-karnitin hydroklorid (VIII) och framställning av 3,3'-aitio~dipropionyl~L~dikarnitin I hydroklorid (IX)(mellanprodukter enligt uppfinningen) L-karnitin hydroklorid (5 g; 0,025 mol) löstes i tri- fluor-ättiksyra (50 ml). _Till den erhållna lösningen sattes den tidigare framställda dikloriden (18 g; 0,07 mol) lång- 10 15 20 25 30 35 5 461 465 samt under omrörning. Den erhållna reaktionsblandningen hölls under omrörning under natten. Blandningen analysera- des med tunnskiktskromatogram (eluermedel kloroform, metanol, isopropanol, ättiksyra, vatten 40:40:15:15:10) och påvisades bestå av två produkter med Rf 0,3 respektive Rf 0,6.

Blandningen försattes därefter med dietyleter och den bildade fällningen behandlades med vatten. 3,3'-ditio-dipropíonsyra frånfiltrerades och den vattenhal~ Överskottet av tiga lösningen lyofiliserades.

.Den lyofiliserade produkten kromatograferades på en kiselgel-pelare buffrad med 1,5% Na2HPO4. Eluermedel kloro- form, metanol 50:50. 30%) [u]D= -27 (C = 1, H2 NMR-analys visade att produkten var 3,3'-ditio-dipro- Produkten med högre Rf (3 g; utbyte O) isolerades därefter. pionyl-L-karnitin (VIII). man n o a 5,6 (m, m, -cu-); 3,8 (211, m, äñ-cnz-n 2 OCO CH 3 + 3,3 (911, s, cugàw-L- CH3 2,9 ~ 2,5 (TOH, m, -CH~CH2COOH; OCOCH CH2 Genom eluering med metanol isolerades ur sanmm silica- gel-pelare produkten med lägre Rf. 3,3 g (utnyte 30%) er- hölls. [u]D= -28. (C = 1, H20).

NMR-analys visade att produkten var 3,3'~ditio-dipro- pionyl~L-dikarnitin (IX). mm D20 a 5,8 (zu, m, z-cn-n 3,8 (fm, m, 2>§-cu2; OCO w S*S-CU CH COOH). 10 15 20 25 30 35 ä61 465 6 CH 3 2 c113>ï§n C113 3,2 (1811, S, l 3,0 - 2,5 (12H, m, 2~CU-CHZCOOH) OCOCHZCÉÄS Omvandling av (IX) till (V) (slgtprodukt) 3,3!-ditio-dipropionyl-L-dikarnitin (IX) (1 g; 0,003 mol) löstes i vatten (15 ml) som avluftats med helium.

Till den erhållna lösningen sattes koncentrerad saltsyra (1 ml) och därpå portionsvis zinkpulver (250 g). Den er- hållna blandningen hölls under omrörning i 15 min och filtre- rades därefter. För att avlägsna den bildade ziukkloriden kromatogrâferades det vattenhaltiga filtratet i en apparat (Chromatospak 100 Jobin Ivon) för preparativ UPLC ("high pressure liquid chromatography").

Harts - : Licroprep. RP18, 25-Ä0 mp, 100 g Tryck : 8 atm.

Tryck hos eluermedel : 6 atm.

Flödesrate : 25 ml/min Eluermedel : H20-acetonitril (avgasad med helium) 97:3 Kromatograferad produkt : 1 g / 25 ml H20 De eluerade produkterna kontrollerades med en HPLC- apparat (Waters model 401) ("high pressure liquid chromato- graphy“).

Harts : p bondapak C18 Tryck 112 kg/cm” (1600 psi) lO 15 20 25 7 461 465 Flödesrate ' : 1 ml/min Detektor : RI Diagramhastighet : 0,5 cm/min.

Fraktionen innehållande (V) (Rf 6,4) lyofiliserades under avskärmning av ljus och lagrades under ett täcke av argongas. 0,5 g (utbyte: 90%) erhölls.

NMR D O 6 5,8 (TH, m, 2 -cu-n 3,8 (211, m, äïi-czxz-n OCO (m3 _* Cu3>N-) ; CH3 2,9 - 2,5 (611, m, -CH-'CHZCOOIU -OCOCILCHZSIIL 3,2 (9H, s, Exemgel 2 Framställning av 4-merkaptobutyryl-karnltin hydroklorid (XIII) (se följande reaktionsschcma) ^>xv ^HH>xv N _ Huou |mm^Nm@,o@o ffio m N _ ^HHHxv _ m ^ muv . moouwmumuwmuzmñ muv _ m N + mm A muvouo »Ho _ w _ m AHHV _ :oouwmumu~=uæ Anmuv .H>x. . % mooum^«:uvmmm^~muvoQ% :Au m^w=u. =oou~=u=u~=uæm^m=uv Hoou 461 465 .å 10 l5 20 25 30 35 461 465 Framställning av 4,4'-ditio-dibutyryldiklorid (XV) 4,4*-ditio-dibutyrkarbonsyra (XIV) (23,8 g; 0,1 mol) suspenderades i vattenfri toluen (200 ml) och suspensionen försattes med tionylklorid (35 g; 0,3 mol). Den erhållna blandningen hölls under återloppstemperatur i 4 tim, induns- tades sedan under vakuum, tvättades med vattenfri toluen och torkades. 25 g (utbyte: 81%) av (XV) erhölls, som alltsam- mans användes som sàdant för efterföljande steg.

Framställning av 4,4'-ditio-dibutyryl-L-karnitin hydro- klorid (XVI) och 4,4'-ditio-dibutyryl-L-dikarnitin ,hYÖI0kl0IiÖ (XVII) (mellanprodukter enligt uppfinningen) (II) (6g; 0,003 mol) löstes i trifluorättiksyra (50 ml).

Den erhållna lösningen försattes långsamt under omrörning med (XV) (25 g; 0,9 mol). under omrörning över natten vid rumstemperatur.

Den erhållna blandningen hölls Blandningen analyserades med tunnskiktskromatografi (kloroform, metanol, isopropanol, ättiksyra, vatten 60:40:10: 15:15) och visades bestå av två produkter med Rf 0,2 respek- tive Rf 0,6.

Reaktionsblandningen försattes med dietyleter, den bil- dade fällningen tvättades med H2 lägsnades och den vattenhaltiga lösningen lyofiliserades.

O, överskottet av syra av- pen lyofiliserade produkten kromatograferades på en pelare av silicagel buffrad med 1,5% Na2HPO4 (eluermedel kloroform, metanol 50:100). av produkten vid lägre Rf erhölls. = -26 (C = 1, H20), 2,2 g av produkten vid högre Rf och 3,5 g Produkt vid högre Rf {u]D 10 15 20 25 30 35 461 465.* - _ m NHR D20 à 5,8 (1H, m, - H- ); 3,8 (zu, m; É>É-cflg-); ' oco CH3 _ -l- 3,2 (9a, s, cn3š>N-); cu3 2,9 - 2,3 (1oH, m, -cn-CHQ-coon OCO-CHQCHQCHQSSCHQCHQCHQCOOH); 2,2 - 1,6 <4H, m. -CH- OCOCll2Cll2Cl12SSCH2CII2CIi2COOlI) NMR-analys visade att denna produkt utgjorde föreningen (XVI) .

Produkt vid lägre Rf NMR D20 0 5,6 (zu, m, 2-CH->; 3,8 (4n, m, 2;>ñfcu2-); oco CH3 3,3 (18H, s, 2-cH3š>fi-); CH3 2,9 - 2,4 (12H, m, 2-cn-cflzcoou) ococuzcugcuzs 2,3 - 1,8 (4H, m, 2-CH- 0COCH2CH2CH2S).

NMR-analys visade att denna produkt utgjorde föreningen (XVIl) . 10 15 20 25 30 35 ll , _ 461 465 Omvandling av (XVII) till (XIII) (slutprodukt) (XVII) (1 g; 0,002 mol) löstes i 15 ml vatten, som av- luftats med heliumgas. Den erhållna lösningen försattes med 1,5 ml konc. saltsyra och 700 zinkpulver tillsattes. Zink- tillsatsen gjordes långsamt och portionsvis. Den erhållna blandningen hölls under omrörning i ca 30 min och filtrera- des sedan. För att avlägsna den bildade zinkkloriden under- kastade man lösningen kromatografering under samma betingel- ser som angetts i exempel l.

De eluerade lösningarna kontrollerades också på l exem- pel I angivet sätt.

Fraktionen innehållande (XIII) (RI 6,46) lyofiliserades under avskärmning av ljus'och lagrades under argontäcke.

NHR D20 Ö 5,6 (1H, m, -FH*); 3,8 (2H, m, Ešfi-CH2-); OCO CH3 3,3 (9H. s. Cn3>f¥h CHB (SH, m, -CH-CHZCOOH CH2SH OCOCH2CH2 2,3 - 1,9 (zu, m, -cuzcuzcflzsu) I}R]D = - 25 (c = 1 H20) Det har befunnits att merkaptoacyl-karnitinerna med formeln I utgör värdefulla terapeutiska medel för behandling av förgiftningar, behandling av brännskador och epitelsjuk- domar (och i allmänhet, när det är av betydelse att återställa den metaboliska celljämvikten till det normala, sedan den kom- mit i ojämnhet under inverkan av exogena och endogena faktorer) och som slemborttagande medel. 10 20 25 30 35 '1 Q 12 61 465 Det är känt att brist på sulfhydrylgrupper SH tillgäng- liga för metabolismkraven samt organismens oförmåga att an- vända dylika grupper i specifika patologiska situationer ut- gör den primära faktorn vid anatomiska och funktionella för- Aktiviteten hos de flesta av de enzymer, som finns närvarande i vitala organs celler, ändringar i en del kroppsvävnader. t.ex. lever, beror på närvaron av SH-grupper i deras moleky- ler samt SH-gruppernas aktivitet på hinnanivån.

Det är också känt att organismen, när den av olika an- ledningar icke är i stånd att utnyttja de sulfhydrylgrupper, som behövs för att cellmetabolismen skall äga rum regelbundet, kan använda sulfhydrylgrupper, som härleder sig från admini- strering av föreningar innehållande dylika grupper.

Det har hittills varit svårt att ha föreningar tillgäng- .liga, som är i stånd att passera de biologiska hinnorna och frisätta SH-grupperna i syfte att rekonstituera cellhinnorna och återupprätta enzymaktiviteten.

Det har' befunnits att föreningarna med formeln I ^ har en anmärkningsvärd förmåga att passera de biologiska hinnorna och särskilt de mitokondriska hinnorna.

Dessutom åstadkommer acylkarnitinerna utöver SH-grupper- na den energi relaterad till acylgrupperna-(i det typiska fallet acetyll, som behövs för att väsentliga metaboliska processer skall äga rum.

Det som kännetecknar föreningarnas med den allmänna for- meln I farmakologiska aktivitet, kommer att framgå av det följande.

Akut toxicitet Den akuta toxiciteten för föreningarna med allmänna for- meln I har studerats på möss med Weils metod (Weil C.S., Biometr. J{'§, 249, 19521.

LDSO-värdena för en del föreningar visade.i tabell I antyder att föreningarna är anmärkningsvärt väl fördragbara. 10 15 20 25 30 35 13 461 465 Tabell I" 1 LD50, mg kg~ , e.p. på möss för nâgra merkaptoacyl~ karnitiner med allmänna formeln I. Weils metod (N = 5, K-4).

Jämförelse- Föreninger ' LD50 och gränser 2-merkaptopropionylkarnitin HCl 294 257-345 3-merkaptopropionylkarnitin HCl 312 267-357 2-merkaptobutyrylkarnitin HCl 294 244-294 4-merkaptobutyrylkarnitin HCl 303 257-349 Skydd mot röntgenstrålninq Effekten av föreningarna med formeln I mot skador Orsa- kade av röntgenstrålning studerades.

Försöksdjuren, Albino Wister~råttor, behandlade med de för testning avsedda föreningarna (30-40 mg kg_1 1 h före bestrålning och 15 mg kg_1 per dag under de följande 20 dagar- na) bestrålades och kontrollerades under en period för att bestämma insättande av toxiska effekter och överlcvnadstiden jämfört med en kontrollgrupp.

I tabell II anges procenttalet överlevande på 10-de, 15-de och 20-de dagen från bestrålning. 10 15 n 25 30 35 . _ 14 461 465 Tabell II Skyddsverkan för några merkaptoacylkarnitiner med allmänna formeln I mot skador orsakade av bestrålning på råttor. Procenttalet överlevande djur på olika dagar från bestrålning.

Föreningar Överlevnadsdagar 10 15 20 Kontroll 80 20 10 2-merkaptopropionylkarnitin HCl 80 70 45 3-merkaptopropionylkarnitin HCl 90 80 60 2-merkaptobutyrylkarnitin HCl 100 85 70 4-merkaptobutyrylkarnitin UCl 100 80 55 Uudgcncrering Förmågan hos föreningarna med formeln I att påskuuda hpdregenerering efter brännskador har testats på kaniner.

Ett hudområde om 4 cm* i medeltal på försöksdjurens- rygg brändes.

Föreningarna administrerades oralt i vattenhaltig lös-0 ning med en dos om 20 mg/kg en gång om dagen i sju dagar.

Området för hudregenerering, dvs. omrâdet med nybildade väv- nader mättes därefter (tabell III). I 10 15 20 25 30 35 ' bronkerna uppsamlades. 15 461 465 Tabell III- Effekt av föreningarna med formeln I på hud- regenerering. Procent regenererad vävnad på 4-de och 8-de dagen från behandling.

Föreningar Dagar- 4-de 8~de Kontroll . 25 60 2-merkaptopropionylkarnitin HCl 30 65 3-merkaptopropionylkarnitin HCl 40 80 2-merkaptobutyrylkarnitin HCl 35 95 4-merkaptobutyrylkarnitin HCl 25 70 Föreningarnas med formeln I förmåga att befordra hosta och avge slem har undersökts.

Hostbcfordrande aktivitet Försöken utfördes på hankaniner vägande 2-3 kg som sövts med etyluretan, med följande av Perry et al. (J. Pharm. Exp.

Ther. lå. 65, 1941) beskrivna metod. I De nedsövda djuren fastspända med huvudet nedåt i ett operationsbord vid en lutning av 600, hade eu kanyl insatt i luftstrupen. Varje kanyl var förbunden med en matningsanord- ning, som avgav en ständig ström av förvärmd luft (36~38OC) med konstant fuktighet (80%). kanyl var fäst en graderad cylinder, i vilken sekretet från Vid den nedre änden av varje Alla djuren andades spontant och följaktligen reglerades det för normal andning lämpliga in- taget av luft automatiskt. -En tim efter det att kanylen satts in administrerade man på djuren Oralt (medelst magsond) före- ningarna med allmänna formeln I lösta i destillerat vatten i doser mellan 20 och 40 mg. Varje dos av läkemedlet admini- strerades på 5 djur. Kontrolldjuren (8) fick endast vatten. 10 15 20 25 30 16 ”i 465 Mängden sekret bestämdes efter 1, 2 och 4 h från administre- ring. Resultaten sammanfattade i tabell IV visar att före- ningarna med allmänna formeln I icke har hostbefordrande verkan.

Slemavlägsnande verkan Testen utfördes in vitro med användande av den av Morandini et al. (Lotta contro la tubercolosi 47, n. 4, 1977) publicerade metoden. En tromboelastograf användes för att följa de variationer som åstadkoms av föreningarna med all- männa formeln I och acetylcystein på de reologiska egenska- perna hos humant sputum. De i tabell V sammanfattade resul- taten visar att testföreningarna åstadkommer en större minsk- ning av humant sputums densitet än vad acetylcystein gör. 461 465 17 uflmuø må om + ï. flwm Gfluficumxaæuæßønøummxuwšlw m ~_~ + m_o + m~o + uflmuo me mv How cfl»fi:HmxH>umwsncummxumE|~ m __? + «.o + ~_o 1 uflmuo me mf How cfluficumxfiæcofimoumopmmxuwsfM m o_~ + N.o + f_o + uflmuo me Q, Hmm cflpflanmxfl>aøflmo»movmmxHwe|~ m TN + m6 + “lo + . uwfiflouucox w n v ß N :_ Ucfluwnumwcflëwm Hwu m .

Hmfixconn fl Awwwumnnmflw M Hmpaæ HUCOHMmHHN> MHHÜSUÉOUOHQ COHßÜHMÜw HNHXCOHD MQ H CHÜEHOW NCCWEHHG ÜUE HNWCHCWHÛM >fl HÜUMNWWW >H flfiwßmë S . r.

XwUGHm#NHH>HUMM UXMHQWHOMÜE ^*v cfløumæofiæumom w fl .ÜNN . ß fl Tf v « w_m« ß « m_~m Anm cfiuficumxfiænæuunoummxuweuv m « «.mm v « m~mm flum cflufløumxflænæusnoummxnmäflN m « ~.æ« ß « m~ßw flum cfluflcumxflæcoflmoumoummxuwëum 8 1 w fi mi: w fi _13 Um 5.3cumšäoflmoumopmmxuwslN Owš omš Hmmcflcwmmwuø mc>flmcm wfl> mcummcflcmnmmummu >m mcflcmmfl .mfilwow Gm >m HE _. >m mumwflfiflfl .umßww .Hmmfiflüwhflh ^*v Esëflxmë aaflu mncmflawzußw Q cm>Høx won Hwwøumwcmum H mcwmuwc Hfimøucwuoum .O 461 46; H0xwflc:mE :www Edusmw wc: amumzumu fl nmmcflnøcm «cflwummoHæøw0m zoo H cflmšuou mncmšfifim flmå umwcflcwnmu www 0Huw> Gfi cwxnw> mflcmmmuunoflšwfim > fiflwnmfi 10 15 20 25 30 35 19 461 465 Som visats experimentellt ändrar föreningarna med formeln I signifikant sputums reologiska egenskaper. Vid utnyttjande av de erhållna resultaten på nytt upptäcktes en minskning av sputums täthet vid större doser (eller lägre utspädningar) och vid mindre doser (eller högre utspädningar) konstant högre än vad som erhås med acetylcystein. Å andra sidan ökar ingen av föreningarna bronkialsekretionen eller är i stånd att blockera ciliernas rörelse när det gäller epítelet i luftstrupsringpreparationer inom kortare tids- intervall än de tillåtna.

Verkan på ciliernas aktivitet Förmågan hos föreningarna med formeln I att påverka ci- liernas rörlighet studerades genom iakttagande i mikroskåp av ciliernas rörlighet i råttans luftstrupsringar efter in- dränkning med lösningar av testföreningarna.

Genom denna teknik är det möjligt att studera den blocke- ring av cilierna, som åstadkonwcs av testföreningarna, under hänvisning till koncentrationen och kontakttiden, vilken blockering hänföres till slemavlägsnandet från ciliernas epitel. _ Substanser, som skall användas i form av lösningar, mås- te tillåta den föregående blockeringen att icke äga.rum inom mindre än 15 min från beröring. 2-procentiga vattenlösningar av föreningarna med formeln I åstadkom att ciliernas rörelseblockering ägde rum inom 18-20 min.

Föreningarna enligt uppfinningen kan användas terapeu- tiskt för behandling av brännskador och hudsjukdomar, för be- handling av sjukdomar i andningsvägarna och i allmänhet, då det är av betydelse att återställa den metaboliska jämvikten hos hud, som kommit i obalans genom exogena och endogena fak- torer, till den normala. Patienter i behov därav administre- ras oralt eller parenteralt en terapeutiskt effektiv mängd av en merkaptoacylkarnitin ester med allmänna formeln I.

Den oralt eller parenteralt administrerade dosen mer- kaptoacylkarnitin ester med allmänna formeln I ligger i all- 10 15 20 20 461 46ld mänhet mellan ca 2 och ca 20 mg/kg kroppsvikt/dag, även större eller mindre doser kan administreras av den behandlan- de läkaren under hänsyntagande till patientens ålder, vikt och allmäntillstånd och under användande av beprövad yrkes- erfarenhet.

I praktiken administreras merkaptoacylkarnitinerna oralt eller parenteralt i någon av de vanliga farmaceutiska former- na innehållande de vanliga utdrygningsmedlen, sötningsmedlen etc., vilka framställs genom förfaranden som är välkända för fackmän på omrâdet för farmaceutisk teknologi. Dessa former inrymmer fasta och flytande orala enhetsdosformer såsom tabletter, kapslar, lösningar, síruper och liknande samt injicerbara former såsom sterila lösningar för ampuller och små glasbehållare.

F»

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 N 461 465 Patentkrav S-skyddade merkaptoacyl-karnitiner med den allmänna formeln (cH3)3š~cH -CH-cn -coon 2 I 2 X" øc0(cu2)n - s - z där X är en farmakologiskt fördragbar halogenidjon, före- trädesvis kloridjonen, n talet 2 eller 3 och Z en skyddsgrupp med formeln -S(CH2)n ' COOH eller (cH3)3§-cuz-en-cuz-coon X OCO(CH2)n - S ~ där X- och n vardera har den angivna betydelsen.